JP7042862B2 - 超音波により媒介される薬物送達 - Google Patents
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Description
- 先行技術の手法の場合の微小気泡成分の薄い安定化膜のみに対し、大型の(ミクロンサイズの)エマルション微小液滴の全体積を薬物ペイロードに利用でき、薬物ローディング容量が顕著に増加すること。
- 活性化した相シフト気泡のサイズが典型的な微小気泡よりもおおよそ10倍大きく、活性化気泡が微小血管系内に捕捉され、血流を一過性に止めることにより薬物の急速な流出が回避され、活性化気泡と内皮とが密接に接触しており、活性化後のUS処置中の数桁大きい生物学的作用によりキャビテーション機構が回避されること。
- 相シフト事象を生じさせるのに必要とする音響出力が有意に低いこと、本発明の場合、典型的には0.2から0.4のMIを必要とするのに対し、ADVの場合、典型的には4超を必要とする。
- 活性化気泡の寿命が有意に長く、急速に再凝縮しないこと、
- 組織における活性化に対し、血管区画における活性化。
- 活性化した相シフト気泡のサイズがADVによる典型的な微小気泡よりもおおよそ10倍大きく、活性化気泡が捕捉されることにより薬物の急速な流出が回避され、活性化気泡と内皮とが密接に接触しており、活性化後のUS処置中の数桁大きい生物学的作用によりキャビテーション機構が回避されること。
- 投与の前に単一の組合せクラスター組成物中に安定な微小気泡/微小液滴クラスターが形成し、蓄積容量の約10倍の増加が続いて起こること。
- 微小気泡成分の薄い安定化膜のみに対し、大型の(ミクロンサイズの)エマルション微小液滴の全体積を薬物ペイロードに利用でき、薬物ローディング容量が顕著に増加すること。
- 活性化の後、音響エネルギーを連続的に印加して、薬物送達を促進すること。
「微小気泡」又は「通常のコントラスト微小気泡」という用語は、本文書において、0.2から10ミクロンの範囲の直径を有する、典型的には2から3μmの間の平均直径を有する微小気泡を表すのに使用される。「通常のコントラスト微小気泡」には、Sonazoid(GE Healthcare社)、Optison(GE Healthcare社)、Sonovue(Bracco社)、Definity(Lantheus Medical Imagin社)、Micromarker(VisualSonics社)、及びPolyson L(Miltenyi Biotec社)などの市販の薬剤が含まれる。
Hd:ハンセン距離
ADV:音響微小液滴気化
ANOVA:分散分析
a.u.:任意単位
b.p.:沸点
b.w.:体重
C:円形度
C1:第1の成分
C2:第2の成分
dCldFEt:ジクロロジフルオロエタン
CltFPr:クロロトリフルオロプロパン
COO:連続心拍出量
CV:交差検証
dB:デシベル
dClMe:ジクロロメタン
DiR:近赤外蛍光色素
DP:クラスター組成物又は医薬組成物
DSPC:1,2ジステアロイル-sn-グリセロール-3-ホスホコリン
e.g.:例えば
FPIA:フロー式粒子像分析
HEPS:水素化卵ナトリウム-ホスファチジルセリン
HIFU:高密度焦点式超音波
i.v:静脈内
LogP:(オクタノール/水)分配係数の対数(10を底とする)、親油性の尺度
LogS:グラム/100mL単位の水溶解度の対数(10を底とする)
M:モル
MI:メカニカルインデックス
NA:該当なし
NR:ナイルレッド蛍光色素
PBS:リン酸緩衝生理食塩水
PCA:主成分分析
PFB:ペルフルオロブタン
pFMCP:ペルフルオロメチル-シクロペンタン
PLSR:部分最小二乗回帰
QC:品質管理
R:クラスター組成物の反応性
SA:ステアリルアミン
tClMe:トリクロロメタン
TIC:時間強度曲線
TRIS:2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオール
US:超音波
v.p.:蒸気圧
v/v:体積当たりの体積
~:約
(i)気体微小気泡及び前記微小気泡を安定化するための第1の安定剤を含む第1の成分と、
(ii)油相を含む微小液滴及び前記微小液滴を安定化するための第2の安定剤を含み、任意選択で第1の治療剤を更に含む第2の成分であり、油が、前記気体微小気泡中に拡散してそのサイズを少なくとも一過性に増大させることが可能な拡散性成分を含む、第2の成分と
を含み、前記第1及び第2の成分の微小気泡及び微小液滴が、反対の表面電荷を有し、静電引力相互作用によって前記クラスターを形成する、クラスター組成物を提供する。
C = 4πA/P2
[式中、Aは、その形態の2次元の投影面積であり、Pは、その形態の2次元の投影周長である]
として表される2次元の丸さの数学的定義である。従って、完全な円(即ち、球状の微小気泡又は微小液滴の2次元投影)は、理論円形度値1を有し、他の任意の幾何学的形態(例えば、クラスターの投影)は、1未満の円形度を有する。本文書においては、上記に定義された円形度(C)が使用される。
フルオロプロパン、ペルフルオロブタン(例えば、ペルフルオロ-n-ブタン、任意選択で他の異性体、例えば、ペルフルオロ-イソブタンとの混和物であってもよい)、ペルフルオロペンタン、ペルフルオロヘキサン、又はペルフルオロヘプタン;ペルフルオロアルケン、例えば、ペルフルオロプロペン、ペルフルオロブテン(例えば、ペルフルオロブタ-2-エン)、ペルフルオロブタジエン、ペルフルオロペンテン(例えば、ペルフルオロペンタ-1-エン)、又はペルフルオロ-4-メチルペンタ-2-エン;ペルフルオロアルキン、例えば、ペルフルオロブタ-2-イン;及びペルフルオロシクロアルカン、例えば、ペルフルオロシクロブタン、ペルフルオロメチルシクロブタン、ペルフルオロジメチルシクロブタン、ペルフルオロトリメチル-シクロブタン、ペルフルオロシクロペンタン、ペルフルオロメチル-シクロペンタン、ペルフルオロジメチルシクロペンタン、ペルフルオロシクロヘキサン、ペルフルオロメチルシクロヘキサン、又はペルフルオロシクロヘプタンが含まれる。他のハロゲン化ガスには、塩化メチル、フッ素化(例えば、過フッ素化)ケトン、例えばペルフルオロアセトン、及びフッ素化(例えば、過フッ素化)エーテル、例えばペルフルオロジエチルエーテルが含まれる。
