KR101292502B1 - 제어된 방출 시스템의 제조방법 - Google Patents

제어된 방출 시스템의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101292502B1
KR101292502B1 KR1020117007253A KR20117007253A KR101292502B1 KR 101292502 B1 KR101292502 B1 KR 101292502B1 KR 1020117007253 A KR1020117007253 A KR 1020117007253A KR 20117007253 A KR20117007253 A KR 20117007253A KR 101292502 B1 KR101292502 B1 KR 101292502B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
polymer
active ingredient
drug
polymer chain
controlled release
Prior art date
Application number
KR1020117007253A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20110063503A (ko
Inventor
크리스챤 조안나 페르디난드 리즈켄
빌헬무스 에버하두스 헨닌크
코르넬리스 프란시스커스 반 노스트럼
Original Assignee
크리스탈 딜리버리 비.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 크리스탈 딜리버리 비.브이. filed Critical 크리스탈 딜리버리 비.브이.
Publication of KR20110063503A publication Critical patent/KR20110063503A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101292502B1 publication Critical patent/KR101292502B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 제어된 방출 시스템의 제조방법, 특히 유효 성분, 바람직하게는 생체 접착 성분, 예컨대 약물의 제어된 방출 폴리머 캐리어 중 화합물의 포획방법에 관한 것이다. 이 방법은 유효 성분의 제어된 방출, 특히 제어된 약물 전달 시스템을 야기한다. 본 발명에 따라서, "제어된 방출"은 지효성(slow release), 서방성(sustained and delayed release)을 포함하는 제어된 방출의 모든 형태를 포함한다. 특히, 본 발명은 폴리머 캐리어 또는 폴리머 장치, 예컨대 미셀, 나노입자, 마이크로스피어 및 제어된 방출 폴리머 장치의 다른 형태에 포획되거나 도입되거나 연결된 유효 성분을 야기하고; 유효 성분은 폴리머 캐리어 또는 폴리머 장치에 공유 결합된다.

