CN107864633A - 用于脑治疗的可植入的超声发生治疗装置、包括此装置的设备以及实施此装置的方法 - Google Patents
用于脑治疗的可植入的超声发生治疗装置、包括此装置的设备以及实施此装置的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种设备和一种可植入的超声发生治疗装置以及引起脑紊乱治疗，其适合于植入于患者的颅骨中或下方，且包括可通过共同电连接电路连接到发生器的若干超声发生换能器(20)，且其中所述超声发生换能器(20)各自具有一个或若干操作频率，其特征在于所述换能器至少包括：其特征在于所述组换能器由通过同一电驱动信号驱动且通过共同电连接电路连接到所述发生器系统的若干换能器组成，其中所述电驱动信号充当电力信号以及用于在所述组内选择性操作第一换能器或第一子组换能器以及第二换能器或第二子组换能器中的至少一者或另一者的控制信号。
Description
技术领域
本发明涉及用于脑紊乱的治疗的装置、设备和方法。
背景技术
在过去的几十年中，脑过程和疾病的学术与临床知识和理解已经相当大地改进，且因此具有这些病理的医学和外科治疗。已经特定开发的脑医学的一个领域是神经调节技术的领域，其在于使脑区域经受如电流或磁场等物理刺激以治疗神经紊乱。在神经调节技术当中，借助电探针的DBS(代表“深度脑刺激”)、TES(代表“经颅电刺激”)以及TMS(代表“经颅磁性刺激”)是众所周知的且在文献中例示。US-7.107.104描述了用于大脑皮层的电刺激的可植入的皮层神经引线。
最近，在WO 2006/092061 A1中已经提出可植入装置来通过若干类型的物理刺激(用于神经缺损康复的皮层上的机械冲力、电深度脑刺激、药物输注)而造成神经功能的持续改变。在WO 2009/067323 A1中也已经建议用于产生颅/脑界面的装置，所述装置(可植入到颅中)是对外部物理手段(电离子电流、射频......)可渗透的完全被动的窗口或通道，以便针对运动障碍或癫痫病理来神经调节脑活动。
在脑癌症治疗的领域中，这些神经刺激技术不是高效的。应用于此病理的治疗仍与应用于任何种类的癌症的那些治疗相同，即化疗和/或在可能时的肿瘤的手术切除而没有对脑的不可逆或致命损伤。
脑的手术治疗需要在患者的颅中的开放手术程序。这些开放手术程序包括开颅术，其包含执行骨瓣移植。
为此，外科医生首先通过刺穿若干颅钻孔而在颅中执行环钻，且接着分开下方的硬脑膜。在此之后，外科医生随后通过使用锯子从一个颅钻孔前进到另一颅钻孔而执行开颅术。颅钻孔通常各自为10到12mm直径。每一颅钻孔的碎骨片被保留且在手术的结束时用以填充遭受不良的长期骨化的骨缺损处。在手术程序的结束时，用跨颅缝线或用钛微型板来重定位和固定骨瓣。用合成共聚物或者用在程序开始时从颅钻孔的钻制获得的骨粉末填补骨缺损区域。
超小孔手术程序不需要执行骨瓣移植，而是仅需要颅钻孔。此颅钻孔在立体定向活检的情况下可极为微小(4mm直径)，但对于肿瘤局部切除所需的内窥镜程序可较大(8到12mm之间的直径)。
在涉及化疗治疗的情况下，这些治疗包含高活性药物对患者的静脉给药。很遗憾，这些药物对肿瘤并不特别有效，且它们也对患者的全身有相当大的不利影响，具有例如恶心、脱发等极不愉快的副作用。
神经和神经退行性疾病的已知治疗具有限制。实际上，由于血-脑屏障(BBB)而特别难以向脑递送药物。BBB的不渗透性是由于连接邻近内皮细胞的紧密接面以及内皮细胞膜的高度规则的输送系统。然而，在遇到药物治疗时，这些渗透性性质带来巨大的障碍。BBB阻止大多数神经活性药物进入脑，且因此，已经作为脑药物递送中的限速因子而被隔离。最近，已经发现局部血-脑屏障(BBB)打开是用于向脑的靶向药物递送的有利方法。已经示出了尤其当在静脉注射气泡的存在下应用时，局部化超声暴露造成目标位置的BBB的可逆打开。
WO-2011/101492描述了用于脑紊乱治疗的小型刚性设备，其包括可植入发生器，所述发生器具有定位于壳体内部的超声发生装置以及用于将所述壳体扣紧到颅厚度中的构件。此装置良好适于其中待治疗的脑区具有有限延伸的应用，例如小于10立方厘米。但若干脑病理(即，弥漫性胶质瘤、阿尔茨海默症......)将需要大得多的治疗区，因为疾病自身在脑中扩散。WO-2011/101492可能不足以解决治疗区的这种延伸。
US-7.878.977描述了一种用于成像应用的灵活的超声换能器阵列。其公开了一种浓缩超声换能器布置。此设计对于其超声聚焦性质是理想的，这有用于成像应用，但并不适合于弥漫性非聚焦治疗。
事实上，本发明旨在提供一种改进的设备，其可用于在为脑肿瘤和其它脑紊乱(即，阿尔茨海默症)提供治疗方面解决脑的较大区。可以通过具有若干换能器的设备来解决大区。然而，若干换能器的存在在以下风险方面可能成问题：由这些换能器产生的超声波可能以一方式组合而在治疗区中局部地产生不可接受地高压力区和/或在给定组织体积内的过多超声功率的沉积，从而导致组织的不希望或过量的加热。
发明内容
本公开的独创性是基于一种超声装置，其被设计成在脑和脑膜表面上的颅下方放置和滑动。
根据一方面，本发明提供一种用于脑紊乱的治疗的设备，其包括：
-可植入的超声发生治疗装置，其用以通过超声波的发射而引起脑紊乱治疗，其中所述可植入的超声发生治疗装置适合于植入于患者的颅骨中或下方，其中所述可植入的超声发生治疗装置包括具有若干超声发生换能器的超声发射栅格，所述超声发生换能器由沿着延伸表面延伸的共同固持器固持，其中所述可植入的超声发生装置包括至少一组若干超声发生换能器，其可通过共同电连接电路连接到递送驱动来自所述换能器的超声发生的电驱动信号的发生器，其中所述超声发生换能器各自具有一个或若干操作频率，
-发生器，其用以将电力供应到所述可植入的超声发生治疗装置，
其特征在于所述组换能器由通过同一电驱动信号共同驱动且因此通过所述可植入的超声发生治疗装置的共同电连接电路连接到所述发生器系统的若干换能器组成，其中所述电驱动信号充当电力信号以及用于选择性操作所述组换能器内的第一换能器或第一子组换能器以及所述组换能器内的第二换能器或第二子组换能器中的至少一者或另一者的控制信号。
因此，所述可植入的超声发生治疗装置的共同电连接电路中的同一电驱动信号充当电力信号以及用于选择性激活所述组换能器内的第一换能器或第一子组换能器以及所述组换能器内的第二换能器或第二子组换能器中的至少一者或另一者的控制信号。
根据一方面，本发明提供一种可植入的超声发生治疗装置，其用以通过超声波的发射而引起脑紊乱治疗，其中所述可植入的超声发生治疗装置适合于植入于患者的颅骨中或下方，其中所述可植入的超声发生治疗装置包括具有若干超声发生换能器的超声发射栅格，所述超声发生换能器由沿着延伸表面延伸的共同固持器固持，其中所述可植入的超声发生装置包括至少一组若干超声发生换能器，其可通过共同电连接电路连接到递送驱动所述换能器的超声发生的电驱动信号的发生器系统，且其中所述超声发生换能器各自具有一个或若干操作频率。
所述超声发生换能器在所述至少一组换能器内可以包括至少：
-第一超声发生换能器或第一子组换能器，其具有至少第一操作频率；以及至少，
-第二超声发生换能器或第二子组换能器，其具有至少第二操作频率，所述第二操作频率不是所述第一超声换能器或第一子组换能器的操作频率。
根据另一方面，本发明提供一种可植入的超声发生治疗装置，其用以通过超声波的发射而引起脑紊乱治疗，其中所述可植入的超声发生治疗装置适合于植入于患者的颅骨中或下方，其中所述可植入的超声发生治疗装置包括具有若干超声发生换能器的超声发射栅格，所述超声发生换能器由沿着延伸表面延伸的共同固持器固持，其特征在于：
-所述固持器展现若干固持区，其中每一者上固持一个或若干超声发生换能器，且在所述固持区之间，所述固持器展现挠曲区；
-所述固持器具有轮廓且在所述轮廓内在所述固持区与所述挠曲区之间具有空穴。
根据另一方面，本发明提供一种可植入的超声发生治疗装置，其用以通过超声波的发射而引起脑紊乱治疗，其中所述可植入的超声发生治疗装置适合于植入于患者的颅骨中或下方，其中所述可植入的超声发生治疗装置包括具有若干超声发生换能器的超声发射栅格，所述超声发生换能器由沿着延伸表面延伸的共同固持器固持，其特征在于：
-所述固持器展现若干固持区，其中每一者上固持一个或若干超声发生换能器，且在所述固持区之间，所述固持器展现挠曲区；
-所述固持器展现分别围绕与所述固持器的所述延伸表面正切的第一挠曲轴线以及第二挠曲轴线的不同挠曲性。
通常所述第一和第二挠曲轴线具有形成至少30°的锐角的方向。更通常地，所述第一和第二挠曲轴线具有垂直方向。
如上文的此设备和/或可植入装置中的任一者可以进一步包括以下特征中的一个或若干个：
-第一操作频率不是第二超声发生换能器或第二子组换能器的操作频率。
-第二操作频率与第一换能器或第一子组换能器的最近操作频率相差所述第二操作频率的至少10％。
-同一组换能器的每一超声发生换能器具有与所述组的任何其它换能器的任何操作频率不同的操作频率。
-在给定的共同固持器上，同一子组的两个换能器不是邻近的。举例来说，另一子组的至少一个其它换能器比所述两个换能器之间的距离更靠近所述两个换能器两者。
-换能器的操作频率是所述换能器的谐振频率。
-每一超声发生换能器通过专用频率选择器电路连接到共同电连接电路。
-超声发生换能器的操作频率是专用频率选择器电路的谐振频率，所述超声发生换能器通过所述专用频率选择器电路连接到所述共同电连接电路。
-每一超声发生换能器通过传递一频带内部的频率的专用频率选择器电路连接到所述共同电连接电路，且所述超声发生换能器的所述操作频率包括于其专用频率选择器电路的所述频带中。
-所述组换能器内的所述超声发生换能器通过可植入开关连接到所述共同电连接电路，所述可植入开关在上游连接到所述共同电连接电路且在下游单独连接到一个或若干超声发生换能器的若干相异子组。
-可植入开关基于控制可植入开关的电驱动信号而将共同电连接电路选择性连接到一个或若干超声发生换能器的若干相异子组中的一者。
-可植入开关基于控制可植入开关的电驱动信号而将共同电连接电路按顺序选择性每次连接到一个或若干超声发生换能器的所述若干相异子组中的一者。
-所述可植入开关从所述电驱动信号产生时钟信号，所述时钟信号造成所述开关将所述共同电连接电路按顺序选择性每次连接到一个或若干超声发生换能器的所述若干相异子组中的一者。
-所述可植入开关包括时钟信号发生器以从电驱动信号产生时钟信号。
-所述可植入开关是从电驱动信号被供能。
-所述可植入开关从电驱动信号产生开关供能信号，所述开关供能信号对开关供能。
-所述可植入开关包括开关供能信号发生器以从电驱动信号产生开关供能信号。
-所述可植入开关包括：
■数字计数器，其具有控制端口和输出端口集合，其中所述控制端口接收从所述电驱动信号产生的时钟信号；
■一系列中继器，其各自具有：
·功率输入端口，其连接到共同电连接电路以接收电驱动信号；
·功率输出端口，其电连接到一个或若干超声发生换能器的所述若干相异子组中的一者；
·栅极端口，其电连接到所述数字计数器的输出端口。
-所述可植入的超声发生治疗装置的所述共同电连接电路从所述可植入的超声发生治疗装置的可植入连接接收器开始且将电信号递送到所述换能器以用于驱动所述换能器的超声发生。
-所述超声发射栅格是刚性的。
-所述超声发射栅格是可挠曲的。
-所述固持器包括固持所述超声发生换能器的可挠曲材料的单一式主体。
-所述固持器由至少一片基于硅酮的材料制成。
-所述固持器由至少一片可挠曲的材料制成。
-所述固持器包括若干片材料。
