CN109843996B - 交联粒子 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了能够储存和释放药物的交联粒子(例如微观粒子)。所述粒子可以是宏观粒子、微观粒子或纳米粒子，并且可以由聚酯骨架构成。所述粒子可以装载药物。所述粒子可以在体内降解以释放所述药物。所述粒子可以通过交联官能化的聚酯骨架并装载给定的药物来制备。本公开的所述粒子可以用注射器注射。在一些实施方案中，本公开的所述粒子结合手术施用，并且在施用于手术部位之后，释放所述药物持续1至6个月的一段时间。

Description

交联粒子
相关申请
本申请根据35U.S.C§119(e)要求以下美国临时专利申请序列号的权益：2015年10月9日提交的62/239,758；2016年1月21日提交的 62/281,631；以及2016年3月24日提交的62/313,013，这些临时专利申请的公开内容全文以引用方式并入本文中。
技术领域
本公开教导了能够储存和释放药物的交联粒子(例如，微观粒子或纳米粒子)。这些粒子可以通过降解、侵蚀、扩散或这些机制的组合来释放药物。
背景技术
可生物降解的药物洗脱纳米粒子可以用于多种生物应用，诸如创伤愈合与关节炎治疗(参见例如US 7,935,782和WO 2009/061854，这两者的全部内容据此全文以引用方式并入本文中)。然而，可能难以控制粒子的尺寸和形态，以获得具有可重现结果的纳米粒子。此外，之前尝试着制造交联粒子时，在尺寸方面受到限制，因而只能装载有限量的给定药物。较小的粒子相比较大的粒子往往还会更快地生物降解，因而不能在期望的持续时段内持久释放。
另外，目前的药物递送粒子可能遭受突释效应，在这种情况下，分散于其中的相当大部分药物在短时间内迅速释放，之后以较低的释放速率释放。这种现象的结果是，最初给患者的用药剂量过量，后来给该患者的用药剂量不足。
发明内容
本公开教导了发生交联并且可以在体内使用的粒子(例如微观粒子)。这些交联粒子可以包含药物，并且在体内使用时可以释放该药物。在一些实施方案中，药物在粒子降解时释放。因此，这些微观粒子可以用于在创伤部位释放药物，或者在外科手术后释放治疗剂并帮助加快恢复。此外，本公开的粒子可以用来治疗关节炎。例如，可以将包含关节炎治疗剂的粒子施用于关节炎疼痛部位(例如通过注射)。在一些实施方案中，本公开提供了交联粒子，诸如具有可重现的尺寸和形态的微观粒子。在一些实施方案中，本公开还提供了可以在持续的时间段(例如，超过一个月)内释放药物并且不会遭受突释效应(例如，在浸入溶剂之后不久便释放大量药物)的粒子。
在一个方面，本公开提供了一种交联的可降解粒子，该粒子包括：
多个聚酯骨架，其中所述多个聚酯骨架经由硫醚、三唑或酰胺交联；以及
分散在该交联的可降解粒子内的药物。
在另一个方面，本公开提供了一种交联的可降解粒子，该粒子包括：
由内酯单体残基获得的多个聚合物骨架，其中所述多个聚合物骨架经由硫醚、三唑或酰胺交联；以及
分散在该交联的可降解粒子内的药物，其中该交联的可降解粒子具有介于1μm与100μm之间的标称直径。
在另一个方面，本公开提供了一种交联的可降解粒子，该粒子包括：
由内酯单体残基获得的多个聚合物骨架，其中所述多个聚合物骨架经由硫醚、三唑或酰胺交联；以及
分散在该交联的可降解粒子内的药物，其中该交联的可降解粒子具有介于1微米与100微米之间的标称直径。
在另一个方面，本公开提供了一种制备交联的可降解粒子的方法，该方法包括：
将含有多个官能团的聚酯和交联剂混合，以形成混合物；以及
使这些官能团与交联剂反应，以形成交联的可降解粒子。
在另一个方面，本公开提供了一种制备交联的可降解粒子的方法，该方法包括：
将含有多个烯丙基基团的聚酯、二硫醇和光引发剂溶解在至少一种溶剂中，以形成溶液；
使水相中的该溶液乳化，以形成乳液；
用紫外光照射该乳液，以使二硫醇与所述烯丙基基团中的两个反应形成交联；以及
从该乳液中蒸发溶剂的至少一部分。
在另一个方面，本公开提供了一种制备交联的可降解粒子的方法，该方法包括：
将含有多个炔丙基基团的聚酯和二叠氮化物溶解在至少一种溶剂中，以形成溶液；
使水相中的该溶液乳化，以形成乳液；
处理该乳液，以使二叠氮化物与所述炔丙基基团中的两个反应形成交联；以及
从该乳液中蒸发溶剂的至少一部分。
在另一个方面，本公开提供了一种制备交联的可降解粒子的方法，该方法包括：
将含有多个环氧化物基团的聚酯和二胺溶解在至少一种溶剂中，以形成溶液；
使水相中的该溶液乳化，以形成乳液；
让二胺与环氧化物基团反应，以形成交联；以及
从该乳液中蒸发溶剂的至少一部分。
在另一个方面，本公开提供了一种制备交联的可降解粒子的方法，该方法包括：
将含有多个羧酸基团的聚酯和二胺溶解在至少一种溶剂中，以形成溶液；
使水相中的该溶液乳化，以形成乳液；
处理该乳液，以使二胺与羧酸基团反应形成交联；以及
从该乳液中蒸发溶剂的至少一部分。
在另一个方面，本公开提供了一种减少多个交联的可降解粒子的聚集的方法，该方法包括将多个聚乙二醇链附接到所述多个交联的可降解粒子的外部。
在另一个方面，本公开提供了一种将药物分散在交联的可降解粒子内的方法，该方法包括：
用溶剂使交联的可降解粒子溶胀，以形成溶胀的交联可降解粒子，其中该溶剂还包含分散在其中的药物；以及
从该溶剂中取出交联的可降解粒子。
在另一个方面，本公开提供了一种制备交联的可降解植入物的方法，该方法包括：
将含有多个官能团的聚酯和交联剂溶解在至少一种溶剂中，以形成溶液；
处理该溶液，以使交联剂与所述官能团中的两个反应形成交联；
其中该交联的可降解植入物具有至少约1毫米的直径。
在另一个方面，本公开提供了一种控制交联的可降解粒子的分布的平均尺寸的方法，该方法包括：
准备尺寸和形状一致的多个模具；
将含有多个官能团的聚酯和交联剂混合，以形成混合物；
将该混合物分散在模具内；以及
处理该混合物，以使交联剂与所述官能团中的两个反应形成交联。
在另一个方面，本公开提供了一种控制交联的可降解粒子的分布的平均尺寸的方法，该方法包括：
将含有多个官能团的聚酯和交联剂在至少一种非水性溶剂中混合，以形成乳液，其中该非水性溶剂包含尺寸一致的液滴，
其中所述聚酯和所述交联剂溶解在所述非水性溶剂的液滴中；以及
处理该乳液，以使交联剂与所述官能团中的两个反应形成交联，其中所述粒子在溶解于所述非水性溶剂中时交联。
在另一个方面，本公开提供了一种交联的可降解粒子，该粒子由下述方法形成：
将 含有多个官能团的聚酯和交联剂混合 ，以形成混合物；以及
使这些官能团与交联剂反应，以形成交联的可降解粒子。
在另一个方面，本公开提供了一种治疗疾病的方法，该方法包括：
向有需要的对象施用治疗有效量的本公开所述含有药物的交联的可降解粒子。
在另一个方面，本公开提供了本公开的交联的可降解粒子用于治疗疾病的用途。在一些实施方案中，该交联粒子含有药物。
在另一个方面，本公开提供了本公开的交联的可降解粒子在制造用于治疗疾病的药物中的用途。在一些实施方案中，该交联粒子含有药物。
在另一个方面，本公开提供了一种交联的可降解粒子，该粒子包括：
由式I表示的聚酯骨架：
Figure GDA0001689973320000042
其中：
R1在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
R2在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
R3在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
a为0、1或2；
m在每次出现时独立地为介于1与1000之间的整数，包括端值在内；
n在每次出现时独立地为介于1与1000之间的整数，包括端值在内；
p在每次出现时独立地为介于0与5之间的整数，包括端值在内；
q在每次出现时独立地为介于0与1000之间的整数，包括端值在内；
r在每次出现时独立地为介于0与1000之间的整数，包括端值在内；并且
t在每次出现时独立地为介于0与5之间的整数，包括端值在内。
在另一个方面，本公开提供了一种交联的可降解粒子，该粒子包括：
由式II表示的聚酯骨架：
Figure GDA0001689973320000051
其中：
R1在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
R2在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
R3在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
a为0、1或2；
m在每次出现时独立地为介于1与1000之间的整数，包括端值在内；
n在每次出现时独立地为介于1与1000之间的整数，包括端值在内；
p在每次出现时独立地为介于0与5之间的整数，包括端值在内；
q在每次出现时独立地为介于0与1000之间的整数，包括端值在内；
r在每次出现时独立地为介于0与1000之间的整数，包括端值在内；并且
t在每次出现时独立地为介于0与5之间的整数，包括端值在内。
在另一个方面，本公开提供了一种交联的可降解粒子，该粒子包括：
由式III表示的聚酯骨架：
Figure GDA0001689973320000061
其中：
R1在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
R2在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
R3在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
a为0、1或2；
m在每次出现时独立地为介于1与1000之间的整数，包括端值在内；
n在每次出现时独立地为介于1与1000之间的整数，包括端值在内；
p在每次出现时独立地为介于0与5之间的整数，包括端值在内；
q在每次出现时独立地为介于0与1000之间的整数，包括端值在内；
r在每次出现时独立地为介于0与1000之间的整数，包括端值在内；并且
t在每次出现时独立地为介于0与5之间的整数，包括端值在内。
在另一个方面，本公开提供了一种交联的可降解粒子，该粒子包括：
由式IV表示的聚酯骨架：
Figure GDA0001689973320000071
其中：
R1在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
R2在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
R3在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
a为0、1或2；
m在每次出现时独立地为介于1与1000之间的整数，包括端值在内；
n在每次出现时独立地为介于1与1000之间的整数，包括端值在内；
p在每次出现时独立地为介于0与5之间的整数，包括端值在内；
q在每次出现时独立地为介于0与1000之间的整数，包括端值在内；
r在每次出现时独立地为介于0与1000之间的整数，包括端值在内；并且
t在每次出现时独立地为介于0与5之间的整数，包括端值在内。
在另一个方面，本公开提供了一种交联的可降解粒子，该粒子包括：
由式V表示的聚酯骨架：
Figure GDA0001689973320000081
其中：
R1在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
R2在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
R3在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
a为0、1或2；
m在每次出现时独立地为介于1与1000之间的整数，包括端值在内；
n在每次出现时独立地为介于1与1000之间的整数，包括端值在内；
p在每次出现时独立地为介于0与5之间的整数，包括端值在内；
q在每次出现时独立地为介于0与1000之间的整数，包括端值在内；
r在每次出现时独立地为介于0与1000之间的整数，包括端值在内；并且
t在每次出现时独立地为介于0与5之间的整数，包括端值在内。
在另一个方面，本公开提供了一种交联的可降解粒子，该粒子包括：
由式VI表示的聚酯骨架：
Figure GDA0001689973320000091
其中：
R1在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
R2在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
R3在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
a为0、1或2；
m在每次出现时独立地为介于1与1000之间的整数，包括端值在内；
n在每次出现时独立地为介于1与1000之间的整数，包括端值在内；
p在每次出现时独立地为介于0与5之间的整数，包括端值在内；
q在每次出现时独立地为介于0与1000之间的整数，包括端值在内；
r在每次出现时独立地为介于0与1000之间的整数，包括端值在内；并且
t在每次出现时独立地为介于0与5之间的整数，包括端值在内。
在另一个方面，本公开提供了一种交联的可降解粒子，该粒子包括：
由式VII表示的聚酯骨架：
Figure GDA0001689973320000101
其中：
R在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基
R1在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
R2在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
R3在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
