JP2019500403A5

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Publication number: JP2019500403A5
Application number: JP2018538068A
Authority: JP
Filing date: 2016-10-07
Publication date: 2019-11-14
Anticipated expiration: 2036-10-07

Description

別の局面において、本開示は、以下を含む、架橋された分解性粒子内に薬物を分散させる方法を提供する：
架橋された分解性粒子を溶媒で膨潤させて、膨潤した架橋された分解性粒子を形成する工程であって、溶媒がその中に分散された薬物をさらに含む、工程；および
溶媒から架橋された分解性粒子を取り出す工程。

[本発明1001]
以下を含む、架橋された分解性粒子：
複数のポリエステル骨格であって、チオエーテル、トリアゾール、またはアミドを介して架橋されている、複数のポリエステル骨格；および
架橋された分解性粒子内に分散された薬物。
[本発明1002]
ポリエステル骨格がチオエーテルを介して架橋されている、本発明1001の架橋粒子。
[本発明1003]
ポリエステル骨格がトリアゾールを介して架橋されている、本発明1001の架橋粒子。
[本発明1004]
ポリエステル骨格がアミドを介して架橋されている、本発明1001の架橋粒子。
[本発明1005]
生分解性である、本発明1001の架橋粒子。
[本発明1006]
約1μm〜約100μmの直径を有する、本発明1001の架橋粒子。
[本発明1007]
約5μm〜約20μmの直径を有する、本発明1006の架橋粒子。
[本発明1008]
約7μm〜約15μmの直径を有する、本発明1007の架橋粒子。
[本発明1009]
約10μmの直径を有する、本発明1008の架橋粒子。
[本発明1010]
薬物が、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、およびパクリタキセルからなる群より選択される、本発明1001の架橋粒子。
[本発明1011]
薬物が粒子に共有結合されている、本発明1001の架橋粒子。
[本発明1012]
薬物が、非共有相互作用によって粒子内に含有される、本発明1001の架橋粒子。
[本発明1013]
水性環境中で少なくとも1か月の期間にわたって薬物を放出する、本発明1001の架橋粒子。
[本発明1014]
薬物を放出するにつれて分解する、本発明1001の架橋粒子。
[本発明1015]
ポリエステル骨格が、ポリバレロラクトン、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはその組み合わせを含む、本発明1001の架橋粒子。
[本発明1016]
ミクロ粒子である、本発明1001の架橋粒子。
[本発明1017]
ナノ粒子である、本発明1001の架橋粒子。
[本発明1018]
ポリエステル骨格がポリエチレングリコールをさらに含む、本発明1001の架橋粒子。
[本発明1019]
以下を含む、架橋された分解性粒子：
ラクトンモノマー残基から得られる複数のポリマー骨格であって、チオエーテル、トリアゾール、またはアミドを介して架橋されている、複数のポリマー骨格；および
架橋された分解性粒子内に分散された薬物であって、架橋された分解性粒子が1μm〜100μmの公称直径を有する、薬物。
[本発明1020]
ポリエステル骨格がチオエーテルを介して架橋されている、本発明1019の架橋粒子。
[本発明1021]
ポリエステル骨格がトリアゾールを介して架橋されている、本発明1019の架橋粒子。
[本発明1022]
ポリエステル骨格がアミドを介して架橋されている、本発明1019の架橋粒子。
[本発明1023]
生分解性である、本発明1019の架橋粒子。
[本発明1024]
約5μm〜約20μmの直径を有する、本発明1019の架橋粒子。
[本発明1025]
約7μm〜約15μmの直径を有する、本発明1024の架橋粒子。
[本発明1026]
約10μmの直径を有する、本発明1025の架橋粒子。
[本発明1027]
薬物が、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、およびパクリタキセルからなる群より選択される、本発明1019の架橋粒子。
[本発明1028]
薬物が粒子に共有結合されている、本発明1019の架橋粒子。
[本発明1029]
薬物が、非共有相互作用によって粒子内に含有される、本発明1019の架橋粒子。
[本発明1030]
水性環境中で少なくとも1か月の期間にわたって薬物を放出する、本発明1019の架橋粒子。
[本発明1031]
薬物を放出するにつれて分解する、本発明1019の架橋粒子。
[本発明1032]
ポリマー骨格が、バレロラクトン、カプロラクトン、乳酸、グリコール酸、またはその組み合わせから得られる、本発明1019の架橋粒子。
[本発明1033]
ミクロ粒子である、本発明1019の架橋粒子。
[本発明1034]
ナノ粒子である、本発明1019の架橋粒子。
[本発明1035]
ポリマー骨格がポリエチレングリコールをさらに含む、本発明1019の架橋粒子。
[本発明1036]
以下を含む、架橋された分解性粒子：