Description

제어된 방출 시스템의 제조방법{METHOD FOR THE PREPARATION OF A CONTROLLED RELEASE SYSTEM}
본 발명은 제어된 방출 시스템의 제조방법, 특히 유효 성분, 바람직하게는 생체 접착 성분, 예컨대 약물의 제어된 방출용 폴리머 캐리어 중 화합물의 포획방법에 관한 것이다. 이 방법은 유효 성분의 제어된 방출, 특히 제어된 약물 전달 시스템을 야기한다. 본 발명에 따라서, "제어된 방출(controlled release)"은 지효성(slow release), 서방성(sustained and delayed release)을 포함하는 제어된 방출의 모든 형태를 포함한다. 특히, 본 발명은 폴리머 캐리어 또는 폴리머 장치, 예컨대 미셀, 나노입자, 마이크로스피어, 하이드로겔 및 제어된 방출용 폴리머 캐리어 또는 장치의 다른 형태에 포획되거나 도입되거나 연결된 유효 성분을 야기하고; 유효 성분은 폴리머 장치 또는 캐리어에 결합되고, 특히 공유 결합된다.
미셀과 같은 나노입자 폴리머 캐리어는 약물의 표적 전달(targeted delivery)의 유망한 후보자로 고려되고 있다. 이 시스템은 다양한 발병 부위에 이른바 향상된 침투성 및 보유성을 갖도록 설계될 수 있다. 이러한 표적 전달용 폴리머 장치는 소수성 약물(hydrophobic drug) 중 다양한 생체 접착 성분을 포함할 수 있다.
이 관점에 있어서, 소수성으로 개질된(hydrophobically modified) PEG-폴리메타크릴아미드 블럭 공중합체를 근간으로 하는 미셀을 기재하고 있는 US-B-7,425,581 및 EP-A-1 776 400을 참조할 수 있다. 각각 용이한 약물 적재 및 제어된 방출 특성을 제공하는 이 폴리머는 미셀에 감온성과 생분해성의 특별한 조합을 나타낸다.
또한, 미셀 코어 중 폴리머의 가교, 즉 공유 콘쥬게이트는 쥐에 정맥 투여한 후 미셀에 긴 혈액 순환을 실현하는데 필수적이라는 것은 Rijcken et al. in Biomaterials 28 (2007), 5581-5593에 설명되었다. 또한, 빈 가교성 미셀은 비가교성 미셀과 비교할 때 종양 조직에 6-폴드 높은 정도로 축적된다는 것을 발견했다.
그러나, 폴리머 미셀(또는 장치) 중 약물 또는 다른 유효 성분의 비공유(물리적) 캡슐화는 특히 유효 성분이 예컨대 생체내에서 그 활성을 행하도록 하는 시스템을 적용한 후에 유효 성분의 빠른 손실을 종종 야기한다. 이것은 빠른 약물 확산 및/또는 캐리어의 조기 붕해에 기인한다. 후자의 메카니즘은 미셀을 가교함으로써 예방 또는 적어도 지연될 수 있지만, 이 가교 미셀 코어 중 비공유 포획된 약물 화합물은, 예컨대 정맥 주사에 의해 동물체의 인간에 도입 후 즉시 방출을 버스트(burst)하는 경향이 있다. 안정화된 미셀로부터의 빠른 방출은 약물 확산의 결과이다.
또한, 상기 US-B-7,425,581 및 EP-A-1 776 400에 기재된 바와 같이, 비공유 포획된 약물을 포함하는 미셀의 특성은 적극적인 처리, 예컨대 동결 건조(freeze-drying)의 결과에 따라 불리하게 영향받는다. 특히, 의학 어플리케이션, 특히 약물 전달 어플리케이션에 있어서, 약물 적재 입자의 양호한 저장 안정성은 중요하다. 본 발명은 예컨대 동결 건조(lyophilisation (freeze-drying))에 의해 약물 전달 시스템에 장시간 프로덕트 안정성을 제공하는 방법을 제공하려고 한다.
선행 기술에 있어서, 방법은 약물의 공유 캡슐화를 발전시켜왔다. 공유 캡슐화에 있어서, 약물 분자와 같은 유효 성분은 폴리머 쇄와 화학적으로 결합한다. 이들 폴리머는 친수성이고, 결과적으로 이 시스템은 투여될 수 있는 폴리머-약물 콘쥬게이트를 말한다. 또한, 상기 폴리머는 양친매성(amphiphilic)이고, 수성 환경에서 미셀은 투여될 수 있도록 형성된다. 미셀의 이러한 형태는 정맥 투여시 분리된 성분으로 붕해를 야기하는 안정성 문제를 겪을 수 있다. 폴리머 변형은, 예컨대 유기 합성을 사용함으로써 행해질 수 있다.
울브리치 등은 J. Contr. Rel. 87 (2003), 33-47의 기사에 항암 약물 독소루비신(doxorubicin)과 콘쥬게이트된 수용성 HPMA 공중합체를 기재했다. 독소루비신은 히드라존 결합(hydrazone bond) 또는 시스-아코니트산(cis-aconitic acid) 잔기를 포함하는 가수분해성 불안정 스페이서(hydrolytically labile spacer)를 통해 폴리머 캐리어에 접착된다.
또한, 친수성 방출 가능한 독소루비신과의 콘쥬게이트는 리호바 등의 J. Contr. Rel. 74 (2001), 225-232, 및 코바르 등의 J. Contr. Rel. 99 (2004) 301-314에 기재되어 있다.
독소루비신의 폴리머 미셀 캐리어는 나칸니시 등의 J. Contr. Rel. 74 (2001) 295-302에 기재되어 있다. 처음으로, 독소루비신은 폴리에틸렌글리콜과 폴리아스파르트산의 블럭 공중합체와 콘쥬게이트된다. 다음으로, 미셀 캐리어 시스템은 수성 환경에서 이 변형된 폴리머를 용해함으로써 형성된다. 이 캐리어 시스템은 유리(free)(물리적으로 포획된) 독소루비신(doxorubicin)을 추가적으로 포함한다.
파나린 등의 Pharmaceutical Chemistry Journal 23, (1989), 689-694에 있어서, 글루코코르티코이드(glucocorticoid)의 유도체는 수용성 폴리머와 유도화된 것을 기재했다. 특히, 히드로코르티손(hydrocortisone), 프레드니솔론(prednisolone) 또는 덱사메타손은 비닐피롤리돈과 무수 말레산의 공중합체에 의해 아실화되어 상기 글루코코르티코이드의 폴리에스테르를 형성한다.
약물 분자의 공유 결합은 폴리머 합성시 중합 가능한 약물 유도체의 공중합에 의해 행해질 수 있다. 다바란 등의 J. Contr. Rel. 58 1999, 279-287에 있어서, 약물 함유 모노머는 메나크릴산 또는 히드록시에틸 메타크릴레이트와 프리 라디칼 공중합되었다. 아크릴 폴리머 백본은 가수분해 결합, 예컨대 에스테르 또는 아미드 결합을 통해 부착된 측면 치환기로서 약물 유닛을 포함한다.