a为0、1或2；
m在每次出现时独立地为介于1与1000之间的整数，包括端值在内；
n在每次出现时独立地为介于1与1000之间的整数，包括端值在内；
p在每次出现时独立地为介于0与5之间的整数，包括端值在内；
q在每次出现时独立地为介于0与1000之间的整数，包括端值在内；
r在每次出现时独立地为介于0与1000之间的整数，包括端值在内；并且
t在每次出现时独立地为介于0与5之间的整数，包括端值在内。
本发明的交联粒子(例如，宏观粒子、微观粒子或纳米粒子)可以具有一致的尺寸和形状连同其他特性(诸如稳定性)。这可以允许本公开的交联粒子以很高的可重现性和可靠性用于医疗环境中。本公开的附加特征和优点对于本领域的技术人员来说将是显而易见的，并且在下面的具体实施方式中加以阐述。
附图说明
图1A示出了聚己内酯(PCL)、聚戊内酯/聚烯丙基戊内酯共聚物(PVL- co-PAVL)微观粒子在约1500μm尺度下的照片。
图1B示出了PCL、PVL-co-PAVL微观粒子在约400μm尺度下的照片。
图1C示出了PCL、PVL-co-PAVL微观粒子在约600μm尺度下的照片。
图1D示出了PCL、PVL-co-PAVL微观粒子在约20μm尺度下的照片，连同尺寸分布图。
图2A示出了PVL-co-PAVL微观粒子在约1500μm尺度下的照片。
图2B示出了PVL-co-PAVL微观粒子在约400μm尺度下的照片。
图2C示出了PVL-co-PAVL微观粒子在约600μm尺度下的照片。
图2D示出了PVL-co-PAVL微观粒子在约20μm尺度下的照片，连同尺寸分布图。
图3A示出了将两亲性嵌段共聚物自组装成胶束结构的示意图。
图3B示出了将本公开的聚合物和交联剂封装到脂质-水乳液的脂质相中的示意图。
图4示出了将药物装载到本公开的粒子中的总体示意图
图5示出了水中的交联mPEG-b-PVL-co-PAVL纳米粒子的DLS图。
图6示出了二甲基亚砜(DMSO)中的交联mPEG-b-PVL-co-PAVL纳米粒子的DLS图。
图7示出了THF中的交联mPEG-b-PVL-co-PAVL纳米粒子的DLS 图。
图8示出了水中的未交联mPEG-b-PVL-co-PAVL纳米粒子的DLS图。
图9A示出了25％PVL-co-PAVL微观粒子在交联后的直方图和图像。
图9B示出了相同的微观粒子在DMSO洗涤步骤之后的直方图和显微镜图像。
图9C示出了粒子在乙醇洗涤步骤之后的直方图和显微镜图像。
图9D示出了粒子在THF中溶胀之后的直方图和显微镜图像。
图10A示出了PVL-co-PAVL聚合物的1HNMR谱。
图10B示出了包含6％PAVL、10％PAVL和25％PAVL的PVL-co- PAVL聚合物骨架的凝胶渗透色谱图。
图11A示出了mPEG-b-PVL-co-PAVL宏观粒子(80:20)在约1mm的分辨率下的显微镜图像。
图11B示出了mPEG-b-PVL-co-PAVL宏观粒子(80:20)在约200μm的分辨率下的显微镜图像。
图11C示出了mPEG-b-PVL-co-PAVL宏观粒子(80:20)在约10μm的分辨率下的第一显微镜图像。
图11D示出了mPEG-b-PVL-co-PAVL宏观粒子(80:20)在约10μm的分辨率下的第二显微镜图像。
图12示出了水中的未交联微观粒子的显微镜显微照片。
图13示出了根据本公开的一个实施方案的宏观粒子的载药容量。
图14示出了装载有姜黄素、紫杉醇、醋酸曲安奈德、己曲安奈德的微观粒子和不含药物的微观粒子的DSC图。
图15示出了装载有姜黄素、紫杉醇、醋酸曲安奈德、己曲安奈德的本公开微观粒子和不含药物的本公开微观粒子的FTIR光谱。
图16示出了微观粒子薄片在干燥过夜之后的显微图像。
图17示出了微观粒子薄片的姜黄素释放曲线。
图18A示出了装载姜黄素的粒子在含有25％PEG作为共溶剂的THF 中干燥之后，溶于含有1％吐温的水中时的样子。
图18B示出了装载姜黄素的粒子在含有25％PEG作为共溶剂的THF 中干燥之后，溶于含有1％吐温的水中时的特写视图。
图19A示出了微观粒子薄片在用2.5％PEG作为共溶剂干燥之后，在水中时的显微镜图像。
图19B示出了微观粒子薄片在用2.5％PEG作为共溶剂干燥之后，在 THF中时的显微镜图像。
图19C示出了微观粒子薄片在用5％PEG作为共溶剂干燥之后，在水中时的显微镜图像。
图19D示出了微观粒子薄片在用5％PEG作为共溶剂干燥之后，在 THF中时的显微镜图像。
图20A示出了曲安奈德在表面活性剂吐温80和SDS的存在下的水溶解度图。
图20B示出了己曲安奈德在表面活性剂吐温80和SDS的存在下的水溶解度图。
图20C示出了紫杉醇在表面活性剂吐温80和SDS的存在下的水溶解度图。
图21示出了宏观粒子在7天内释放姜黄素的释放曲线。
图22示出了13mg和12mg的宏观粒子在20天内释放姜黄素的释放曲线。
图23示出了两种宏观粒子在6天内释放己曲安奈德的释放曲线。
图24示出了13.3mg和9.2mg的宏观粒子在20天内释放己曲安奈德的释放曲线。
图25示出了对姜黄素、己曲安奈德(TAH)、醋酸曲安奈德(TAA)和紫杉醇(PTX)这四种物质的释放曲线的比较。
图26示出了光刻模板的显微镜显微照片。
图27A示出了在显微镜下的具有凸起桩的明胶模板。
图27B示出了通过明胶水凝胶模板法制备的微观粒子的第一显微镜图像。
图27C示出了通过明胶水凝胶模板法制备的微观粒子的第二显微镜图像。
图28A示出了未发生交联的对照微观粒子的DSC图。
图28B示出了发生50％交联的微观粒子的DSC图。该DSC图示出了约30％的结晶度。
图28C示出了发生100％交联的微观粒子的DSC图。
图29A示出了未发生交联的对照微观粒子的DSC图。
图29B示出了发生50％交联的微观粒子的DSC图。该DSC图示出了小于1％的结晶度。
图29C示出了发生100％交联的DSC图。
具体实施方式
本公开提供了可以在医疗应用中使用(例如，以局部释放药物)的交联粒子(例如，宏 观粒子、微观粒子或纳米粒子)。在一些实施方案中，本公开提供了包含聚酯骨架的微观粒子，这些微观粒子可以在适当交联试剂的存在下经由沿该聚酯骨架布置的官能团发生交联。
在一些实施方案中，这些聚酯骨架经由硫醚交联。这些聚酯骨架可以经由三唑交联。这些聚酯骨架可以经由酰胺交联。这些聚酯骨架可以经由胺(例如，经由胺-环氧化物反应)交联。这些聚酯骨架可以通过四嗪-反式环辛烯反应交联。这些聚酯骨架可以通过硫醇-降冰片烯反应交联。这些聚酯骨架可以通过胺-羰基(例如醛或酮)还原胺化反应交联。这些粒子可以是可生物降解的。
本公开的微观粒子可以具有介于约1μm与约999μm之间(包括这两者间的所有范围和子范围)的直径，并且更优选地，这些微观粒子可以具有介于约1μm与约100μm之间(包括这两者间的所有范围和子范围)的直径。在一些实施方案中，本公开的微观粒子可以具有介于约5μm与约 30μm之间(包括这两者间的所有范围和子范围，例如介于约7μm与约15 μm或约10μm之间)的直径。
本公开的宏观粒子可以具有大于约1000μm的平均直径。
在一些实施方案中，分散在本公开的微观粒子内的药物可以是曲安奈德、醋酸曲安奈德、己曲安奈德和紫杉醇。在一些实施方案中，其他化合物诸如姜黄素可以分散在这些粒子内(例如，姜黄素可以用于更方便地显现释放动力学)。在一些实施方案中，姜黄素可以用作药物的替代品。在一些实施方案中，药物共价键合至该粒子。在一些实施方案中，药物通过非共价相互作用而被包含在该粒子内。在一些实施方案中，该粒子在含水环境中在至少一周(例如，至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月或至少6个月)的时期内释放药物。在一些实施方案中，该粒子在释放药物时降解。
在一些实施方案中，该聚酯骨架包含聚戊内酯(PVL)、聚己内酯 (PCL)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGC)，或它们的组合。在一些实施方案中，该粒子是宏观粒子。在一些实施方案中，该粒子是微观粒子。在一些实施方案中，该粒子是纳米粒子。在一些实施方案中，该聚酯骨架还包含聚乙二醇(PEG)。在一些实施方案中，该聚合物骨架是由单体残基获得的，该单体残基包括戊内酯、己内酯、乳酸、乙醇酸或它们的组合，相应的聚合物骨架例如聚戊内酯、聚己内酯、聚乳酸、聚乙醇酸。在一些实施方案中，该内酯单体选自由以下项组成的组：乳酸、乙醇酸、戊内酯、己内酯、丙交酯，或它们的组合。
在一个或多个实施方案中，戊内酯、己内酯、乳酸、丙交酯或乙醇酸中的任一者用官能团加以官能化。在一些实施方案中，该官能团可以选自烯丙基基团、炔丙基基团或羧酸基团(例如，这些官能团可以是烯丙基丙交酯、烯丙基戊内酯等)。作为替代，该官能团可以是反式环辛烯、降冰片烯或羰基基团(例如醛或酮)。作为替代，该官能团可以是硫醇基团、胺或四嗪。
在一个或多个实施方案中，将该聚酯和交联剂在溶剂中混合，以形成混合物。在上述任一种方法的一些实施方案中，通过乳化该混合物来制备本公开的粒子，其中聚酯和交联剂处于同一相中。在一些实施方案中，这些方法还包括先蒸发掉至少一部分溶剂，再让所述官能团与交联剂反应。在一些实施方案中，聚酯骨架的官能团包括烯烃基团(例如烯丙基基团)、炔基基团(例如炔丙基基团)、环氧基基团、羧酸基团或羧酸衍生物(例如酯或酰胺)。
在一些实施方案中，本公开的粒子(例如微观粒子)可以通过电喷雾形成。在一些实施方案中，本公开的粒子(例如微观粒子)可以通过喷雾干燥形成。
在一些实施方案中，交联剂包含二硫醇基团。在一些实施方案中，该二硫醇基团与聚酯骨架上的烯烃官能团形成硫醚。在一些实施方案中，交联剂包括二叠氮化物。在一些实施方案中，该二叠氮化物与聚酯骨架上的炔丙基官能团形成三唑。在一些实施方案中，交联剂包括二胺。在一些实施方案中，二胺与聚酯骨架上的环氧化物官能团形成β-羟基胺。在一些实施方案中，该二胺与聚酯骨架上的羧酸官能团形成酰胺。
在一些实施方案中，处理该乳液的步骤包括加热该乳液或添加催化剂 (例如环化催化剂，诸如铜或铑盐，诸如铜(I)盐)。在一些实施方案中，用于形成酰胺交联剂的催化剂是酰胺偶联催化剂，诸如N,N'-二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺。在一些实施方案中，这些聚酯骨架包含聚戊内酯、聚己内酯、聚乳酸、聚乙醇酸，或它们的组合。在一些实施方案中，这些聚酯骨架通过硫醚、三唑或酰胺交联。例如，在上述任一个实施方案中，将具有多个官能团的聚酯与交联剂混合的操作还可以进一步包括添加引发剂(例如光引发剂)和/或催化剂(例如铜催化剂)。
在上述任一种方法的一些实施方案中，溶液(例如，粒子在其中形成的乳液)还包含引发剂(例如光引发剂)。在一些实施方案中，处理该溶液的方法包括用紫外光照射光引发剂。在一些实施方案中，二硫醇基团与聚酯骨架上的烯烃官能团形成硫醚。在一些实施方案中，该硫醚是通过自由基反应形成的。在一些实施方案中，该自由基反应由光引发剂引发并用紫外光处理。在一些实施方案中，交联剂包括二叠氮化物。在一些实施方案中，该二叠氮化物与聚酯骨架上的炔丙基官能团形成三唑。在一些实施方案中，该三唑是在铜(I)催化剂的存在下形成的。
定义
冠词“一个”和“一种”在本公开中用来指代一个或多于一个(即至少一个)该冠词的语法对象。举例来说，“一个要素”意味着一个要素、或多于一个要素。
除非另外指明，否则术语“和/或”在本公开中用来表示“和”或者“或”。
“烷基”是指直链或支链的饱和烃。C1-C6烷基基团含有1至6个碳原子。C1-C6烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基、异戊基和新戊基。
关于对象的术语“障碍”，是指改善该对象的障碍的至少一种症状。治疗包括治愈、改善或至少部分地缓解该障碍。
除非另外指明，否则术语“障碍”在本公开中用来表示术语疾病或病症，并且可与这些术语互换使用。
如本公开所用的术语“施用”，是指将所公开的粒子(例如微观粒子) 或所公开粒子的药学上可接受的盐直接施用于对象，或者以组合物的形式施用于对象。
如本文所用，术语“骨架”应当理解为表示聚酯链本公开的聚酯骨架可以交联形成如本文所公开的粒子，诸如微观粒子或纳米粒子。
如本文所用，“粒子”是包含如本文所阐述的已经发生交联的聚合物骨架的离散单元。该粒子可以是纳米粒子、微观粒子或宏观粒子。该粒子可以包含分散在其中的药物。
“纳米粒子”应当理解为本公开的具有介于约1nm与约999nm之间 (包括这两者间的所有尺寸范围和子范围)的直径的交联粒子。
如本文所用，“微观粒子”应当理解为本公开的具有介于约1μm(1,000 nm)与约999μm之间(包括这两者间的所有尺寸范围和子范围)的直径的交联粒子。如上所述，这些微观粒子可以具有介于约1μm与约100μm之间(包括这两者间的所有范围和子范围)的直径。在一些实施方案中，本公开的微观粒子可以具有介于约5μm与约30μm之间(包括这两者间的所有范围和子范围，例如介于约7μm与约15μm或约10μm之间)的直径。
如本文所用，“宏观粒子”应当理解为本公开的具有介于约1mm(1,000 μm)与约100mm之间(包括这两者间的所有尺寸范围和子范围)的直径的交联粒子。如本文所用，“宏观粒子”可以是装置或植入物。在一些实施方案中，单个宏观粒子用肉眼可以看到。在一些实施方案中，宏观粒子被称为“圆柱体”。
如本文所用，“药物”是任何小分子治疗剂。药物可以是但不限于类固醇，诸如曲安奈德、醋酸曲安奈德、己曲安奈德或紫杉醇。“药物”也可以包含可视化剂，诸如姜黄素。
“患者”或“对象”是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪，或非人灵长类动物，诸如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