ラクトンモノマー残基から得られる複数のポリマー骨格であって、チオエーテル、トリアゾール、またはアミドを介して架橋されている、複数のポリマー骨格；および
架橋された分解性粒子内に分散された薬物であって、架橋された分解性粒子が1ミクロン〜100ミクロンの公称直径を有する、薬物。
[本発明1037]
ポリマー骨格がチオエーテルを介して架橋されている、本発明1036の架橋粒子。
[本発明1038]
ポリマー骨格がトリアゾールを介して架橋されている、本発明1036の架橋粒子。
[本発明1039]
ポリマー骨格がアミドを介して架橋されている、本発明1036の架橋粒子。
[本発明1040]
生分解性である、本発明1036の架橋粒子。
[本発明1041]
約5μm〜約20μmの直径を有する、本発明1040の架橋粒子。
[本発明1042]
約7μm〜約15μmの直径を有する、本発明1041の架橋粒子。
[本発明1043]
約10μmの直径を有する、本発明1042の架橋粒子。
[本発明1044]
薬物が、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、およびパクリタキセルからなる群より選択される、本発明1036の架橋粒子。
[本発明1045]
薬物が粒子に共有結合されている、本発明1036の架橋粒子。
[本発明1046]
薬物が、非共有相互作用によって粒子内に含有される、本発明1036の架橋粒子。
[本発明1047]
水性環境中で少なくとも1か月の期間にわたって薬物を放出する、本発明1036の架橋粒子。
[本発明1048]
薬物を放出するにつれて分解する、本発明1036の架橋粒子。
[本発明1049]
ラクトンモノマーが、乳酸、グリコール酸、バレロラクトン、カプロラクトン、ラクチド、またはその組み合わせからなる群より選択される、本発明1036の架橋粒子。
[本発明1050]
バレロラクトン、カプロラクトン、乳酸、ラクチド、またはグリコール酸のいずれかが、アリル基、プロパルギル基、またはカルボン酸基から選択される官能基で官能化される、本発明1049の架橋粒子。
[本発明1051]
ポリマー骨格がポリエチレングリコールをさらに含む、本発明1036の架橋粒子。
[本発明1052]
ミクロ粒子である、本発明1036の架橋粒子。
[本発明1053]
ナノ粒子である、本発明1036の架橋粒子。
[本発明1054]
以下の工程を含む、架橋された分解性粒子を調製する方法：
複数の官能基を含有するポリエステルと架橋剤とを合わせて、混合物を形成する工程；および
官能基と架橋剤とを反応させて、架橋された分解性粒子を形成する工程。
[本発明1055]
ポリエステルと架橋剤とが溶媒中で合わせられて、混合物を形成する、本発明1054の方法。
[本発明1056]
混合物を乳化する工程であって、ポリエステルおよび架橋剤が同じ相内にある、工程
をさらに含む、本発明1054の方法。
[本発明1057]
官能基と架橋剤とを反応させた後に溶媒の少なくとも一部を蒸発させる工程をさらに含む、本発明1054の方法。
[本発明1058]
官能基がオレフィン基を含む、本発明1054の方法。
[本発明1059]
オレフィン基がアリル基である、本発明1058の方法。
[本発明1060]
官能基がプロパルギル基を含む、本発明1054の方法。
[本発明1061]
官能基がエポキシ基を含む、本発明1054の方法。
[本発明1062]
官能基がカルボン酸基を含む、本発明1054の方法。
[本発明1063]
架橋剤がジチオール基を含む、本発明1054の方法。
[本発明1064]
ジチオール基が、ポリエステル骨格上のオレフィン官能基とチオエーテルを形成する、本発明1063の方法。
[本発明1065]
架橋剤がジアジドを含む、本発明1054の方法。
[本発明1066]
ジアジドが、ポリエステル骨格上のプロパルギル官能基とトリアゾールを形成する、本発明1065の方法。
[本発明1067]
架橋剤がジアミンを含む、本発明1054の方法。
[本発明1068]
ジアミンが、ポリエステル骨格上のエポキシド官能基とβ-ヒドロキシアミンを形成する、本発明1067の方法。
[本発明1069]
ジアミンが、ポリエステル骨格上のカルボン酸官能基とアミドを形成する、本発明1067の方法。
[本発明1070]
粒子が生分解性である、本発明1054の方法。
[本発明1071]
粒子が約1μm〜約100μmの直径を有する、本発明1054の方法。
[本発明1072]
粒子が約5μm〜約20μmの直径を有する、本発明1071の方法。
[本発明1073]
粒子が約7μm〜約15μmの直径を有する、本発明1072の方法。
[本発明1074]
粒子が約10μmの直径を有する、本発明1073の方法。
[本発明1075]
粒子が、その中に分散された薬物をさらに含む、本発明1054の方法。
[本発明1076]
薬物が、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、およびパクリタキセルからなる群より選択される、本発明1075の方法。
[本発明1077]
薬物が粒子に共有結合される、本発明1075の方法。
[本発明1078]
薬物が、非共有相互作用によって粒子内に含有される、本発明1075の方法。
[本発明1079]
粒子が、薬物を放出するにつれて分解する、本発明1075の方法。
[本発明1080]