範囲内のMIで相対的に大きい半径の振動を生じさせる。従って、低周波数(0.05から2MHz、好ましくは0.1から1.5MHz、最も好ましくは0.2から1MHz)の超音波を適用して、放出又は共投与された薬物の取り込みを向上させる生物学的作用機構を生じさせることができる。活性化気泡の共振作用を活用すると、他の技術を用いて可能となるよりも低い音響強度及び低い周波数におけるこれらの生物学的作用の開始のより良好な制御が可能になる。大型の相シフト気泡が、画像化制御下で、組織微小血管系内で活性化され蓄積する(組織における大型の活性化気泡の空間的標的化を可能にする)という事実と併せて、その長期の滞在時間により、薬物送達機構のより効率的且つ制御された実施が可能になる。蓄積した大型の相シフト気泡の共振特性を使用することによって必要とされる低い周波数及び低減された音響出力は、血液脳関門を開くための大きな潜在的利点を有する。低周波場は、他の手法が現在経験している熱的作用の問題及びそのような問題を回避するために頭蓋骨を除去する必要性を大幅に低減させる。
(i)第1の態様に定義されたクラスター組成物と、
(ii)(i)との混合物又は(i)とは別個の組成物のいずれかとして提供される、任意選択の第2の治療剤と
を含み、少なくとも1種の治療剤を含む、医薬組成物を提供する。
(i)第2の態様に定義された医薬組成物を哺乳動物対象に投与する工程と、
(ii)任意選択で、超音波画像化を使用して前記医薬組成物の微小気泡を画像化して、前記対象内の治療のための目的領域を特定する工程と、
(iii)前記対象内の目的領域の超音波照射によって、工程(i)からのクラスター組成物の第2の成分の拡散性成分の相シフトを活性化して、
(a)前記クラスターの微小気泡が、工程(iii)の前記拡散性成分によって拡大されて、拡大した気泡を生じ、前記拡大した気泡が、前記拡大した気泡による前記目的領域における微小循環の一時的遮断に起因して、前記目的領域に局在するようにし、
(b)工程(iii)の前記活性化が、工程(i)において投与された治療剤の溢出を促進するようにする
工程と、
(iv)任意選択で、更なる超音波照射によって、工程(i)において投与された治療剤の更なる溢出を促進する工程と
を含む、方法を提供する。
(E1)-本発明の分析ツール及び基本特性
E1-1 序論
C1及びC2を合わせた際に形成される、即ち、DP中に存在する微小気泡/微小液滴クラスターは、組成物の重要品質属性、即ち、薬物送達のためのその機能性にとって肝要である。従って、形成されたクラスターを濃度及びサイズに関して特性決定及び制御するための分析方法は、本発明の判定並びに医薬品質管理(QC)のための不可欠なツールである。本発明者らは、この目的に適用できる3つの異なる分析ツール:コールター計数、フロー式粒子像分析(FPIA)、及び顕微鏡観察/画像解析を特定した。以下の本文において、これらの3つの分析方法及び好適な応答を簡単に説明し、C1、C2、及びDPのいくつかの基本特性を例示し、これらの特性の制御された設計についてのいくつかの態様も例示する。
E5-2を除く全ての実施例において調査された全ての組成物中の第1の成分(C1)は、水素化卵ホスファチジルセリン-ナトリウム(HEPS-Na)膜によって安定化され、凍結乾燥スクロースに包埋された、ペルフルオロブタン(PFB)微小気泡からなっていた。HEPS-Naは、微小気泡の負の表面電荷を結果として生じる負荷電のヘッド基を有する。C1の各バイアルは、平均直径がおおよそ2.0μmのおおよそ16μL又は2×109個の微小気泡を含有する。
コールター計数は、1μmよりも大きい粒子状物質の定量化及びサイズ特性決定のための最も広く使用されている分析技法のうちの1つであり、医薬製剤品のQCに好適であると示されている[Sontum, PC.及びChristiansen, C.、J. Pharm. Biomed. Anal.第12巻、第10号、1233~1241頁(1994)]。簡単に言えば、分析物(例えば、C1、C2、又はDP)の少量のアリコートをパーティクルフリーの水性電解質(典型的には、リン酸緩衝生理食塩水、PBS)に希釈/分散させ、連続的に撹拌することによって均質化した。次いで、希釈された試料のある分量を装置中のアパチャーを通して吸引し、その上で抵抗が連続的に測定される。アパチャーを通して吸引される各粒子は、粒子の体積に比例して抵抗を変化させる。分析の過程で、装置は、既知の体積の電解質をアパチャーを通して吸引し、各抵抗パルスを測定及び計数し、結果をサイズに対する測定された粒子の数濃度として示す。報告した分析については、50μmアパチャー(測定範囲1から30μm)に設定したCoulter Multisizer III又はIV(Beckman Coulter社)を利用した。好適な試料体積をIsoton II(PBS電解質、Beckman Coulter社)に希釈し、分析の間中連続的に撹拌することによって均質化した。
R = (CC1 + CC2 - CDP)×100 / (CC1 + CC2)
[式中、CC1、CC2、及びCDPは、それぞれC1、C2、及びDPにおいて観察された数濃度である(C1中の場合、2mLの純水中での再構成後)]
と定義されるクラスター組成物の反応性(R)である。従って、この反応性は、DP中にクラスター形態で含有されるC1及びC2中の個々の微小気泡及び微小液滴の数の尺度である。反応性はまた、これらのクラスターの大きさ(即ち、単一のクラスターを構成する個々の微小気泡及び微小液滴の数)と相関しており、更なる詳細についてはE2-5を参照されたい。例えば、クラスター化がない場合、CDP=CC1+CC2及びR=0%であり、クラスター組成物中の全ての微小気泡及び微小液滴が単一の大型クラスターを形成する場合、CDP約0及びR約100%である。C1(2mLの水中での再構成後)、C2、及びDPのコールター分析から、Rを簡単に計算することができる。