本公开的粒子可以在医学应用中使用。例如，可以使用这些粒子来治愈创伤(例如，作为防腐剂)。创伤应当理解为对活组织的损伤。创伤可能是由切割、打击或冲击造成的。创伤也可能是手术造成的。因此，在一些实施方案中，本公开的化合物可以用于在手术后帮助创伤愈合。本公开的粒子可以注射(例如，用注射器)。在一些实施方案中，本公开的粒子在手术期间施用，并且在手术之后保留下来(例如保留1至6个月的时期)。
该粒子的交联密度的定义基于线型聚合物前体(例如聚酯)的侧官能度(例如烯丙基、炔丙基或环氧基)的百分比(van der Ende,A.E.等人， (2008)J.Am Chem.Soc.130，第8706页)。如本文所用，术语“交联密度”是指用于制备聚合物诸如共聚物的官能化单体(例如烯丙基戊内酯)的比例，以所用单体的重量百分比表示。例如，如果使用4重量％的烯丙基戊内酯和96重量％的戊内酯来制备聚合物骨架，则所得粒子的交联密度应当理解为4％。实际的交联密度可以通过分析技术测定，这些分析技术包括但不限于红外光谱法、裂解气相色谱法与核磁共振法。
本公开的粒子的交联密度可以介于1％与100％之间，包括端值在内。在一些实施方案中，该交联密度为约1％、约2％、约3％、约4％、约 5％、约6％、约7％、约8％、约9％或约10％。
如本文所用，术语“VL”应当理解为表示戊内酯。
制备微观粒子
本公开的微观粒子可以通过将官能化聚酯连同交联剂一起溶解在溶剂中、随后使该混合物交联来制备。所得的产物是多个交联的微观粒子。如实施例3和实施例4所阐述，在2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA)的存在下，使用己二硫醇，通过用紫外(UV)光照射而让包含PCL与(聚烯丙基戊内酯-聚戊内酯)PAVL-PVL(实施例3)和PAVL-PVL(实施例4)的微观粒子交联。由此产生的微观粒子(参见例如图1A至图2D)不能溶于二甲基亚砜(DMSO)。这证明了如本文所述生产的粒子是与聚合物(例如聚酯) 前体(或骨架)在结构上不同的离散单元。不希望受理论束缚，交联提供了这些粒子的结构完整性。
与交联粒子形成对照，比较例3和比较例4展示了在不存在交联剂的情况下产生的微观粒子。比较例3和比较例4在不存在交联剂(例如己二硫醇)的情况下，使用紫外光让PCL与PAVL-PVL(比较例3)和PAVL- PVL(比较例4)结合。由于不存在交联剂时不会发生交联，所以没有形成微观粒子。因此，聚酯保持完整并且能够溶于DMSO。所以，在一些实施方案中，为了形成微观粒子并且为了确保获得期望的特性(诸如稳定性和尺寸)，有必要使本文所述的聚酯交联。
不希望受理论束缚，不能够交联的聚合物骨架(例如PLGA聚合物) 要成形可能有赖于胶束浓度。例如，如图3A所示，两亲性嵌段共聚物可以自组装成胶束结构。然而，这样的胶束可能在低于临界胶束浓度(CMC)时破碎。
相比之下，如图3B所示，本公开的化合物包含官能化聚合物和反应性交联剂，并且在粒子(例如，纳米粒子或微观粒子)结构中共价交联。因此，本公开的粒子不管浓度如何都保持完整，并且不依赖于临界胶束浓度。
根据本公开的实施方案，微观粒子是交联粒子。下面的方案1至3示出了制造本公开的交联粒子的一般路线。
方案1：使用PAVL-PVL骨架和2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧))双(乙烷-1-硫醇)交联 剂的一般交联方案
Figure GDA0001689973320000181
如方案1所示，包含聚戊内酯和聚烯丙基戊内酯的聚酯(1)可以在自由基引发剂(例如光引发剂，诸如DMPA)的存在下使用二硫化物(2)交联。可以调整每个烯丙基基团的DMPA的比例，以控制所得微观粒子的性质 (例如以产生更多或更少的交联)。例如，在一些实施方案中，可以针对每个烯丙基基团添加0.2当量的DMPA。在一些实施方案中，可以针对(1) 中的每个烯丙基基团在(2)中添加一个硫醇基团。在用紫外光(例如365 nm)处理(1)和(2)的混合物时，烯丙基基团可以与该交联剂的硫醇基团交联，从而产生交联的微观粒子(3)。如方案1中所用，d、e和f这三者的值可以各自独立地为介于1与1000之间的任何整数，包括端值在内。
方案2：使用PAVL-PVL骨架和1,6-己二硫醇交联剂的一般交联方案
Figure GDA0001689973320000191
如方案2所示，包含聚戊内酯和聚烯丙基戊内酯的聚酯(4)可以在自由基引发剂(例如光引发剂，诸如DMPA)的存在下使用二硫化物(5)交联。可以调整DMPA与烯丙基基团的比例，以控制所得微观粒子的性质(例如，以调节交联速率，以及产生更多或更少的交联)。例如，在一些实施方案中，可以针对每个烯丙基基团添加0.2当量的DMPA。在一些实施方案中，可以针对(4)中的每个烯丙基基团在(5)中添加一个硫醇基团。在用紫外光(例如365nm)处理时，烯丙基基团可以与该交联剂的硫醇基团交联，从而产生交联的微观粒子(6)。如方案2中所用，d、e和f这三者的值可以各自独立地为介于1与1000之间的任何整数，包括端值在内。
在一些实施方案中，交联可以经由胺基团与羰基的反应(例如还原胺化反应)而发生。如下面在方案3中所示，用羰基基团(例如醛或酮，诸如甲基酮)官能化的聚合物骨架可以与二胺反应形成碳-氮键。任选地在酸 (例如乙酸)存在下，可以用还原剂(例如氰基硼氢化钠)促进此类反应进行。
方案3—使用羰基官能化骨架和二胺交联剂的一般交联方案
Figure GDA0001689973320000201
方案3示出了二胺(8)与用醛和甲基酮官能化的聚合物骨架(7)之间的还原胺化反应，该反应用于产生交联聚合物(9)。本领域的技术人员应当理解，有可能例如仅使用醛或仅使用酮(例如苯基酮、乙基酮等)或者醛和酮这两者的混合物来进行还原胺化反应以便交联。如方案3中所示出，d、 e和f这三个变量可以是介于1与1000之间的整数，包括端值在内。
在一些实施方案中，本公开的微观粒子可以由官能化的聚合物骨架制成。也就是说，如下面所阐述，这些聚合物骨架可以用例如烯烃基团(例如烯丙基)、炔基基团(例如炔丙基)或环氧基基团官能化。因此，本公开的粒子的实施方案不完全由历来可能难以官能化的未官能化聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)制成。然而，在一些实施方案中，可以将未官能化的 PLGA结合到还在其中包括其他官能化聚合物的共聚物骨架的一些部分中。
本领域的技术人员利用本公开聚合物的官能化，可以定制粒子的一些特征。例如，如下面所阐述，调整交联剂和聚合物的比例和类型可以允许改变例如孔隙率、载药量和释药量，以及降解速率。
聚酯
可以使用多种不同的聚酯骨架来形成本公开的粒子。例如，在一些实施方案中，这些聚酯骨架由聚己内酯(PCL)制成。在一些实施方案中，这些聚酯骨架由聚戊内酯(PVL)制成。在一些实施方案中，PCL或PVL可以用烯丙基基团官能化，以产生聚烯丙基己内酯(PACL)或聚烯丙基戊内酯 (PAVL)。在一些实施方案中，本公开的聚酯是包含两种或更多种不同单体的共聚物。例如，聚酯可以包含PVL和PAVL；PCL和PACL；PVL和 PACL；或者PCL和PAVL。在一些实施方案中，本公开的聚酯还可以包含聚乳酸和/或聚乙醇酸。在一些实施方案中，聚戊内酯、聚己内酯、聚乳酸或聚乙醇酸中的任一者可以用官能团加以官能化。例如，聚戊内酯、聚己内酯、聚乳酸或聚乙醇酸中的任一者还可以包括沿聚合物骨架布置的烯丙基基团、炔丙基基团或羧酸(或羧酸衍生物)。该官能团可以用于使该聚合物骨架与另一个聚合物骨架交联。在一些实施方案中，本公开的共聚物可以是嵌段共聚物或无规共聚物。
例如，在一个实施方案中，聚酯骨架可以包含聚戊内酯和聚烯丙基戊内酯的共聚物(PVL-co-PAVL)：
Figure GDA0001689973320000211
m和n这两者的值为整数，并且可以各自独立地介于约1与1,000之间。例如，当n为约48并且m为约15时，分子量为约7,000g/mol。当n 为约128并且m为约14时，分子量为约14,760g/mol。
在另一个实施方案中，该聚酯骨架可以包含稳定剂(例如PEG稳定剂)。例如，该聚酯骨架可以包含mPEG2k-b-PVL-co-PAVL：
Figure GDA0001689973320000212
m、n和q这三者的值各自为整数，并且可以各自独立地介于约1与 1,000之间。例如，当q为约50时，n为约40，m为约9，聚酯的分子量为约7,500g/mol。
在另一个实施方案中，该聚酯骨架可以包含聚烯丙基丙交酯。该聚烯丙基丙交酯可以由烯丙基丙交酯聚合形成。例如，聚酯骨架可以包含聚戊内酯和聚烯丙基丙交酯的共聚物(PVL-co-PAL)：
Figure GDA0001689973320000221
本公开的聚酯可以使用多种不同的合适单体制备。例如，戊内酯可以用于制备聚戊内酯，而烯丙基戊内酯可以用于制备聚烯丙基戊内酯。类似地，己内酯可以用于制备聚己内酯，而烯丙基己内酯可以用于制备聚烯丙基己内酯。在一些实施方案中，乳酸、乙醇酸、烯丙基丙交酯以及它们的组合可以用作单体来制备本文所公开的聚酯。本领域的技术人员应当易于理解如何选择适当的单体来得到期望的聚酯骨架。
在本文所公开的任何实施方案中，本公开的聚酯还可以包含聚乙二醇 (PEG)。在一些实施方案中，PEG可以连接聚酯的两个不同部分。也就是说，PEG可以分散在聚酯骨架的含酯部分之间。作为替代，在一些实施方案中，PEG可以附接在该聚合物的末端(即，PEG可以构成该聚合物的末端部分)。因此，在一些实施方案中，PEG主要在朝向微观粒子外侧的位置被发现。
在一些实施方案中，本公开的交联聚合物还可以包含缠结在其中的另外的聚合物。在一些实施方案中，本公开的组合物可以包含交联在一起的 PVL聚合物骨架和/或PAVL聚合物骨架。在一些实施方案中，本公开包括与缠结在其中的PCL交联在一起的PVL聚合物骨架和/或PAVL聚合物骨架。在一些实施方案中，本公开可以包括聚合到PCL骨架上的PVL和/或 PAVL，或者交联在一起的PVL部分和/或PAVL部分。在一些实施方案中，本公开可以包括交联在一起的PVL和/或PAVL聚合物骨架和PEG聚合物骨架。
交联剂
本公开提供了可以用于交联和形成本文所述微观粒子的许多不同的交联剂和交联策略。在一个实施方案中，交联可以在自由基引发剂(例如光引发剂)的存在下发生。在一些实施方案中，该交联反应可以是自由基硫醇-烯反应。例如，如实施例3和实施例4所阐述，可以使用光引发剂(即 2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮)使己二硫醇交联剂与存在于PAVL-PVL聚合物骨架上的烯丙基官能团交联。本领域的技术人员将认识到，可以使用光引发剂来产生自由基(例如，在紫外光的存在下)。在一些实施方案中，光引发剂不需要加热就能产生自由基。由此产生的自由基可以引发己二硫醇上的硫醇与PAVL的(例如，烯丙基基团的)烯烃官能度之间的硫醇-烯链式反应，从而使聚酯骨架交联并产生粒子(例如，微观粒子或纳米粒子)。本领域的技术人员将会知道，可以使用另外的自由基引发剂来引发交联反应，诸如硫醇-烯反应。例如，其他自由基引发剂可以包括但不限于热引发剂、卤素(诸如氯、溴、碘)、偶氮化合物(诸如偶氮二异丁腈 (AIBN))，以及有机过氧化物(诸如二叔丁基过氧化物和过氧化苯甲酰)。
在一些实施方案中，自由基引发剂本身可以是药物。例如，使用能够形成自由基的药物来引发交联链式反应可以导致交联粒子(例如微观粒子)产生，同时确保药物分散在这些粒子内。在一些实施方案中，药物可以是用来交联聚合物骨架(例如聚酯骨架)以形成本公开的粒子的引发剂。此外，本公开的自由基引发剂不必是光引发剂。在一些实施方案中，本文所用的自由基引发剂可例如用热的方法(例如，在加热时)产生自由基。使用紫外光暴露交联聚酯所必需的时间量可以例如介于约1分钟与约 60分钟之间。例如，本公开的乳液可以暴露于紫外光约1分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约35分钟、约40分钟、约45分钟、约50分钟或约60分钟。
此外，交联可以经由利用炔烃基团与叠氮基团之间的反应形成三唑来进行。例如，本公开的聚酯可以用炔基基团(例如炔丙基基团)来官能化。该炔基基团可以在二叠氮化物(例如1,6-己二叠氮化物)的存在下反应。聚酯链上的炔基基团可以与交联剂反应形成三唑(例如，经由叠氮化物-炔烃Huisgen环加成反应)，从而产生粒子(例如微观粒子)。本领域的技术人员应当理解，该反应可以在催化剂存在下进行。例如，所述环加成反应可以在铜(I)盐(例如溴化亚铜或碘化亚铜)存在下进行。在一些实施方案中，所述反应可以在铜(II)盐(例如硫酸铜(II))和还原剂(例如抗坏血酸钠)的存在下进行，以原位生成铜(I)。在一些实施方案中，所述环加成反应在不存在催化剂的情况下发生。例如，在一些实施方案中，所述环加成反应可以在加热混合物时发生。
在一些实施方案中，交联可以经由形成酰胺键(–C(O)NR–)而发生。例如，在一些实施方案中，交联可以通过已经用羧酸基团(或羧酸衍生物) 官能化的本公开聚酯与二胺(例如1,6-己二胺)之间的酰胺形成反应来实现。该酰胺形成反应可以在肽偶联催化剂诸如N,N'-二环己基碳二亚胺 (“DCC”)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(“HBTU”)或1- [双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐 (“HATU”)的存在下发生。在一些实施方案中，酰胺偶联试剂可以在羧酸基团和二胺溶解于同一相中之后加入。本领域的技术人员将进一步认识到，可能在不存在肽偶联试剂的情况下形成酰胺键。例如，酰胺键可以通过加热羧酸基团的混合物(例如在酸存在下)来形成。作为替代，可以在胺与羧酸衍生物之间形成酰胺键。例如，交联酰胺键可以通过用交联胺基团处理酯或未交联酰胺来形成。