-可植入的超声发生装置在所述超声发生换能器中的至少一些的前方具有超声调节装置。
-所述超声调节装置被形成为覆盖超声发生换能器的前表面的所述固持器材料的一部分。
-所述超声调节装置中的至少一者包括例如凸透镜等会聚透镜、例如凹透镜等发散透镜和/或衍射阵列中的一者。
-所述电连接电路包括具有壳体的连接接收器。在此情况下，所述连接接收器优选地永久连接到可植入装置，即没有使换能器从连接接收器电断开的可能性。所述壳体可为刚性的，或者其可为半刚性的。
-所述连接接收器壳体适于配合在待治疗的所述患者的颅中执行的颅钻孔中。
-所述连接接收器壳体适于固定到所述颅骨。
-可植入的超声发生治疗装置由非铁磁性材料制成。
-可植入的超声发生治疗装置可通过颅钻孔而植入。
-所述超声发生换能器包括在由以下各项形成的组内选择的元件：压电复合元件、压电陶瓷元件、C-MUT元件，或聚偏氟乙烯(PVDF)元件。
根据本发明的另一方面，本发明涉及一种用于脑紊乱的治疗的设备，其包括具有以上特征中的任一者的可植入的超声发生装置。任选地，此设备可以进一步包括以下特征中的一个或若干个：
-所述设备包括：发生器系统，其具有发生器和用以将电力供应到可植入的超声发生治疗装置且设定和控制其工作参数的功率控制器；以及连接器，其用以电连接所述发生器系统和可植入的超声发生治疗装置。
-所述发生器递送电驱动信号，所述电驱动信号选择性包括以下各项中的一者或另一者：
-具有第一操作频率的第一驱动信号分量；以及
-具有第二操作频率的第二驱动信号分量；
以便专门地驱动以下各项中的一者或另一者：
-所述第一换能器或第一子组换能器；以及
-所述第二换能器或第二子组换能器。
-所述发生器递送电驱动信号，所述电驱动信号包括以下两者：
-具有第一操作频率的第一驱动信号分量；以及
-具有第二操作频率的第二驱动信号分量；
以便同时驱动以下两者：
-所述第一换能器或第一子组换能器；以及
-所述第二换能器或第二子组换能器。
-所述超声发生治疗装置包括具有在20kHz与200MHz之间、更优选在500KHz与2MHz之间的操作频率的超声发生换能器。
-所述可植入的超声发生治疗装置的所述电连接电路包括连接接收器，所述连接接收器被设计成用于与所述发生器系统的所述连接器协作以实现所述发生器系统与所述超声发生治疗装置之间的电连接。
-所述发生器系统的连接器包括适合于通过所述患者的皮肤插到连接接收器中的一个或若干经皮针头。
-所述发生器系统包括仅一个双向经皮针头或两个单向经皮针头以用于选择性操作所述第一换能器或第一组换能器中的至少一者或另一者。
根据另一方面，本发明还涉及一种用于治疗脑紊乱的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
-在患者的颅中执行至少一个开口，
-通过所述开口植入可植入的超声发生治疗装置，
-以外科手术方式闭合皮肤，
-将所述可植入的超声发生治疗装置连接到发生器系统；
-激活所述发生器以用于将电力供应到所述可植入的超声发生治疗装置，且从而引起到脑中的超声波发射，
-通过在所确定周期期间到所述脑中的超声波发射来治疗所述脑的位于所述可植入的超声发生治疗装置下方的区域，以及
-当治疗完成时将所述发生器系统去活。
此方法可以任选地进一步包括以下步骤或特征中的一个或若干个：
-将电力供应到所述可植入的超声发生治疗装置的所述步骤包含产生电驱动信号的步骤，所述电驱动信号选择性包括以下各项中的一者或另一者：
-具有第一操作频率的第一驱动信号分量；以及
-具有第二操作频率的第二驱动信号分量；
以便专门地驱动所述第一换能器或第一子组换能器以及所述第二换能器或第二子组换能器中的一者或另一者。
-将电力供应到所述可植入的超声发生治疗装置的所述步骤包含产生电驱动信号的步骤，所述电驱动信号包括以下两者：
-具有第一操作频率的第一驱动信号分量；以及
-具有第二操作频率的第二驱动信号分量；
以便同时驱动以下两者：
-所述第一换能器或第一子组换能器；以及
-所述第二换能器或第二子组换能器。
将电力供应到所述可植入的超声发生治疗装置的步骤可以包含：
-产生电驱动信号的步骤；
-通过可植入开关基于控制所述可植入开关的所述电驱动信号而将所述共同电连接电路按顺序选择性每次连接到一个或若干超声发生换能器的所述若干相异子组中的一者。
-所述方法可以进一步包含以下步骤：在所述脑中的超声发射之前和/或期间在所述患者的血液中注射造影剂和/或药物，以及以所述可植入的超声发生装置在所述脑中发射超声波。
-所述药物包括涂覆有超声敏感和/或热敏释放/载体剂的治疗剂，且发射到脑中的超声波造成治疗剂仅释放到脑的接收到超声波的区域中。
-超声发射引起例如纳米颗粒或脂质体等超声可感测的释放/载体剂的局部区域释放。
-在患者身体中注射的所述造影剂和/或药物是MRI可见的，且其在脑内的释放是在超声发射治疗之后通过MRI监视。
-下方脑组织的明确的或可逆的声孔效应是通过超声发射来实行以增加药物输入。
-可植入的超声发生治疗装置的定位是在常规肿瘤减瘤开颅神经外科程序的结束时通过使用现有的开颅术开口执行。
本发明的方法可在传统神经外科程序的结束时实行。在患者的颅中执行的颅钻孔中，或当需要时在恰在患者的皮肤缝合之前针对开颅术程序执行的孔中引入可植入发生器。此发生治疗装置发射超声波以用于治疗脑，例如先前由外科医生接近以治疗脑病理的脑区域，以及例如脑肿瘤。
本发明的方法中的超声波的发射证明在提供血脑屏障打开时尤其有效，这形成了所述方法的第一显著应用。第二显著应用是激活超声敏感纳米颗粒。其它显著应用包含引起稍微连续的热疗以引起血管舒张，刺激局部免疫，和/或激活热敏纳米颗粒。可植入的治疗装置植入于患者的颅下方，在脑中发射的超声能量未被头盖骨壁吸收。
因此，根据本发明的方法可以进一步包含在超声波的发射之前或期间在患者血液中注射至少一种造影剂以触发和/或增强所治疗脑的颅内血肿屏障(也称为血脑屏障，别名BBB)的打开。
根据本发明的另一有利特性，所述方法可以进一步包括以下步骤：在脑中的超声发射之前、期间或紧接在之后在患者的血液中静脉注射药物，例如抗肿瘤药物。
如此注射的药物可以包括涂覆有超声敏感和/或热敏释放或载体剂的治疗剂。在此情况下，一旦药物治疗已在患者的血液中扩散就以可植入的治疗装置向脑中发射超声波允许仅将治疗剂释放到脑的待治疗的选定区域中，此区域被定义为由超声发射覆盖的区域。
在癌症病变的情况下，通常在手术之后以如Temodal(注册商标)或Avastin(注册商标)等产品来施用静脉内全身抗肿瘤化疗。
然而，肿瘤的治疗并不是本发明的设备和方法的仅有应用。实际上，可使用超声技术来执行各种各样的医疗动作，其可与本发明的方法一起或交替地实行。这些补充动作涵盖：
-测量颅内生理参数，如颅内压力、温度、组织弹性......；
-用于增强血液血管化的热疗以及增强的渗透率保持效果；
-局部免疫刺激；
-下方脑组织、尤其是细胞膜的局部明确的或可逆的声孔效应以增加药物输入；
-在本发明的方法中上述应用中的任一者与同时的造影剂注射的组合。
除了血脑屏障(别名BBB)打开之外，本发明的典型使用还包括对扩散脑肿瘤、多发性脑转移瘤(multiple brain metastase)、阿尔茨海默症、弥漫性神经退行性疾病、精神障碍、耐药性癫痫的有治疗效果的治疗。
附图说明
下文将参考附图进一步详细描述本发明的设备和方法，附图示出了本发明的设备的优选实施例。
在图中：
-图1示意性表示本发明的设备的第一实施例；
-图2示意性表示根据本发明的装置在患者头部中的植入的实例；
-图3到6表示当在横截面中观看时用于根据本发明的装置的超声发射栅格的各种变体；
-图7和8表示用于根据本发明的装置的栅格的另外两个变体的示意性俯视图；
-图9表示用于根据本发明的装置的栅格的又一个变体的示意性侧视图；
-图10表示用于根据本发明的装置的栅格的又一个变体的示意性俯视图；
-图11A和11B表示当在横截面中观看时用于根据本发明的装置的超声发射栅格的另外两个变体；
-图12是示出了不同换能器或子组换能器的顺序激活的时间图；
-图13示意性表示包括可植入发生器的根据本发明的设备的植入的实例；
-图14、15和16示意性表示根据本发明的可植入超声发射栅格的又一个实施例；
-图17示意性表示用于本发明的可植入超声发射栅格和/或设备的可植入开关；
-图18示意性表示电驱动信号电压的实例；
-图19示意性表示包括开关供能信号的电驱动信号电压的实例；
-图20示意性表示从电驱动信号产生的开关供能信号电压的实例；
-图21示意性表示从电驱动信号产生的时钟信号电压的实例。
具体实施方式
在图1上示出了用于脑紊乱的治疗的设备的主要组件，包括根据本发明的可植入的超声发生治疗装置12的示例性实施例。
用于脑紊乱的治疗的设备的此实施例包括体外发生器系统10，其可以例如具有发生器和电力控制器，以对超声发生治疗装置12供应电力且设定和控制其工作参数。根据本发明的方面，可植入的超声发生治疗装置12适合于在患者的颅下植入，优选地在颅骨下，例如在硬膜下空间中和/或至少部分地代替硬脑膜的一部分，而发生器系统可以维持于颅的外部。在操作中，发生器系统10和可植入的超声发生治疗装置12将电连接。此电连接可以例如通过感应耦合而无接触地实现，但所示实例的电连接是更常见的电缆连接。此电连接可以是永久的。然而，在本发明的所示实施例中，电连接优选地是通过可连接和断开连接的发生器系统10的连接器装置14以及可植入装置12的连接接收器16来实现。在所示的实施例中，连接器装置14和连接接收器16可以物理耦合以实现电连接，且可以在不需要从患者的颅移除可植入装置12的情况下去耦。在此实例中，连接接收器16因此形成插头插座连接的插座，而连接器装置14形成插头插座连接的插头。
优选地，发生器系统10不需要邻近于患者的头部，包含在设备的操作期间也不需要。连接器装置14可因此通过电缆18连接到发生器系统10，所述电缆具有合适的长度从而允许例如发生器系统10在设备的操作期间布置于患者的胸部附近。所述电缆可因此为至少50厘米长，优选长于一米。
可植入的超声发生治疗装置12包括由沿着延伸表面延伸的共同固持器22固持的若干超声发生换能器20。超声发生换能器20和共同固持器22一起形成超声发射栅格。超声发生换能器20布置于共同固持器22上以便沿着超声发射栅格的延伸表面的大部分优选以规则间隔展布。超声发生换能器20优选地在共同固持器上以非零距离彼此间隔开。可植入的超声发生治疗装置12还包括用于将超声发生换能器20连接到递送电驱动信号的发生器系统10的电连接网络。在所示的实施例中，所述电连接网络从连接接收器16开始，且将电信号递送到换能器以用于驱动换能器的超声发生。如下文将理解，电驱动信号可以充当电力信号以及控制信号。所述电连接网络可以包括一个或若干电学独立的电连接电路24，其中将理解，给定的电连接电路24是其中共同电驱动信号在循环的电路。优选地，如下文将描述，所述电连接网络将仅包括一个独立的电连接电路24，使得可植入的超声发生装置12与发生器系统之间的电连接(此处通过连接器14和连接接收器16)可尽可能简单地形成。事实上，在此情况下，将仅需要一个双向连接，其中一个电通道用于信号连接，且一个电通道用于接地回路。然而，所述电连接网络可以包括若干独立的电连接电路。这例如在大量换能器的情况下或者在可植入的超声发生装置12包括若干独立固持器的情况下可为有用的。在此情况下，每一独立的电连接电路将具有其自身的到发生器系统10的独立电连接，且发生器系统可以将单独且不同的电驱动信号递送到每一独立的电连接电路。