이들 공지의 시스템의 단점은 약물 분자를 고분자 중량 폴리머 쇄와 결합하는 유기 합성을 행할 필요가 있고(결과로 일어난 문제제기), 새로운 폴리머 플랫폼 기술의 이용가능성을 제한하는 각 약물 분자의 새로운 폴리머를 개발할 필요가 있다. 또한, 폴리머-약물 콘쥬게이트에 있어서, 주로 수용성 폴리머는 약물 분자의 공유 결합에 사용되므로, 이들 폴리머-약물 콘쥬게이트의 수용성 약물에의 어플리케이션을 제한한다. 또한 친수성 폴리머-약물 콘쥬게이트는 수용액과 접촉된 상태로 남아 쉽게 분해되므로 수용액에서 덜 안정하다.
본 발명에 따라서, 상기 언급된 단점이 극복되는 방법이 제공된다. 즉, 방법은 약물 분자와 같은 유효 성분은 처음에 폴리머상, 특히 폴리머가 풍부한 상에 비공유 포획된 후 3D-폴리머 네트워크(3D-polymer network.)에 콘쥬게이트된다.
특히, 본 발명에 따라서, 이하 단계를 포함하는, 유효 성분을 도입하는 폴리머 매트릭스(polymer matrix)를 포함하는 제어된 방출 시스템의 제조방법을 발견했다:
(i) 반응성 부위를 포함하는 유효 성분(active ingredient)과 유효 성분의 반응성 부위와 반응할 수 있는 적어도 하나의 반응성 부위를 포함하는 폴리머 쇄를 포함하는 수용액 또는 분산액을 혼합하는 단계로, 상기 폴리머 쇄는 분자내에 또는 분자 간에 가교될 수 있고;
(ii) 이 혼합물을 폴리머 매트릭스의 형성이 동시에 일어나는 조건 하에서 폴리머 매트릭스의 가교 형성을 행하는 단계로, 상기 유효 성분은 폴리머 매트릭스, 즉 형성된 폴리머 네트워크(polymeric network) 중 포획된다. 단계(i)에 있어서, 폴리머 쇄는 수상 중 폴리머 하위 상(polymer sub phases)을 형성하는 서로 상호 작용을 하는 것이 바람직하다(이하 참조). 즉, 상대적으로, 폴리머 쇄가 풍부한 상과 상대적으로 폴리머 쇄가 부족한 상(polymer chain-poor phases)이 생긴다. 최상의 형태에 있어서, 유효 성분은 폴리머 쇄가 풍부한 상에 존재하는 것이 선호된다. 폴리머 쇄가 풍부한 하위 상 중 유효 성분의 하위 위치(sub-location)는 유효 성분 내지 폴리머 쇄 사이에 물리적 상호 작용에 근간하여 발생한다. 단계(i)에 있어서, 유효 성분은 폴리머 쇄와 공유 콘쥬게이트를 형성하지 않는다. 가교 단계(ii)에 있어서만, 유효 성분과 폴리머 쇄는 함께 3D-네트워크를 형성한다.
유효 성분은 폴리머 캐리어 또는 장치를 형성하는 폴리머의 가교로 동시에 폴리머 캐리어와 공유 결합된다. 본 발명의 방법을 사용하여 형성된 가교 유효 성분-폴리머 컨쥬게이트는 가교되지 않은 폴리머 입자보다 높은 열역학 안정성을 보인다. 또한, 포획된 약물 분자는 폴리머 캐리어와의 공유 결합에 기인하여 빠른 방출이 억제된다.
본 발명의 방법은 중요한 단일 폴리머 쇄에 직접적으로 약물 분자를 결합할 필요없으므로, 사용되는 폴리머의 초기 특성, 예컨대 감온성 및/또는 약물-적재 미샐 형성의 용이함을 충분히 함유한다. 고정된 형태의 폴리머, 예컨대 감온성 생분해성 블럭 공중합체의 용도는 약물-적재 장치의 조성의 빠르고 용이한 변화/최적화를 가능하게 하는 널리 적용가능한 플랫폼 기술을 제공한다.
상기 방법은 가교 후 폴리머 캐리어를 형성할 수 있는 폴리머 쇄와 비공유 상호 작용하는 모든 유효 성분에 적용될 수 있다. 수상에 있어서, 폴리머 쇄(가교 단계 전)는 소정의 구조 또는 적어도 하나의 폴리머 쇄가 풍부한 도메인으로 배열하는 것이 바람직하다; 또한 유효 성분은 이 배열에 국한시킨다. 물리적 상호 작용의 모든 형태는 가능하지만(이하 참조), 바람직한 실시형태에 있어서, 유효 성분은 약간 소수성 또는 적어도 비친수성이다.
유효 성분이 폴리머 장치 또는 캐리어의 기초를 형성하는 폴리머 쇄의 부위와 반응할 수 있는 부위(또는 반응성 치환기로 변형될 수 있음)를 포함하는 것이 유일하게 필요하다.
캐리어의 코어, 예컨대 미셀 코어에 약물 분자를 공유 포획함으로써, 약물은 체내에서 가교 캐리어의 지연된 혈액 순환에 혜택을 주고, 종양 조직 중 약물 농도를 향상시키고, 이러한 방법으로 본 발명은 상기 인용된 US-B-7,425,581 및 EP-A-1 776 400에 유용하다.
또한, 본 발명의 방법으로 제조된 프러덕트는 동결 건조를 행함으로써 장시간 프로덕트 안정성을 얻을 수 있다. 예컨대, 본 발명의 방법에 따라 제조되는 약물-적재 미셀은 쉽게 동결 건조되고 이어서 형태; 건조 파우더의 손실 없이 재현탁할 수 있고, 긴 보관 수명이 얻어진다.
이런 이유로, 본 발명은 폴리머 캐리어의 폴리머 쇄가 적어도 하나의 반응성 부위를 함유하는 수성 환경에서 폴리머 캐리어 중 (약물) 분자의 비공유 포획 방법을 고려한다. 이 비공유 포획에 이어서 선택적으로, 일반적으로, 변형된 (약물) 분자 내지 폴리머 쇄 사이에 동시적 가교 반응을 하여 엮긴 네트워크를 형성한다.
생성된 약물-적재 폴리머 장치, 예컨대 미셀은 유효 성분의 조기 방출을 나타내지 않지만, 지연된 혈액 순환을 설명한다. 이것은 예컨대 (매우)향상된 종양 축적(tumour accumulation)을 야기한다.
약물이 분해성 연결기를 통해 포획되는 경우에, 치료적 활성 화합물의 일정한 방출이 확인되었다. 캐리어로부터 (약물)분자의 제어된 방출은 유효 성분, 예컨대 약물 분자와 폴리머 캐리어 사이의 바람직하게는 분해할 수 있는 연결기를 생리적 조건하에서 분해함으로써, 또는 이하 설명된 바와 같이 국소의 환경적 촉발 또는 외부 자극에 의해 행해진다. 또한, 캡슐화는 유리 약물(free drug)의 정맥 투여 후 즉시 존재하게 되는 독성의 고 약물 피크 레벨로 혈액에의 노출을 억제한다. 더욱 중요하게, 보통의 조직에 약물의 이동성(migration)을 억제함으로써, 급성의 독성 효과는 감소될 수 있다. 다른 방법으로는, (약물) 분자는 가교 폴리머 캐리어로 형성된 3차원 네트워크, 예컨대 가교 미셀 코어에 억류됨으로써 환경으로부터 완전히 보호되어 조기 분해 및/또는 정리(clearance)를 억제한다. 이러한 특정 양태는 적합한 장소 및 시간 및 기대하는 유효량(efficacious dose)으로 약물을 전달한다.