在一些实施方案中，交联可以经由形成β-羟基胺而发生。例如，交联可以在沿如本文所述聚酯骨架布置的环氧化物基团与胺部分之间发生。二胺可以与环氧化物反应(例如亲核攻击)以形成碳-氮键。本领域的技术人员应当理解，β-羟基胺形成反应的区域化学结构可以通过反应条件(例如使用酸催化或碱性催化)来控制。例如，可以通过使用碱性催化来影响单取代的环氧化物是否在末端位置开放。因此，如下面的方案4所示，本领域的技术人员应当理解，在环氧化物官能化的骨架(10)与二胺(11)之间的反应中可能出现胺-环氧化反应的多种结果，从而获得交联粒子(12)：
方案4—胺与环氧基基团的交联反应可能存在的区域化学结构
Figure GDA0001689973320000241
在一些实施方案中，亲核试剂可以是这样的分子：其中亲核位点的一个原子在亲核原子的α位上具有额外的孤对原子(例如，可以是“α效应”亲核试剂)。例如，交联剂的亲核部分可以是肼、过氧化物或羟胺。
在一些实施方案中，本公开的粒子(例如微观粒子)可以通过四嗪与反式环辛烯之间的反应来交联。例如，交联可以如下面的方案5所示的那样进行。本领域的技术人员应当理解，四嗪-反式环辛烯反应可能有多种不同的区域化学结构。
方案5—反式环辛烯与四嗪之间的示例性交联反应
Figure GDA0001689973320000251
如方案5所示，对反式环辛烯官能化骨架(13)的处理可以是与二四嗪(ditetrazine)(14)交联。四嗪基团可以与反式烯烃的环辛烯基团反应(例如 Diels-Alder环加成反应，随后消除氮气)。如上面在方案5中所示，四嗪加成的区域化学结构可以变化。式V中还示出了区域化学交联的灵活性。本领域的技术人员应当理解，式V表明该交联反应不限于特定的区域化学结构(例如，反式环辛烯可以在与所示位置不同的位置处附接到聚合物骨架)。
在一些实施方案中，本公开的粒子(例如微观粒子)可以通过硫醇与降冰片烯之间的反应来交联。例如，交联可以如下面的方案6所示的那样进行。本领域的技术人员应当理解，硫醇-降冰片烯反应可能有多种不同的区域化学结构，并且本公开不限于特定的区域化学结构。
方案6—降冰片烯与硫醇基团的交联反应可能存在的区域化学结构
Figure GDA0001689973320000261
如方案6所示，对降冰片烷官能化骨架(16)的处理可以是在紫外光存在下与二硫醇(17)交联以形成交联粒子(18)。在一些实施方案中，可以添加光引发剂。硫醇基团可以与该烯烃的降冰片基基团反应形成硫-碳键(例如通过自由基加成)。如上面在方案6中所示，硫醇加成的区域化学结构可以变化。式VI中还示出了区域化学交联的灵活性。本领域的技术人员应当理解，式VI表明降冰片基基团可以连接到聚合物骨架并经由二硫醇与多种不同的交联区域化学结构交联，并且本公开不限于特定的区域化学结构。
本领域的技术人员应当理解，上述方案是对本发明的说明，而不应解释为对本发明的限制。例如，本领域的技术人员应当易于理解，在不偏离本公开精神的情况下，可以对上述官能团中的任一者(例如，降冰片烯基团、反式环辛烯基团、四嗪基团)进行取代。例如，上面示出的官能团中的任一者可以具有例如甲基取代基。
本领域的技术人员应当理解，有可能转变本文所公开的官能团和交联剂的性质以实现与本文所公开的结果类似的结果。也就是说，本领域的技术人员应当理解，有可能例如采用沿聚酯骨架布置的官能团与二烯烃(例如1,5-己二烯)交联并获得类似的结果。
在一些实施方案中，交联剂可以具有两个官能团(即，这些交联剂可以是线型的，并且在每个末端都有一个官能团)。此类双官能交联剂的实例是1,6-己二硫醇。在一些实施方案中，交联剂可以是多官能交联剂(例如，可以具有多于两个官能团)。例如，四官能交联剂可以具有4,4-双(3- 氨丙基)庚烷-1,7-二胺结构：
Figure GDA0001689973320000271
本领域的技术人员应当理解，这种四官能交联剂可以例如在环氧基官能化聚合物骨架的存在下使用。此外，本领域的技术人员应当理解，胺官能度可以被硫醇基团替换，以使四官能交联剂能够在硫醇-烯反应中发挥作用。
此外，本领域的技术人员应当理解，有可能使用其他化学反应(例如，强烈的化学反应，诸如“点击”反应)来形成如本文所述的交联。
如本文所用，本公开的交联剂可以包括聚合物(例如聚酯骨架、聚碳酸酯骨架)。换句话说，该交联剂可以包括这样一种聚合物，该聚合物上布置有能够与另一种聚合物的官能团反应的官能团。例如，包含布置在其上的多个烯丙基基团的聚酯骨架可以通过其上布置有多个游离硫醇基团的聚酯聚合物交联。在一些实施方案中，该交联聚合物可以包含多个单体单元(例如，100个或更多个、200个或更多个、300个或更多个，或者1000 个或更多个单体单元)。在一些实施方案中，这些单体单元可以是官能化或未官能化的戊内酯单元。
尺寸控制技术
本公开提供了制备尺寸可控的粒子的方法。在一些实施方案中，这些粒子可以是微观粒子或纳米粒子。例如，本文所述的粒子可以具有介于约1 μm与999μm之间(包括这两者间的所有范围和子范围，例如介于约5μm 与约500μm之间；或约10μm、约20μm、约50μm、约100μm或约200 μm)的直径。
尺寸优化或尺寸控制可以通过本文所述的许多不同方法来完成。例如，在一些实施方案中，可以将本文所述的聚合物和交联剂溶解在非水性 (例如有机)溶剂中。所述聚合物和交联剂(以及任选地，引发剂或催化剂)的混合物可以用水相(例如，任选地包含乳化剂诸如聚乙烯醇、PVA 或PEG的水)乳化。可以使用乳液参数来控制所得的粒子尺寸。也就是说，在一些实施方案中，可以将粒子前体(例如，聚合物、交联剂和引发剂)溶解在该乳液的非水性溶剂的液滴内。然后可以在这些粒子前体溶解在该乳液的非水性溶剂中时发生交联反应。换句话说，乳液(即，非水相)可以充当模具或模子，以允许微观粒子均匀分散。在一些实施方案中，交联可以在该乳液(即，非水相)内发生。例如，可以照射包含非水性液滴的乳液，这些非水性液滴具有溶解在其中的特定前体(例如，聚酯骨架和交联剂)。在一些实施方案中，该反应的所有组分都是水不溶性的，因而溶解在该乳液的非水性液滴中。
因此，在一些实施方案中，微观粒子的尺寸是非水性溶剂的液滴(例如微液滴)尺寸的函数。因此，在一些实施方案中，可以使用对乳液的搅动或搅拌速度来控制非水性液滴的尺寸，从而控制所得微观粒子的尺寸。在一些实施方案中，可以使用超声处理(例如通过探针针尖或喇叭)来控制非水性液滴的尺寸，从而控制所得微观粒子的尺寸。
因此，在一些实施方案中，聚合物前体(例如PCL)可以按高浓度 (例如，大于50mg/mL)加入。在一些实施方案中，乳化过程的速度可以在约10,000rpm与22,000rpm之间调节。例如，乳化过程的速度可以为约 10,000rpm、约11,000rpm、约12,000rpm、约13,000rpm、约14,000 rpm、约15,000rpm、约16,000rpm、约17,000rpm、约18,000rpm、约19,000rpm、约20,000rpm、约21,000rpm或约22,000rpm。在一些实施方案中，还可以使用水相中的表面活性剂(例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)的百分比来控制液滴尺寸(从而控制所得粒子的尺寸)。例如，可以通过聚乙烯醇的量来控制水相的粘度。在一些实施方案中，聚乙烯醇的百分比可以介于约5重量％与约20重量％之间。例如，聚乙烯醇的百分比按重量计可以为约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约 10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约 18％、约19％或约20％。类似地，在一些实施方案中，可以使用表面活性剂(例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)的分子量来控制液滴尺寸(从而控制所得粒子的尺寸)。
也可以使用水性溶剂与非水性溶剂的比例来控制粒子的尺寸。例如，在一些实施方案中，使用介于约1mL与100mL之间的水性溶剂(例如，约1mL、约5mL、约10mL或约15mL的水性溶剂)。在一些实施方案中，使用介于约1mL与约10mL之间的非水性溶剂(例如，使用约1mL、约2mL、约3mL、约4mL、约5mL、约6mL、约7mL、约8 mL、约9mL或约10mL的非水性溶剂)。在一些实施方案中，水性溶剂与非水性溶剂的比例介于约1:1至约10:1之间。
在非水相中交联粒子之后，可以除去溶剂(例如，非水性溶剂、水性溶剂或这两者)。在一些实施方案中，去除溶剂包括将乳液暴露于气体流 (例如N2流)。气体流可以持续若干小时(例如，约1小时、约3小时、约6小时、约12小时或约24小时)。
在另一个实施方案中，本公开的微观粒子和宏观粒子可以通过光刻法控制。如实施例12所阐述，通过产生尺寸和形状一致的桩来形成模板，这些桩用于形成具有同样的一致的尺寸和形状的凹陷。将聚酯和交联剂置于这些凹陷中溶解，使它们交联以产生尺寸一致的微观粒子和宏观粒子。然后可以将所得的粒子从这些凹陷中移出并使用。在一些实施方案中，模制的溶液还可以含有填料(例如增塑剂)。在一些实施方案中，该填料可以用于控制所得粒子的孔隙率。
在另一个实施方案中，可以通过研磨对应的宏观粒子来控制粒子(例如，微观粒子或纳米粒子)的尺寸。例如，在一些实施方案中，本公开的交联反应可以在单相(即，不是乳液)中进行，以产生宏观粒子(例如质量大于10mg的粒子)。然后可以研磨(例如压碎)所得的宏观粒子，以产生多个纳米粒子或微观粒子。
抗聚集技术
在一些实施方案中，本公开的粒子可以包含附接到聚酯粒子骨架的 PEG聚合物。在一些实施方案中，这些PEG聚合物可以按照朝向粒子外侧布置的方式附接。例如，这些PEG聚合物可以附接在聚酯粒子骨架的末端部分。
在一些实施方案中，附接PEG聚合物可以有助于减少本公开粒子的聚集。在一些实施方案中，可以使用其他聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮或普朗尼克来代替PEG，以帮助防止聚集。另外，附接PEG聚合物可以使粒子更加亲水，从而有助于促进装载药物。例如，根据本文所公开的方法制备了 PVL-co-PAVL微观粒子。不希望受理论束缚，所得的粒子是疏水性的，并且表现出一定程度的聚集。在一些实施方案中，由于所得的粒子不但无孔还疏水，所以可能很难将药物装载到粒子中。
在一些实施方案中，附接PEG聚合物可以通过使用羟基-PEG分子作为聚合反应的引发剂(例如，作为用于形成聚酯的引发剂)来实现。例如，可以使用多臂PEG(诸如PEG树枝状体，或者六臂的羟基封端PEG)作为聚合引发剂。
相比之下，制备的包含mPEG-2K-PVL-co-PAVL的粒子(即，其中 PEG被布置在粒子外侧的粒子)表现出更大的亲水性、更少的聚集，且更容易装载药物。在一些实施方案中，可以使用至少约2.5％的PEG(例如，作为共溶剂)来减少药物粒子的聚集(例如，至少约2.5％、至少约5％或至少约10％)。例如，图18A示出了装载姜黄素的粒子在含有25％PEG作为共溶剂的THF中干燥之后，溶于含有1％吐温的水中时的样子。另外，图18B示出了装载姜黄素的粒子在含有25％PEG作为共溶剂的THF中干燥之后，溶于含有1％吐温的水中时的特写视图。不希望受理论束缚，结果表明，溶解在包含表面活性剂的水中可以帮助减少粒子的团聚。
药物装载与释放
在一些实施方案中，可以通过将粒子浸泡在含有药物的溶剂(例如，水、四氢呋喃(THF)或二甲基亚砜(DMSO))中，来将药物装载到本公开的粒子中。在一些实施方案中，药物可以是小分子，包括但不限于曲安奈德、己曲安奈德、紫杉醇。其他药物包括但不限于比马前列素、曲沃前列素(travaprost)、溴莫尼定、喜树碱、他莫昔芬、槲皮素、硫链丝菌素、替莫唑胺、曲美替尼、seliciclib、fN’LFN’YK、GCGGGDHGVSSGV、肝细胞生长因子(HGF)和骨形态发生蛋白2(BMP2)。
在一些实施方案中，从本公开的粒子释放的药物可以是疏水性的。在一些实施方案中，将此类疏水性药物装载到粒子中、随后从粒子中释放此类药物可以便于施用(例如在体内施用)此类疏水性药物。图13给出了本公开的宏观粒子对于药物姜黄素(作为药物的可见替代品)、紫杉醇、醋酸曲安奈德和己曲安奈德的装载容量。
在一些实施方案中，所述粒子(例如微观粒子，诸如10μm微观粒子)可以在相关动物模型中提供持续释放(例如，持续释放药物(例如己曲安奈德)约3个月)。
图4示出了将药物装载到本公开的粒子中的方法的示意图。如图4所示，将粒子悬浮在含有药物的有机溶剂中。搅动所得的混合物，药物可以结合到粒子的多孔区域中。纯化后，可将药物冻干并储存，直到要用时再取出。
在一些实施方案中，装载程序可以影响被吸收到本公开的粒子中的药物的量。例如，如实施例7和实施例8所阐述，取25mg 75:25(mPEG- PVL-PAVL:PVL-PAVL)粒子用THF中的2mg/mL己曲安奈德溶胀过夜。然而，不希望受理论束缚，缓慢添加较大体积的水允许药物优先分配到粒子中，因而可以促进己曲安奈德被更大程度地摄取。如实施例7和实施例8 所阐述，缓慢加水可使装载效率达到67％。除了加水速率之外，可以影响药物装载到本公开粒子中的另外的参数包括例如药物溶解于其中的溶剂、用药物浸泡粒子的时间，以及所使用的水的体积。其他参数包括溶剂的pH 值和离子强度。例如，可以使用质子有机溶剂诸如甲醇或乙醇来代替水，以促进药物装载到本公开的粒子中。
不希望受理论束缚，浸泡本公开的粒子(例如，浸泡在有药物存在的 THF中)可以引起粒子溶胀。例如，实施例5表明，本公开的粒子可以根椐它们所处的溶剂而改变尺寸(例如，可以溶胀)。图5示出了交联的 mPEG-b-(PVL-coPAVL)微观粒子的直方图，这些粒子在置于水中时展示出具有约79nm的平均直径。在一些实施方案中，相同的粒子在浸泡于二甲基亚砜(DMSO)中时，直径溶胀至约85nm，如图6所示。粒子浸泡在THF 中时，直径溶胀至约208nm，如图7所示。在一些实施方案中，粒子体积的差异可以在5倍至20倍的范围内。例如，浸泡在THF中的粒子可以是浸泡在水中的粒子的约2倍大、约3倍大、约4倍大、约5倍大、约6倍大、约7倍大、约8倍大、约9倍大、约10倍大、约11倍大、约12倍大、约 13倍大、约14倍大、约15倍大、约16倍大、约17倍大、约18倍大、约 19倍大或约20倍大。为了比较，图8示出了在水中浸泡之后的未交联 mPEG-b-PVL-co-PAVL微观粒子的直方图。