在所示的实例中，连接接收器16与固持器22分离。因此，电连接电路24包括最通常由一对导线制成的至少一条电缆26，其中一条导线对应于一个独立电通道，所述电缆从固持器20延伸到连接接收器16。优选地，存在单条电缆26，但其可包括捆绑在一起的若干电分离的导线。在固持器22上，电连接电路24的电缆26分离为若干连接线28以用于将电驱动信号递送到给定一组换能器中的个别换能器20。一组换能器将被定义为若干换能器，它们由同一电驱动信号共同驱动，且因此通过共同电连接电路24连接到发生器系统。在所示的实施例中，连接线28形成对于一组换能器来说共同的单个电路的分支，如图1中图示。
连接线28可安装于固持器22的表面上，或者可至少部分地但优选为完全地嵌入于固持器22中，因此形成超声发射栅格的部分。
必须注意，如图13的实例中所示，发生器10和优选整个发生器系统也可以是可植入的。其可以植入于患者的胸部中。在此情况下，可植入的超声发生装置12和可植入的发生器10可以借助例如插头插座连接等至少一个可断开的连接，通过电缆而电连接。电缆26可沿着其从超声发生装置12和可植入的发生器10的全部长度植入于患者的身体内，即在皮肤之下。所述电缆可以永久地连接到超声发生装置12且可以包括将连接在发生器的插座上的插头。然而，所述电缆也可以部分地位于身体外部在可植入的超声发生装置12与可植入的发生器系统之间。
所附的图2是动物或人类头部的一部分的示意性截面图，其中已表示出覆盖脑2的颅骨1，所述颅骨中已经钻出颅钻孔3以执行常规开颅术。在颅1与脑2之间，将辨识出脑膜4的存在，其通常从颅1到脑2可以包含硬脑膜5、蛛网膜6以及软脑膜7。
根据本发明的方面，固持器22及其超声发生换能器20将植入于颅下方，优选地在颅骨1下方。如将更详细见到，连接接收器16当然可植入于颅中，但如图2中所示其可更特定来说被设计成接纳于颅钻孔3的孔口内。然而，连接接收器优选地将定位于覆盖颅的皮肤8下方。
在所示的实施例中，固持器22沿着延伸表面延伸，所述延伸表面优选平行于或基本平行于颅骨1的内表面。固持器22是固持若干超声发生换能器20的元件，所述换能器将定位于沿着固持器的延伸表面的不同位置处。优选地，固持器22能够维持各个换能器20之间的相对距离。然而在图示的实施例的情况下，由于如下文将阐释，固持器22展现某种挠曲性的事实，固持器22可允许其固持的换能器20之间的某种量的位移。
替代于所示的实施例，超声发射栅格可以是例如WO-2011/101492中描述的示例性实施例等刚性系统。在此情况下，所述栅格可以接纳于颅骨中制出的颅钻孔中。此栅格随后至少部分地接纳于颅骨的厚度内。作为另一实例，本申请的图中示出的固持器可为刚性的，即不可挠曲。
然而，根据本发明的图示实施例的方面，固持器22有利地为可挠曲的。因此，包含超声发生换能器20以及(当适用时)用于将电流递送到个别换能器的连接线28的超声发射栅格整体是可挠曲的。
根据从所述挠曲性得出的合意特征，固持器22和超声发射栅格优选地可手动地在至少第一空间配置或形状到至少第二空间配置或形状之间变形，意味着在其植入之前或在其植入期间，固持器22可以通过仅施加与用手可容易施加的那些力相当的偏置或变形力而变形为所需形状。通常，对于将视为可挠曲的超声发射栅格，植入此超声发射栅格的外科医生应当能够使固持器22变形以给予其某一空间配置而不需要借助任何种类的工具。然而这并未阻止可使用在脑手术中通常采用的工具来变形/植入固持器22的变形和/或植入，尤其是用于执行遥控手术的工具。
优选地，固持器22且因此超声发射栅格是以可逆方式可变形的，使得在其已经从第一空间配置变形为第二空间配置之后，其可变形回到其第一空间配置或极接近于此空间配置。
优选地，可获得的固持器22且因此超声发射栅格12的手动可逆变形量是实质的，意味着光学上用裸眼可见。对于给定固持器所可能的手动可逆变形量可以评估为变形百分比X％。此变形百分比X％可如下评估：对于沿着固持器22的延伸表面中的方向距离L mm的固持器22的至少两个位置，固持器22的所述两个位置可沿着垂直于固持器22的延伸表面的方向通过手动可逆变形而相对于彼此移位至少L×X％mm的距离。优选地，手动可逆变形量为至少10％，更优选为至少25％。作为实例，在至少10％的变形百分比的情况下，对于沿着固持器的延伸表面分开100mm的两个位置，可能的手动可逆变形应当是沿着垂直于延伸表面的方向至少10mm。
在优选实施例中，超声发射栅格足够可挠曲以通过手动变形而自身折叠，使得固持器的两个相对边界可以被带为接触。
在本发明的优选实施例中，固持器22且因此超声发射栅格在非有限数目的空间配置之间手动可逆地可变形，意味着变形是连续的且不是逐步的。
在一些实施例中，固持器22和/或超声发射栅格可以是顺应性的，意味着其不是完全弹性的，且甚至在任何显著的偏置或变形力已停止之后仍维持某一变形。在此情况下，固持器22可以在偏置或变形力的施加后从初始空间配置变形为临时空间配置，且随后可以在偏置或变形力的释放后达到最终空间配置。最终空间配置与初始空间配置相比的变形仍然优选为实质的，即光学上用裸眼可见，优选地具有至少10％、更优选25％的变形百分比。如果固持器22具有低程度的弹性，那么最终空间配置与临时空间配置相比的变形(即，弹回变形)例如小于初始与临时空间配置之间的变形量的四分之一，例如小于十分之一。优选地，此固持器22在非有限数目的空间配置中是顺应性的。超声发射栅格的顺应性可以例如得自对于超声发射栅格预想的变形可为非弹性的电连接线28的顺应性，而固持器22自身可为稍微有弹性的。
在一些实施例中，固持器22和/或超声发射栅格可为弹性的，且因此可以具有至少一个稳定的空间配置，其当无偏置时返回或趋于返回到所述稳定的空间配置。更精确来说，由于完美的弹性不存在，因此此弹性超声发射栅格会返回到接近于初始空间配置的空间配置，其中在偏置或变形作用的施加已停止之后最终变形与初始变形之间的残余变形优选小于10％，更优选小于5％。优选地在多达25％、优选多达40％的临时变形之后维持此弹性。超声发射栅格整体的弹性可以得自连接线的弹性，而固持器自身可以是大体上非弹性的或超可挠曲的，如下文定义。
在展现至少一些弹性的超声发射栅格的情况下，稳定空间配置可以是平坦配置，其中固持器的延伸表面基本上沿着平面延伸。然而，稳定空间配置可能是三维的，例如展现圆顶形状。在此情况下，固持器22的延伸表面可以被配置为三维表面，例如配置为圆顶(参见图9)。
在一些实施例中，超声发射栅格且因此固持器22可为超可挠曲的，即展现极低程度的刚性。此超声发射栅格无法固持其自身的重量。举例来说，平坦的超声发射栅格将被视为超可挠曲的，前提是沿着至少一个测试方向，当超声发射栅格被夹持于固持器的一个极端处以使得所夹持极端大体上水平延伸时，固持器仅因其重量而展现在所夹持极端与沿着所述方向的自由相对极端之间的至少50％变形，意味着所述自由相对极端的垂直偏转是沿着所述方向的固持器在其两个极端之间的长度的至少50％。此超可挠曲的超声发射栅格将具有可能由于其变形而在脑上产生最小可能压力的优点。此超可挠曲固持器也可以由如下事实定义：其自动采取其所接触的表面的形状，而不产生任何压力，或者至少不产生任何实质压力，压力将归因于其自身的弹性。当然，其可能产生一些压力，例如由于其重量，和/或由于其在夹在两个表面之间的情况下的厚度。在此情况下，不仅固持器22应当是超可挠曲的，而且电连接线28(如果存在)也应当不损害超声发射栅格整体的超挠曲性。
在一些实施例中，固持器22包括固持超声发生换能器的可挠曲材料的单一式主体。如果主体沿着其延伸表面展现物质的连续性，那么其可以视为单一式的。优选地，此单一式主体是固持所有超声发生换能器的单个单一式主体。
固持器22可以呈沿着延伸表面延伸的至少一片可挠曲材料的形式。此片材展现的厚度优选具有小于所述片材的其它两个尺寸中的最小者的至少4倍的最大值，更优选小于其它两个尺寸中的最小者的8倍。举例来说，所述片材的厚度可以为大约1到4mm，例如2mm。
固持器22可以呈跨越固持器的延伸表面的至少实质部分其中一片沿着另一片延伸的至少两片可挠曲材料的形式，即优选为超过70％的重叠，更优选大于80％的重叠(参见图4和图5)。在此情况下，尽管事实是固持器可能具有不同的层，但固持器可以被视为单一式的，因为大部分重叠的各个片材自身跨越延伸表面是单一式的。
可挠曲材料的一个或多个片材可以是平面的，或者可以沿着三维表面延伸。
优选地，固持器22由优选为医用等级的至少一片弹性体材料制成，例如基于硅酮的材料。基于硅酮的材料是考虑到其生物相容性及其软度以避免脑创伤而选择的材料。
在多个片材的情况下，不同片材可为相同材料或不同材料，例如不同等级的材料。举例来说，如图4上所示，固持器22可以包括位于固持器的颅骨侧上且由第一等级的硅酮制成的上部片材22a，以及位于固持器的脑侧上且由第二等级的硅酮制成的下部片材22b。举例来说，第二等级的硅酮可以比第一等级更软，即例如展现更低的肖氏A硬度，和/或第一等级可以被选择为通过展现更高程度的抗撕裂性而展现更高的韧性。根据图5中图示的另一实例，不同的材料片材可以包含第一弹性体材料的中心片材22c，超声发生换能器可以固定于其上，以及第二弹性体材料的两个外部片材22a、22b，所述两个外部片材完全囊封中心片材和超声发生换能器。在此情况下，第一材料可以展现比第二材料相对更高的抗撕裂的韧性，和/或第二弹性体材料可以展现比第一材料相对更高程度的生物相容性。
通常，可挠曲材料的单一式主体将展现若干固持区23a，其中每一者上固持一个或若干超声发生换能器，且在所述固持区之间，所述单一式主体展现挠曲区23b。在此情况下，挠曲区是手动可逆地可变形的。挠曲区可以包括单一式固持器的具有减少厚度的部分。在固持器22的多片材构造的情况下，挠曲区可以是其中片材中的一者不存在的区。
在例如图6中图示的其它实施例中，固持器22可以是非单一式的且可以包括若干刚性固持部分25a，即不适合于手动可逆变形，且其中每一者上固持一个或若干超声发生换能器，且所述刚性固持部分可以通过枢转部分25b连接。应理解，在此情况下，至少两个相异的刚性部分各自分别固持至少两个相异的超声发生换能器中的一者。所述枢转部分可以用机械连接制成，例如枢轴或球接头连接，但如图6中图示，优选地由可挠曲材料制成，因此形成挠曲部分。
在任何情况下，固持部分可以自身展现刚性，和/或可以由于其固持的换能器的刚性而变为刚性。
固持器22优选地包括用于将固持器且因此超声发射栅格附接到例如硬脑膜的附接部分。这些附接部分优选地位于固持器的延伸表面的外围上。固持器22可以通过缝线(如图2中图示)或通过螺钉而附接，但也可能通过铆接或通过用生物相容胶水的胶合来附接。在一个实例中，超声发射栅格通过固持器附接部分缝合到硬脑膜而固定。
优选地，超声换能器20以不透水方式密封于固持器22内部，例如通过嵌入于固持器的可挠曲材料中，或者通过囊封于两层可挠曲材料之间。还优选地，固持于固持器22上的电连接电路24的部分，即连接线28，也嵌入或囊封于固持器22中。
在图1和2的实例中，固持器22是单一式固持器，其展现单片弹性体材料。固持器最初为平坦的，因为如果支撑于平坦表面上，其会展现平坦的延伸表面。其展现例如平坦的上表面和平坦的下表面。超声换能器20布置于固持器22的体积内部，所述固持器在此情况下由单片材料构成，在此情况下是医用等级的基于硅酮的材料。在此实例中，固持器在延伸表面中具有矩形轮廓。然而，其它形状可为可能的，包含常见的几何形状(正方形、圆形(参见图7)、椭圆形......)或不规则形状。