フロー式粒子像分析(FPIA)は、完全に自動化された顕微鏡観察及び画像解析技法である[Sontum, PC.及びMartinsen, E.、Abstracts of Eur. Conf. Drug Deliv. Pharm. Tech.、Seville(スペイン)、47頁、第25号(2004)]。簡単に言えば、分析物(例えば、C1、C2、又はDP)の少量のアリコートをパーティクルフリーの水性希釈剤(水又はPBS)に希釈/分散させ、連続的に撹拌することによって均質化した。次いで、希釈された試料の既知の分量を装置中の測定セルを通して吸引し、そこで、所定の一式の顕微鏡写真がストロボ光源を備えたCCDカメラによって撮影される。各フレーム内の粒子を自動的に単離し、画像解析ソフトウェアによって分析し、各粒子について多様な形態学的パラメーターを計算する。加えて、粒子濃度を報告した。本発明にとって特に関心があるのは、遊離した微小気泡又は微小液滴とそれらのクラスターとを識別するパラメーターである。この目的のため、円相当径として表される粒径、及びその円形度を標準応答として使用した。円相当径は、検出された粒子と同等の面積を有する円の直径として定義される。「円形度」(C)という用語は、画像解析の分野におけるその従来の意味を有し、12頁に定義されている。
FPIA分析の代替として、画像解析ソフトウェアと組み合わせたより手動の顕微鏡観察技法を採用してもよい。この目的のため、20×対物レンズ及び1.8から100μmの測定範囲を備えたMalvern Morphology G3システム(Malvern Instruments社)を利用した。一部の場合には、0.5から40μmの測定範囲の50×対物レンズを利用した。簡単に言えば、分析物(例えば、C1、C2、又はDP)の少量のアリコートをパーティクルフリーの水性希釈剤(例えば、水又はPBS)に希釈/分散させ、均質化した。次いで、希釈した試料を、既知のチャンネル高さ400μmを有する顕微鏡観察チャンネルスライド(IBIDI μ-slide、IBIDI社)に導入し、顕微鏡下に置いた。装置は、スライドの規定エリアを自動的に走査し、所定の一式の顕微鏡写真がCCDカメラによって撮影される。各フレーム内の粒子を自動的に単離し、画像解析ソフトウェアによって分析し、各粒子について多様な形態学的パラメーターを計算する。粒子の総数を報告し、既知の走査面積及び既知のチャンネル高さから、分析物中の粒子の濃度を計算することができる。FPIA分析に関しては、円相当径及び粒子円形度を報告した。検出された全ての粒子の顕微鏡写真を表示し、手動の目視検査によって評価することができる。従って、全てのクラスターを、例えば遊離した微小気泡及びフルクラスターサイズから単離することができ、各試料におけるクラスターについて円形度分布を構築することができる。
組成物中に存在する微小気泡/微小液滴クラスターの活性化の後に生成された大型の相シフト気泡の特性を研究し実証するために、関連するインビトロ系において、活性化の後の活性化気泡の濃度、サイズ、及び動態を決定することを可能にする分析方法を開発した。下記の本文は、インビトロで活性化気泡をサイズ決定するための方法について詳細に記載しており、これは、活性化気泡の濃度及び直径4から80ミクロンまでのサイズ分布の測定値を経時的に生成する。測定は、15秒ごとに、活性化気泡の成長及び溶解の時間をカバーする期間にわたって実施する。
DP中のクラスターは、微小気泡及び微小液滴の間の静電引力によって形成され保たれる。これらの力は有限であり、クラスターは、形成の後に様々な経路/影響、例えば機械的応力又は熱(ブラウン)運動によって分割されうる。
DP中のクラスターの含量及びサイズを制御するため並びに最適な特性を標的とするために、いくつかの異なる配合態様を検討することができる。クラスターの含量及びサイズ分布を設計するのに使用されうるパラメーターには、微小気泡及び微小液滴の間の表面電荷の差(例えば、E1-3に示したSA%)、C2の微小液滴サイズ、pH、C2中のTRISの濃度、並びに微小気泡及び微小液滴の濃度が含まれるがこれらに限定されない。加えて、例えば高温での長期保存中の成分の化学分解は、C1及びC2がDPの調製中にクラスターを形成する能力に影響を及ぼす可能性がある。これらの態様の簡単な説明を以下に示す。
活性化気泡のサイズは、投与された組成物の生物学的属性、例えば、安全性及び有効性の側面にとって重要でありうる。当然ながらC2中の微小液滴のサイズに依存するが、活性化気泡サイズもまた、クラスターサイズに強く関連する。図8は、Table 4(表4)、E2-3に詳述した試料に対して測定された、コールター分析による反応性とソノメトリーによる活性化気泡直径との間の共分散を示す。認められるように、活性化気泡直径は、低反応性でのおおよそ20μm(即ち、小型のクラスター由来)から、高反応性でのおおよそ50μm(即ち、大型のクラスター由来)へと増加する。
(E2)-クラスター属性対生成物の有効性に関するインビボ研究
E2-1 序論
E1において、本発明の重要な特性、即ち、クラスター組成物中のクラスターについての重要な特性をいかにして測定するか、並びにまたこれらをいかにして操作及び制御するかを示したが、本実施例は、最適なインビボ有効性のためにどのクラスター特性を標的とすべきかを検討する。この目的に到達するために、2つの広範なインビボ研究(研究A及び研究B)を実施し、ここでは、異なる特性を有するいくつかのDP試料の投与後に得られたUSコントラスト増強を、開胸イヌ心筋モデルにおいて測定した。静脈内注射及び左心室における組成物の活性化の後に、US信号の心筋内増強が観察された。活性化の後、大型の相シフト気泡は心筋毛細血管網内に捕捉され、USコントラスト増強は、蓄積した活性化気泡の量の直接的尺度、ひいては投与された試料の有効性の尺度である。