此外，图9示出了已经悬浮在THF中的粒子的溶胀情况。图9A示出了交联后的微观粒子的直方图和图像。图9B和图9C分别示出了在DMSO 洗涤步骤和乙醇洗涤步骤之后的微观粒子的直方图和图像。图9D示出了浸泡在THF中的粒子的图像和直方图。如图9D所示，浸泡在THF中的粒子可能大于浸泡在其他溶剂诸如水或乙醇中的粒子。
药物从本公开粒子的释放可以取决于粒子的交联密度。例如，高交联密度可以导致药物较慢地释放，原因是高交联密度可以导致水解变慢，因而导致粒子较慢地降解。
药物从本公开粒子的释放可以取决于粒子的密度。例如，在一些实施方案中，增加交联剂的长度可以降低粒子的密度，从而允许药物从给定的粒子更快地释放。
在一些实施方案中，本文所公开的粒子显示低结晶度。不希望受理论束缚，低结晶度对于扩散介导的释放可能是有利的。图28和图29示出，本公开的微观粒子在高交联密度下具有低结晶度。
实施例
以下实施例和合成实施例进一步说明了本公开，这些实施例和合成实施例不应解释为将本公开的范围或精神局限于本文所述的特定程序。应当理解，提供这些实施例是为了说明某些实施方案，因而并非意图限制本公开的范围。应当进一步理解，在不脱离本公开的精神和/或所附权利要求的范围的情况下，本领域的技术人员可以想到各种其他实施方案、修改方案及其等同方案。
HPLC方法
除非另外指明，否则对药物产物的定量都是使用HPLC方法进行的。取已知浓度的药物进样并测量每种浓度下的曲线下面积，由此制备了本文所用药物(例如曲安奈德、己曲安奈德、醋酸曲安奈德、紫杉醇和姜黄素)的校正曲线。使用带12.5mm×4.6mm保护柱的Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18柱(150mm×4.6mm内径)进行分析。每种药物的参数在下表1 中给出
表1—药物浓度的校正参数
Figure GDA0001689973320000311
Figure GDA0001689973320000321
实施例1—制备PVL-co-PAVL共聚物
将苄醇(60μl)、戊内酯(8mL)和烯丙基戊内酯(2mL)溶解在甲苯(20mL) 中，添加单体含量为2摩尔％的三氮杂二环癸烯(催化剂)，在室温下搅拌 4小时。图10示出了分子量为17200g/mol的PVL-co-PAVL聚合物(即，约128个戊内酯单元和约14个烯丙基戊内酯单元)的1HNMR谱。该聚合物的数均分子量为约12,200g/mol，峰分子量为约14100g/mol。多分散性指数为约1.41。熔化温度为约35℃。回收温度为约11℃。图10B示出了 PVL-co-PAVL纳米粒子的凝胶渗透色谱图。
该混合物经受了凝胶渗透色谱分析。重均分子量为约17,200g/mol。
实施例2—制备聚戊内酯/聚烯丙基乳酸(PVL-co-PAL)
根据授予Markland等人的美国专利号8,758,828中所公开的方法制备烯丙基丙交酯。将苄醇、戊内酯和烯丙基丙交酯溶解在三氮杂二环癸烯中，在室温下搅拌4小时。分离所得聚合物，用于交联微观粒子。
实施例3—制备包含聚己内酯和聚烯丙基戊内酯的交联微观粒子
将聚己内酯均聚物(PCL；50mg，50kDa，1mmol)、聚戊内酯 (PVL；50mg)、聚烯丙基戊内酯(PAVL；50mg(6700g/mol；19％烯丙基戊内酯和81％戊内酯))和己二硫醇(每个烯烃1个–SH基团)溶解在1mL二氯甲烷中。添加2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA；3.4mg，每个烯烃0.2当量)，然后将该溶液滴加到20mL含有5％聚乙烯醇的水中。在搅拌下将该混合物均化(即，使用
Figure GDA0001689973320000322
机械均化器，以22,000 rpm均化)五分钟。在搅拌下以365nm、4mW照射均化混合物30分钟。
搅拌该混合物3小时，以使二氯甲烷蒸发。然后在10℃下以4000rpm 离心该混合物10分钟。倒出含有聚乙烯醇的水溶液，用蒸馏水冲洗粒子。然后将粒子离心，如上用水再冲洗三次。
把粒子分散在DMSO中，在20℃下以4000rpm离心十分钟。倒出 DMSO，再将该过程重复两次。得到的交联粒子是溶胀的，半透明，且不溶于DMSO。
图1A示出了由上述方法产生的PCL-co-PAVL共聚物在约1500μm尺度下的照片。图1B、图1C和图1D分别示出了由上述方法产生的PCL-co- PAVL/PVL共聚物在400μm、600μm和20μm这三种尺度下的照片。这些粒子包含介于0.01％与20％之间的聚烯丙基戊内酯(PAVL)，其余部分包括聚己内酯(PCL)和聚戊内酯(PVL)。
比较例3—尝试制备包含聚己内酯和聚烯丙基戊内酯的未交联微观粒子
将聚己内酯均聚物(PCL；50mg，50kDa，1mmol)和聚烯丙基戊内酯(PVL-co-PAVL；50mg)溶解在1mL二氯甲烷中。将该溶液滴加到20 mL含有5％聚乙烯醇的水中。在搅拌下将该混合物均化(即，使用
Figure GDA0001689973320000331
机械均化器，以22,000rpm均化)五分钟。在搅拌下以365nm、 4mW照射均化混合物30分钟。没有添加交联剂(即DMPA)。
搅拌该混合物3小时，以使二氯甲烷蒸发。然后在10℃下以4000rpm 离心该混合物10分钟。倒出含有聚乙烯醇的水溶液，用蒸馏水冲洗粒子。然后将粒子离心，如上用水再冲洗三次。
把该混合物分散在DMSO中，在20℃下以4000rpm离心十分钟。倒出DMSO，再将该过程重复两次。尽管形成了粒子，但是溶解在DMSO中的粒子前体却未被回收。该实施例作为对照实验进行，结果表明交联对于生产本公开的微观粒子是必需的。
实施例4—制备包含聚烯丙基戊内酯的交联微观粒子
将聚烯丙基戊内酯(PAVL；100mg(6700g/mol；19％烯丙基戊内酯和81％戊内酯))和己二硫醇(每个烯烃1个–SH基团)溶解在1mL二氯甲烷中。添加2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA；每个烯烃0.2当量)，然后将该溶液滴加到20mL含有5％聚乙烯醇的水中。在搅拌下将该混合物均化(即，使用
Figure GDA0001689973320000332
机械均化器，以22,000rpm均化)五分钟。在搅拌下以365nm、4mW照射均化混合物30分钟。
搅拌该混合物3小时，以使二氯甲烷蒸发。然后在10℃下以4000rpm 离心该混合物10分钟。倒出含有聚乙烯醇的水溶液，用蒸馏水冲洗粒子。然后将粒子离心，如上用水再冲洗三次。
把粒子分散在DMSO中，在20℃下以4000rpm离心十分钟。倒出 DMSO，再将该过程重复两次。得到的交联粒子是溶胀的，半透明，且不溶于DMSO。
图2A示出了由上述方法产生的PVL-co-PAVL共聚物在约1500μm尺度下的照片。图2B、图2C和图2D分别示出了由上述方法产生的PVL-co- PAVL共聚物在400μm、600μm和20μm这三种尺度下的照片。
比较例4—尝试制备包含聚烯丙基戊内酯的未交联微观粒子
将聚烯丙基戊内酯(PAVL；100mg)溶解在1mL二氯甲烷中。将该溶液滴加到20mL含有5％聚乙烯醇的水中。在搅拌下将该混合物均化 (即，使用
Figure GDA0001689973320000333
机械均化器，以22,000rpm均化)五分钟。没有添加 DMPA(即交联剂)。在搅拌下以365nm、4mW照射均化混合物30分钟。
搅拌该混合物3小时，以使二氯甲烷蒸发。然后在10℃下以4000rpm 离心该混合物10分钟。倒出含有聚乙烯醇的水溶液，用蒸馏水冲洗粒子。然后将粒子离心，如上用水再冲洗三次。
把该混合物分散在DMSO中，在20℃下以4000rpm离心十分钟。倒出DMSO，再将该过程重复两次。尽管形成了粒子，但是溶解在DMSO中的粒子前体却未被回收。该实施例作为对照实验进行，结果表明交联对于生产本公开的微观粒子是必需的。
实施例5—制备包含聚戊内酯、聚烯丙基戊内酯和PEG的交联微观粒子
将50mg mPEG-PVL-PAVL(6.0×10-5摩尔烯丙基)、5mg DMPA (每个烯丙基0.25当量)和4.4μL 1,6-己二硫醇(每个烯丙基0.5当量)溶解在3mL THF中。将THF中的聚合物溶液在搅拌下滴加到20mL玻璃小瓶内的10mL去离子水中。蒸发溶剂约18小时，然后用紫外光(365nm)照射该溶液五分钟。经由动态光散射(DLS)表征所得的微观粒子。
图5示出了水中的交联粒子的DLS图。如图所示，粒子的直径为约 100nm。下表2示出了DLS分析的结果。
表2—水中的交联mPEG-b-(PVL-coPAVL)微观粒子的DLS分析结果
Figure GDA0001689973320000341
图6示出了DMSO中的交联粒子的DLS图。如图所示，粒子的直径为约100nm。下表3示出了DLS分析的结果。
表3—DMSO中的交联mPEG-b-(PVL-coPAVL)微观粒子的DLS分析结果
Figure GDA0001689973320000342
图7示出了THF中的交联粒子的DLS图。如图所示，粒子的直径介于约100nm与1000nm之间。下表4示出了DLS分析的结果。
表4—THF中的交联mPEG-b-(PVL-coPAVL)微观粒子的DLS分析结果
Figure GDA0001689973320000351
图11A示出了由该方法产生的mPEG-b-PAVL-co-PVL宏观粒子(80:20) 在约1mm的分辨率下的显微镜图像。
图11B示出了由该方法产生的mPEG-b-PAVL-co-PVL宏观粒子(80:20) 在约200μm的分辨率下的显微镜图像。
图11C示出了由该方法产生的mPEG-b-PAVL-co-PVL宏观粒子(80:20) 在约10μm的分辨率下的第一显微镜图像。
图11D示出了由该方法产生的mPEG-b-PAVL-co-PVL宏观粒子(80:20) 在约10μm的分辨率下的第二显微镜图像。
实施例6—制备包含聚戊内酯、聚烯丙基戊内酯和PEG的未交联纳米粒子
将50mg mPEG-PVL-PAVL(6.0×10-5摩尔烯丙基)和4.4μL 1,6-己二硫醇(每个烯丙基0.5当量)溶解在3mL THF中。将THF中的聚合物溶液在搅拌下滴加到20mL玻璃小瓶内的10mL去离子水中。不添加光引发剂，用紫外光(365nm)照射乳液五分钟作为对照措施。蒸发溶剂约18小时，然后经由动态光散射来表征所得的胶束。
图8示出了如上述方法产生的未交联微观粒子在水中的DLS图像，图 12示出了水中的未交联粒子的DLS图。如图所示，粒子的直径为约100 nm。下表5示出了DLS分析的结果。不希望受理论束缚，由于这些粒子未交联，所以重新溶解在有机溶剂中。
表5—水中的未交联mPEG-b-(PVL-coPAVL)微观粒子的DLS分析结果
Figure GDA0001689973320000352
Figure GDA0001689973320000361
实施例7—用己曲安奈德装载微观粒子
取25mg 75:25(mPEG-PVL-PAVL:PVL-PAVL)粒子，用THF中的2 mg/mL己曲安奈德溶胀过夜。然后滴加10mL包含0.1％吐温的水。离心所得的混合物，收集上清液，再次滴加10mL包含0.1％吐温的水(滴加2 次，共计30mL)。
第一次离心后，观察到粒子不容易重悬在10mL含有0.1％吐温的水中。不希望受理论束缚，这可能是由于己曲安奈德在粒子表面上结晶这样的事实。不希望受理论束缚，造成这一事实的原因可能是加水的速度相对较快、以及己曲安奈德的溶解度有限，从而引起己曲安奈德结晶。同样不希望受理论束缚，释放曲线显示药物从粒子相对快速地释放，这可能是在表面上结晶的药物重新溶解于溶液的结果。
实施例8—在缓慢加水的情况下用己曲安奈德装载粒子
将15mg宏观粒子置于含有15mg药物的0.5mL THF中。溶胀2小时后，用新鲜的THF洗涤圆柱体，并在室温下干燥24小时。
将40mg微观粒子置于含有10mg药物的0.5mL四氢呋喃中溶胀。在一些实施方案中，通过缓慢添加水，来将药物加入微观粒子中。
药物装载效率为67％，其中药物包括表面结合的药物或溶液中的游离药物。在将粒子悬浮在溶解介质中时，20％的己曲安奈德在一小时内释放，30％在2小时内释放。
不希望受理论束缚，非常缓慢地添加较大体积的水可以使己曲安奈德有机会优先分配到宏观粒子中。相应地，图13示出了15mg本公开的宏观粒子对姜黄素(CCM)、己曲安奈德(TAH)、醋酸曲安奈德(TAA)和紫杉醇 (PTX)的装载容量。
图14示出了装载有姜黄素(CCM)、己曲安奈德(TAH)、醋酸曲安奈德 (TAA)和紫杉醇(PTX)的宏观粒子和不含药物的宏观粒子的差示扫描量热图。图15示出了装载有姜黄素(CCM)、己曲安奈德(TAH)、醋酸曲安奈德 (TAA)和紫杉醇(PTX)的微观粒子和不含药物的微观粒子的FTIR光谱。
实施例9—形成微观粒子薄片
使交联微观粒子(15mg)装载2.5mg姜黄素，方式为：将交联微观粒子浸泡在THF中过夜，然后缓慢添加含有0.1％吐温的50mL PBS。用THF 冲洗微观粒子以除去游离的姜黄素，然后干燥过夜。
观察到由此产生的微观粒子形成了“薄片”，这些薄片在干燥后不能重悬在THF或PBS缓冲溶液中。薄片在干燥过夜后的显微镜图像在图16中示出，图17示出了显微薄片释放姜黄素的释放曲线。薄片不能重悬在PBS 缓冲液中。
由上述方法产生的微观粒子薄片的姜黄素释放曲线。该释放曲线在下表6中进一步量化。
表6—微观粒子薄片的释放曲线