在固持器22上，超声发生换能器20可以根据任何样式来布置。在一些实施例中，所有换能器20可以沿着同一条线对准。然而，优选的是换能器被布置以便形成在延伸表面中延伸的二维布置。有利地，换能器可以成梅花形布置。举例来说，在图1的实施例中，换能器沿着沿纵向方向延伸的两个平行的行布置，所述两个行沿着横截方向横向间隔。在此实施例中，换能器在每一行中沿着纵向方向规则地间隔。然而，一行中的换能器的纵向位置与另一行中的换能器的纵向位置相比纵向偏移，因此形成梅花状布置。
在图1到11B上所示的实例中，固持器在其轮廓内未展现空穴。
然而，固持器在轮廓内在固持区与挠曲区之间可能具有空穴。举例来说，如图14到16的实例中，固持换能器的固持区可以通过可挠曲臂部分彼此链接，空穴定界于这些可挠曲臂部分之间。在此实例中，固持区23a各自仅载运一个超声换能器20。在具有圆形横截面的超声换能器20的情况下，如图14上所示，固持区23a可具有包围对应超声换能器20的环形形状。
在图14到16的实例中，固持区23a且因此超声换能器20沿着栅格布置，所述栅格沿着第一方向D1形成若干平行列D11、D12、D13且沿着第二方向D2形成若干平行行D21、D22、D23。在此情况下，第一方向D1和第二方向D2是垂直的。在具有沿着梅花形布置的换能器的变体中，第一和第二方向可以形成45°或更低的锐角，然而优选地形成大于30°的锐角。在所示的实例中，存在每行三个换能器且每列三个换能器，但沿着一行、沿着一列或沿着两者可以提供更多换能器或更少换能器。
在图14到16的实例中，行D21、D22、D23中的每一固持区23a通过挠曲区23b连接到同一行中的邻近固持区23a，所述挠曲区呈沿着第二方向D2延伸的可挠曲臂部分的形式。而且，列D11、D12、D13中的每一固持区23a通过挠曲区23b连接到同一列中的邻近固持区23a，所述挠曲区呈沿着第二方向延伸的可挠曲臂部分的形式。空穴23c定界于这些可挠曲臂部分之间。空穴23c具有沿着固持器的延伸表面的闭合周界。
根据本发明的另一方面，固持器22整体可以展现分别围绕具有挠曲轴线方向F1的第一挠曲轴线F11、F12以及围绕具有第二挠曲轴线方向F2的第二挠曲轴线F21、F22的不同挠曲性，所述轴线均正切于固持器22的延伸表面，所述第一和第二挠曲轴线形成至少30°的锐角，优选地形成90°的角度。换句话说，固持器22整体连同其换能器20可较容易地挠曲到围绕第一挠曲轴线方向F1而不是围绕第二挠曲轴线方向F2的全局圆柱形或凸形状。
举例来说，如在上文描述的实施例中的一些实施例中，固持器22可以展现若干固持区23a，其中每一者上固持一个或若干超声发生换能器20，且在固持区23a之间，固持器展现挠曲区23b。挠曲区可以被配置成使得固持器整体可较容易地围绕一个挠曲轴线方向挠曲，例如第一挠曲轴线方向F1，而不是围绕另一挠曲轴线方向挠曲，例如第二挠曲轴线方向F2。
举例来说，固持器22可以具有：
-第一挠曲区23b1，其沿着垂直于第一挠曲轴线方向F1的第一方向D1从给定固持区23a延伸到第一邻近固持区23a。
-第二挠曲区23b2，其沿着垂直于第二挠曲轴线方向F2的第二方向D2从所述给定固持区23a延伸到与第一邻近固持区23a相异的第二邻近固持区23a。
第一挠曲区23b1和第二挠曲区23b2可以如图14上所示的实例中展现分别围绕第一挠曲轴线方向F1以及围绕第二挠曲轴线方向F2的不同挠曲性。
在图14中，沿着列布置的第一挠曲区23b1比沿着行布置的第二第一挠曲区23b2更可挠曲。
不同挠曲性可从相应挠曲区的材料、其几何结构(垂直于其延伸方向的横截面、沿着其延伸方向的长度、加强件的存在......)得出。
在图14的实例中，给定固持区以及第一和第二邻近固持区各自固持仅一个超声发生换能器。因此，对应换能器20的中心220界定固持区的中心。
作为实例，第一挠曲区23b1和第二挠曲区23b2的挠曲性可以通过以下操作来比较：
-将给定固持区维持为水平的，如在给定固持区的中心220处正切于延伸表面的平面所界定；
-沿着在第一邻近固持区的中心处垂直于固持器的延伸表面的力方向在第一邻近固持区的中心220上施加给定力，且测量沿着所述力方向的所述中心的偏转；
-沿着在第二邻近固持区的中心处垂直于固持器的延伸表面的方向在第二邻近固持区的中心上施加相同给定力，且测量沿着所述方向的所述中心的偏转
-比较相应的偏转。
延伸表面中的轮廓可以是完全凸的或者可以展现凹性。举例来说，固持器的轮廓可以类似于具有完全或部分分离花瓣的花的轮廓(参见图8)。作为展现凹性的延伸表面的另一实例，图10的实施例展现具有中心部分22A和径向部分22B的固持器22，所述中心部分可如图示为圆形，但可以是椭圆形或任何其它已知的凸形状，所述径向部分从中心部分径向地延伸。中心部分22A和径向部分22B中的每一者优选地固持超声发生换能器20。给定固持器的各种径向部分可为全部类似的，或者其中至少一些可为不类似的。举例来说，径向部分22B展现沿着其径向延伸方向的某一长度，所述长度对于每一径向部分22B可为相等的，或者对于至少一些径向部分22B可为不类似的。径向部分22B可以围绕中心部分22A均匀成角度地分布，如图10的实施例中所示，或者可以不均匀地分布。每一径向部分22B垂直于其相应径向延伸方向而展现宽度，所述宽度可沿着其长度为恒定的，或者相反可以沿着径向方向随着距中心部分22A的距离增加而增加或减小。在图10的所示实施例中，径向部分22B展现恒定宽度，其被圆化的终端部分处除外。中心和径向部分可以垂直于超声发射栅格的延伸表面展现相同厚度，或者可以具有不同厚度。举例来说，超声发射栅格的中心部分22A可以比径向部分22B厚。在此情况下，超声发射栅格可以植入于患者的颅下方，其中中心部分接纳于硬脑膜已经移除的位置中，而径向部分可以接纳于包含硬脑膜的脑膜与脑之间。
如图5、11A、11B和15中例示，固持器22可以具有斜切轮廓边缘以限制脑上的物理压力，且可以帮助在患者的脑上方插入装置。
在图14到16的实例中，固持器22展现：
-既定面对脑安装的下表面
-与所述下表面相对的上表面
-斜切轮廓边缘，其形成转向远离所述上表面的斜面46。
借助转向远离上表面的此斜面，面对脑的下表面具有小于上表面的面积。
如图16上可见，斜面46可以沿着固持器的整个轮廓延伸，或者如图11A、11B上所示在所述轮廓的仅部分上延伸。
以相同方式，如果固持器包括空穴23c，那么这些空穴23c可以具有斜切的周界，如图16上可见。优选地，每一空穴23c的周界沿着其整个长度是斜切的。优选地，空穴23c的斜切周界形成转向远离上表面的斜面48。
斜面46、48优选地为与上表面40相交的表面，在此固持器22在所述斜面46、48与所述上表面40之间形成锐角，优选地包括25与75度之间。
当固持器22安装于颅下方时，其将使其曲率适于脑的曲率。随后相异的换能器可会聚且在脑的同一区域中发射超声，从而导致其超声发射的不希望的叠加。此超声束叠加在此情况下可产生不希望的增加峰值压力的区，这会修改治疗效果且随后带来安全问题。
根据本发明的方面，对于给定可植入的超声发生装置12，给定一组超声发生换能器20可以包括至少两个子组的换能器，其可通过所述两个不同子组中具有不同操作频率的换能器来区分。同一子组的换能器优选地具有同一操作频率。
给定换能器20的操作频率是与在相邻频率处递送的声学功率输出相比，其针对给定电驱动信号功率递送较高声学功率输出的频率。必须注意，如本文本中使用的术语“操作频率”涵盖个别峰值操作频率，换能器20在所述频率处针对给定电驱动信号功率递送峰值超声场功率/强度，或者是此峰值功率频率周围的操作频率范围，换能器20针对所述范围递送高于最小场功率/强度的超声场功率/强度，其可以表达为峰值超声场功率/强度的百分比。
在一些实施例中，每一超声发生换能器20可以通过例如滤波器等专用频率选择器电路连接到共同电连接电路24，所述滤波器通常是使一个频带内部的频率通过且使所述频带外部的频率衰减的带通滤波器。在此情况下，超声发生换能器的操作频率可以包括于其带通滤波器的频带中。举例来说，所述频率选择器电路滤波器可以在窄频带内将换能器的电阻抗调谐到50欧姆，使得当使用长连接电缆驱动且连接到发生器时，有效地驱动换能器，即具有最小电损耗。专用频率选择器电路可以对于给定超声发生换能器20为个别的。专用频率选择器电路可以对于若干超声发生换能器20为共同的。专用频率选择器电路可以对于给定子组换能器中的所有超声发生换能器20为共同的。
在一些实施例中，给定换能器的操作频率可以是换能器的谐振频率。实际上，在最常用的超声发生换能器20中，超声能量是借助于压电效应或电容性变化通过交变电压借助于在换能器的芯中产生的振动而产生。对换能器馈送可具有给定频率或可具有可分解为优选有限数目的主要频率的频谱的电压。换能器的芯因此可以被设计成使得其展现至少一个固有谐振频率。换能器的谐振频率可被定义为驱动信号的频率，其中声学功率输出除以消耗电功率的比率达到最大值(至少在相邻频率内)。对于典型的压电陶瓷换能器，此比率通常在谐振频率下为50％与90％之间。如果馈送到换能器的电流展现此频率，那么其将在换能器中引起谐振振动，这将产生超声。如果馈送到换能器的电流仅展现位于操作频率周围的操作范围之外的一个或多个频率，那么声学功率输出将小于当在其操作频率下用给定电压驱动时递送的功率的25％。
换能器可通过例如选择其用于压电陶瓷材料的谐振厚度模式而具有给定操作频率，例如，对于用于PZ26材料的1MHz换能器的2mm厚度。因此，具有0.9MHz的谐振的换能器可以通过使用由具有2.2mm厚度的此材料制成的换能器来构造，或者具有1.1MHz的谐振频率的换能器可以通过使用由具有1.8mm厚度的此材料制成的换能器来构造。替代地，可以使用胶合到换能器的正面的匹配层在给定操作频率下将超声能量理想地耦合到组织中。
换能器的操作频率可以替代地通过作为专用频率选择器电路的谐振频率来定义，换能器20可通过所述电路连接到共同电连接电路24。
优选地，对第二子组换能器特定的第二操作频率与第一换能器或第一子组换能器的最近操作频率相差所述第二操作频率的至少10％。如果操作频率覆盖操作频率范围，那么此范围应当具有有限程度，且两个操作频率范围应当不重叠。此特征将确保操作频率之间存在足够分离，使得子组中的一个可以被激活，同时另一个将不被激活。实际上，换能器的激活是通过递送到换能器的电驱动信号的频率内容触发的。如果电驱动信号含有换能器的操作频率，那么换能器被激活且递送超声场。如果不含有，那么换能器不被激活。
在例如纯正弦信号等具有一个频率的简单交变电压的情况下，可直接获得电驱动信号的频率内容。其也可通过如信号处理领域的技术人员已知的快速傅立叶变换(FFT)而获得。
可注意到，由给定换能器产生的超声场的强度/功率将取决于由发生器系统10在操作频率下递送的电驱动信号的振幅。
此处必须注意，如果当被馈送不具有其操作频率的电信号时，换能器递送具有比在其操作频率下被馈送具有相同声学功率输出的电信号的情况下其将递送的功率/强度小25％的声学功率输出的超声场，那么换能器将被视为未被激活。
对于给定可植入的超声发生装置12，一组超声发生换能器20可以包括：具有至少第一操作频率的第一超声发生换能器或第一子组换能器；以及具有至少第二操作频率的至少第二超声发生换能器或第二子组换能器，所述第二操作频率不是所述第一超声换能器或第一组换能器的操作频率。进而，如果通过共同电连接电路24以具有第二操作频率而非第一操作频率的电信号馈送所述组换能器，那么仅第二子组换能器将被激活且将递送能够对脑具有可测量影响的显著量超声功率。