본 발명의 단계적 방법은 2개의 필수적인 연속 단계를 포함한다.
제1 단계에 있어서, 가교 폴리머 및 유효 성분은 수성 환경에서 혼합된다. 이것은 바람직하게는 물 또는 수용성 용매, 예컨대 에탄올과 같이 저급 알콜, 또는 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran)인 적합한 용매 중 선택적으로 유효 성분을 수용성 폴리머 용액 또는 분산액에 첨가함으로써 행해지는 것이 바람직하다. 존재하는 폴리머는 및 유효 성분은 선택되어 친밀한 접촉이 될 수 있고, 바람직한 실시형태에 있어서, 유효 성분은 폴리머 쇄와 접촉되는 것이 선호된다. 달리 말하면, 제1 단계에 있어서, 폴리머 쇄와 유효 성분 사이의 물리적, 비공유 상호 작용은 폴리머 장치의 특정 부위에 화합물의 선택적인 국한을 야기한다.
제1 단계의 결과로, 유효 성분을 형성하는 분자는 용액 중 폴리머 쇄들 사이에서 비공유적으로 포획된다. 본 발명의 상세한 설명 및 청구항에 있어서, "비공유 상호 작용"이란 비공유적인 임의의 상호 작용, 즉 전자쌍의 공유를 포함하지 않는 원자들 또는 결합들 사이의 약한 결합을 의미한다. 비공유 상호 작용의 예는 소수성, 방향성, 수소 결합, 정전기적(electrostatic), 스테레오 컴플렉스(stereocomplex) 및 금속-이온 상호 작용이다.
본 발명의 제2 필수 단계에 있어서, 비공유 포획된 유효 성분은 새롭게 형성하는/형성된 폴리머 네트워트와 결합된다. 즉, 반응은 폴리머 쇄가 가교되는 것이 행해진다. 이것은 분자 내 및 분자 간에(inter- and intramolecularly) 일어나지만, 분자간 가교는 명백히 바람직하고, 분자간 가교를 선호하는 임의의 단계는 존재하는 청구된 방법의 바람직한 실시형태이다. 가교 단계와 유사하게, 유효 성분의 반응성 부위는 또한 공가교(co-crosslinking)하고, 폴리머와 유효 성분의 뒤얽힌 네트워크는 형성된다.
종종, 이 단계는 개시제가 필요하고, 또한 물리적 환경이 가교 및 콘쥬게이트를 형성하는 반응을 야기할 수 있다. 개시제가 필요한 경우에 있어서, 폴리머 용액은 유효 성분과 함께 첨가될 수 있지만, 조기 또는 후기에 반응 시스템에 첨가될 수 있다.
유효 성분의 적합한 양은 0.1-30중량%, 바람직하게는 0.5-15중량%, 예컨대 폴리머+활성 요소의 중량에 대해 1-10중량%이다. 유효 성분의 도입 정도가 95-100% 만큼 높을 수 있고, 유사한 양이 형성된 3D-네트워크에 도입될 수 있다.
본 발명의 바람직한 방법에 따라서, 양친매성 폴리머는 용재 중에 완전히 용해될 수 있고;
(생)활성 화합물은 용매 중에 존재하거나 상기 폴리머의 용해 후 첨가될 수 있고, (생)활성 화합물은 폴리머 용액에 일반적인 분산을 형성할 것이고;
그 후, 이 시스템은 폴리머의 적어도 부분이 폴리머의 다른 부분보다 다른 행태를 나타내는 상황을 야기하고 클러스터링(clustering)이 발생하는 소정의 환경(예컨대, 온도, pH, 용매)을 변경시킬 수 있고;
생(활성)제의 물리적 특성에 기인하여, 이 제재(agent)는 새롭게 형성된 클러스터 폴리머 용액의 소정의 부분에 국한(localisation)되고;
이 국한 이후, 가교는 바람직한 부위에 (생)활성 화합물을 고착시키기 위해 발생한다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시형태에 있어서, 감온성 블럭 폴리머(thermosensitive block copolymer)가 사용된다. 예컨대, 유효 성분은 수성 환경에서 혼합되고, 또한 비가교 감온성 블럭 폴리머는 LCST(Lower Critical Solution Temperature) 또는 CMT(critical micelle formation temperature)보다 낮은 온도에서 존재한다. LCST 이하의 임의의 온도에서, 이 시스템은 용액이다; CMT 이하의 임의의 온도에서, 미셀 형성은 일어나지 않는다. 그러나, 이러한 시스템을 가열함으로써, 입자 또는 미셀은 형성되어 소수성 코어 중 소수성 유효 성분을 포획한다. 그 다음, 코어 중 얽히는 미셀 네트워크를 형성하는 가교는 LCST 또는 CMT보다 높은 온도에서 또한 행해진다. 이 가교 반응은 폴리머 용액의 가열 전 또는 비가교 입자 또는 미셀의 형성 후에 개시제의 첨가에 의해 가속화될 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 적합한 폴리머 쇄는 예컨대 감온성 블럭 공중합체이다. 특히, PEG-b-폴리(N-히드록시알킬 메타크릴아미드-올리고락테이트)(PEG-b-poly(N-hydroxyalkyl methacrylamide-oligolactates))를 근간으로 하고 부분적으로 메타크릴레이트 올리고락테이트(methacrylated oligolactate) 유닛인 공중합체가 바람직하다. 다양한 다른 (메타)아크릴아미드 에스테르는 감온성 블럭, 예컨대 에스테르, 바람직하게는 HPMAm (히드록시프로필 메타아크릴아미드) 또는 HEMAm (히드록시에틸메타크릴아미드) 및 N-(메타)아크릴오일 아미노산 에스테르의 (올리고)락테이트 에스테르를 구성하기 위해 사용될 수 있다. 바람직한 감온성 블럭 공중합체는 메타크릴레이트기, 예컨대 HPMAm-락테이트 폴리머에 의해 변형될 수 있는 관능기를 포함하는 모노머로부터 유래된다.
사용될 수 있는 관능적 감온성 (공)중합체의 다른 형태는 소수성으로 변형된 폴리(N-히드록시알킬)(메타)아크릴아미드, N-이소프로필아크릴아미드(NIPAAm)와 반응성 관능기(예컨대, 산성 아크릴아미드 및 다른 부위, 예컨대 N-아크릴옥시숙신이미드)를 포함하는 모노머의 공중합체 조성물 또는 폴리(알킬) 2-옥사잘린의 유사 공중합체 등이다.
또한, 바람직한 감온성기는 NIPAAm 및/또는 알킬-2-옥사졸린을 근간으로 할 수 있고, 모노머는 반응성 관능기, 예컨대 히드록실, 카르보닐, 아민 또는 숙신이미드기를 포함하는 (메타)아크릴아미드 또는 (메타)아크릴레이트를 포함하는 모노머와 반응할 수 있다.