この実施例において調査された組成物中の第1の成分(C1)は、E1-2に記載されている。
Table 3(表3)及びTable 4(表4)に詳述した全ての試料を使用して、E1に詳述したようにDPを調製し特性決定した。全ての試料について、クラスターの含量及びサイズをFPIA分析によって決定し、活性化気泡の含量及びサイズをソノメトリーによって決定した。加えて、Table 3(表3)に詳述した試料について、反応性をコールター計数によって測定した。
両方の研究について、以下のインビボ手順を適用した。
動物(雑種又は混血のイヌ)は、実験日の朝に到着した。順化は行わなかった。ペントバルビタール(12~25mg kg-1静脈内)及びフェンタニル(1.5~2.5μg kg-1)を用いて麻酔を誘導し、気管内チューブを挿入した。動物を手術台に移し、従量式機械的室内空気換気(New England社モデル101 Large Animal Ventilator)にかけた。必要な場合、O2富化空気をある期間中与えてもよいが、試験物質の注射の10分前から11分後までの時間間隔には一切与えない。
シリンジ注入ポンプ(IVAC社モデルP2000)によって制御されたフェンタニル(20μg kg-1時-1)、及び滴下によるペントバルビタール(10mg kg-1時-1)の連続静脈内注入によって、動物を全身麻酔で保った。投与される麻酔薬の速度は、確実に一定の麻酔深度にするために公称値から幾分調整されうる。麻酔深度は、生理学的記録(心拍数、血圧)及び動物の一般的観察(筋活動、呼吸努力、反射の兆候)によってモニタリングした。
体温は、Harvard恒温フィードバック制御ユニットによって38°で一定に保った。
圧力測定のためのスワンガンツカテーテルを、大腿静脈及び鼠径部切開によって肺動脈に挿入した。全身動脈圧トランスデューサーカテーテルを、同じ切開によって大腿動脈に挿入した。正中胸骨切開を実施し、前心膜を除去した。心臓周囲クレードル(pericardial cradle)に心臓を懸吊して、心房及び静脈の圧迫を回避した。試験物質の注射のため、肘関節の近位にある右橈側皮静脈に0.8mm Venflon(商標)カニューレを挿入した。
特注のドリフト補償ブリッジ増幅器(MAX 420、Maxim Integrated Products社、Sunnyvale CA)に接続したSensonor 840トランスデューサー(Sensonor AS社、Horten、ノルウェー)によって、動脈及び肺動脈圧を測定した。増幅器出力を500Hzでサンプリングし、PCソフトウェア(Turbo Pascal 5.0、Borland International社)による更なる処理のために、8チャンネル12ビットADCカード(CIO-DAS 08、Computer Boards社)に供給した。O2及びCO2の吸入及び吐出量を連続的にモニタリングする(Capnomac Ultima Respiratory Gas Analyzer)が、記録はしない。
心臓の正中中乳頭短軸像をATL HDI-5000スキャナーによって画像化した。P3-2トランスデューサーを使用し、2つの焦点域を有する従来の基本のBモードで、最高フレームレート及び最大出力(MI≒1.0)でスキャナーを動作させた。30mmの軟質シリコーンゴムパッドを、トランスデューサー表面及び心外膜の間に使用した。全ての材料界面を水性音響コンタクトゲルで覆う。
各注射の前に、C1の新たなバイアルを2mLのC2で再構成した。所望の用量のDP(200μl)を取り出し、50mg/mLのTRIS緩衝マンニトール(10mM、pH7.4)で2.5mLに希釈した。投与された用量は、10μlのDP/kg体重と同等であり、体重1kg当たり公称0.04μlのpFMCP微小液滴及び0.08μlのHEPS/PFB微小気泡と同等であった。ゴム膜ポートを装備したVenflon(商標)カニューレによって注射を実施する。各注射の直後に、カニューレ及びポートのデッドスペース(約0.1mL)を、5mLの等張生理食塩水でフラッシュした。
右橈側皮静脈からDPの注射を行い、得られた心筋コントラスト効果を90秒、3、5、7、及び11分において数値化する。各注射の前にベースライン読み取りを実施した。注射の間に少なくとも20分空けて、潜在的な持ち越し作用を低減させた。
指定された時点のそれぞれについて、心筋コントラスト効果を前心筋における広範な目的領域から読み取り(MathLabソフトウェア)、時間に対してリスト化し、グラフで図示した。90秒におけるコントラスト効果を、各注射についての有効性の主要尺度として使用した。コントラスト強度値をdBで報告し、これらの値から、線形増強(グレースケール単位、GS)を計算した。
調査された15個の組成物についてのインビトロ特性決定の結果及び観察された心筋内増強をTable 5(表5)に詳述する。系の性質及び特性を解明するいくつかの重要な相関を、このデータから抽出することができる。
調査された15個の組成物についてのインビトロ特性決定の結果及び観察された心筋内増強をTable 6(表6)に詳述する。系の性質及び特性を解明するいくつかの重要な相関を、これらのデータから抽出することができる。
E2-5及びE2-6に報告した全てのデータについての、様々なサイズクラスのクラスター含量及びインビボでの増強についての結果は、インビボ有効性に対する様々なクラスターサイズクラスの寄与の統計的評価を可能にする。この目的のため、多変量主成分分析を実施した。様々なクラスターサイズクラスの含量(X)及び増強(Y)の間の相関を、部分最小二乗回帰(PLSR)によって決定した。PLSRアルゴリズムは、ノイズを識別して、真の相関を抽出及び定義する。完全交差検証(CV)を適用することによって、PLSRモデルの検証を実施した。CV手順は、1個の試料を取り出しておき、続いて除外された試料についてYを推定する(予測する)ことによってモデルの精度を試験し、測定されたYと比較する。各試料について手順を繰り返し、従って、モデルの数は、試料の数と等しかった。交差検証によって導出された全てのモデルを比較することによって、X変数の有意性を、各モデルを起源とする回帰係数のばらつきを評価することによって決定した(p=0.05)。全ての30個の試料から最終モデルを開発する。