优选地，在此情况下，第一操作频率不是第二超声换能器或第二组换能器的操作频率。因此，如果通过共同电连接电路24以具有第一操作频率而非第二操作频率的电信号馈送所述组换能器，那么仅第一子组换能器将被激活且将递送超声。
进而，将有可能通过以具有适当频率内容的电驱动信号馈送所述组换能器而激活所述两个子组换能器中的一者或另一者。
上文针对两个子组换能器描述的内容当然可应用于更高数目子组的换能器，其针对子组的换能器各自具有专门操作频率。通过以具有专门操作频率中的仅一者的电流馈送所述组换能器，仅对应子组的换能器将被激活。
举例来说，在图1的实例中，建议共同固持器22可以包括7个换能器20a、20b、20c、20d、20e、20f、20g，其各自具有不同的操作频率。换句话说，在此属于同一组换能器的每一超声发生换能器20具有不同于所述组换能器的任何操作频率的操作频率。在此情况下，每一换能器可被视为换能器子组。在此情况下，每一换能器可被个别地激活。如果换能器被个别地激活，那么不存在由两个换能器产生的超声场可能重叠的风险。因此，在由可植入的超声发生装置12解决的治疗区的任何点处都不存在高强度超声场的不受控产生的风险。
在图8的实例中，建议共同固持器22可以包括4个不同子组的换能器20a、20b、20c、20d，其各自具有不同的操作频率。在所示的实例中，子组20a、20b各自具有4个换能器，而子组20c、20d各自具有2个换能器。因此，子组不一定具有保存数目的换能器。
在图9的实例中，建议共同固持器22可以包括2个不同子组的换能器20a、20b，其各自具有4个不同换能器，因此在不同子组中具有相同数目的换能器。在图6、7和10上示出换能器到具有不同操作频率的子组中的其它可能的子分组。
优选地，在给定共同固持器22上，同一子组的两个换能器在以下意义上不是邻近的：存在另一子组的至少一个换能器比同一子组的两个换能器之间的最短距离更靠近同一子组的所述两个换能器中的每一者。
实际上，当然关注于在同一子组中具有若干超声发生换能器，因此具有相同操作频率的若干换能器，不只是因为其允许使可植入的超声发生装置12具有众多换能器而不需要使用过多不同类型的超声发生换能器。然而，为了实现减小治疗区中的不希望的高超声压力点(可能另外得自两个超声场的叠加)的风险的所需作用，优选同一子组的两个换能器并不太靠近而使得它们的超声发射区在治疗区中广泛地相交。
实际上，超声发生换能器20可被视为具有呈近似圆锥体形式的给定超声发射区，其中超声场的强度是显著的。举例来说，在图2中示出了可植入的超声发生装置12的所述场的情况，所述装置具有两个子组两个换能器：第一子组20a1、20a2，以及第二子组20b1、20b2。换能器20a1、20a2属于相同的第一子组且因此具有同一第一操作频率。换能器20b1、20b2属于相同的第二子组且因此具有同一第二操作频率。每一换能器当在其操作频率下被恰当激活时递送超声场，所述超声场可特征在于中心发射轴线Xa1、Xb1、Xa2、Xb2以及边界发射包络Ea1、Eb1、Ea2、Eb2，所述包络在此示出为使所述中心发射轴线作为其对称轴线的圆锥体。所述发射圆锥体的边界发射包络可被定义为含有超声场的声学压力等于距换能器相同距离处的中心轴线上的超声场的至少某一百分比(例如25％)的所有位置的包络。在现实世界应用中，边界包络并不确切为圆锥体，但对于在医学治疗超声领域中使用的类型的换能器来说可视为相当接近于圆锥体。
在图2上示出了两个邻近换能器的发射圆锥体相交。这当然关注于确保脑并未留下区未治疗。然而，在相交区中，存在由两个邻近换能器产生的两个场的叠加(如果它们被同时激活)的风险。另一方面，在图2的实例中，两个非邻近换能器的发射圆锥体在治疗区中不相交，或者至少它们可以在沿着中心发射轴线的某一距离处相交，所述距离足够远离换能器以使得相交区中的每一场的声学压力大大减少，尤其是由于在到达相交区之前被脑组织的吸收。举例来说，在给定可植入的超声发生装置12内，属于同一子组的换能器20a1和20a2或者20b1和20b2被选择且布置于共同固持器上，使得当装置植入于患者头部中时，同一子组的两个换能器的发射圆锥体沿着其中心发射轴线不会相交，或不会在距相应换能器某一距离处相交，其中超声场压力小于或等于在单个换能器被激活且没有来自相邻换能器的干扰的情况下将产生的最大声学压力。如果两个超声场的相加导致小于单个换能器的最大值或小于被界定为对于给定治疗“安全”的最大压力值的压力值，那么相长干扰是可接受的。
因此，在图2的实例中，如果超声发生装置12被馈送仅具有第一操作频率的电信号，那么仅换能器20a1和20a2被激活，而没有治疗区中两个场的叠加可能产生不安全的声学压力水平的风险。类似地，如果超声发生装置12被馈送仅具有第二操作频率的电信号，那么仅换能器20b1和20b2被激活。
在超声发生装置12的一些实例中，超声发生换能器20可以通过可植入开关50连接到共同电连接电路24，所述开关在上游连接到共同电连接电路24且在下游单独连接到一个或若干超声发生换能器20的若干相异子组。
可植入开关50形成超声发生装置12的部分。
可植入开关50基于控制可植入开关的电驱动信号而将共同电连接电路24选择性连接到一个或若干超声发生换能器20的若干相异子组中的一者。
图17上以图解方式图示了此可植入开关50的实例。
可植入开关50可以包括输入端口52，其连接到共同电连接电路24，例如连接到图1的电缆26，用于接收来自发生器10的电驱动信号。
共同电连接电路24中的电驱动信号可以如图18上以图解方式示出。电驱动信号可以包括一系列信号突发IA，其具有例如1与100毫秒之间的突发长度，优选为10与50毫秒之间。信号突发IA(本文称为治疗有效突发IA)至少包括换能器的操作频率，例如在500kHz到2MHz的频率范围内，且具有足以用于激活超声发生换能器20以使得其递送治疗有效超声的功率。
可植入开关50可以包括若干输出端口54a、54b、54c，其各自单独电连接到一个或若干超声发生换能器20的若干相异子组中的一者。在图18的实例中，仅一个超声发生换能器20a、20b、20c关联到对应输出端口54a、54b、54c。借助如图14到16上所示的可植入装置12，给定输出端口可以电连接到沿着沿第二方向D2的同一行D21、D22、D23布置的三个超声发生换能器20，使得沿着同一行布置的三个超声发生换能器20将以同一驱动信号被同时驱动以产生治疗超声。
可植入开关50可以包括中继器级56，其可以包括个别地电连接到每一输出端口54a、54b、54c中的一者的相应个别中继器56a、56b、56c，所述中继器可以呈固态中继器的形式，包含晶体管、晶闸管、MOSFET等。每一个别中继器56a、56b、56c可以包括：
·功率输入端口，其连接到共同电连接电路24以接收电驱动信号；
·功率输出端口，其通过输出端口54a、54b、54c中的对应一者电连接到一个或若干超声发生换能器的所述若干相异子组中的一者；
·栅极端口，其电连接到切换级的输出端口。
在图17的实施例中，可植入开关50包括切换级58，所述切换级在此情况下包括数个输出端口58a、58b、58c，其中切换级58的一个输出端口关联到中继器级56的对应个别中继器56a、56b、56c的栅极端口。在描绘的实施例中，中继器级56的个别中继器56a、56b、56c的仅一个栅极端口关联到切换级58的一个输出端口。举例来说，来自PanasonicCorporation的固态中继器AQY277可用作相应个别中继器56a、56b、56c。
在描绘的实施例中，切换级58具有能量输入端口581，在此切换级58接收用于其操作所必要的能量。切换级58还具有接收时钟信号的控制端口582，根据所述时钟信号，切换级58造成输出端口58a、58b、58c的选择性激活。
在描绘的实施例中，可植入开关50是从电驱动信号被供能。
在一些实施例中，由发生器10递送且由共同电路24载运的电驱动信号可以具有开关供能部分，如图19描绘，其上见到电驱动信号在治疗有效突发IA之间包括开关供能信号SE。优选地，开关供能信号SE不包括换能器的操作频率。举例来说，开关供能信号SE可以是换能器20的谐振频率偏移超过10％，优选地超过20％。
如果需要，可以在开关输入端口52与切换级能量输入端口581之间提供例如带通滤波器等滤波器，使得仅开关供能信号SE被馈送到能量输入端口581。
如果需要，可以在开关输入端口52与中继器级56的功率输入端口之间提供滤波器(未表示)以滤除开关供能信号SE。
优选地，可植入开关50从电驱动信号产生开关供能信号SE，所述开关供能信号SE对开关50供能。举例来说，可植入开关50可以包括开关供能信号发生器60以从电驱动信号产生开关供能信号SE。开关供能信号发生器60可以包括例如用于对电驱动信号进行滤波的RC滤波器。图20上示出了由开关供能信号发生器60产生的开关供能信号SE的实例。开关供能信号SE可例如包括低频率信号，例如50Hz或60Hz信号。替代地，开关供能信号SE可以包括具有包括于200KHz与400Khz之间的频率的信号。
可植入开关50可以从电驱动信号产生时钟信号。此时钟信号可以由切换级58使用以致使可植入开关通过中继器级56将共同电连接电路24每次选择性连接到一个或若干超声发生换能器20的所述若干相异子组中的一者。为此，可植入开关50可以包括时钟信号发生器62以从电驱动信号产生时钟信号。举例来说，时钟信号发生器可以包括施密特触发器，其可以关联到RC滤波器。时钟信号发生器62可以定位于开关输入端口52与切换级控制端口582之间。图21上图示了时钟信号CS的实例，其可由时钟信号发生器62基于图18的电驱动信号而产生。时钟信号CS因此可以包括具有上升沿和下降沿的方形二进制信号。上升沿可以由治疗有效突发IA的开始触发。下降沿可以由治疗有效突发IA的结束触发。然而，在治疗有效突发IA与时钟信号CS之间其它相关配置是可能的。
可植入开关的切换级58可以包括数字计数器，其基于时钟信号每次一个地选择性激活其若干输出中的若干者中的一者。所述数字计数器可以例如包括例如行业标准通用4017集成电路型的十进制计数器。
在图17的实例中，可植入开关50可以基于控制可植入开关的电驱动信号而将共同电连接电路24按顺序(例如预定顺序)每次连接到一个或若干超声发生换能器的所述若干相异子组中的一者。
可植入开关50可替代地包括
-高电压模拟开关，例如HITACHI ECN3290，
-具有包括微控制器的控制级，也包括于可植入开关50内，以基于电驱动信号控制所述高电压模拟开关。
在超声发生治疗装置12包括如上文所述的可植入开关50的实施例中，给定组的超声发生换能器20可以具有相同的谐振频率，即使涉及将在不同时间激活的不同子组也是如此。
在一些实施例中，可植入的超声发生治疗装置12可以包括在功率控制器和/或治疗装置中实施的引起相位差的电组件。为了设备、且更具体来说其治疗装置的更好紧凑性，引起相位差的组件可以集成或关联到超声换能器。这些引起相位差的组件可例如包括滤波器、电容器及其组合。
在一些实施例中，可植入的超声发生装置在超声发生换能器中的一者、一些或每一者前方具有超声调节装置，即影响由换能器产生的超声波的传播方向的装置。此装置可包含折射透镜，例如聚焦或散焦透镜，其通过穿过装置的不平行表面的折射而影响传播方向。替代地或组合地，此装置可以通过由换能器产生的超声波的衍射而影响传播方向。
在一些实施例中，超声调节装置可以被形成为覆盖超声发生换能器中的一者、若干或每一者的前表面的固持器材料的一部分。所述前表面是换能器的发射超声的表面。其朝向脑转向。