적합한 감온성 폴리머는 US-B-7,425,581 및 EP-A-1 776 400에 기재되어 있다.
그러나, 필수적으로 감온성이지 않고, 가교성 반응기를 포함하거나 변형할 수 있는 양친매성 블럭 공중합체 또는 이온성 미셀의 또 다른 형태가 사용될 수 있다. 이러한 경우에, 최신 방법이 미셀을 형성하기 위해, 예컨대 직접 용해(direct dissolution), 투석(dialysis), 및 용매 증발(solvent-evaporation)이 사용될 수 있다.
수중에 폴리머가 풍부한 상을 따르고(예컨대, 소수성 상호 작용 또는 이온성 상호 작용에 기인하여), 예컨대 PEG-PLA-메타크릴레이트 (예컨대, Kim et al., Polym. Adv. Technol., 10 (1999), 647-654에 기재된 바와 동일함), 메타크릴레이트 PLA-PEG-PLA(methacrylated PLA-PEG-PLA) (예컨대, Lee et al . in Macromol. Biosci. 6 (2006) 846-854에 기재된 바와 동일함), 메타크릴화 PEG-폴리 카프로락톤(methacrylated PEG-poly caprolactone) (예컨대, Hu et al . in Macromol. Biosci. 9 (2009), 456-463에 기재된 바와 동일함)의 반응성 부위, 또한 폴리 락트산, 폴리 락트산 글리콜산, 및/또는 폴리 카프로락톤을 근간으로 하는 (블럭 공)중합체를 포함하는 다른 반응성 부위를 포함하거나 반응성 부위와 결합될 수 있는 부위를 포함한다.
또한, 이온성 상호 작용 때문에 미셀을 형성할 수 있는 폴리머는, 예컨대 폴리(에틸렌옥시드)-b-폴리(메타크릴산 공중합체 및 이가 금속 양이온의 블럭 아이오노머 착체(예컨대, Kim et al . in J. Control. Rel. 138 (2009) 197-204, 및 Bontha et al . in J. Control. Rel. 114 (2006) 163-174에 기재된 바와 동일함), 폴리(에틸렌글리콜) 및 폴리(아미노산)의 블럭 공중합체를 근간으로 하는 폴리이온성 착체(예컨대, Lee et al ., Angew. Chem 121 (2009) 5413-4516; in Nishi yama et al . in Cancer Res. 63 (2003), 8977-8983, 또는 Miyata et al ., J. Control. Rel. 109 (2005) 15-23)가 사용될 수 있다.
일반적으로, 적합한 용매 시스템 중 다른 하부상을 생성할 수 있는 모든 폴리머는 이러한 하부상 중 선택적으로 국한할 수 있는 (생)활성제와 함께 사용될 수 있다.
폴리머 중 포획되는 유효 성분은 그것에 한정되지 않지만, 약물 분자, 펩티드/프로테인, 조영제, 유전 물질 또는 그 화합물의 조합을 들 수 있다. 바람직하게는, 이 유효 성분은 상기 기재된 폴리머의 폴리머 쇄와 물리적인 비공유 방법으로 상호 작용하는 경향인 것이 자연적이다. 바람직한 실시형태 및 감온성 폴리머를 사용할 경우에 있어서, 본 발명은 소수성 화합물의 캡슐화에 특히 유용하다. 양호한 결과는 logP가 1 이상, 바람직하게는 2 이상인 유효 성분으로 얻어진다. logP 참조의 정의는 Chemical Reviews 1971, volume 71, number 6에 의한다.
폴리머 쇄 및 유효 성분은 이들이 반응 및/또는 중합성 부위, 특히 한정되지 않지만 말단 이중 결합(예컨대, 비닐기, (메타)아크릴레이트, (메타)아크릴아미드) 및 불포화 화합물(예컨대, 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄상)을 포함하는 프리-라디칼 중합성 부위(free-radical polymerisable moieties)를 포함하도록 포함되거나 변형될 수 있다. 유효 성분은 프리-라디칼 개시가 반응성기로부터 형성되는 결합을 야기하도록 선택되거나 변형되는 것은 당연하다. 이것은 유효 성분이 목적으로 하는 최종 용도(end-use) 어플리케이션에 바람직한 효과를 유지하는 것을 보증한다.
사용되는 폴리머는 유효 성분의 반응기와 가교할 수 있고, 반응하는 충반히 높은 수의 활성 치환기를 포함하는 것이 좋다. 적당한 결과는 예컨대 폴리머의 모노머 유닛의 10-15%가 반응성 치환기를 갖는 경우에 얻어지지만; 또한 모노머 유닛의 100%까지 반응성 치환기로 유도될 수 있다.
유효 성분의 방출률은 반응 부위가 유효 성분에 콘쥬게이트되기 위해 연결기의 다른 형태를 사용함으로써 쉽게 제어될 수 있다. 공지의 분해가능한 연결기 분자의 적합한 형태는 그것에 한정되지 않지만, 에스테르, 카보네이트, 카바메이트(carbamates), 숙시네이트(succinate) 또는 오르토 에스테르(ortho esters), 케탈, 아세탈, 히드라존(hydrazone) 및 효소적으로 분해가능한 연결기(예컨대, 펩티드) 또는 그 조합을 들 수 있다. 또한, 광-/온도-/초음파-민감성과 같은 공지의 자극 민감성 연결기의 모든 종류 및 다른 연결기는 또한 사용될 수 있다. 생리 활성 성분(bioactive ingredient)을 변형할 경우에, 치료적 활성의 확인에 관해서는 방출시 원래의 분자만이 방출되고 유도되지 않도록 콘쥬게이션의 형태에 주의한다. 생분해성 연결기를 사용함으로써, 약물 분자와 같은 원래의 유효 성분은 특이적 제어된 방출 프로파일(specific controlled release profile)에 따라 방출된 후 그 활성 및 특히 치료적 효과를 나타낼 것이다.
본 발명의 방법에 의해 얻어지는 프러덕트는 폴리머 캐리어, 예컨대 미셀, 나노입자, 마이크로스피어(microspheres), 하이드로겔 및 방출 제어용 포획되거나 도입된 유효 성분을 포함하는 폴리머 캐리어 도는 장치의 다른 형태, 예컨대 포획된 유효 성분으로 코팅된 장치이다.