ポリエステルが、ポリバレロラクトン、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはその組み合わせを含む、本発明1054の方法。
[本発明1081]
ポリエステルがポリエチレングリコールをさらに含む、本発明1054の方法。
[本発明1082]
粒子がミクロ粒子である、本発明1054の方法。
[本発明1083]
粒子がナノ粒子である、本発明1054の方法。
[本発明1084]
以下の工程を含む、架橋された分解性粒子を調製する方法：
複数のアリル基を含有するポリエステル、ジチオール、および光開始剤を少なくとも1つの溶媒に溶解して、溶液を形成する工程；
溶液を水相中で乳化して、エマルジョンを形成する工程；
ジチオールとアリル基2個が反応するようエマルジョンにUV光を照射して、架橋を形成する工程；および
エマルジョンから溶媒の少なくとも一部を蒸発させる工程。
[本発明1085]
以下の工程を含む、架橋された分解性粒子を調製する方法：
複数のプロパルギル基を含有するポリエステルおよびジアジドを少なくとも1つの溶媒に溶解して、溶液を形成する工程；
溶液を水相中で乳化して、エマルジョンを形成する工程；
架橋を形成するために、ジアジドとプロパルギル基2個が反応するようエマルジョンを処理する工程；および
エマルジョンから溶媒の少なくとも一部を蒸発させる工程。
[本発明1086]
エマルジョンを処理する工程が、エマルジョンを加熱することまたは触媒を加えることを含む、本発明1082の方法。
[本発明1087]
触媒が銅（I）塩である、本発明1083の方法。
[本発明1088]
以下の工程を含む、架橋された分解性粒子を調製する方法：
複数のエポキシド基を含有するポリエステルおよびジアミンを少なくとも1つの溶媒に溶解して、溶液を形成する工程；
溶液を水相中で乳化して、エマルジョンを形成する工程；
ジアミンをエポキシド基と反応させて、架橋を形成する工程；および
エマルジョンから溶媒の少なくとも一部を蒸発させる工程。
[本発明1089]
以下の工程を含む、架橋された分解性粒子を調製する方法：
複数のカルボン酸基を含有するポリエステルおよびジアミンを少なくとも1つの溶媒に溶解して、溶液を形成する工程；
溶液を水相中で乳化して、エマルジョンを形成する工程；
架橋を形成するために、ジアミンとカルボン酸基とが反応するようエマルジョンを処理する工程；および
エマルジョンから溶媒の少なくとも一部を蒸発させる工程。
[本発明1090]
エマルジョンを処理する方法が、触媒を加えることを含む、本発明1086の方法。
[本発明1091]
触媒が、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミドである、本発明1087の方法。
[本発明1092]
複数の架橋された分解性粒子の凝集を低減させる方法であって、複数のポリエチレングリコール鎖を複数の架橋された分解性粒子の外部に結合させる工程を含む、方法。
[本発明1093]
粒子がポリエステル骨格を含む、本発明1089の方法。
[本発明1094]
ポリエステル骨格が、ポリバレロラクトン、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはその組み合わせを含む、本発明1090の方法。
[本発明1095]
ポリエステル骨格がチオエーテルによって架橋されている、本発明1090の方法。
[本発明1096]
ポリエステル骨格がトリアゾールによって架橋されている、本発明1090の方法。
[本発明1097]
ポリエステル骨格がアミドによって架橋されている、本発明1090の方法。
[本発明1098]
粒子が生分解性である、本発明1089の方法。
[本発明1099]
粒子が約1μm〜約100μmの直径を有する、本発明1089の方法。
[本発明1100]
粒子が約5μm〜約20μmの直径を有する、本発明1096の方法。
[本発明1101]
粒子が約7μm〜約15μmの直径を有する、本発明1097の方法。
[本発明1102]
粒子が約10μmの直径を有する、本発明1098の方法。
[本発明1103]
架橋粒子が薬物をさらに含む、本発明1089の方法。
[本発明1104]
薬物が、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、およびパクリタキセルからなる群より選択される、本発明1100の方法。
[本発明1105]
薬物が粒子に共有結合される、本発明1100の方法。
[本発明1106]
薬物が、非共有相互作用によって粒子内に含有される、本発明1100の方法。
[本発明1107]
粒子が、水性環境中で少なくとも1か月の期間にわたって薬物を放出する、本発明1100の方法。
[本発明1108]
粒子が、薬物を放出するにつれて分解する、本発明1089の方法。
[本発明1109]
粒子がミクロ粒子である、本発明1089の方法。
[本発明1110]
粒子がナノ粒子である、本発明1089の方法。
[本発明1111]
以下の工程を含む、架橋された分解性粒子内に薬物を分散させる方法：
架橋された分解性粒子を溶媒で膨潤させて、膨潤した架橋された分解性粒子を形成する工程であって、溶媒がその中に分散された薬物をさらに含む、工程；および
溶媒から架橋された分解性粒子を取り除く工程。
[本発明1112]
ポリマー骨格がチオエーテルを介して架橋されている、本発明1111の方法。
[本発明1113]