在图11A的实例中示出了由其中嵌入超声发生换能器的单片材料制成的固持器22的实例。固持器因此展现朝向脑转向的下表面38，以及朝向颅骨与脑相对而转向的上表面40。在此实例中，固持器材料在超声发生换能器中的一些或每一者前方展现其下表面38的一部分42，其为凸形状的。由于换能器在此展现朝向脑转向的大体上平坦前表面，因此固持器的材料与换能器的界面展现大体上平坦表面，使得在超声发生装置前方的固持器材料的部分42可类似于平凸透镜42。因此，超声波当传播通过固持器材料的下部凸表面时将根据已知传播定律衍射，且取决于被形成为固持器材料的一部分42的超声调节装置的下表面的凸度以及取决于在与固持器的界面处固持器材料与周围材料之间的声学阻抗的差异，传播方向将受到影响。
在图11B的实例中，示出了其中固持器材料在超声发生换能器前方展现其下表面38的凹形状的部分44的变体。固持器材料的在超声发生装置前方的部分可类似于平凹透镜44。此凹形状的下表面部分可以帮助实现超声的聚焦。
替代地或组合地，超声发射栅格可以在超声发生换能器中的一者、一些或全部的前方包含一个或若干衍射阵列以造成由超声发生换能器产生的超声的衍射。
所述衍射阵列可以由固持器的材料形成，其可展现例如造成由超声发生换能器产生的超声的衍射的性质。举例来说，材料可以包含衍射阵列。此阵列可以包含空气或任何合适气体的微泡，或颗粒，或超声不传导包含物(ultrasound opaque inclusion)的阵列，这造成超声波的衍射，因此影响其传播方向。
超声发射栅格可以包含一个或若干超声调节装置，例如与所述固持器相异的折射透镜或衍射阵列。在此情况下，超声调节装置可以附接到固持器22。
如上文的超声调节装置的使用可以允许设计超声发生栅格，其避免了由每一超声产生的各种波的不希望的叠加，例如用于避免在治疗区的某些位置的峰值超声功率。如上文的超声调节装置的使用可以允许设计在治疗区的总体积中具有超声功率的较均质分布的超声发生栅格。
在由若干片材料制成的固持器的情况下，超声调节装置当包含于形成固持器的材料中时可以包含于所述片材中的仅一者中。此片材可以是具有下表面38的最低材料片材。替代地，尤其在凸或凹形状的超声调节装置的情况下，它们可以包含于换能器20与最低材料片材之间的中间片材中，其因此可以具有互补形状且可以展现平坦的下表面。
在所示的实施例中，电连接网络包括具有刚性壳体的连接接收器16。在此特定情况下，连接接收器的刚性壳体适于配合在待治疗患者的颅中执行的颅钻孔中。所述壳体可以是圆柱形形状，优选是圆的圆柱形形状。所述壳体可以包括通过圆形外围壁34连接的上部壁30和下部壁32。
所述刚性壳体可以具有上部凸缘36，其直径大于壳体的下部部分。所述下部部分可以接纳于颅钻孔中，而所述上部凸缘随后可以搁置于颅骨的上部外表面上。连接接收器16的刚性壳体可以通过例如骨螺钉等任何合适的构件扣紧到颅1。上部凸缘可以由一个或若干外围突片代替，可能具有用于接纳骨螺钉的孔以将可植入的连接接收器16附接到颅。在一变体中，壳体可以包括形成于壳体的外围壁的外表面上的外围外部螺旋螺纹。在所述实施例中，连接接收器可有利地由外科医生手动旋入对应直径的颅钻孔3中。
举例来说，一个或若干连接插头可以定位于可植入的刚性壳体内，且可以适于与来自发生器系统的一个或若干连接针头14物理连接。连接针头14优选地为经皮针头。这些针头适合于刺穿患者的皮肤以及连接接收器的可植入壳体的上部壁30，然后插到可植入壳体内部的连接插头中。壳体的上部壁30可有利地由如来自硅酮制造商Dow Corning的等隔离可隐蔽材料制成，或包括由其制成的部分。当针头14从可植入的连接接收器16撤出时，此材料可容易地且自动地再密封。因此，上部壁30形成壳体的内部与患者头部的生物流体和组织之间的自动可再密封的密封垫圈。有利地，经皮针头14可以涂覆有隔离材料，例如除了其尖端以外在其整个长度上的蜡或塑料，使得在其尖端处可与连接接收器内部的连接插头建立电接触以将电流传送到可植入的连接接收器16，而不造成患者皮肤的烧伤。图1中表示的本发明的实施例描绘了借助于单个经皮针头16的双向连接，所述针头一方面载运电驱动信号，且另一方面载运发生器系统10与可植入的治疗装置12之间的接地连接，所述装置在此情况下具有仅一个独立的电连接电路24，因此仅一组换能器。可已经提供两个单向针头，一个用于电驱动信号且一个用于接地回路。
然而，在具有若干独立电连接电路的可植入的超声发生装置的情况下，将需要用于对应于每一独立电连接电路的每一电信号的独立连接，加上至少一个共同接地连接。这可以用具有每电信号一个通路加上用于接地回路的一个通路的单个针头或者用若干针头来实现。
超声发生换能器20优选地在由以下各项形成的群组中选择：压电复合元件、压电陶瓷元件、CMUT元件(电容性微加工超声换能器)，或PVDF元件(聚(偏氟乙烯))。压电复合元件或压电陶瓷元件通常具有在1到50mm直径的范围内的大小。CMUT元件通常具有在10到50μm直径的范围内的大小。压电组件常用于医疗领域中作为超声换能器。给定的换能器可包括被同时激活的一个或若干离散元件。换能器20可以通过任何合适的构件固持于固持器22上。它们可通过部分地嵌入于或囊封于形成固持器22的材料中而被固持。它们可通过胶合、通过铆接或通过缝合而固持于固持器22上。
在可植入的超声发生装置12包括可植入开关50的实施例中，所述开关可有利地安装于固持器22上，或较少优选地安装于连接接收器16中。
发生器系统10适于递送电驱动信号以递送到相关联超声发生装置12的超声发生换能器20。发生器系统通常包括能够在不同频率下产生电信号的交变电压发生器。其应能够至少在相关联超声发生装置12的操作频率中的每一者下递送交变电压。发生器递送例如正弦电压信号。优选地，发生器应当能够递送作为具有所述操作频率中的至少两者的信号的组合的电压。
可与本发明装置一起使用的发生器系统的一个实例可以包含将信号发生、放大和控制集成到单个单元中的系统。然而，发生器系统也可包括执行这些功能中的一者或多者的一个或若干个别组件。举例来说，发生器可包含HP/Agilent 33120功能发生器。如果需要，其也可包含例如以下各项中的一者或多者：ENI 240L宽带RF放大器、Rhode andSchwarz RF功率计，和/或经由GPIB/串行/USB接口控制设备的外部计算机。可提供计算机接口，例如触摸屏接口，以控制系统且给出用户反馈。可以提供产生RF信号且将其放大的射频板，以及用以测量所递送RF功率的耦合器，以及用以将发生器输出调谐到超声元件的阻抗的匹配组件。优选地，发生器可以是能够递送25到100W峰值RF功率、能够以1微秒持续时间到连续模式来发送突发长度，以及能够在500kHz到2MHz的频率范围内发送突发、优选地还能够在20kHz到200MHz的频率范围内递送突发的类型。可控制此系统以发送具有可变频率以及大约2到5分钟持续时间的工作循环的脉冲。发生器可以是A/B类RF系统，这意味着其能够产生几乎纯正弦信号，但这可能使系统相当大。在一些实施例中，尤其在发生器是可植入的情况下，发生器可以是D类系统，其趋于在输出上产生为方波的信号。
超声发生换能器20的操作频率的范围可例如从1kHz到100MHz，优选地在100kHz与10MHz之间，更优选地在500KHz与2MHz之间。举例来说，在具有三个子组的超声换能器的超声发生装置12的情况下，相应子组可以分别具有900KHz、1MHz和1.1MHz作为操作频率。
本发明的可植入的超声发生装置12的超声发生换能器20可为平面的或可为弯曲的。
除了超声发生换能器20之外，固持器22还可以有利地固持为了脑3的回波监视而设计的至少一个检测超声换能器。所述检测换能器因此可以连接到发生器系统以在与超声发生换能器20不同的频率下工作，且在实施于发生器系统中或连接到发生器系统的监视器上产生回波监视。替代地，检测超声换能器可以作为“被动监视”而操作，其中换能器简单地监听由场中的气泡发射的信号。因此用本发明的设备有可能通过超声发射来治疗脑紊乱，同时对正在治疗的脑的区域进行回波检测。借助发生器上的安全闭环反馈，此反馈信息准许确保对血管中的微泡存在的诊断，且准许对脑内的空化的监视。
优选地，可植入的超声发生治疗装置12由非铁磁性材料制成，优选为MRI兼容材料。
可植入的超声发生治疗装置12的固持器22优选地在超过5cm2、优选地超过25cm2的延伸表面上方延伸。在一些实施例中，固持器22可以达到超过100cm2的延伸表面，包含具有多达10×15cm的尺寸的固持器。脑的可被根据本发明的单个可植入的超声发生治疗装置12治疗的部分(即，治疗区)的体积可多达500cm3。
通过这些尺寸，可以用根据本发明的设备治疗脑的大得多的治疗区。有利地，可以用此设备治疗大脑半球的实质部分或全部。
固持器可以展现例如每平方厘米1到4个换能器。
在针对可挠曲固持器的所示的实施例中，换能器20布置于固持器22上，其中具有与换能器的大小相当的大小的在两个换能器之间的间距例如为在固持器22的延伸平面中换能器的最大尺寸的0.5与1.5倍之间。然而，由于根据本发明的换能器的选择性激活，换能器可以更靠近地布置。
因此，治疗区可比借助其它可植入装置的情况大得多，同时仍可通过固持器的大小和定位的恰当选择来选择，且仍能够避免颅骨对超声波的吸收。实际上，给定的治疗设备可具备不同的可植入超声发生装置的集合，这些装置例如在以下方面不同：其固持器大小、其固持器形状(轮廓外围、空间配置)、其固持器弹性或顺应性质、换能器的类型、换能器的数目，和/或换能器的密度等。实际上，这些各种固持器的设计和构造可以最低成本来完成。
可注意，根据本发明的可植入的超声发生治疗装置12可包括若干独立的固持器。优选地，在此情况下，不同的固持器通过合适设计的电连接电路连接到单个连接接收器16。此电路因此可以包括若干电缆，例如其中每固持器一条电缆且每一电缆将对应固持器直接连接到连接接收器。在不同配置中，电连接电路可以包括两个固持器之间的电缆，因此一个固持器是通过另一固持器而被供电。
如本文描述的本发明的设备1旨在提供用于治疗脑紊乱的解决方案，尤其是脑肿瘤或例如阿尔茨海默症等神经退行性疾病，作为对常规开颅术的补充。本发明的设备1提供直接在脑的受影响区域中的超声波的发射。
由于根据上述实施例的可植入的超声发生装置12的挠曲性，其可有利地通过尺寸小于固持器尺寸的颅钻孔或小开颅而被引入颅骨下方。可挠曲的固持器22可以实际上挠曲且因此折叠而滑动通过颅钻孔。然而，可植入的超声发生装置12也可通过较大开口而植入。举例来说，在硬脑膜处于或未处于适当位置的情况下，其可植入于颅骨瓣的内表面上。如果硬脑膜的一部分被移除，那么可挠曲的固持器可代替失去部分的最后部分。在两种情况下，固持器22的挠曲性都将主要帮助在植入的位置使固持器的空间配置适于颅和/或脑的空间配置，从而使此装置在颅内部的存在的不利后果最小化。
在一个实施例中，发生器系统植入于患者的胸部中而具有完全可植入的设备。在此情况下，发生器系统与可植入的超声发射栅格之间的连接可仅通过电缆来实现，而不需要连接接收器或经皮针头。临床医生例如通过射频或超声而远程执行对发生器的控制。
本发明因此还提出用于这些脑紊乱的治疗的方法。
本发明的方法基本上在于例如在传统神经外科程序(开颅减瘤或小孔活检)的结束时在患者的皮肤闭合之前穿过患者的颅1中的颅钻孔3或其它开口定位先前描述的设备的至少一个可植入的超声发生装置12。替代地，其还可在无先前神经外科程序的情况下实行。在所述情况下，直接在患者的颅1中钻制一个或若干颅钻孔3，旨在植入本发明的设备的可植入的超声发生装置12。随后优选地可在钻孔之前例如通过神经导航系统确定将在颅中钻制的颅钻孔3的定位。