E1及びE2に詳述したデータ及び考察によれば、本発明者らは、以下のことを示した。
- 第1の成分及び第2の成分を合わせた際の、即ち、クラスター組成物又は医薬組成物中の微小気泡/微小液滴クラスターの形成は、その意図されたインビボでの機能性のための必要条件である。
- サイズの点からの標的クラスター属性は、10μm未満であり、遊離した微小気泡/微小液滴との区別は、0.9未満の円形度によって示すことができる。
(E3)-インビボでの活性化気泡サイズ
E3-1 序論
組成物中に存在する微小気泡/微小液滴クラスターの活性化の後に生成された大型の相シフト気泡の特性を研究し実証するために、関連する動物モデルにおいて、活性化気泡のサイズ及び動態をインビボで決定することを可能にする方法を開発した。
この研究において調査された組成物は、E1-2に詳述した通りであった。
活性化気泡のサイズ分布及び活性化の収率の測定をイヌモデルにおいて実施した。研究は地域の動物福祉委員会によって承認された。カニューレを大動脈に留置して、音響気泡サイズ決定を実施する体外測定チャンバーを通る血流を可能にした。化合物を10μlのDP/kg体重での静脈内注射によって投与し、心室を画像化する臨床用超音波スキャナーによって活性化を行った。
図14は、心拍出量、セルを通る流量、セルへの移動時間、及び活性化気泡寿命について補正した後の、動脈血区画における典型的な活性化気泡の濃度-時間曲線を示す。表示を明確にするため、最初の2分のみをプロットする。x軸は時間(秒)であり、y軸は動脈血中の活性化気泡集団の気体割合(百万分率)である。
実施例3により、静脈内投与の後インビボで、組成物が所望のMI範囲内で活性化され、所望のサイズ範囲内の気泡成長及び動態を生じさせることが確認される。
(E4)-活性化気泡の蓄積性に対する生体顕微鏡観察及び通常の微小気泡と比較したUS照射に対する応答のモデル化
E4-1 序論
インビボでの活性化の後に生成された大型気泡の特性を更に研究し実証するために、ラット腸間膜の顕微鏡観察によって微小循環内の個々の活性化した相シフト気泡を直接観察する研究を実施した。加えて、本発明による大型の活性化気泡と通常のUSコントラスト微小気泡、例えばSonazoidなどとの間の有意差を説明するため、USインソネーションに対する体積応答の理論的モデル化を実施した。
この研究において調査された組成物は、E1-2に詳述した通りであった。
雄のWistarラットを本研究で使用した。組成物を1mLのDP/kg体重の用量で静脈内投与した(即ち、4μL/kg体重の微小液滴及び8μL/kg体重の微小気泡)。全身麻酔を投与し、静脈内及び筋肉内のペントバルビタールナトリウムで維持した。ラットに挿管し、試験製剤の投与のため、尾静脈又は頸静脈(carotid vein)にカニューレ処置した。超音波を適用して、腸間膜中のクラスターを活性化した。腹部を縦正中切開によって開き、次いで、ラットをカバーガラスの丸窓を組み込んだプラスチックプレートの上に側臥位で置き、外に露出させた腸間膜をカバーガラス窓の上に置いた。広げた腸間膜を37℃のクレブス-リンゲル緩衝液で灌流した。顕微鏡の対物レンズ下で、外に露出させた腸間膜に超音波を直接適用した。リニアプローブ(7.5L40)を装備した超音波スキャナー(Elegra、Siemens社、Seattle、WA)を、超音波曝露に使用した。出力はMI値1.2に相当する最大に設定した。ソナーゲルを超音波トランスデューサー及び胸壁又は腸間膜の間に塗布した。後続の再検討のため、画像をS-VHS又はDVテープに記録した。
超音波活性化なし:
2匹の動物を使用した。6回の注射を実施した後、腸間膜微小循環において、大型の相シフト気泡は観察されなかった。
3匹の動物を使用した。大型の活性化気泡が全ての注射後に観察された。活性化気泡は、超音波を適用した後にのみ観察された。活性化した相シフト気泡の成長段階は、リアルタイムで観察することができた。活性化気泡の核は数秒以内に成長し、それに伴って微小血管血流を閉塞させた。微小血管の膨張は観察されなかった。活性化気泡は徐々に縮小し、微小血管内で断続的に前進した。全ての活性化した相シフト気泡は赤血球よりも大きく、微小血管内に滞留し、血流を一過性に遮断した。全ての活性化気泡は非球状であり、微小血管の一部に接して形成した楕円形状の外観であった。
結果を図16に示す。相シフト気泡は、駆動超音波場に応答して振動するとき、最小直径22.8ミクロン及び最大直径36.4ミクロンを有する。HEPS/PFB微小気泡は、駆動超音波場に応答して振動するとき、最小直径2.3ミクロン及び最大直径4.1ミクロンを有する。相シフト気泡の場合に誘導される絶対体積変化は、HEPS/PFB微小気泡よりもおおよそ3桁大きい。
超音波活性化を適用した場合、おおよそ20μmのサイズを有する活性化した相シフト気泡が観察された。超音波活性化を適用しなかった場合、活性化した相シフト気泡は観察されなかった。活性化した相シフト気泡は、微小循環内に一過性に(5~19分)蓄積したが、そのサイズが減少するにつれて脱離した。
(E5)-配合研究
E5-1 序論
E1から明白なように、本発明者らは、C2の変動に配合研究の焦点を合わせるよう入念に選択した。これは、DPの調製の際にクラスターを形成する能力に対する一般的作用を研究するため、ひいてはクラスター特性の制御を獲得し、それらの重要性を解明するためである。E1に示した一般的な配合態様/作用が多種多様な微小気泡/微小液滴製剤系について当てはまると仮定することは妥当である。これを示すために、6種の市販の微小気泡製剤を、クラスター組成物の調製及び後続の活性化について試験した。