ポリマー骨格がトリアゾールを介して架橋されている、本発明1111の方法。
[本発明1114]
ポリマー骨格がアミドを介して架橋されている、本発明1111の方法。
[本発明1115]
粒子が生分解性である、本発明1111の方法。
[本発明1116]
粒子が約1μm〜約100μmの直径を有する、本発明1111の方法。
[本発明1117]
粒子が約5μm〜約20μmの直径を有する、本発明1116の方法。
[本発明1118]
粒子が約7μm〜約15μmの直径を有する、本発明1117の方法。
[本発明1119]
粒子が約10μmの直径を有する、本発明1118の方法。
[本発明1120]
薬物が、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、およびパクリタキセルからなる群より選択される、本発明1111の方法。
[本発明1121]
薬物が、非共有相互作用によって粒子内に含有される、本発明1111の方法。
[本発明1122]
粒子が、水性環境中で少なくとも1か月の期間にわたって薬物を放出する、本発明1111の方法。
[本発明1123]
粒子が、薬物を放出するにつれて分解する、本発明1122の方法。
[本発明1124]
ポリエステル骨格が、ポリバレロラクトン、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはその組み合わせを含む、本発明1111の方法。
[本発明1125]
ポリバレロラクトン、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、またはポリグリコール酸のいずれかが、アリル基、プロパルギル基、またはカルボン酸基から選択される官能基で官能化される、本発明1111の方法。
[本発明1126]
ポリエステル骨格がポリエチレングリコールをさらに含む、本発明1111の方法。
[本発明1127]
溶媒が界面活性剤をさらに含む、本発明1111の方法。
[本発明1128]
粒子がミクロ粒子である、本発明1111の方法。
[本発明1129]
粒子がナノ粒子である、本発明1111の方法。
[本発明1130]
以下の工程：
複数の官能基を含有するポリエステルおよび架橋剤を少なくとも1つの溶媒に溶解して、溶液を形成する工程；
架橋を形成するために、架橋剤と官能基2個が反応するよう溶液を処理する工程；
を含む、架橋された分解性インプラントを調製する方法であって、
架橋された分解性インプラントが少なくとも約1ミリメートルの直径を有する、方法。
[本発明1131]
ポリエステルが、ポリバレロラクトン、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはその組み合わせを含む、本発明1130の方法。
[本発明1132]
官能基がオレフィン基を含む、本発明1130の方法。
[本発明1133]
オレフィン基がアリル基である、本発明1132の方法。
[本発明1134]
官能基がプロパルギル基を含む、本発明1130の方法。
[本発明1135]
官能基がエポキシ基を含む、本発明1130の方法。
[本発明1136]
官能基がカルボン酸基を含む、本発明1130の方法。
[本発明1137]
架橋剤がジチオール基を含む、本発明1130の方法。
[本発明1138]
ジチオール基が、ポリエステル骨格上のオレフィン官能基とチオエーテルを形成する、本発明1137の方法。
[本発明1139]
溶液が開始剤をさらに含む、本発明1130の方法。
[本発明1140]
開始剤が光開始剤である、本発明1139の方法。
[本発明1141]
溶液を処理する工程が、光開始剤に紫外線を照射することを含む、本発明1140の方法。
[本発明1142]
架橋剤がジアジドを含む、本発明1127の方法。
[本発明1143]
ジアジドが、ポリエステル骨格上のプロパルギル官能基とトリアゾールを形成する、本発明1136の方法。
[本発明1144]
溶液を処理する工程が、環化触媒を添加することを含む、本発明1130の方法。
[本発明1145]
触媒が銅塩である、本発明1144の方法。
[本発明1146]
架橋剤がジアミンを含む、本発明1130の方法。
[本発明1147]
ジアミンが、ポリエステル骨格上のエポキシド官能基とβ-ヒドロキシアミンを形成する、本発明1146の方法。
[本発明1148]
ジアミンが、ポリエステル骨格上のカルボン酸官能基とアミドを形成する、本発明1146の方法。
[本発明1149]
溶液を処理する工程が、アミドカップリング触媒を溶液に加えることを含む、本発明1130の方法。
[本発明1150]
アミドカップリング触媒が、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミドである、本発明1149の方法。
[本発明1151]
インプラントが生分解性である、本発明1130の方法。
[本発明1152]
インプラントが、その中に分散された薬物をさらに含む、本発明1130の方法。
[本発明1153]
薬物が、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、およびパクリタキセルからなる群より選択される、本発明1130の方法。
[本発明1154]
薬物がインプラントに共有結合される、本発明1130の方法。
[本発明1155]
薬物が、非共有相互作用によってインプラント内に含有される、本発明1130の方法。