상기와 같이, 본 발명의 방법의 제2 필수 단계에 있어서, 가교 및 콘쥬게이션은 효과가 있다. 그것에 한정되지 않지만, KPS(포타슘 퍼설페이트(potassium persulphate))/TEMED, 광개시제, 열불안정성 개시제, 레독스 개시제, 및 개환 복분해 중합(ring opening metathesis polymerisation)용 금속 리간드를 포함하는 가교 유도된 중합용 (프리 라디칼)개시제의 일부 형태를 이것에 사용할 수 있다. 또한, 리빙 프리 라디칼 중합 기술(living free radical polymerization techniques)이 사용될 수 있다(예컨대, ATRP(Atom Transfer Radical Polymerisation) 및 RAFT(Reversible Addition Fragmentation chain Transfer)). 캡슐화되는 유효 성분의 최종 용도 어플리케이션에 따라, 개시제의 잔기는 반복되어 세정하거나 다른 공지의 기술에 의해 제거될 수 있다.
실시예의 방법에 의해, 본 발명의 방법의 구체적인 실시형태의 형성은 기재되었다. 이 실시형태에 있어서, PEG-b-폴리(N-히드록시알킬 메타크릴아미드-올리고락테이트)를 근간으로 하고 부분적으로 메타크릴레이트 올리고락테이트 유닛을 갖는 공중합체로부터 개시된다. 소수성 (약물)분자는 카바메이트 에스테르와 같은 분해성 연결기를 통해 약물 분자에 부착된 중합 가능한 부위로 유도되었다. 상기 감온성 블럭 공중합체의 수용액은 폴리머 CMT 이하 온도, 즉 미셀이 형성되지 않는 온도에서 수용성 유기 용매(바람직하게는 끓는점이 낮은, 예컨대 에탄올 또는 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran)) 중 소량의 (약간)소수성 약물 분자의 농축 용액(일반적으로 10:1체적비)과 충분히 혼합된다. 그 후, 개시제 용액(KPS-TEMED)이 첨가된 후 즉시 임계 미셀 형성 온도(CMT) 이상일 때까지 빠른 가열을 행했다. (약물) 화합물이 소수성 상호 작용을 통해 소수성 코어 중 비공유 국한되는 단분산된 중합성 미셀(사이즈 약 70㎚)이 형성되었다. 미셀 형성 후, 질소 분위기가 생성되었다. 따라서, 개시제 라디칼은 메타크릴레이트 폴리머 및 반응성 분위를 갖는 중합성 약물 화합물의 중합을 유도할 것이다. 이 가교 단계는 미셀 사이즈 또는 균일성에 영향을 주지 않고, 뒤얽힌 네트워크의 형성을 야기하고, 미셀 코어 내에 약물을 공유적으로 고착시킨다.
따라서, (약물)분자는 가교 미셀에 공유적으로 포획된다. 이 실시형태 중 미셀은 변형되지 않은 올리고락테이트(oligolactate) 유닛의 (부분적)가수분해 후 수화에 의해 생리학적 환경에서 팽창하고, 그 후 약물은 분해성 연결기의 분해시 방출된다. 또한, 이 분해는 국소 환경적 촉발 또는 외부 자극의 결과일 수 있다.
본 발명의 방법은 미셀을 형성할 수 있는 폴리머의 용도에 한정되지 않는다. 또한, 중합성 나노 입자, 마이크로스티어, 하이드로겔 또는 코팅(coatings)에 비공유 포획 및 이어서 (약물) 분자의 공유 가교를 행한다. (약물)화합물을 포함하는 이러한 장치의 어플리케이션에 대해서, 본 발명은 이하 한정되지 않는 실시형태를 포함한다:
(a) 생체 내(in vivo ) 투여시, 예컨대 경구 어플리케이션, 혈류(blood stream)에 주사 또는 기관 또는 종양에 직접 주사에 의해 가교 미셀에 포획된 (약물)분자의 제어된 방출;
(b) 국소 투여(localised administration)시 가교 중합성 마이크로스피어 또는 하이드로겔에 포획된 약물 및/또는 프로테인의 제어된 방출; 및
(c) 포획된 약물 분자로 장치의 코팅시, 예컨대 감온성 폴리머의 상전이 온도 이상으로 유지되는 의료 장치 상에 얼음처럼 차가운 수성 폴리머 용액 및 약물 용액(유기 용매)의 듀얼 분사에 의해 (약물)분자의 제어된 방출. 이어지는 가교 및 용매의 증발 후, 가교 코팅이 형성된다.
본 발명은 실시예에 한정되지 않고 이하에 의해 설명될 것이다.
실시예에 있어서, 덱사메타손(dexamethasone)은 활동의 듀얼 메카니즘, 즉 친-염증 사이토킨(pro-inflammatory cytokines) 및 친-종양 원소 신호(pro-oncogenic signals)의 하향 조절(down-regulation) 때문에 모델 약물 화합물로서 선택되었다. 결과적으로, 덱사메타손은 항염증제(anti-inflammatory agent), 최근에 종양 표적 지향 전달(tumour targeted delivery)이 확인된 후 코르티코스테로이드(corticosteroids)의 현저한 항암 효과로서 광범위하게 사용된다.
특히, 3H-덱사메타손은 분해성 카바메이트 에스테르 연결기를 통해 메타크릴레이트 유닛으로 변형되고, 14C-레이블 폴리머는 혈액 및 조직 샘플을 카운팅하는 액체 신틸레이션(scintillation)을 사용하여 독립적으로 약물 및 캐리어의 약동학(pharmacokinetics) 및 생체 내 분포(biodistribution)를 따르기 위해 사용된다. 변형된 덱사메타손은 PEG-b-폴리(N-2-히드록시프로필 메타크릴아미드-올리고락테이트)를 근간으로 하고, 부분적으로 메타크릴레이트 올리고락테이트 유닛(11℃의 CMT)을 갖는 상기 기재된 특정 실시형태에 의해 물리적으로 포획되고, 이어서 가교 미셀 코어에 공유적으로 부착된다. 유리 약물, 또는 가교 중합성 미셀 중 비공유 또는 공유 포획된 덱사메타손은 6, 24 또는 48시간 후 희생된 B16F10 종양에 걸린 쥐에 정맥 투여되었다. 결과는 쥐에 정맥 투여 후 안정화된 미셀 중 유리 약물, 비공유 포획된 덱사메타손 및 공유 포획된 덱사메타손의 생체 내 분포 프로파일 및 종양 축적도를 나타내고, 이들 쥐는 6, 24 또는 48시간 후에 희생되는 도 1에 나타냈다.
가교 미셀 중 변형되지 않은 덱사메타손의 비공유 포획은 약물의 혈액 순환을 지연시키지 않는다. 그러나, 공유적으로 포획된 덱사메타손의 경우에는, 공유적으로 약물-적재된 미셀(covalently drug-loaded micelles)은 0.3% 유리 덱사메타손과 비교하여 6시간 후 혈류에 여전히 잔류되어 있다. 또한, 공유적으로 결합된 덱사메타손의 주입량의 10%는 유리 덱사메타손과 비교하여 23-폴드 증가된 피하 종량의 그램당 축적된다. 결국, 약물과 미셀 사이의 연결기의 생분해성은 포획된 약물의 치료적 활성을 지배한다.