本発明の概念が多種多様な微小気泡製剤に適用可能であることを示すために、E1-2に詳述したC2と、C1としての6種の市販の微小気泡製品とから作製したDPを、顕微鏡観察/画像解析によってクラスター含量について、並びにソノメトリーによって活性化気泡の体積及び直径について試験した。C1として調査された微小気泡成分を、供給業者、気体コアの組成、安定化膜、及び医薬形態とともにTable 9(表9)に詳述する。
製剤の基本的性質は、系の不安定化、即ち、USにより誘導される、微小気泡及び微小液滴の組合せからの大型の相シフト気泡の発生を指向する。この不安定化は、インビボで且つ標的部位(病変)において制御された様式で起こらなければならず、DPの調製の際又は投与の直後の(即ち、インソネーションの不在下での)自発的成長(活性化)は、本発明の機能性にとって有害である。WO99/53963は、2つの成分の共投与しか検討していないが、投与の前に成分を混合した場合、系のそのような自発的活性化を回避するには、C1及びC2を合わせた後に高圧又は低温での保存が必要となる可能性があると記している。本発明者らは、これらの明らかに厄介で限定的な必要性を排除して、周囲条件において安定である製剤を提供しようと試みた。WO99/53963に記されたように、理論的評価に基づいて、自発的活性化は、油相の沸点(b.p.)及びその蒸気圧(v.p)に左右される可能性がある。しかしながら、この特許の著者らは、油相の水溶解度が、C1及びC2を合わせた際の自発的不安定化及び気泡成長の更に重要な一因でありうる可能性を特定していない。これらの関係を解明し、この課題に対する解決策を提供するため、幅広い範囲の沸点、蒸気圧、及び水溶解度を有するいくつかの微小液滴相成分(フルオロカーボン油)をスクリーニングし、C2の製造に使用した。次いで、これらの試料をC1と合わせ、自発的活性化及びUS活性化気泡の含量について判定した。これらの試料の製造及び分析について以下に記載する。
本発明の一態様では、活性化の際にインビボで標的部位において放出するために、治療用化合物が微小液滴の油相に添加される。そのようなローディングを達成するための概念を解明するために、一連の配合研究を実施した。これらを以下に簡単に要約する。
- 微小液滴の油相は、許容可能な薬物ローディング容量を得るために、種々の溶媒を含みうること。このためには、部分的にハロゲン化された炭化水素が特に有用である。
- かなりの割合(例えば、60v/v%超)の溶媒は、E5-2から示される(1×10-5M未満)よりも有意に高い水溶解度(例えば、1×10-1M未満)を有しうること。
- これらの製剤は、クラスター組成物中のクラスターの形成時に概念の重要属性を保持し、インソネーションの際に活性化される能力を有し、自発的活性化がないこと。
(E6)-活性化の際のロードされた物質の発現
E6-1 序論
クラスター組成物の活性化の後に、C2の微小液滴にロードされた分子性物質がいかにして発現されるかを調査するために、蛍光顕微鏡観察研究を実施した。C2中の微小液滴にナイルレッド(NR)色素をロードしたクラスター組成物を活性化し、蛍光顕微鏡観察によって研究した。
E5-4に詳述した5mg/mLのナイルレッド色素をロードしたC2を使用して、E1-2に詳述したようにクラスター組成物を調製した。クラスター組成物を水に希釈し、顕微鏡観察用ウェルに入れ、Vscan USスキャナー(GE Healthcare社)を使用して活性化した。
図19は、C2微小液滴成分に5mgのNR/mLをロードしたDPの活性化後の相シフト気泡のインターセクションの蛍光顕微鏡写真を示す。
(E7)-腫瘍における活性化気泡の蓄積
E7-1 序論
腫瘍モデルにおける活性化の後に生成された大型気泡の特性を更に研究し実証するために、マウスモデルの皮下前立腺がんPC-3腫瘍異種移植片において活性化した相シフト気泡を画像化する研究を実施し、蓄積性、及び自由流動性のHEPS/PFB微小気泡とのコントラスト増強キネティクスの顕著な相違が実証された。
この研究において調査された組成物は、E1-2に詳述した通りであった。
16匹の雌のBalb/cヌードマウスを使用した。腫瘍植え込みの前に、マウスを秤量し、イソフルランで麻酔し、耳標を付けた。3×106個のPC-3細胞を含有する100μLの細胞懸濁液を、臀部及び膝の間の左後脚の外側にゆっくりと皮下注射した。
腫瘍は、超音波画像において低エコー源性である。クラスター組成物の注射前(左の画像)並びに注射及び活性化後(右の画像)の両方についての、典型的な腫瘍画像が図20に示され、活性化後の停留相シフトエコーの存在が示されている(右の画像)。腫瘍組織1mL当たりの停留相シフトコントラストエコーの推定数をTable 14(表14)に示す。全ての腫瘍が、停留コントラストエコーの蓄積を示した。これらのエコーは、超音波画像において数分間静止したままであることから、停留と称される。HEPS/PFBなどの通常のコントラスト微小気泡を壊すように設計されている、Vevo 2100画像化システムからのバーストシーケンスの適用は、停留エコーを壊さない。これは、相シフト気泡がその大型サイズに起因して、バーストシーケンスによって壊されないと予測する理論と一致し、停留コントラストエコーが、組成物中のHEPS/PFB微小気泡によって生成されないことを確認する。図21は、同等用量のHEPS/PFB微小気泡のみ(図中でBと標識されている)と比較した、相シフト気泡(図中でAと標識されている)由来の腫瘍領域における典型的な積分コントラスト増強キネティクスを示す。これは、相シフト気泡のHEPS/PFB微小気泡と比較したキネティクスの相違、即ち、蓄積性対自由流動性を実証する。自由流動性のHEPS/PFB微小気泡による増強の方が、はるかに一過性である。相シフト気泡由来のコントラストは、腫瘍内に蓄積して数分間留まる停留エコーを示す。