[本発明1156]
インプラントが、水性環境中で少なくとも1か月の期間にわたって薬物を放出する、本発明1142の方法。
[本発明1157]
インプラントが、薬物を放出するにつれて分解する、本発明1156の方法。
[本発明1158]
ポリエステル骨格が、ポリバレロラクトン、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはその組み合わせを含む、本発明1130の方法。
[本発明1159]
ポリエステル骨格がポリエチレングリコールをさらに含む、本発明1130の方法。
[本発明1160]
以下の工程を含む、架橋された分解性粒子の分布の平均サイズを制御する方法：
均一なサイズおよび形状の複数の鋳型を調製する工程;
複数の官能基を含有するポリエステルと架橋剤とを合わせて、混合物を形成する工程；
混合物を鋳型内に分散させる工程；および
架橋剤と官能基2個が反応するよう混合物を処理して、架橋を形成する工程。
[本発明1161]
ポリエステルが、ポリバレロラクトン、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはその組み合わせを含む、本発明1160の方法。
[本発明1162]
官能基がオレフィン基を含む、本発明1160の方法。
[本発明1163]
オレフィン基がアリル基である、本発明1152の方法。
[本発明1164]
官能基がプロパルギル基を含む、本発明1160の方法。
[本発明1165]
官能基がエポキシ基を含む、本発明1160の方法。
[本発明1166]
官能基がカルボン酸基を含む、本発明1160の方法。
[本発明1167]
架橋剤がジチオール基を含む、本発明1160の方法。
[本発明1168]
ジチオール基が、ポリエステル骨格上のオレフィン官能基とチオエーテルを形成する、本発明1167の方法。
[本発明1169]
架橋剤がジアジドを含む、本発明1160の方法。
[本発明1170]
ジアジドが、ポリエステル骨格上のプロパルギル官能基とトリアゾールを形成する、本発明1169の方法。
[本発明1171]
架橋剤がジアミンを含む、本発明1160の方法。
[本発明1172]
ジアミンが、ポリエステル骨格上のエポキシド官能基とβ-ヒドロキシアミンを形成する、本発明1171の方法。
[本発明1173]
ジアミンが、ポリエステル骨格上のカルボン酸官能基とアミドを形成する、本発明1171の方法。
[本発明1174]
粒子が生分解性である、本発明1160の方法。
[本発明1175]
粒子が約1μm〜約100μmの直径を有する、本発明1160の方法。
[本発明1176]
粒子が約5μm〜約20μmの直径を有する、本発明1175の方法。
[本発明1177]
粒子が約7μm〜約15μmの直径を有する、本発明1176の方法。
[本発明1178]
粒子が約10μmの直径を有する、本発明1177の方法。
[本発明1179]
粒子が、その中に分散された薬物をさらに含む、本発明1160の方法。
[本発明1180]
薬物が、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、およびパクリタキセルからなる群より選択される、本発明1179の方法。
[本発明1181]
薬物が粒子に共有結合される、本発明1179の方法。
[本発明1182]
薬物が、非共有相互作用によって粒子内に含有される、本発明1179の方法。
[本発明1183]
粒子が、水性環境中で少なくとも1か月の期間にわたって薬物を放出する、本発明1179の方法。
[本発明1184]
粒子が、薬物を放出するにつれて分解する、本発明1179の方法。
[本発明1185]
ポリエステル骨格がポリエチレングリコールをさらに含む、本発明1160の方法。
[本発明1186]
粒子がミクロ粒子である、本発明1160の方法。
[本発明1187]
粒子がナノ粒子である、本発明1160の方法。
[本発明1188]
以下の工程を含む、架橋された分解性粒子の分布の平均サイズを制御する方法：
複数の官能基を含有するポリエステルおよび架橋剤を少なくとも1つの非水性溶媒中で合わせて、エマルジョンを形成する工程であって、非水性溶媒が均一なサイズの液滴を含み、ポリエステルおよび架橋剤が非水性溶媒液滴中に溶解される、工程；および
架橋を形成するために、架橋剤と官能基2個が反応するようエマルジョンを処理する工程であって、非水性溶媒中に溶解される間に粒子が架橋される、工程。
[本発明1189]
ポリエステルが、ポリバレロラクトン、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはその組み合わせを含む、本発明1188の方法。
[本発明1190]
官能基がオレフィン基を含む、本発明1188の方法。
[本発明1191]
オレフィン基がアリル基である、本発明1190の方法。
[本発明1192]
官能基がプロパルギル基を含む、本発明1188の方法。
[本発明1193]
官能基がエポキシ基を含む、本発明1188の方法。
[本発明1194]
官能基がカルボン酸基を含む、本発明1188の方法。
[本発明1195]
架橋剤がジチオール基を含む、本発明1188の方法。
[本発明1196]
ジチオール基が、ポリエステル骨格上のオレフィン官能基とチオエーテルを形成する、本発明1188の方法。
[本発明1197]
溶液が開始剤をさらに含む、本発明1188の方法。