一旦已经穿过颅钻孔3植入可植入的超声发生装置12，便可以在所述颅钻孔3中安装连接接收器16。连接接收器16可例如通过骨螺钉5而在颅的边缘上紧固到颅1。
随后在可植入的超声发生装置12上方缝合颅皮肤，且优选地允许其在任何进一步动作之前愈合。
当患者头部的皮肤已愈合时，随后可实行对脑紊乱的治疗。为此，借助于穿过头部皮肤且进入连接接收器16而植入的经皮针头14，可植入的超声发生装置12连接到其发生器系统10。随后通过对设备的发生器系统10的控制而激活可植入的超声发生装置12，实行治疗的外科医生或执业医生先前已将所述发生器系统设定为特定的治疗参数。
当对所述可植入的超声发生治疗装置12供应电力时，对于一些实施例，因此控制发生器以用于产生电驱动信号，其在个别激活时间期间选择性包括以下各项中的至少一者或另一者：
-具有第一操作频率的第一驱动信号分量；以及
-具有第二操作频率的第二驱动信号分量；
以便专门地驱动以下各项中的一者或另一者：
-第一换能器或第一子组换能器；以及
-第二换能器或第二子组换能器。
优选地，所述两个子步骤将一个接一个地进行。
在若干不同子组换能器的一般情况下，所述方法将优选地提供将在一个循环期间通过依次产生对应电驱动信号而依次各自激活每一子组换能器20，所述电驱动信号包括对应于一个子组的一个操作频率，且优选地不包括对应于其它子组的其它操作频率，两个子组可同时激活而无任何风险的情况除外。如果将同时激活两个子组，那么将在联合激活时间期间通过同一电连接电路24递送包括两个操作频率的电驱动信号。
至少具有操作频率的电驱动信号将在个别激活时间IA期间造成至少一个子组的激活，在此之后在另一个别激活时间期间激活另一子组。可在两个个别激活时间IA之间提供任选的个别逝去时间IL，在此期间不激活换能器的子组。
在一个循环时间C的结束时，每一子组换能器将已被激活。在一个循环时间C的结束时，可以重复新的类似循环。可在两个循环之间提供循环逝去时间CL，在此期间不激活换能器的子组。此循环逝去时间通常可为大约1s，例如包括在200ms与5s之间。
在治疗时间期间可以重复循环。在每一激活IA期间例如在1微秒到100毫秒的个别激活时间中激活每一换能器。单个换能器的初始激活与后续激活之间的延迟使得净工作循环(接通时间除以接通时间加断开时间)通常小于20％，优选小于10％，以避免在用于BBB中断的情况下组织的受热。
图12A到12D图示了当使用具有三个子组的换能器20a、20b和20c的可植入装置时根据本发明的方法的一个实例，每一子组各自具有不同的操作频率Fa、Fb和Fc。图12D图示了随时间而变由发生器通过共同电连接电路24递送到可植入装置12的电驱动信号的频率F24。图12A、12B和12C分别图示了随时间而变的分别由第一、第二和第三子组的换能器20a、20b和20c递送的超声场强度USa、USb、USc的图像。
如可见，由发生器递送的电驱动信号的频率F24在个别激活时间IAa期间成功取得值Fa，因此专门地激活第一子组换能器20a，在个别激活时间IAb期间成功取得值Fb，因此专门地激活第二子组换能器20b，且在个别激活时间IAc期间成功取得值Fc，因此专门地激活第三子组换能器20c。在可为任选的循环逝去时间CL之后，重复新的循环。
在如上文所述超声发生治疗装置12包括可植入开关50的实施例中，由发生器递送的电驱动信号的频率在个别激活时间IAa、IAb、IAc期间成功地可为相同的值F，同时仍专门地激活第一子组换能器20，随后专门地激活第二子组换能器20，且随后专门地激活第三子组换能器20。
可注意到，除了包含设定不同个别激活、个别逝去和循环逝去时间的用于电信号频率的控制之外，治疗参数还可以包含超声振幅、其持续时间、其可能的脉动、个别换能器控制或并行控制等。一旦可植入的超声发生装置12已经激活，因此在患者的脑2中发射物理波，以治疗在患者颅中位于可植入发生器4下方的脑区域。
在脑中完成治疗的物理波的发射持续预定治疗时间。一旦治疗完成，执业医生就可以从连接接收器16和患者头部拔出经皮针头14。
在脑中且尤其在可能已由外科医生例如通过移除肿瘤组织而外科手术治疗的脑的区域中的此超声发射不被颅吸收，因为换能器定位于颅1自身下方。
根据优选方法，用超声的治疗可用以通过增加血脑屏障的渗透率而增强选定药物的渗透和效率，渗透率的此增加是由超声引起。因此，根据本发明的方法可以包含在脑中的超声发射之前或期间在患者的血液中静脉注射药物的步骤，所述药物包括治疗剂。
而且，所述方法可以包括在借助设备的治疗装置的超声发射之前或期间在患者的血液中注射至少一种造影剂(超声敏感微泡、超声敏感药物、热敏药物、纳米颗粒......)的步骤。此造影剂的注射有利地帮助和促进脑的血脑屏障的打开，且增强药物在脑组织内的扩散。
而且，药物的治疗剂可以涂覆有超声敏感释放/载体剂。以此方式，当由可植入的超声发生装置12发射到脑中的超声波到达已在患者血液中扩散的经涂覆治疗剂时，活性药物仅在有机体中释放，且精确地仅在待治疗的脑紊乱位于的地方释放。通过此方式，活性药物仅在选定区中释放，且不会影响有机体的其余部分。
本发明的设备和方法有利地允许例如借助于发生器系统10或通过例如计算机等外部控制器而监视超声的产生，且潜在地监视造影剂和/或药物到患者血液中的注射。可监视组合的治疗序列，包含造影剂A和化疗药物B的注射，连同超声发射一起以打开血脑屏障且增强脑的待治疗区域中的药物扩散。
而且，依赖于超声发射的本发明的设备和方法也可应用于除了肿瘤和癌症治疗外的其它医疗应用，例如阿尔茨海默症、精神障碍......。其可进一步应用于引起例如纳米颗粒或脂质体等超声可感测的释放/载体剂的局部区域释放。
再优选地，如果在患者身体中注射的药物是MRI可见的，那么其在脑内的释放可有利地在本发明设备的可植入超声发生装置12到其发生器系统10的连接之后，在根据本发明方法的超声发射治疗期间或之后通过MRI来监视。在设备不含有铁磁性材料且用作连接干线的经皮针头19涂覆有隔离材料的情况下，此MRI监视是可能的。其允许控制超声治疗在治疗区上的作用的分布。
如上文所述的可挠曲的可植入装置可以插入于颅下方处于颅骨与脑膜之间，且可以被制作为较大以解决脑的大区。其允许用弥漫性脑肿瘤或其它弥漫性脑紊乱的治疗作用的治疗。而且，根据本发明的可植入装置可以用以递送未聚焦的治疗超声。
通过每次仅激活选定数目的超声换能器，如上文所述的可植入装置允许避免不希望的可能危及组织的峰值超声压力区。个别地或按子组对换能器的选择性激活使不希望的不利后果的风险最小化。
Claims (59)
1.一种用于脑紊乱的治疗的设备，其包括：
-可植入的超声发生治疗装置，其用以通过超声波的发射而引起脑紊乱治疗，其中所述可植入的超声发生治疗装置适合于植入于患者的颅骨中或下方，其中所述可植入的超声发生治疗装置(12)包括具有若干超声发生换能器(20、20a、20b、20c)的超声发射栅格，所述超声发生换能器由沿着延伸表面延伸的共同固持器(22)固持，其中所述可植入的超声发生装置(12)包括至少一组若干超声发生换能器(20、20a、20b、20c)，其可通过共同电连接电路(24)连接到递送驱动来自所述换能器的超声发生的电驱动信号的发生器(10)，其中所述超声发生换能器(20)各自具有一个或若干操作频率，
-发生器，其用以将电力供应到所述可植入的超声发生治疗装置(12)，
其特征在于所述组换能器由通过同一电驱动信号共同驱动且因此通过所述可植入的超声发生治疗装置的共同电连接电路(24)连接到所述发生器系统的若干换能器组成，其中所述电驱动信号充当电力信号以及用于选择性操作所述组换能器内的第一换能器或第一子组换能器以及所述组换能器内的第二换能器或第二子组换能器中的至少一者或另一者的控制信号。
2.根据权利要求1所述的设备，其特征在于所述超声发生换能器在所述组换能器内包括至少：
-第一超声发生换能器或第一子组换能器(20a)，其具有至少第一操作频率(Fa)；以及至少
-第二超声发生换能器或第二子组换能器(20b)，其具有至少第二操作频率(Fb)，所述第二操作频率不是所述第一超声换能器或第一子组换能器(20a)的操作频率。
3.根据权利要求2所述的设备，其特征在于所述第一操作频率(Fa)不是所述第二超声发生换能器或第二子组换能器(20b)的操作频率。
4.根据权利要求2或3中任一权利要求所述的设备，其特征在于所述第二操作频率(Fb)与所述第一换能器或第一子组换能器(20a)的最近操作频率相差所述第二操作频率(Fb)的至少10％。
5.根据任一前述权利要求所述的设备，其特征在于同一组换能器的每一超声发生换能器具有与所述组的任何换能器的任何操作频率不同的操作频率。
6.根据任一前述权利要求所述的设备，其特征在于换能器(20、20a、20b、20c)的操作频率是所述换能器(20、20a、20b、20c)的谐振频率。
7.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的设备，其特征在于每一超声发生换能器(20)通过专用频率选择器电路连接到所述共同电连接电路(24)。
8.根据权利要求7所述的设备，其特征在于超声发生换能器的所述操作频率是专用频率选择器电路的谐振频率，所述超声发生换能器(20)通过所述专用频率选择器电路连接到所述共同电连接电路(24)。
9.根据权利要求7或8所述的设备，其特征在于每一超声发生换能器(20、20a、20b、20c)通过传递一频带内部的频率的专用频率选择器电路连接到所述共同电连接电路(24)，且所述超声发生换能器的所述操作频率包括于其专用频率选择器电路的所述频带中。
10.根据权利要求7所述的设备，其特征在于所述组换能器内的所述超声发生换能器(20)通过可植入开关连接到所述共同电连接电路(24)，所述可植入开关在上游连接到所述共同电连接电路(24)且在下游单独连接到一个或若干超声发生换能器(20)的若干相异子组。
11.根据权利要求10所述的设备，其特征在于所述可植入开关基于控制所述可植入开关的所述电驱动信号而将所述共同电连接电路(24)选择性连接到一个或若干超声发生换能器(20)的若干相异子组中的一者。
12.根据权利要求11所述的设备，其特征在于所述可植入开关基于控制所述可植入开关的所述电驱动信号而将所述共同电连接电路(24)按顺序选择性每次连接到一个或若干超声发生换能器的所述若干相异子组中的一者。
13.根据权利要求12所述的设备，其特征在于所述可植入开关从所述电驱动信号产生时钟信号，所述时钟信号造成所述开关将所述共同电连接电路(24)按顺序选择性每次连接到一个或若干超声发生换能器的所述若干相异子组中的一者。
14.根据权利要求12或13所述的设备，其特征在于所述可植入开关包括用以从所述电驱动信号产生时钟信号的时钟信号发生器。
15.根据权利要求10到14中任一权利要求所述的设备，其特征在于所述可植入开关是从所述电驱动信号被供能。
16.根据权利要求10到15中任一权利要求所述的设备，其特征在于所述可植入开关从所述电驱动信号产生开关供能信号，所述开关供能信号对所述开关供能。
17.根据权利要求10到16中任一权利要求所述的设备，其特征在于所述可植入开关包括用以从所述电驱动信号产生开关供能信号的开关供能信号发生器。
18.根据权利要求10到17中任一权利要求所述的设备，其特征在于所述可植入开关包括。