Claims (16)

  1. 이하 단계를 포함하는, 유효 성분을 도입하는 폴리머 매트릭스(polymer matrix)를 포함하는 제어된 방출 시스템의 제조방법:
    (i) 반응성 부위를 포함하는 유효 성분(active ingredient)과 유효 성분의 반응성 부위와 반응할 수 있는 적어도 하나의 반응성 부위를 포함하는 폴리머 쇄를 포함하는 수용액 또는 분산액을 혼합하는 단계로, 상기 폴리머 쇄는 분자내에 또는 분자 간에 가교될 수 있고;
    (ii) 상기 혼합물을 폴리머 매트릭스의 형성이 동시에 일어나는 조건 하에서 폴리머 매트릭스의 가교 형성을 행하는 단계로, 상기 유효 성분은 폴리머 매트릭스 중 공유 포획되고,
    상기 폴리머 쇄는 감온성(thermo-sensitive) 폴리머 쇄이고, N-히드록시알킬-(메타)아크릴아미드 또는 N-(메타)아크릴오일 아미노산의 소수성으로 개질된 에스테르를 근간으로 하는 (공)중합체로부터 선택되는 것인, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    단계(i)의 폴리머 쇄는 연속적인 수상 중에 복수의 폴리머 쇄를 포함하는 상을 형성하는, 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 유효 성분은 수 상보다 폴리머 상에 더 많이 존재하는, 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 유효 성분은 필수적으로 폴리머 상에 존재하는, 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 유효 성분은 수성 환경에서 혼합되고, 또한 가교되지 않은 폴리머 쇄가 최초로 LCST(Lower Critical Solution Temperature)보다 낮은 온도에서 존재하고, 그 후 단계(ii)는 LCST보다 높은 온도; 또는 CMT(Critical Micelle Formation Temperature)보다 낮은 온도에서 행해지고, 그 후 단계(ii)는 CMT 보다 높은 온도에서 행해지는, 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리머 쇄는 메타크릴화되는 관능기를 포함하는, 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리머 쇄는 HPMAm(히드록시프로필 메타크릴아미드) 또는 HEMAm(히드록시에틸메타크릴아미드(hydroxyethylmethacrylamide))의 (올리고)락테이트 에스테르를 포함하는 N-히드록시알킬 메타크릴아미드-올리고락테이트의 (공)중합체 중에서 선택되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    감온성 폴리머 쇄는 N-이소프로필아크릴아미드, 알킬-2-옥사잘린(alkyl-2-oxazalines) 또는 이 둘로부터 유래된 모노머를 포함하는, 방법.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 감온성 폴리머를 근간으로 하는 미셀, 하이드로겔 마이크로 입자(hydrogel micro particle), 코팅 형성 폴리머로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나를 사용하는, 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    PEG로 디-(di-) 또는 트리블럭(triblock) 공중합체인, 방법.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유효 성분은 약물 분자, 펩티드, 프로테인, 조영제(imaging agent), 유전물질(genetic material) 또는 이들 화합물의 조합인, 방법.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리머 쇄 및 유효 성분은 중합 가능한 부위를 포함하는, 방법.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리머 쇄 및 유효 성분은 프리 라디칼(free-radical) 중합 가능한 부위를 포함하는, 방법.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 중합 가능한 부위는 말단 이중 결합 또는 불포화된 화합물을 포함하는 직쇄인, 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 중합 가능한 부위는 비닐기, (메타)아크릴레이트기, (메타)아크릴아미드기, 또는 탄소-탄소 이중 결합인, 방법.
  16. 제12항에 있어서,
    상기 중합 가능한 부위는 분해성 결합을 통해 유효 성분에 결합되는, 방법.