[本発明1198]
開始剤が光開始剤である、本発明1197の方法。
[本発明1199]
溶液を処理する工程が、光開始剤に紫外線を照射することを含む、本発明1198の方法。
[本発明1200]
架橋剤がジアジドを含む、本発明1188の方法。
[本発明1201]
ジアジドが、ポリエステル骨格上のプロパルギル官能基とトリアゾールを形成する、本発明1200の方法。
[本発明1202]
溶液を処理する工程が、環化触媒を添加することを含む、本発明1201の方法。
[本発明1203]
触媒が銅塩である、本発明1202の方法。
[本発明1204]
架橋剤がジアミンを含む、本発明1188の方法。
[本発明1205]
ジアミンが、ポリエステル骨格上のエポキシド官能基とβ-ヒドロキシアミンを形成する、本発明1203の方法。
[本発明1206]
ジアミンが、ポリエステル骨格上のカルボン酸官能基とアミドを形成する、本発明1204の方法。
[本発明1207]
溶液を処理する工程が、アミドカップリング触媒を溶液に加えることを含む、本発明1206の方法。
[本発明1208]
アミドカップリング触媒が、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミドである、本発明1207の方法。
[本発明1209]
粒子が生分解性である、本発明1188の方法。
[本発明1210]
粒子が約1μm〜約100μmの直径を有する、本発明1188の方法。
[本発明1211]
粒子が約5μm〜約20μmの直径を有する、211161、
粒子が約7μm〜約15μmの直径を有する、本発明1210の方法。
[本発明1212]
粒子が約10μmの直径を有する、本発明1212の方法。
[本発明1213]
粒子が、その中に分散された薬物をさらに含む、本発明1188の方法。
[本発明1214]
薬物が、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、およびパクリタキセルからなる群より選択される、本発明1213の方法。
[本発明1215]
薬物が粒子に共有結合される、本発明1213の方法。
[本発明1216]
薬物が、非共有相互作用によって粒子内に含有される、本発明1213の方法。
[本発明1217]
粒子が、水性環境中で少なくとも1か月の期間にわたって薬物を放出する、本発明1213の方法。
[本発明1218]
粒子が、薬物を放出するにつれて分解する、本発明1213の方法。
[本発明1219]
ポリエステル骨格がポリエチレングリコールをさらに含む、本発明1188の方法。
[本発明1220]
以下の工程を含む、疾患を処置する方法：
薬物を含有する本発明1001の治療有効量の架橋された分解性粒子を、それを必要とする対象に投与する工程。
[本発明1221]
以下の工程によって形成される、架橋された分解性粒子：
複数の官能基を含有するポリエステルおよび架橋剤を形成して、混合物を形成する工程；および
官能基と架橋剤とを反応させて、架橋された分解性粒子を形成する工程。
[本発明1222]
ポリエステルが、乳酸残基、グリコール酸残基、バレロラクトン残基、カプロラクトン残基、ラクチド残基、またはその組み合わせから選択されるモノマーから形成される、本発明1221の粒子。
[本発明1223]
官能基がオレフィン基を含む、本発明1221の架橋粒子。
[本発明1224]
オレフィン基がアリル基である、本発明1223の架橋粒子。
[本発明1225]
官能基がプロパルギル基を含む、本発明1221の架橋粒子。
[本発明1226]
官能基がエポキシ基を含む、本発明1221の架橋粒子。
[本発明1227]
官能基がカルボン酸基を含む、本発明1221の架橋粒子。
[本発明1228]
架橋剤がジチオール基を含む、本発明1221の架橋粒子。
[本発明1229]
ジチオール基が、ポリエステル骨格上のオレフィン官能基とチオエーテルを形成する、本発明1228の架橋粒子。
[本発明1230]
チオエーテルが、ラジカル反応によって形成される、本発明1229の架橋粒子。
[本発明1231]
ラジカル反応が、光開始剤および紫外線での処理によって開始される、本発明1230の架橋粒子。
[本発明1232]
架橋剤がジアジドを含む、本発明1221の架橋粒子。
[本発明1233]
ジアジドが、ポリエステル骨格上のプロパルギル官能基とトリアゾールを形成する、本発明1232の架橋粒子。
[本発明1234]
トリアゾールが銅（I）触媒の存在下で形成される、本発明1233の架橋粒子。
[本発明1235]
架橋剤がジアミンを含む、本発明1221の架橋粒子。
[本発明1236]
ジアミンが、ポリエステル骨格上のエポキシド官能基とβ-ヒドロキシアミンを形成する、本発明1235の架橋粒子。
[本発明1237]
ジアミンが、ポリエステル骨格上のカルボン酸官能基とアミドを形成する、本発明1235の架橋粒子。
[本発明1238]
アミドがアミドカップリング触媒の存在下で形成される、本発明1237の架橋粒子。
[本発明1239]
アミドカップリング触媒が、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミドから選択される、本発明1238の架橋粒子。
[本発明1240]
生分解性である、本発明1221の架橋粒子。
[本発明1241]
約1μm〜約100μmの直径を有する、本発明1221の架橋粒子。