2つの異なる臨床用画像化システムである、2MHzプローブ及びMI0.28を用いたVivid E9、並びに2MHzプローブ及びMI0.8を用いたVscanを用いてクラスター組成物を活性化し、高周波数(16~18MHz)小動物超音波画像化システムを用いて腫瘍を画像化した。全ての手順が、腫瘍内に停留コントラストエコーを生成した。これらのコントラストエコーは、HEPS/PFB微小気泡由来の一過性のコントラストエコーとは対照的に、超音波画像において数分間停留したままである。これらは、HEPS/PFB微小気泡を破壊するように設計されたバーストイメージングシーケンスによって破壊されない。これらの観察は、腫瘍組織における相シフト気泡の蓄積と一致する。統計的に有意な用量応答が観察され(p=0.24)、MI0.28及び0.8の異なる臨床用画像化システムを用いて活性化した場合、蓄積の量は統計的に差がなかった(p=0.352)。
(E8)-同時注射又はロードされた物質の腫瘍への送達
E8-1 序論
本発明がインビボでの分子の送達を向上させうることを実証するために、マウスPC-3異種移植片腫瘍モデルにおける研究を実施した。以下の3つのモデル系を検討した:DP及びエバンスブルー色素の同時注射、DP及びLicor CW800 EPR剤の同時注射、並びに微小液滴成分(C2)にDiR色素をロードしたDPの注射。エバンスブルーは、静脈内注射したときにアルブミンタンパク質に結合する蛍光色素である。生理的条件下では、内皮はアルブミンに対して不浸透性であり、エバンスブルーが結合したアルブミンは血管内に閉じ込められたままである。従って、エバンスブルーは、多くの場合、薬物送達研究におけるモデル化合物として使用される[Bohmer等、J Controlled Release、148、第1号、2010、18~24頁]。血管透過性-滞留性亢進(EPR)は、腫瘍血管系の一般的な特性である。腫瘍微小環境における血管内皮は、多くの場合不連続であり、分子を周囲の腫瘍組織中に拡散させる。市販の(Li-Cor Biosciences社)IR色素である800CW PEG造影剤(25~60kDa)は、EPR効果に起因して腫瘍内に堆積するよう意図された非特異的画像化剤である。DiR色素は、市販の(Life Technologies、Thermo Fisher Scientific社)近赤外蛍光性の親油性カルボシアニンDiOC18(7)色素であり、これは、水性条件では弱蛍光性であるが、例えば細胞膜に組み込まれると、強蛍光性及び光安定性である。従って、組織中のエバンスブルーの抽出及び定量化、並びに800CW PEG及びDiR色素を用いた光学画像化の標準的な技法を、本発明による薬物送達のインビボでの実証のためのモデル化合物として採用した。
この研究において調査された組成物は、E1-2(同時注射モデル)及びE5-4(DiRロード)に詳述した通りであった。
雌のBalb/cヌードマウスを本研究で使用した。腫瘍植え込みの前に、マウスを秤量し、イソフルランで麻酔し、耳標を付けた。3×106個のPC-3細胞を含有する100μlの細胞懸濁液を、臀部及び膝の間の左後脚の外側にゆっくりと皮下注射した。
50μlのエバンスブルー(50mg/kg)を注射し、続いて直ちに、1mL当たり公称1.5μLのpFMCP微小液滴+4.0μLのHEPS/PFB微小気泡を含有する50μLのクラスター組成物、又は1mL当たり4.0μLのHEPS/PFB微小気泡のみを注射した。2MHzプローブを備えたVscan臨床用超音波スキャナーによって、注射時から開始して45秒間活性化を行った。次に、これに続いて、MI0.1又は0.2で5分間500kHzの超音波照射を行った。処置の30分後に、動物を屠殺し、組織試料:腫瘍、処置後の脚由来の大腿筋、及び対側の無処置の脚由来の大腿筋を収集し、エバンスブルー含有物を抽出し定量化した。各群において3匹の動物を試験し、全てVScanプローブを使用して45秒間活性化した。群及び変数をtable 15(表15)に示す。
LiCor CW800 EPR剤を5nmol/kg体重の用量で投与し、続いて直ちに、1mL当たり公称1.5μLのpFMCP微小液滴+4.0μLのHEPS/PFB微小気泡を含有する50μLのクラスター組成物を投与した。2MHzプローブを備えたVscan臨床用超音波スキャナーによって、注射時から開始して45秒間活性化を行った。次に、これに続いて、MI0.2で5分間500kHzの超音波照射を行った。Pearl Impulse画像化システムを用いて投与後12時間まで全身落射蛍光画像化を実施した。動物の群及び数をTable 16(表16)に示す。
1mL当たり、10mg/mLのDiR色素をロードした公称1.5μLのpFMCP微小液滴+4.0μLのHEPS/PFB微小気泡を含有する50μLのクラスター組成物を投与した。2MHzプローブを備えたVscan臨床用超音波スキャナーによって、注射時から開始して45秒間活性化を行った。次に、これに続いて、MI0.2で5分間500kHzのUS照射を行った。動物の腫瘍を有する左脚に超音波場を印加した。対照群は、同じDiRをロードしたクラスター組成物及び取扱い手順を受けたが、超音波曝露を受けなかった。動物の群の詳細をTable 17(表17)に示す。
エバンスブルー
組織試料からエバンスブルーを抽出し定量化した(mg/mL組織)。各動物(マッチドペア)について、処置後の大腿筋における濃度を無処置の大腿筋における濃度で除して、処置後の筋肉への取り込みの増加の無次元比率を得た。データに一元配置ANOVAを適用し、結果をTable 18(表18)に示す。活性化したクラスター組成物で処置し、後続の低周波数を適用した脚では、エバンスブルー取り込みの統計的に有意なおおよそ2倍の増加があった。その他の群については、取り込みの統計的に有意な増加は観察されなかった。
群1(左の画像:活性化なし、後続のUS照射なし)、及び群3(右の画像:活性化及び後続のUS照射)の動物についての、典型的な落射蛍光画像を図22に示す。矢印は腫瘍の位置を示している。画像は、直接比較するため、同じPearl画像化システムスキャナー設定を用いて撮影され、同じ蛍光強度のリニアグレースケールで示されている。2匹の動物における腫瘍は、おおよそ同じ位置及びサイズである。