Figure GDA0001689973320000371
如上表6所示，48小时之后51％的姜黄素被释放，并且释放后对薄片提取时有57％的姜黄素被回收。
为了解决重悬微观粒子薄片的困难，用25％PEG400作为共溶剂对粒子进行干燥。在PEG中干燥的粒子(包括已经装载了姜黄素的那些粒子)可以重悬在含有吐温或THF的水中。图18A和图18B示出了本发明的微观粒子在用25％PEG400作为共溶剂干燥之后的显微镜图像。图19A示出了微观粒子薄片在用2.5％PEG400作为共溶剂干燥之后，在水中时的显微镜图像。图19B示出了微观粒子薄片在用2.5％PEG400作为共溶剂干燥之后，在 THF中时的显微镜图像。图19C示出了微观粒子薄片在用5％PEG400作为共溶剂干燥之后，在水中时的显微镜图像。图19D示出了微观粒子薄片在用5％PEG400作为共溶剂干燥之后，在THF中时的显微镜图像。图18和图 19表明，仅仅2.5％PEG400就能够重悬微观粒子薄片。
图9A示出了25％PVL-co-PAVL微观粒子在交联后的直方图和光学显微镜图像。平均直径为6.8μm±2.5nm。图9B示出了相同的微观粒子在DMSO洗涤步骤之后的直方图和光学显微镜图像(平均直径6.4μm±1.8 nm)，图9C示出了这些粒子在乙醇洗涤步骤之后的直方图和光学显微镜图像(平均直径8μm±2.5nm)。图9D示出了这些粒子在THF中溶胀之后的直方图和光学显微镜图像，其平均直径为11.1μm±4.5nm。结果表明，在一些实施方案中，将这些粒子悬浮在THF中导致粒子溶胀。
实施例10—药物的水溶解度
将曲安奈德、己曲安奈德和紫杉醇溶解在含有不同浓度的表面活性剂作为共溶剂的水中。十二烷基硫酸钠(SDS)是临界胶束浓度(CDC)为8.2mM 的阴离子表面活性剂。其疏水亲脂平衡值(HLB)为40。吐温80是临界胶束浓度(CMC)为0.012mM且疏水亲脂平衡值(HLB)为15的非离子表面活性剂。
图20示出，某些药物可能具有疏水性，因而可能需要添加表面活性剂 (例如十二烷基硫酸钠和吐温80)才能溶解在水中。图20A示出了曲安奈德在表面活性剂吐温80和SDS的存在下的水溶解度图。图20B示出了己曲安奈德在表面活性剂吐温80和SDS的存在下的水溶解度图。图20C示出了紫杉醇在表面活性剂吐温80和SDS的存在下的水溶解度图。
实施例11—药物从交联宏观粒子的初步释放
使重约15mg，且包含PVL-co-PAVL(MW＝14760g/mol，13％ AVL，87％Vl)的交联宏观粒子装载2.5mg紫杉醇，方式为：将这些交联宏观粒子浸泡在THF中过夜，然后缓慢添加含有0.1％吐温的50mL PBS。
将这些宏观粒子悬浮在PBS(含0.1％吐温)中，观察释放速率。这些宏观粒子在室温下3小时之后释放5％紫杉醇，在室温下24小时之后释放约5％紫杉醇。我们发现，装载容量为1.7重量％，装载效率为30％。
使第二种圆柱体装载姜黄素，然后溶解在THF中。该圆柱体中的药物量为1.176mg(容量为9.64％)。释放曲线在图21中示出。图21示出，在约八天后几乎所有的姜黄素都释放出来。不希望受理论束缚，我们认为机械搅拌(例如用搅拌棒搅拌)可以影响本公开粒子的释放参数，从而导致更快释放。
图22示出了13mg和12mg的宏观粒子在20天内释放姜黄素的释放曲线。
使两种圆柱体装载己曲安奈德，然后溶解在THF中。第一种圆柱体(用圆圈标记)中的药物量为1.118mg(容量为9.12％)，第二种圆柱体 (用“X”标记)中的药物量为0.901mg(容量为11.651％)。这两个圆柱体的释放曲线都在图23中示出。图23示出，这两个圆柱体的释放曲线非常相似，在约6天之后总药物的约60％释放出来。
图24示出了13.3mg和9.2mg的宏观粒子在20天内释放己曲安奈德的释放曲线。
图25示出了对姜黄素、己曲安奈德(TAH)、醋酸曲安奈德(TAA)和紫杉醇(PTX)这四种物质的释放曲线的比较。
实施例12—对微观粒子进行光刻
用具有10μm圆柱形桩的硅主模板制造微观粒子，这些圆柱形桩用作可降解明胶模板的反转物(即，这些桩可以控制凹陷的尺寸)。用聚合物溶液填充明胶模板上的凹陷，使溶液交联，然后收获交联产物。所得的粒子具有均匀的尺寸分布。图26示出了光刻模板的示例显微照片(G. Acharyo；Journal ofControlledRelease 141；2010；第314-319页)。
实施例13—用于光刻的明胶水凝胶模板方法
步骤1—制备模板
将5mL温热的30％(重量/体积)明胶溶液倾倒在带桩的硅模板上。把溶液和模板置于冰箱中冷却五分钟。从明胶模具上剥离模板，得到具有一个个凹陷的明胶模具。
步骤2—制备微观粒子
将100μL溶于二氯甲烷中的20％PAVL-PVL连同1,6-己二硫醇和20％ DPMA(每个烯丙基基团)一起在模板上铺展开。用载玻片覆盖模板和聚合物混合物，置于冰上用紫外光(365nm)照射十分钟。移除载玻片，蒸发溶剂。将模板溶解在水中，通过离心收集微观粒子。
图27A示出了在显微镜下的具有桩的明胶模板。图27B和图27C示出了通过上述方法制备的微观粒子的显微镜图像。
实施例14—微观粒子的稳定性和表征。
使用差示扫描量热法(DSC)评估本公开的粒子。这些粒子包含PVL-co- PAVL(MW＝6700g/mol，19％AVL，81％VL)。图28示出了交联程度不同的微观粒子的DSC图。这些DSC图衡量了冻干四天的粒子的熔化焓 (Δ°Hm)。图28A示出了未发生交联的对照微观粒子的DSC图，并示出了相对高的结晶度。图28B示出了发生50％交联的微观粒子的DSC图。该DSC 图示出了相对低的结晶度。图28C示出了发生100％交联的微观粒子的 DSC图。该DSC图示出了甚至比50％交联的粒子还要低的结晶度。
类似地，图29示出了交联程度不同的微观粒子的DSC图。这些DSC 图衡量了冻干四天的粒子的熔化焓(Δ°Hm)。图29A示出了未发生交联的对照微观粒子的DSC图(即，仅分析聚合物骨架)。图29B示出了发生50％交联的微观粒子的DSC图。该DSC图示出了低结晶度。图29C示出了发生100％交联的DSC图。该DSC图示出了低结晶度。不希望受理论束缚，药物的低结晶度可能有助于促进扩散介导的释放。
中间的迹线示出了10％PAVL微观粒子的迹线。数均分子量(Mn)为 12,000，重均分子量(Mw)为17,500。多分散性指数(PDI)为1.45。我们发现这些粒子是半结晶的，还发现熔化温度介于约25℃与35℃之间。
顶部迹线示出了8％PAVL微观粒子的迹线。数均分子量(Mn)为 32,700，重均分子量(Mw)为50,000。多分散性指数(PDI)为1.55。我们发现这些粒子是无定形橡胶。
实施例15—粒子对抗小鼠体内肿瘤的功效
把GL261神经胶质瘤细胞植入裸鼠的后肢中，然后用荧光标记的 GIRLRG肽处理，每天照射3Gy，持续照射3天。用装载系统性紫杉酚的对照肽粒子、装载紫杉酚的靶向微观粒子和裸粒子对小鼠进行类似处理。
实施例16—通过与四嗪-反式环辛烯交联而制备粒子
将聚戊内酯(PVL；50mg)和聚(反环辛烯)戊内酯(PtCOV；50mg (6700g/mol；19％(反式环辛烯)戊内酯和81％戊内酯))和己烷二-四嗪(每个反式环辛烯1个四嗪基团)溶解在1mL二氯甲烷中。将该溶液滴加到20mL含有5％聚乙烯醇的水中。在搅拌下将该混合物均化(即，使用
Figure GDA0001689973320000401
机械均化器，以22,000rpm均化)五分钟。将均化的混合物再搅拌约12至48小时。
然后在10℃下以4000rpm离心该混合物10分钟。倒出含有聚乙烯醇的水溶液，用蒸馏水冲洗粒子。然后将粒子离心，如上用水再冲洗三次。
实施例17—通过电喷雾形成微观粒子
将聚烯丙基戊内酯(PAVL；100mg(6700g/mol；19％烯丙基戊内酯和81％戊内酯))和己二硫醇(每个烯烃1个–SH基团)溶解在1mL二氯甲烷中。添加2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA；每个烯烃0.2当量)，使用电喷雾器将该溶液喷洒到含有5％聚乙烯醇的20mL水浴上。在搅拌下以365nm、4mW照射电喷雾液滴和均化混合物30分钟。
搅拌该混合物3小时，以使二氯甲烷蒸发。然后在10℃下以4000rpm 离心该混合物10分钟。倒出含有聚乙烯醇的水溶液，用蒸馏水冲洗粒子。然后将粒子离心，如上用水再冲洗三次。
把粒子分散在DMSO中，在20℃下以4000rpm离心十分钟。倒出 DMSO，再将该过程重复两次。
实施例18—通过喷雾干燥形成微观粒子
将聚烯丙基戊内酯(PAVL；100mg(6700g/mol；19％烯丙基戊内酯和81％戊内酯))和己二硫醇(每个烯烃1个–SH基团)溶解在1mL二氯甲烷中。添加2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA；每个烯烃0.2当量)，使用喷雾干燥器将该溶液喷洒到含有5％聚乙烯醇的20mL水浴上。在搅拌下以365nm、4mW照射喷雾干燥的液滴和均化混合物30分钟。
搅拌该混合物3小时，以使二氯甲烷蒸发。然后在10℃下以4000rpm 离心该混合物10分钟。倒出含有聚乙烯醇的水溶液，用蒸馏水冲洗粒子。然后将粒子离心，如上用水再冲洗三次。
把粒子分散在DMSO中，在20℃下以4000rpm离心十分钟。倒出 DMSO，再将该过程重复两次。
等同方案
虽然已经结合上面阐述的具体实施方案描述了本发明，但是对于本领域的普通技术人员来说，这些实施方案的许多替代方案、修改和其他变型将是显而易见的。所有这些替代方案、修改和变型都旨在落入本发明的精神和范围之内。

Claims (222)

1.一种交联的可降解粒子，包括：
多个聚酯骨架，其中所述多个聚酯骨架经由硫醚、三唑或酰胺交联；以及
分散在所述交联的可降解粒子内的药物，
其中所述交联的可降解粒子通过包括以下的方法形成：乳化水相中的溶液，所述溶液包括在至少一种溶剂中的聚酯骨架、交联剂和自由基引发剂，所述聚酯骨架包含含有多个官能团的聚戊内酯，以及
其中所述交联的可降解粒子具有介于5μm与100μm之间的直径并且配置为在含水环境中在至少一个月的时期内释放分散在其中的药物。
2.根据权利要求1所述的粒子，其中所述聚酯骨架经由硫醚交联。
3.根据权利要求1所述的粒子，其中所述聚酯骨架经由三唑交联。
4.根据权利要求1所述的粒子，其中所述聚酯骨架经由酰胺交联。
5.根据权利要求1所述的粒子，其中所述粒子是可生物降解的。
6.根据权利要求1所述的粒子，其中所述药物选自由以下项组成的组：曲安奈德、醋酸曲安奈德、己曲安奈德和紫杉醇。
7.根据权利要求1所述的粒子，其中所述药物共价键合至所述粒子。
8.根据权利要求1所述的粒子，其中所述药物通过非共价相互作用而被包含在所述粒子内。
9.根据权利要求1所述的粒子，其中所述粒子在含水环境中在至少一个月的时期内释放所述药物。
10.根据权利要求1所述的粒子，其中所述粒子在释放所述药物时降解。
11.根据权利要求1所述的粒子，其中所述聚酯骨架包含聚戊内酯、聚己内酯、聚乳酸、聚乙醇酸，或它们的组合。
12.根据权利要求1所述的粒子，其中所述粒子是微观粒子。
13.根据权利要求1所述的粒子，其中所述聚酯骨架还包含聚乙二醇。
14.一种交联的可降解粒子，包括：
由内酯单体残基获得的多个聚合物骨架，其中所述多个聚合物骨架经由硫醚、三唑或酰胺交联；以及
分散在所述交联的可降解粒子内的药物，其中所述交联的可降解粒子具有介于1μm与100μm之间的标称直径并且配置为在含水环境中在至少一个月的时期内释放分散在其中的药物。
15.根据权利要求14所述的粒子，其中所述聚合物骨架经由硫醚交联。
16.根据权利要求14所述的粒子，其中所述聚合物骨架经由三唑交联。
17.根据权利要求14所述的粒子，其中所述聚合物骨架经由酰胺交联。
18.根据权利要求14所述的粒子，其中所述粒子是可生物降解的。
19.根据权利要求14所述的粒子，其中所述粒子具有介于5μm与20μm之间的直径。
20.根据权利要求19所述的粒子，其中所述粒子具有介于7μm与15μm之间的直径。
21.根据权利要求20所述的粒子，其中所述粒子具有10μm的直径。
22.根据权利要求14所述的粒子，其中所述药物选自由以下项组成的组：曲安奈德、醋酸曲安奈德、己曲安奈德和紫杉醇。
23.根据权利要求14所述的粒子，其中所述药物共价键合至所述粒子。
24.根据权利要求14所述的粒子，其中所述药物通过非共价相互作用而被包含在所述粒子内。
25.根据权利要求14所述的粒子，其中所述粒子在含水环境中在至少一个月的时期内释放所述药物。
26.根据权利要求14所述的粒子，其中所述粒子在释放所述药物时降解。
27.根据权利要求14所述的粒子，其中所述聚合物骨架是由戊内酯、己内酯、乳酸、乙醇酸或它们的组合获得的。
28.根据权利要求14所述的粒子，其中所述粒子是微观粒子。
29.根据权利要求14所述的粒子，其中所述聚合物骨架还包含聚乙二醇。
30.一种制备交联的可降解粒子的方法，包括：
将含有多个官能团的聚酯和交联剂混合，以形成混合物，所述交联剂包括硫醚、三唑或酰胺；
使所述官能团与所述交联剂反应，以形成交联的可降解粒子；以及
乳化所述混合物，
其中所述交联的可降解粒子具有介于5μm与100μm之间的直径并且配置为在含水环境中在至少一个月的时期内释放分散在其中的药物，以及
其中所述聚酯和所述交联剂处于同一相中。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述聚酯和所述交联剂在溶剂中混合，以形成所述混合物。
32.根据权利要求31所述的方法，还包括先让所述官能团与所述交联剂反应，再蒸发掉所述溶剂的至少一部分。
33.根据权利要求30所述的方法，其中所述官能团包括烯烃基团。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述烯烃基团为烯丙基基团。
35.根据权利要求30所述的方法，其中所述官能团包括炔丙基基团。