-数字计数器，其具有控制端口和输出端口集合，其中所述控制端口接收从所述电驱动信号产生的时钟信号；
-一系列中继器，其各自具有：
·功率输入端口，其连接到所述共同电连接电路以接收所述电驱动信号；
·功率输出端口，其电连接到一个或若干超声发生换能器的所述若干相异子组中的一者；
·栅极端口，其电连接到所述数字计数器的输出端口。
19.根据任一前述权利要求所述的设备，其特征在于所述可植入的超声发生治疗装置的所述共同电连接电路(24)从所述可植入的超声发生治疗装置的可植入连接接收器(16)开始且将电信号递送到所述换能器以用于驱动所述换能器的超声发生。
20.根据前述权利要求中任一权利要求所述的设备，其特征在于所述电连接电路(24)包括具有壳体的连接接收器(16)。
21.根据权利要求20所述的设备，其特征在于所述连接接收器壳体适于配合在待治疗的所述患者的颅中执行的颅钻孔(3)中。
22.根据权利要求20所述的设备，其特征在于所述连接接收器壳体适于固定到所述颅骨。
23.根据任一前述权利要求所述的用于脑紊乱的治疗的设备，其特征在于其包括用以电连接所述发生器(10)和所述可植入的超声发生治疗装置(12)的连接器(14)。
24.根据权利要求23所述的用于脑紊乱的治疗的设备，其特征在于所述可植入的超声发生治疗装置(12)的所述电连接电路(24)包括连接接收器(16)，所述连接接收器被设计成用于与所述发生器(10)的所述连接器(14)协作以实现所述发生器(10)与所述超声发生治疗装置(12)之间的电连接。
25.根据权利要求24所述的用于脑紊乱的治疗的设备，其特征在于所述发生器(10)的所述连接器包括适合于通过所述患者的皮肤插到所述连接接收器(16)中的一个或若干经皮针头(16)。
26.根据权利要求25所述的用于脑紊乱的治疗的设备，其特征在于所述发生器(10)包括仅一个双向经皮针头或仅两个单向经皮针头(16)以用于选择性操作同一组换能器的所述第一换能器或第一子组换能器以及所述第二换能器或第二子组换能器中的至少一者或另一者。
27.根据任一前述权利要求所述的用于脑紊乱的治疗的设备，其特征在于所述发生器(10)是可植入的。
28.根据任一前述权利要求所述的设备，其特征在于在给定的共同固持器(22)上，同一子组的两个换能器不是邻近的。
29.根据任一前述权利要求所述的设备，其特征在于所述超声换能器(20)以不透水方式密封于所述固持器(22)内部。
30.根据任一前述权利要求所述的设备，其特征在于所述超声发射栅格是刚性的。
31.根据权利要求1到29中任一权利要求所述的设备，其特征在于所述超声发射栅格是可挠曲的。
32.根据权利要求31所述的设备，其特征在于所述固持器(22)包括固持所述超声发生换能器的可挠曲材料的单一式主体。
33.根据权利要求32所述的设备，其特征在于所述可挠曲材料的单一式主体展现若干固持区(23a)，其中每一者上固持一个或若干超声发生换能器(20)，且在所述固持区之间，所述单一式主体展现挠曲区(23b)。
34.根据权利要求33所述的设备，其特征在于所述挠曲区包括所述单一式固持器的具有减少厚度的部分。
35.根据权利要求31所述的设备，其特征在于所述固持器(22)是非单一式的且包括若干刚性固持部分(25a)，其中每一者上固持一个或若干超声发生换能器，且所述刚性固持部分通过枢转部分(25b)连接。
36.根据权利要求35所述的设备，其特征在于至少两个相异的刚性部分(25a)各自分别固持至少两个相异的超声发生换能器(20)中的一者。
37.根据权利要求35所述的设备，其特征在于所述枢转部分是以例如枢轴或球接头连接等机械连接制成，或者形成挠曲部分。
38.根据权利要求2到6中任一权利要求所述的用于脑紊乱的治疗的设备，其特征在于所述发生器递送电驱动信号，所述电驱动信号选择性包括以下各项中的一者或另一者：
-具有所述第一操作频率的第一驱动信号分量；以及
-具有所述第二操作频率的第二驱动信号分量；
以便专门地驱动以下各项中的一者或另一者：
-所述第一换能器或第一子组换能器；以及
-所述第二换能器或第二子组换能器。
39.根据权利要求2到6中任一权利要求所述的用于脑紊乱的治疗的设备，其特征在于所述发生器递送电驱动信号，所述电驱动信号包括以下两者：
-具有所述第一操作频率的第一驱动信号分量；以及
-具有所述第二操作频率的第二驱动信号分量；
以便同时驱动以下两者：
-所述第一换能器或第一子组换能器；以及
-所述第二换能器或第二子组换能器。
40.一种可植入的超声发生治疗装置，其用以通过超声波的发射而引起脑紊乱治疗，其中所述可植入的超声发生治疗装置适合于植入于患者的颅骨中或下方，其中所述可植入的超声发生治疗装置(12)包括具有若干超声发生换能器(20、20a、20b、20c)的超声发射栅格，所述超声发生换能器由沿着延伸表面延伸的共同固持器(22)固持，其特征在于
-所述固持器展现若干固持区(23a)，其中每一者上固持一个或若干超声发生换能器(20)，且在所述固持区之间，所述固持器展现挠曲区(23b)；
-所述固持器具有轮廓且在所述轮廓内在所述固持区与所述挠曲区之间具有空穴。
41.根据权利要求40所述的可植入装置，其特征在于。
-所述固持器包括固持所述超声发生换能器的可挠曲材料的单一式主体；
-所述可挠曲材料的单一式主体展现若干固持区(23a)，其中每一者上固持一个或若干超声发生换能器(20)，且在所述固持区之间，所述单一式主体展现挠曲区(23b)；
-所述固持器具有轮廓且在所述轮廓内在所述固持区与所述挠曲区之间具有空穴。
42.根据权利要求41所述的可植入装置，其特征在于所述挠曲区包括所述单一式固持器的具有减少厚度的部分。
43.根据权利要求40到42中任一权利要求所述的可植入装置，其特征在于固持所述换能器的固持区通过可挠曲臂部分彼此链接，空穴定界于所述可挠曲臂部分之间。
44.一种可植入的超声发生治疗装置，其用以通过超声波的发射而引起脑紊乱治疗，其中所述可植入的超声发生治疗装置适合于植入于患者的颅骨中或下方，其中所述可植入的超声发生治疗装置(12)包括具有若干超声发生换能器(20、20a、20b、20c)的超声发射栅格，所述超声发生换能器由沿着延伸表面延伸的共同固持器(22)固持，其特征在于
-所述固持器展现若干固持区(23a)，其中每一者上固持一个或若干超声发生换能器(20)，且在所述固持区之间，所述固持器展现挠曲区(23b)；
-所述固持器展现分别围绕与所述固持器的所述延伸表面正切的第一挠曲轴线以及第二挠曲轴线的不同挠曲性，所述第一和第二挠曲轴线形成至少30°的锐角。
45.根据权利要求44所述的可植入装置，其特征在于所述固持器包括：
-第一挠曲区，其沿着垂直于所述第一挠曲轴线的第一方向从给定固持区延伸到第一邻近固持区；
-第二挠曲区，其沿着垂直于所述第二挠曲轴线的第二方向从所述给定固持区延伸到与所述第一邻近固持区相异的第二邻近固持区，
且其特征在于所述第一和第二区展现分别围绕所述第一挠曲轴线以及围绕所述第二挠曲轴线的不同挠曲性。
46.根据权利要求45所述的可植入装置，其特征在于所述给定固持区以及所述第一和第二邻近固持区各自固持仅一个超声发生换能器，所述对应换能器的中心界定所述固持区的中心，且其中所述第一和第二挠曲区的所述挠曲性通过以下方式来比较：
-将所述给定固持区维持为水平的，如在所述给定固持区的所述中心处正切于所述延伸表面的平面所界定；
-沿着在所述第一邻近固持区的所述中心处垂直于所述延伸表面的力方向在所述第一邻近固持区的所述中心上施加给定力，且测量沿着所述力方向的所述中心的偏转；
-沿着在所述第二邻近固持区的所述中心处垂直于所述延伸表面的方向在所述第二邻近固持区的所述中心上施加相同给定力，且测量沿着所述方向的所述中心的偏转；
-比较所述相应的偏转。
47.根据权利要求44到46中任一权利要求所述的可植入装置，其特征在于其包括在所述固持器上沿着所述第一方向对准的至少三个超声发生治疗装置。
48.根据权利要求44到47中任一权利要求所述的可植入装置，其特征在于其包括在所述固持器上沿着所述第二方向对准的至少三个超声发生治疗装置。
49.根据权利要求44到48中任一权利要求所述的可植入装置，其特征在于所述第一方向和所述第二方向是正交的。
50.根据权利要求40到49中任一权利要求所述的可植入装置，其特征在于所述可植入的超声发生装置(12)在所述超声发生换能器(20)中的至少一些的前方具有超声调节装置(42、44)。
51.根据权利要求50所述的可植入装置，其特征在于所述超声调节装置(42、44)被形成为覆盖超声发生换能器(20)的前表面的所述固持器材料的一部分。
52.根据权利要求50或51所述的可植入装置，其特征在于所述超声调节装置中的至少一者包括会聚透镜(42)、发散透镜(44)和/或衍射阵列中的一者。
53.根据权利要求40到52中任一权利要求所述的可植入装置，其特征在于所述固持器展现：
-既定面对脑而安装的下表面
-与所述下表面相对的上表面
-斜切轮廓边缘，其形成转向远离所述上表面的斜面。
54.根据权利要求1到19中任一权利要求所述的设备，其特征在于所述可植入的超声发生治疗装置符合权利要求40到53中的任一权利要求。
55.一种用于以根据权利要求1到40中任一权利要求或权利要求54所述的设备治疗脑紊乱的方法，其特征在于其包括以下步骤：
-在患者的颅(1)中执行至少一个开口(3)，
-通过所述开口植入可植入的超声发生治疗装置(12)，
-以外科手术方式闭合皮肤，
-将所述可植入的超声发生治疗装置(12)连接到所述发生器系统(10)，
-激活所述发生器系统(10)以用于将电力供应到所述可植入的超声发生治疗装置(12)，且从而引起到脑(2)中的超声波发射，
-通过在所确定周期期间到所述脑中的超声波发射来治疗所述脑的位于所述可植入的超声发生治疗装置(12)下方的区域，以及
-当治疗完成时将所述发生器系统(10)去活。
56.根据权利要求55所述的方法，其特征在于将电力供应到所述可植入的超声发生治疗装置(12)的所述步骤包含产生电驱动信号的步骤，所述电驱动信号选择性包括以下各项中的一者或另一者：
-具有所述第一操作频率的第一驱动信号分量；以及
-具有所述第二操作频率的第二驱动信号分量；
以便专门地驱动以下各项中的一者或另一者：
-所述第一换能器或第一子组换能器；以及
-所述第二换能器或第二子组换能器。
57.根据权利要求55或56所述的方法，其特征在于将电力供应到所述可植入的超声发生治疗装置(12)的所述步骤包含产生电驱动信号的步骤，所述电驱动信号包括以下两者：
-具有所述第一操作频率的第一驱动信号分量；以及
-具有所述第二操作频率的第二驱动信号分量；
以便同时驱动以下两者：
-所述第一换能器或第一子组换能器；以及
-所述第二换能器或第二子组换能器。
58.根据权利要求55所述的方法，其特征在于将电力供应到所述可植入的超声发生治疗装置(12)的所述步骤包含：
-产生电驱动信号的步骤；
-通过可植入开关基于控制所述可植入开关的所述电驱动信号而将所述共同电连接电路(24)按顺序选择性每次连接到一个或若干超声发生换能器的所述若干相异子组中的一者。
59.根据权利要求55到58中任一权利要求所述的方法，其特征在于其进一步包含以下步骤：在所述脑中的超声发射之前和/或期间在所述患者的血液中注射造影剂和/或药物，且以所述可植入的超声发生装置(12)在所述脑中发射超声波。
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