超音波曝露を受けていない群1の動物(Aと標識されている)、並びに活性化及び腫瘍を有する左脚への後続のUS照射を受けた群2の動物(Bと標識されている)についての、典型的な処置後の落射蛍光画像を図25に示す。左(腫瘍を有する)脚及び右脚についての、処置後の平均強度から注射前の平均強度を引いたものとして定義される蛍光強度の平均差をTable 21(表21)に示す。
クラスター組成物との同時注射と、それに続くUS活性化及び更なるUS照射の際に、エバンスブルー色素の筋肉及び腫瘍組織への送達の0.05レベルで統計的に有意な増加があった。処置後の筋組織では、活性化なし及び後続のUS照射なしと比較して、エバンスブルーのおおよそ2倍の増加が観察された。HEPS/PFB微小気泡のみの投与、並びに活性化の適用及び後続の超音波曝露では、エバンスブルーの送達の有意な増加は観察されなかった。無処置の筋組織と比較した腫瘍組織への取り込みは、活性化のみの際には2倍に、活性化及び後続のUS照射の際には3.4倍に増加した。
(E9)-成分の製造及びクラスター組成物の調製
いずれの成分も無菌的に製造した。
Claims (15)
- (I)生体適合性水性媒体中のクラスターの懸濁液を含むクラスター組成物であって、前記クラスターが、1から10μmの範囲の直径及び0.9未満の円形度を有し、
(i)気体微小気泡及び前記微小気泡を安定化するための第1の安定剤を含む第1の成分と、
(ii)油相を含む微小液滴及び前記微小液滴を安定化するための第2の安定剤を含み、油が、前記気体微小気泡中に拡散してそのサイズを少なくとも一過性に増大させることが可能な拡散性成分を含む、第2の成分とを含み、
前記第1及び第2の成分の微小気泡及び微小液滴が、反対の表面電荷を有し、静電引力相互作用によって前記クラスターを形成し、直径5~10μmのサイズのクラスターを、0.6百万/mL以上の濃度で含む、クラスター組成物と、
(II)(I)とは別個の組成物として提供される治療剤とを含む、医薬組成物。 - 前記第1の成分の気体微小気泡の気体が、六フッ化硫黄、C3~6ペルフルオロカーボン、窒素、空気、又はそれらの混合物を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記第1の安定剤及び前記第2の安定剤がそれぞれ、他方の正味静電荷と反対の正味静電荷を有する、請求項1又は請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記第1の安定剤及び第2の安定剤がそれぞれ独立して、リン脂質、タンパク質、ポリマー、ポリエチレングリコール、脂肪酸、正荷電界面活性剤、負荷電界面活性剤、又はそれらの混合物を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記第2の成分の微小液滴の油相が、部分的に若しくは完全にハロゲン化された炭化水素又はそれらの混合物を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記治療剤が、薬物分子、ナノ粒子及びナノ粒子送達系、遺伝子、並びに放射性同位体の群から独立して選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、超音波造影剤。
- 少なくとも1種の治療剤を哺乳動物対象に送達する方法に使用するための請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、
(i)前記医薬組成物を哺乳動物対象に投与する工程と、
(ii)任意選択で、超音波画像化を使用して前記医薬組成物の微小気泡を画像化して、前記対象内の治療のための目的領域を特定する工程と、
(iii)前記対象内の目的領域の超音波照射によって、工程(i)からのクラスター組成物の第2の成分の拡散性成分の相シフトを活性化して、
(a)前記クラスターの微小気泡が、工程(iii)の前記拡散性成分によって拡大されて、拡大した気泡を生じ、前記拡大した気泡が、前記拡大した気泡による前記目的領域における微小循環の一時的遮断に起因して、前記目的領域に局在するようにし、
(b)工程(iii)の前記活性化が、工程(i)において投与された治療剤の溢出を促進するようにする
工程と、
(iv)任意選択で、更なる超音波照射によって、工程(i)において投与された治療剤の更なる溢出を促進する工程と
を含む、医薬組成物。 - 工程(iv)において適用される前記超音波が、0.05から2MHzの範囲の周波数を有する、請求項8に記載の医薬組成物。
- 工程(iii)において適用される前記超音波が、0.7未満のメカニカルインデックスを有する、請求項8に記載の医薬組成物。
- 工程(iii)(a)の前記拡大した気泡によって生成される音響シグネチャーを分析することによって、放出される治療剤の量を数値化する工程を更に含む、請求項8から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物対象に医薬組成物を投与する工程と、高密度焦点式超音波(HIFU)を目的領域に適用する工程とを含む、哺乳動物対象の治療方法に使用するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 超音波造影剤又は医薬としての使用するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項7に記載の超音波造影剤を事前に投与された哺乳動物対象を画像化する工程を含む、超音波画像化方法。
- 組成物の総質量に対して0.5質量%以上の前記治療剤を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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