[本発明1242]
約5μm〜約20μmの直径を有する、本発明1241の架橋粒子。
[本発明1243]
約7μm〜約15μmの直径を有する、本発明1242の架橋粒子。
[本発明1244]
約10μmの直径を有する、本発明1243の架橋粒子。
[本発明1245]
その中に分散された薬物をさらに含む、本発明1221の架橋粒子。
[本発明1246]
薬物が、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、およびパクリタキセルからなる群より選択される、本発明1245の架橋粒子。
[本発明1247]
薬物が粒子に共有結合されている、本発明1245の架橋粒子。
[本発明1248]
薬物が、非共有相互作用によって粒子内に含有される、本発明1245の架橋粒子。
[本発明1249]
薬物を放出するにつれて分解する、本発明1245の架橋粒子。
[本発明1250]
ポリエステルが、ポリバレロラクトン、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはその組み合わせを含む、本発明1221の架橋粒子。
[本発明1251]
ポリエステルがポリエチレングリコールをさらに含む、本発明1221の架橋粒子。
[本発明1252]
ミクロ粒子である、本発明1221の架橋粒子。
[本発明1253]
ナノ粒子である、本発明1221の架橋粒子。
[本発明1254]
以下を含む、架橋された分解性粒子：
式Iのポリエステル骨格：

式中：
R ¹ は、出現毎に独立して、-H、または-C ₁ 〜C ₆ アルキルであり；
R ² は、出現毎に独立して、-H、または-C ₁ 〜C ₆ アルキルであり；
R ³ は、出現毎に独立して、-H、または-C ₁ 〜C ₆ アルキルであり；
aは、0、1、または2であり；
mは、出現毎に独立して、1以上100以下の整数であり；
nは、出現毎に独立して、1以上100以下の整数であり；
pは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数であり；
qは、出現毎に独立して、0以上100以下の整数であり；
rは、出現毎に独立して、0以上100以下の整数であり；
tは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数である。
[本発明1255]
以下を含む、架橋された分解性粒子：
式IIのポリエステル骨格：

式中：
R ¹ は、出現毎に独立して、-H、または-C ₁ 〜C ₆ アルキルであり；
R ² は、出現毎に独立して、-H、または-C ₁ 〜C ₆ アルキルであり；
R ³ は、出現毎に独立して、-H、または-C ₁ 〜C ₆ アルキルであり；
aは、0、1、または2であり；
mは、出現毎に独立して、1以上100以下の整数であり；
nは、出現毎に独立して、1以上100以下の整数であり；
pは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数であり；
qは、出現毎に独立して、0以上100以下の整数であり；
rは、出現毎に独立して、0以上100以下の整数であり；
tは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数である。
[本発明1256]
以下を含む、架橋された分解性粒子：
式IIIのポリエステル骨格：

式中：
R ¹ は、出現毎に独立して、-H、または-C ₁ 〜C ₆ アルキルであり；
R ² は、出現毎に独立して、-H、または-C ₁ 〜C ₆ アルキルであり；
R ³ は、出現毎に独立して、-H、または-C ₁ 〜C ₆ アルキルであり；
aは、0、1、または2であり；
mは、出現毎に独立して、1以上100以下の整数であり；
nは、出現毎に独立して、1以上100以下の整数であり；
pは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数であり；
qは、出現毎に独立して、0以上100以下の整数であり；
rは、出現毎に独立して、0以上100以下の整数であり；
tは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数である。
[本発明1257]
以下を含む、架橋された分解性粒子：
式IVのポリエステル骨格：

式中：
R ¹ は、出現毎に独立して、-H、または-C ₁ 〜C ₆ アルキルであり；
R ² は、出現毎に独立して、-H、または-C ₁ 〜C ₆ アルキルであり；
R ³ は、出現毎に独立して、-H、または-C ₁ 〜C ₆ アルキルであり；
aは、0、1、または2であり；
mは、出現毎に独立して、1以上100以下の整数であり；
nは、出現毎に独立して、1以上100以下の整数であり；
pは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数であり；
qは、出現毎に独立して、0以上100以下の整数であり；
rは、出現毎に独立して、0以上100以下の整数であり；
tは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数である。