36.根据权利要求30所述的方法，其中所述官能团包括环氧基基团。
37.根据权利要求30所述的方法，其中所述官能团包括羧酸基团。
38.根据权利要求30所述的方法，其中所述交联剂包含二硫醇基团。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述二硫醇基团与所述聚酯骨架上的烯烃官能团形成硫醚。
40.根据权利要求30所述的方法，其中所述交联剂包括二叠氮化物。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述二叠氮化物与所述聚酯骨架上的炔丙基官能团形成三唑。
42.根据权利要求30所述的方法，其中所述交联剂包括二胺。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述二胺与所述聚酯骨架上的环氧化物官能团形成β-羟基胺。
44.根据权利要求42所述的方法，其中所述二胺与所述聚酯骨架上的羧酸官能团形成酰胺。
45.根据权利要求30所述的方法，其中所述粒子是可生物降解的。
46.根据权利要求30所述的方法，其中所述粒子具有介于5μm与20μm之间的直径。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述粒子具有介于7μm与15μm之间的直径。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述粒子具有10μm的直径。
49.根据权利要求30所述的方法，其中所述粒子还包含分散在其中的药物。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述药物选自由以下项组成的组：曲安奈德、醋酸曲安奈德、己曲安奈德和紫杉醇。
51.根据权利要求49所述的方法，其中所述药物共价键合至所述粒子。
52.根据权利要求49所述的方法，其中所述药物通过非共价相互作用而被包含在所述粒子内。
53.根据权利要求49所述的方法，其中所述粒子在释放所述药物时降解。
54.根据权利要求30所述的方法，其中所述聚酯包括聚戊内酯、聚己内酯、聚乳酸、聚乙醇酸，或它们的组合。
55.根据权利要求30所述的方法，其中所述聚酯还包括聚乙二醇。
56.根据权利要求30所述的方法，其中所述粒子是微观粒子。
57.一种制备交联的可降解粒子的方法，包括：
将含有多个烯丙基基团的聚酯、二硫醇和光引发剂溶解在至少一种溶剂中，以形成溶液；
使水相中的所述溶液乳化，以形成乳液；
用紫外光照射所述乳液，以使所述二硫醇与所述烯丙基基团中的两个反应形成交联；以及
从所述乳液中蒸发所述溶剂的至少一部分，
其中所述交联的可降解粒子具有介于5μm与100μm之间的直径并且配置为在含水环境中在至少一个月的时期内释放分散在其中的药物。
58.一种制备交联的可降解粒子的方法，包括：
将含有多个炔丙基基团的聚酯和二叠氮化物溶解在至少一种溶剂中，以形成溶液；
使水相中的所述溶液乳化，以形成乳液；
处理所述乳液，以使所述二叠氮化物与所述炔丙基基团中的两个反应形成交联；以及
从所述乳液中蒸发所述溶剂的至少一部分，
其中所述交联的可降解粒子具有介于5μm与100μm之间的直径并且配置为在含水环境中在至少一个月的时期内释放分散在其中的药物。
59.根据权利要求58所述的方法，其中处理所述乳液的步骤包括加热所述乳液或添加催化剂。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述催化剂是铜(I)盐。
61.一种制备交联的可降解粒子的方法，包括：
将含有多个环氧化物基团的聚酯和二胺溶解在至少一种溶剂中，以形成溶液；
使水相中的所述溶液乳化，以形成乳液；
让所述二胺与所述环氧化物基团反应，以形成交联；以及
从所述乳液中蒸发所述溶剂的至少一部分，
其中所述交联的可降解粒子具有介于5μm与100μm之间的直径并且配置为在含水环境中在至少一个月的时期内释放分散在其中的药物。
62.一种制备交联的可降解粒子的方法，包括：
将含有多个羧酸基团的聚酯和二胺溶解在至少一种溶剂中，以形成溶液；
使水相中的所述溶液乳化，以形成乳液；
处理所述乳液，以使二胺与所述羧酸基团反应形成交联；以及
从所述乳液中蒸发所述溶剂的至少一部分，
其中所述交联的可降解粒子具有介于5μm与100μm之间的直径并且配置为在含水环境中在至少一个月的时期内释放分散在其中的药物。
63.根据权利要求62所述的方法，其中处理所述乳液的方法包括添加催化剂。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述催化剂是N,N'-二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺。
65.一种减少多个交联的可降解粒子的聚集的方法，包括：
将多个聚乙二醇链附接到所述多个交联的可降解粒子的外部，所述交联的可降解粒子通过硫醚、三唑或酰胺交联，
其中所述交联的可降解粒子通过包括以下的方法形成：乳化水相中的溶液，以及
其中所述交联的可降解粒子具有介于5μm与100μm之间的直径并且配置为在含水环境中在至少一个月的时期内释放分散在其中的药物。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述粒子包括聚酯骨架。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述聚酯骨架包含聚戊内酯、聚己内酯、聚乳酸、聚乙醇酸，或它们的组合。
68.根据权利要求66所述的方法，其中所述聚酯骨架通过硫醚交联。
69.根据权利要求66所述的方法，其中所述聚酯骨架通过三唑交联。
70.根据权利要求66所述的方法，其中所述聚酯骨架通过酰胺交联。
71.根据权利要求65所述的方法，其中所述粒子是可生物降解的。
72.根据权利要求65所述的方法，其中所述粒子具有介于5μm与20μm之间的直径。
73.根据权利要求65所述的方法，其中所述粒子具有介于7μm与15μm之间的直径。
74.根据权利要求65所述的方法，其中所述粒子具有10μm的直径。
75.根据权利要求65所述的方法，其中所述交联粒子还包含药物。
76.根据权利要求65所述的方法，其中所述药物选自由以下项组成的组：曲安奈德、醋酸曲安奈德、己曲安奈德和紫杉醇。
77.根据权利要求65所述的方法，其中所述药物共价键合至所述粒子。
78.根据权利要求65所述的方法，其中所述药物通过非共价相互作用而被包含在所述粒子内。
79.根据权利要求65所述的方法，其中所述粒子在含水环境中在至少一个月的时期内释放所述药物。
80.根据权利要求65所述的方法，其中所述粒子在释放所述药物时降解。
81.根据权利要求65所述的方法，其中所述粒子是微观粒子。
82.一种将药物分散在交联的可降解粒子内的方法，包括：
用溶剂使所述交联的可降解粒子溶胀，以形成溶胀的交联可降解粒子，其中所述溶剂还包含分散在其中的药物；以及
从所述溶剂中取出所述交联的可降解粒子，
其中所述交联的可降解粒子通过硫醚、三唑或酰胺交联，
其中所述交联的可降解粒子通过包括以下的方法形成：乳化水相中的溶液，并且
其中所述交联的可降解粒子具有介于5μm与100μm之间的直径并且配置为在含水环境中在至少一个月的时期内释放分散在其中的药物。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述交联的可降解粒子的骨架经由硫醚交联。
84.根据权利要求82所述的方法，其中所述交联的可降解粒子的骨架经由三唑交联。
85.根据权利要求82所述的方法，其中所述交联的可降解粒子的骨架经由酰胺交联。
86.根据权利要求82所述的方法，其中所述粒子是可生物降解的。
87.根据权利要求82所述的方法，其中所述粒子具有介于5μm与20μm之间的直径。
88.根据权利要求87所述的方法，其中所述粒子具有介于7μm与15μm之间的直径。
89.根据权利要求88所述的方法，其中所述粒子具有10μm的直径。
90.根据权利要求82所述的方法，其中所述药物选自由以下项组成的组：曲安奈德、醋酸曲安奈德、己曲安奈德和紫杉醇。
91.根据权利要求82所述的方法，其中所述药物通过非共价相互作用而被包含在所述粒子内。
92.根据权利要求82所述的方法，其中所述粒子在含水环境中在至少一个月的时期内释放所述药物。
93.根据权利要求92所述的方法，其中所述粒子在释放所述药物时降解。
94.根据权利要求82所述的方法，其中所述交联的可降解粒子的骨架包含聚戊内酯、聚己内酯、聚乳酸、聚乙醇酸，或它们的组合。
95.根据权利要求94所述的方法，其中聚戊内酯、聚己内酯、聚乳酸或聚乙醇酸中的任一者用选自烯丙基基团、炔丙基基团或羧酸基团的官能团加以官能化。
96.根据权利要求94所述的方法，其中所述骨架还包含聚乙二醇。
97.根据权利要求82所述的方法，其中所述溶剂还包含表面活性剂。
98.根据权利要求82所述的方法，其中所述粒子是微观粒子。
99.一种制备交联的可降解植入物的方法，包括：
将含有多个官能团的聚酯和交联剂溶解在至少一种溶剂中，以形成溶液；
处理所述溶液，以使交联剂与所述官能团中的两个反应形成交联，所述交联剂包括硫醚、三唑或酰胺；以及
乳化所述溶液，
其中所述交联的可降解植入物具有至少1毫米的直径并且配置为在含水环境中在至少一个月的时期内释放分散在其中的药物，以及
其中所述聚酯和所述交联剂处于同一相中。
100.根据权利要求99所述的方法，其中所述聚酯包括聚戊内酯、聚己内酯、聚乳酸、聚乙醇酸，或它们的组合。
101.根据权利要求99所述的方法，其中所述官能团包括烯烃基团。
102.根据权利要求101所述的方法，其中所述烯烃基团为烯丙基基团。
103.根据权利要求99所述的方法，其中所述官能团包括炔丙基基团。
104.根据权利要求99所述的方法，其中所述官能团包括环氧基基团。
105.根据权利要求99所述的方法，其中所述官能团包括羧酸基团。
106.根据权利要求99所述的方法，其中所述交联剂包含二硫醇基团。
107.根据权利要求106所述的方法，其中所述二硫醇基团与所述聚酯骨架上的烯烃官能团形成硫醚。
108.根据权利要求99所述的方法，其中所述溶液还包含引发剂。
109.根据权利要求108所述的方法，其中所述引发剂是光引发剂。
110.根据权利要求109所述的方法，其中处理所述溶液包括用紫外光照射所述光引发剂。
111.根据权利要求99所述的方法，其中所述交联剂包括二叠氮化物。
112.根据权利要求111所述的方法，其中所述二叠氮化物与所述聚酯骨架上的炔丙基官能团形成三唑。
113.根据权利要求99所述的方法，其中处理所述溶液包括添加环化催化剂。
114.根据权利要求113所述的方法，其中所述催化剂是铜盐。
115.根据权利要求99所述的方法，其中所述交联剂包括二胺。
116.根据权利要求115所述的方法，其中所述二胺与所述聚酯骨架上的环氧化物官能团形成β-羟基胺。
117.根据权利要求115所述的方法，其中所述二胺与所述聚酯骨架上的羧酸官能团形成酰胺。
118.根据权利要求99所述的方法，其中处理所述溶液包括向所述溶液中添加酰胺偶联催化剂。
119.根据权利要求118所述的方法，其中所述酰胺偶联催化剂是二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺。
120.根据权利要求99所述的方法，其中所述植入物是可生物降解的。
121.根据权利要求99所述的方法，其中所述植入物还包含分散在其中的药物。
122.根据权利要求99所述的方法，其中所述药物选自由以下项组成的组：曲安奈德、醋酸曲安奈德、己曲安奈德和紫杉醇。
123.根据权利要求99所述的方法，其中所述药物共价键合至所述植入物。
124.根据权利要求99所述的方法，其中所述药物通过非共价相互作用而被包含在所述植入物内。
125.根据权利要求99所述的方法，其中所述植入物在含水环境中在至少一个月的时期内释放所述药物。
126.根据权利要求125所述的方法，其中所述植入物在释放所述药物时降解。
127.根据权利要求99所述的方法，其中所述聚酯骨架包含聚戊内酯、聚己内酯、聚乳酸、聚乙醇酸，或它们的组合。
128.根据权利要求99所述的方法，其中所述聚酯骨架还包含聚乙二醇。
129.一种控制交联的可降解粒子的分布的平均尺寸的方法，包括：
准备尺寸和形状一致的多个模具；
将含有多个官能团的聚酯和交联剂混合，以形成混合物，所述交联剂包括硫醚、三唑或酰胺；
将所述混合物分散在所述模具内；
处理所述混合物，以使所述交联剂与所述官能团中的两个反应形成交联；以及
乳化所述混合物，
其中所述交联的可降解粒子具有介于5μm与100μm之间的直径并且配置为在含水环境中在至少一个月的时期内释放分散在其中的药物，以及
其中所述聚酯和所述交联剂处于同一相中。
130.根据权利要求129所述的方法，其中所述聚酯包括聚戊内酯、聚己内酯、聚乳酸、聚乙醇酸，或它们的组合。
131.根据权利要求129所述的方法，其中所述官能团包括烯烃基团。
132.根据权利要求131所述的方法，其中所述烯烃基团为烯丙基基团。
133.根据权利要求129所述的方法，其中所述官能团包括炔丙基基团。
134.根据权利要求129所述的方法，其中所述官能团包括环氧基基团。
135.根据权利要求129所述的方法，其中所述官能团包括羧酸基团。
136.根据权利要求129所述的方法，其中所述交联剂包含二硫醇基团。
137.根据权利要求136所述的方法，其中所述二硫醇基团与所述聚酯骨架上的烯烃官能团形成硫醚。
138.根据权利要求129所述的方法，其中所述交联剂包括二叠氮化物。
139.根据权利要求138所述的方法，其中所述二叠氮化物与所述聚酯骨架上的炔丙基官能团形成三唑。
140.根据权利要求129所述的方法，其中所述交联剂包括二胺。
141.根据权利要求140所述的方法，其中所述二胺与所述聚酯骨架上的环氧化物官能团形成β-羟基胺。