KR1020117007253A 2008-09-18 2009-09-17 제어된 방출 시스템의 제조방법 KR101292502B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19230308P 2008-09-18 2008-09-18
US61/192,303 2008-09-18
PCT/NL2009/050556 WO2010033022A1 (en) 2008-09-18 2009-09-17 Method for the preparation of a controlled release system

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110063503A KR20110063503A (ko) 2011-06-10
KR101292502B1 true KR101292502B1 (ko) 2013-08-01

Family

ID=41647089

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117007253A KR101292502B1 (ko) 2008-09-18 2009-09-17 제어된 방출 시스템의 제조방법

Country Status (9)

Country Link
US (2) US8840951B2 (ko)
EP (1) EP2349345B1 (ko)
JP (1) JP2013505200A (ko)
KR (1) KR101292502B1 (ko)
CN (1) CN102159251B (ko)
BR (1) BRPI0913704A2 (ko)
CA (1) CA2738707A1 (ko)
ES (1) ES2679195T3 (ko)
WO (1) WO2010033022A1 (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2811869A1 (en) * 2010-09-21 2012-03-29 Cristal Delivery B.V. Tunable, biodegradable linker molecules for transient conjugation of components in drug delivery systems, and drug delivery systems prepared therewith
EP2723388B1 (en) 2011-06-27 2021-04-14 Cristal Delivery B.V. Controlled release system
US20130071482A1 (en) * 2011-09-20 2013-03-21 The University Of Kentucky Research Foundation Block copolymer cross-linked nanoassemblies as modular delivery vehicles
WO2014142653A1 (en) 2013-03-11 2014-09-18 Cristal Delivery B.V. Vaccination composition
US10226533B2 (en) * 2014-04-29 2019-03-12 Microvention, Inc. Polymer filaments including pharmaceutical agents and delivering same
WO2016186204A1 (ja) * 2015-05-21 2016-11-24 国立大学法人 東京大学 温度感受性重合体を用いた核酸の送達用ミセル組成物およびその製造方法
WO2016201250A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Microvention, Inc. Expansile device for implantation
US20190298855A1 (en) 2015-11-20 2019-10-03 Cristal Delivery B.V. Nanoparticles with active targeting
CN107802041A (zh) * 2017-11-28 2018-03-16 广东汇星新材料科技股份有限公司 一种可长期去除体味的内衣
JP2021531269A (ja) 2018-07-13 2021-11-18 クリスタル・デリバリー・ビー・ブイ チオシクロへプチン誘導体およびその使用
GB202001439D0 (en) * 2020-02-03 2020-03-18 Univ Nottingham Drug formulations

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007075502A2 (en) 2005-12-19 2007-07-05 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Thermo-responsive block co-polymers, and use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6258351B1 (en) * 1996-11-06 2001-07-10 Shearwater Corporation Delivery of poly(ethylene glycol)-modified molecules from degradable hydrogels
US7425581B2 (en) 1999-07-30 2008-09-16 Universiteit Utrecht Temperature sensitive polymers
WO2004085712A2 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 Penn State Research Foundation Multi-functional polymeric materials and their uses
WO2008036147A2 (en) * 2006-07-24 2008-03-27 Duke University Drug delivery with stimulus responsive biopolymers
US20080234391A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Mccormick Charles L Synthesis of Reversible Shell Crosslinked Nanostructures

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007075502A2 (en) 2005-12-19 2007-07-05 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Thermo-responsive block co-polymers, and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013505200A (ja) 2013-02-14
CN102159251A (zh) 2011-08-17
WO2010033022A1 (en) 2010-03-25
KR20110063503A (ko) 2011-06-10
CA2738707A1 (en) 2010-03-25
US8840951B2 (en) 2014-09-23
EP2349345B1 (en) 2018-05-30
ES2679195T3 (es) 2018-08-22
EP2349345A1 (en) 2011-08-03
BRPI0913704A2 (pt) 2017-06-20
US9289437B2 (en) 2016-03-22
US20140235799A1 (en) 2014-08-21
US20110217448A1 (en) 2011-09-08
CN102159251B (zh) 2014-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101292502B1 (ko) 제어된 방출 시스템의 제조방법
Yang et al. Nano‐star‐shaped polymers for drug delivery applications
Coelho et al. Drug delivery systems: Advanced technologies potentially applicable in personalized treatments
Fan et al. Recent development of unimolecular micelles as functional materials and applications
Qiu et al. Polymer architecture and drug delivery
Duro-Castano et al. Smart branched polymer drug conjugates as nano-sized drug delivery systems
Wei et al. Thermo-sensitive polymeric micelles based on poly (N-isopropylacrylamide) as drug carriers
Binauld et al. Acid-degradable polymers for drug delivery: a decade of innovation
van Nostrum Covalently cross-linked amphiphilic block copolymer micelles
Rodrigues et al. Advances in atom-transfer radical polymerization for drug delivery applications
Varlas et al. Poly (sarcosine)-based nano-objects with multi-protease resistance by aqueous photoinitiated polymerization-induced self-assembly (photo-PISA)
Li et al. Biodegradable and injectable hydrogels in biomedical applications
Alper Isoglu et al. Advances in micelle-based drug delivery: cross-linked systems
Yang et al. Synthesis, self-assembly, and in vitro doxorubicin release behavior of dendron-like/linear/dendron-like poly (ε-caprolactone)-b-poly (ethylene glycol)-b-poly (ε-caprolactone) triblock copolymers
Gigmes et al. Advances in amphiphilic polylactide/vinyl polymer based nano-assemblies for drug delivery
Pereira et al. Vinyl Polymer-based technologies towards the efficient delivery of chemotherapeutic drugs
Bobde et al. Current trends in the development of HPMA-based block copolymeric nanoparticles for their application in drug delivery
Moraes et al. Influence of block versus random monomer distribution on the cellular uptake of hydrophilic copolymers
Rani et al. Synthesis, morphology, and rheological evaluation of HPMA (N-2-hydroxypropyl methacrylamide)-PCL (Polycaprolactone) conjugates
Coats et al. Trends in the synthesis of polymer nano‐and microscale materials for bio‐related applications
O Abioye et al. Polymer-drug nanoconjugate–an innovative nanomedicine: challenges and recent advancements in rational formulation design for effective delivery of poorly soluble drugs
Kockelmann et al. Post‐Polymerization Modifications to Prepare Biomedical Nanocarriers with Varying Internal Structures, their Properties and Impact on Protein Corona Formation
JP5897069B2 (ja) 制御放出系の調製方法
JP6033392B2 (ja) 制御放出系の調製方法
Dubey et al. Polymeric hydrogel: a flexible carrier system for drug delivery

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
N231 Notification of change of applicant
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160714

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170713

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190718

Year of fee payment: 7