本開示の架橋粒子（例えば、マクロ粒子、ミクロ粒子またはナノ粒子）は、均一なサイズおよび形状を安定性などの他の特性と共に有することができる。これは、本開示の架橋粒子を医療の場において高い再現性および信頼性で使用することを可能にすることができる。本開示の追加の特徴および利点は、当業者に明らかであろうし、かつ、以下の詳細な説明に示される。

Claims

以下の工程を含む、架橋された生分解性粒子を調製する方法：
複数のアリル基を含有するポリエステル骨格、多官能性チオール、および光開始剤を少なくとも1つの溶媒に溶解して、溶液を形成する工程；
溶液を水相中で乳化して、エマルジョンを形成する工程；
多官能性チオールとアリル基2個が反応するようエマルジョンにUV光を照射して、架橋を形成する工程；
エマルジョンから溶媒の少なくとも一部を蒸発させる工程；および
架橋された生分解性粒子を単離する工程。
ポリエステル骨格が、ポリバレロラクトン、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリアリルラクチド、またはその組み合わせを含む、請求項1記載の方法。
多官能性チオールが、1,6-ヘキサンジチオールである、請求項1記載の方法。
光開始剤が、2,2-ジメトキシ-2-フェニルアセトフェノンである、請求項1記載の方法。
溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項1記載の方法。
架橋された生分解性粒子を単離する工程が、遠心分離を含む、請求項1記載の方法。
架橋された生分解性粒子が約1μm〜約100μmの直径を有する、請求項1記載の方法。
架橋された生分解性粒子が約5μm〜約20μmの直径を有する、請求項7記載の方法。
架橋された生分解性粒子が、その中に分散された薬物をさらに含む、請求項1記載の方法。
薬物が、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、およびパクリタキセルからなる群より選択される、請求項9記載の方法。
薬物が、架橋された生分解性粒子に共有結合される、請求項9記載の方法。
薬物が、非共有相互作用によって架橋された生分解性粒子内に含有される、請求項9記載の方法。
架橋された生分解性粒子が、水性環境中で少なくとも1か月の期間にわたって薬物を放出する、請求項9記載の方法。
以下の工程を含む、架橋された生分解性粒子を調製する方法：
複数のアリル基を含有するポリエステル骨格、多官能性チオール、および光開始剤を第一の溶媒に溶解して、溶液を形成する工程；
溶液を水相中で乳化して、エマルジョンを形成する工程；
多官能性チオールとアリル基2個が反応するようエマルジョンにUV光を照射して、架橋を形成する工程；
エマルジョンから第一の溶媒の少なくとも一部を蒸発させる工程；
架橋された生分解性粒子を単離する工程；
架橋された生分解性粒子を第二の溶媒で膨潤させて、膨潤した架橋された生分解性粒子を形成する工程であって、該第二の溶媒がその中に分散された薬物をさらに含む、工程；および
水の添加によって、該溶媒から薬物を、架橋された生分解性粒子に分配する工程。
水が、界面活性剤またはエマルジョン安定剤をさらに含む、請求項14記載の方法。
界面活性剤が、tween、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコールからなる群より選択される、請求項15記載の方法。
薬物が、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、およびパクリタキセルからなる群より選択される、請求項16記載の方法。
架橋された生分解性粒子が約1μm〜約100μmの直径を有する、請求項17記載の方法。
以下の工程を含む、架橋された生分解性粒子を調製する方法：
複数のアリル基を含有するポリバレロラクトン骨格、1,6-ヘキサンジチオール、および2,2-ジメトキシ-2-フェニルアセトフェノンをテトラヒドロフランに溶解して、溶液を形成する工程；
溶液を水中で乳化して、エマルジョンを形成する工程；
1,6-ヘキサンジチオールとアリル基2個が反応するようエマルジョンにUV光を照射して、チオエーテルを形成する工程；
エマルジョンからテトラヒドロフランの少なくとも一部を蒸発させる工程；および
架橋された生分解性粒子を単離する工程であって、該架橋された分解性粒子が以下の式Iの架橋されたポリエステルを含む、工程：

式中：
R¹は、出現毎に独立して、-H、または-C₁〜C₆アルキルであり；
R²は、出現毎に独立して、-H、または-C₁〜C₆アルキルであり；
R³は、出現毎に独立して、-H、または-C₁〜C₆アルキルであり；
aは、0、1、または2であり；
mは、出現毎に独立して、1以上100以下の整数であり；
nは、出現毎に独立して、1以上100以下の整数であり；
pは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数であり；
qは、出現毎に独立して、0以上100以下の整数であり；
rは、出現毎に独立して、0以上100以下の整数であり；
tは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数である。
架橋された生分解性粒子が、その中に分散された薬物をさらに含み、該薬物が、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、およびパクリタキセルからなる群より選択される、請求項19記載の方法。