142.根据权利要求140所述的方法，其中所述二胺与所述聚酯骨架上的羧酸官能团形成酰胺。
143.根据权利要求129所述的方法，其中所述粒子是可生物降解的。
144.根据权利要求129所述的方法，其中所述粒子具有介于5μm与20μm之间的直径。
145.根据权利要求144所述的方法，其中所述粒子具有介于7μm与15μm之间的直径。
146.根据权利要求145所述的方法，其中所述粒子具有10μm的直径。
147.根据权利要求129所述的方法，其中所述粒子还包含分散在其中的药物。
148.根据权利要求147所述的方法，其中所述药物选自由以下项组成的组：曲安奈德、醋酸曲安奈德、己曲安奈德和紫杉醇。
149.根据权利要求147所述的方法，其中所述药物共价键合至所述粒子。
150.根据权利要求147所述的方法，其中所述药物通过非共价相互作用而被包含在所述粒子内。
151.根据权利要求147所述的方法，其中所述粒子在含水环境中在至少一个月的时期内释放所述药物。
152.根据权利要求147所述的方法，其中所述粒子在释放所述药物时降解。
153.根据权利要求129所述的方法，其中所述聚酯骨架还包含聚乙二醇。
154.根据权利要求129所述的方法，其中所述粒子是微观粒子。
155.一种控制交联的可降解粒子的分布的平均尺寸的方法，包括：
将含有多个官能团的聚酯和交联剂在至少一种非水性溶剂中混合，以形成乳液，其中所述非水性溶剂包含尺寸一致的液滴，
其中所述聚酯和交联剂溶解在所述非水性溶剂的液滴中，所述交联剂包括硫醚、三唑或酰胺；以及
处理所述乳液，以使所述交联剂与所述官能团中的两个反应形成交联，其中所述粒子在溶解于所述非水性溶剂中时交联，
其中所述交联的可降解粒子具有介于5μm与100μm之间的直径并且配置为在含水环境中在至少一个月的时期内释放分散在其中的药物。
156.根据权利要求155所述的方法，其中所述聚酯包括聚戊内酯、聚己内酯、聚乳酸、聚乙醇酸，或它们的组合。
157.根据权利要求155所述的方法，其中所述官能团包括烯烃基团。
158.根据权利要求157所述的方法，其中所述烯烃基团为烯丙基基团。
159.根据权利要求155所述的方法，其中所述官能团包括炔丙基基团。
160.根据权利要求155所述的方法，其中所述官能团包括环氧基基团。
161.根据权利要求155所述的方法，其中所述官能团包括羧酸基团。
162.根据权利要求155所述的方法，其中所述交联剂包含二硫醇基团。
163.根据权利要求162所述的方法，其中所述二硫醇基团与所述聚酯骨架上的烯烃官能团形成硫醚。
164.根据权利要求155所述的方法，其中所述乳液还包含引发剂。
165.根据权利要求164所述的方法，其中所述引发剂是光引发剂。
166.根据权利要求165所述的方法，其中处理所述乳液包括用紫外光照射所述光引发剂。
167.根据权利要求155所述的方法，其中所述交联剂包括二叠氮化物。
168.根据权利要求167所述的方法，其中所述二叠氮化物与所述聚酯骨架上的炔丙基官能团形成三唑。
169.根据权利要求168所述的方法，其中处理所述乳液包括添加环化催化剂。
170.根据权利要求169所述的方法，其中所述催化剂是铜盐。
171.根据权利要求155所述的方法，其中所述交联剂包括二胺。
172.根据权利要求171所述的方法，其中所述二胺与所述聚酯骨架上的环氧化物官能团形成β-羟基胺。
173.根据权利要求171所述的方法，其中所述二胺与所述聚酯骨架上的羧酸官能团形成酰胺。
174.根据权利要求173所述的方法，其中处理所述乳液包括向所述乳液中添加酰胺偶联催化剂。
175.根据权利要求174所述的方法，其中所述酰胺偶联催化剂是二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺。
176.根据权利要求155所述的方法，其中所述粒子是可生物降解的。
177.根据权利要求155所述的方法，其中所述粒子具有介于5μm与20μm之间的直径。
178.根据权利要求177所述的方法，其中所述粒子具有介于7μm与15μm之间的直径。
179.根据权利要求178所述的方法，其中所述粒子具有10μm的直径。
180.根据权利要求155所述的方法，其中所述粒子还包含分散在其中的药物。
181.根据权利要求180所述的方法，其中所述药物选自由以下项组成的组：曲安奈德、醋酸曲安奈德、己曲安奈德和紫杉醇。
182.根据权利要求180所述的方法，其中所述药物共价键合至所述粒子。
183.根据权利要求180所述的方法，其中所述药物通过非共价相互作用而被包含在所述粒子内。
184.根据权利要求180所述的方法，其中所述粒子在含水环境中在至少一个月的时期内释放所述药物。
185.根据权利要求180所述的方法，其中所述粒子在释放所述药物时降解。
186.根据权利要求155所述的方法，其中所述聚酯骨架还包含聚乙二醇。
187.权利要求1所述的交联的可降解粒子在制造用于治疗疾病的药物中的用途。
188.一种交联的可降解粒子，所述粒子由下述方法形成：
将含有多个官能团的聚酯和交联剂混合，以形成混合物；
使所述官能团与所述交联剂反应，以形成交联的可降解粒子，所述交联剂包括硫醚、三唑或酰胺；以及
乳化所述混合物，
其中所述交联的可降解粒子具有介于5μm与100μm之间的直径并且配置为在含水环境中在至少一个月的时期内释放分散在其中的药物，以及
其中所述聚酯和所述交联剂处于同一相中。
189.根据权利要求188所述的粒子，其中所述聚酯由选自下列的单体形成：乳酸残基、乙醇酸残基、戊内酯残基、己内酯残基、丙交酯残基，或它们的组合。
190.根据权利要求188所述的粒子，其中所述官能团包括烯烃基团。
191.根据权利要求190所述的粒子，其中所述烯烃基团为烯丙基基团。
192.根据权利要求188所述的粒子，其中所述官能团包括炔丙基基团。
193.根据权利要求188所述的粒子，其中所述官能团包括环氧基基团。
194.根据权利要求188所述的粒子，其中所述官能团包括羧酸基团。
195.根据权利要求188所述的粒子，其中所述交联剂包含二硫醇基团。
196.根据权利要求195所述的粒子，其中所述二硫醇基团与所述聚酯骨架上的烯烃官能团形成硫醚。
197.根据权利要求196所述的粒子，其中所述硫醚是通过自由基反应形成的。
198.根据权利要求197所述的粒子，其中所述自由基反应由光引发剂引发并用紫外光处理。
199.根据权利要求188所述的粒子，其中所述交联剂包括二叠氮化物。
200.根据权利要求199所述的粒子，其中所述二叠氮化物与所述聚酯骨架上的炔丙基官能团形成三唑。
201.根据权利要求200所述的粒子，其中所述三唑是在铜(I)催化剂的存在下形成的。
202.根据权利要求188所述的粒子，其中所述交联剂包括二胺。
203.根据权利要求202所述的粒子，其中所述二胺与所述聚酯骨架上的环氧化物官能团形成β-羟基胺。
204.根据权利要求202所述的粒子，其中所述二胺与所述聚酯骨架上的羧酸官能团形成酰胺。
205.根据权利要求204所述的粒子，其中所述酰胺是在酰胺偶联催化剂的存在下形成的。
206.根据权利要求205所述的粒子，其中所述酰胺偶联催化剂选自二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺。
207.根据权利要求188所述的粒子，其中所述粒子是可生物降解的。
208.根据权利要求188所述的粒子，其中所述粒子具有介于5μm与20μm之间的直径。
209.根据权利要求208所述的粒子，其中所述粒子具有介于7μm与15μm之间的直径。
210.根据权利要求209所述的粒子，其中所述粒子具有10μm的直径。
211.根据权利要求188所述的粒子，其中所述粒子还包含分散在其中的药物。
212.根据权利要求211所述的粒子，其中所述药物选自由以下项组成的组：曲安奈德、醋酸曲安奈德、己曲安奈德和紫杉醇。
213.根据权利要求211所述的粒子，其中所述药物共价键合至所述粒子。
214.根据权利要求211所述的粒子，其中所述药物通过非共价相互作用而被包含在所述粒子内。
215.根据权利要求211所述的粒子，其中所述粒子在释放所述药物时降解。
216.根据权利要求188所述的粒子，其中所述聚酯包括聚戊内酯、聚己内酯、聚乳酸、聚乙醇酸，或它们的组合。
217.根据权利要求188所述的粒子，其中所述聚酯还包括聚乙二醇。
218.根据权利要求188所述的粒子，其中所述粒子是微观粒子。
219.一种交联的可降解粒子，包括：
由式I表示的聚酯骨架：
Figure FDA0003669145430000131
其中：
R1在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
R2在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
R3在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
a为0、1或2；
m在每次出现时独立地为介于1与100之间的整数，包括端值在内；
n在每次出现时独立地为介于1与100之间的整数，包括端值在内；
p在每次出现时独立地为介于0与5之间的整数，包括端值在内；
q在每次出现时独立地为介于0与100之间的整数，包括端值在内；
r在每次出现时独立地为介于0与100之间的整数，包括端值在内；并且
t在每次出现时独立地为介于0与5之间的整数，包括端值在内，
其中所述交联的可降解粒子通过包括以下的方法形成：乳化水相中的溶液，所述溶液包括在至少一种溶剂中的聚酯骨架、多官能硫醇和自由基引发剂，所述聚酯骨架包含含有多个烯丙基基团的聚戊内酯，以及
其中所述交联的可降解粒子具有介于5μm与100μm之间的直径并且配置为在含水环境中在至少一个月的时期内释放分散在其中的药物。
220.一种交联的可降解粒子，包括：
由式II表示的聚酯骨架：
Figure FDA0003669145430000141
其中：
R1在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
R2在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
R3在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
a为0、1或2；
m在每次出现时独立地为介于1与100之间的整数，包括端值在内；
n在每次出现时独立地为介于1与100之间的整数，包括端值在内；
p在每次出现时独立地为介于0与5之间的整数，包括端值在内；
q在每次出现时独立地为介于0与100之间的整数，包括端值在内；
r在每次出现时独立地为介于0与100之间的整数，包括端值在内；并且
t在每次出现时独立地为介于0与5之间的整数，包括端值在内，
其中所述交联的可降解粒子通过包括以下的方法形成：乳化水相中的溶液，所述溶液包括在至少一种溶剂中的聚酯骨架、二叠氮化物基团和自由基引发剂，所述聚酯骨架包含含有多个炔丙基基团的聚戊内酯，以及
其中所述交联的可降解粒子具有介于5μm与100μm之间的直径并且配置为在含水环境中在至少一个月的时期内释放分散在其中的药物。
221.一种交联的可降解粒子，包括：
由式III表示的聚酯骨架：
Figure FDA0003669145430000151
其中：
R1在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
R2在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
R3在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
a为0、1或2；
m在每次出现时独立地为介于1与100之间的整数，包括端值在内；
n在每次出现时独立地为介于1与100之间的整数，包括端值在内；
p在每次出现时独立地为介于0与5之间的整数，包括端值在内；
q在每次出现时独立地为介于0与100之间的整数，包括端值在内；
r在每次出现时独立地为介于0与100之间的整数，包括端值在内；并且
t在每次出现时独立地为介于0与5之间的整数，包括端值在内，
其中所述交联的可降解粒子通过包括以下的方法形成：乳化水相中的溶液，所述溶液包括在至少一种溶剂中的聚酯骨架、二胺和自由基引发剂，所述聚酯骨架包含含有多个环氧化物基团的聚戊内酯，以及
其中所述交联的可降解粒子具有介于5μm与100μm之间的直径并且配置为在含水环境中在至少一个月的时期内释放分散在其中的药物。
222.一种交联的可降解粒子，包括：
由式IV表示的聚酯骨架：
Figure FDA0003669145430000161
其中：
R1在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
R2在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
R3在每次出现时独立地为–H、或–C1-C6烷基；
a为0、1或2；
m在每次出现时独立地为介于1与100之间的整数，包括端值在内；
n在每次出现时独立地为介于1与100之间的整数，包括端值在内；
p在每次出现时独立地为介于0与5之间的整数，包括端值在内；
q在每次出现时独立地为介于0与100之间的整数，包括端值在内；
r在每次出现时独立地为介于0与100之间的整数，包括端值在内；并且
t在每次出现时独立地为介于0与5之间的整数，包括端值在内，
其中所述交联的可降解粒子通过包括以下的方法形成：乳化水相中的溶液，所述溶液包括在至少一种溶剂中的聚酯骨架、酰胺和自由基引发剂，所述聚酯骨架包含含有多个环氧化物基团的聚戊内酯，以及
其中所述交联的可降解粒子具有介于5μm与100μm之间的直径并且配置为在含水环境中在至少一个月的时期内释放分散在其中的药物。
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