JP7013416B2 - 腎機能維持及び保護剤、並びに、その効果評価方法 - Google Patents

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Description

本発明は、腎機能維持及び保護剤、並びに、その効果評価方法に関する。
腎臓は、血液をろ過して必要なタンパク質や糖質を再吸収し、老廃物を尿として排泄する臓器である。具体的には、腎糸球体で血液のろ過をし、必要な糖質やミネラルについては尿細管で再吸収をしている。腎糸球体が破たんすると尿中にタンパク質が漏出し、それが再生することはない。また、尿細管が破たんをすると老廃物が排出せず、透析あるいは腎移植に移行せざるを得なくなる。
腎機能保護用として、降圧薬であるACE阻害剤、AT1受容体拮抗薬、Ca拮抗薬の投与が有効であるとされる。
特許文献１には、ウサギ血清アルブミン（RSA）を抗原とする抗原－抗体複合体を体内に生成させた糸球体腎炎モデルラットにおけるドコサヘキサエン酸の投与による糸球体機能－腎機能の低下の抑制効果が開示されている。
非特許文献１及び２には、食塩感受性自然発症高血圧易脳卒中ラットにドコサヘキサエン酸のエチルエステル体（DHA-EE）、あるいはエイコサペンタエン酸のエチルエステル体（EPA-EE）を投与することにより、腎機能の保護が認められた旨の開示がある。医薬品としてこれらの高純度のエチルエステル体は、日本国においては、医者による処方の範囲内で利用されており、医薬品としてのエチルエステル体を医薬処方外における予防的な摂取用として利用することは一般的ではない。
一方、ｎ－３系多価不飽和脂肪酸における単純な生体吸収性はトリグリセリド体の方がエチルエステル体よりもよいという記載が非特許文献３にある。一方、非特許文献４には、DHAのトリグリセリド体（DHA-TAG）、DHA-EE、あるいは、EPAのトリグリセリド体（EPA-TAG）及びEPA-EEを投与した場合、DHA-TAG、DHA-EEはコントロールに対して同程度血糖値を下げ、EPA-TAG、EPA-EEでは効果を認められなかったことが開示されている。
そこで、多価不飽和脂肪酸含有脂質、なかでも魚油等に多く含まれるDHAを主成分としたトリグリセリド体（TAG）によって腎機能予防効果を認めることができれば、国民の健康寄与の観点からも望ましい。
なお、実験動物（ラット）から大型動物あるいはヒトへ外挿する場合、各種における代謝活性を考慮する必要がある。たとえば、動物試験の結果をヒトに外挿する場合、動物試験での投与量（mg／kg）をヒトでは（mg／body）に置き換えて見積もることが一般的に薬物動態上知られており（非特許文献５）、ヒト臨床上の摂取用量を設定する上で参考になるデータになる。
特開平９-８７１７６号公報
Biochimica et Biophysica Acta, 2000, 1483, 101-110 Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1996, 23, 508-513 Prostagland. leukotriene Essential Fatty Acid, 2013, 89, 1 食品分析開発センター、メールマガジン、2015年10月発行、vol. 115、「ｎ‐３系多価不飽和脂肪酸結合脂質の構造と機能」、北海道大学大学院 水産科学研究院、准教授 細川 雅史、http://www.mac.or.jp/mail/151001/02.shtml（図３） 続医薬品の開発、1991、第８巻、p.7-18、廣川書店
本発明の目的は、医薬または食品組成物として用いることができる、ドコサヘキサエン酸（DHA）あるいはエイコサペンタエン酸(EPA)のトリグリセリド体、あるいは、ドコサヘキサエン酸（DHA）のトリグリセリド体とエイコサペンタエン酸（EPA）のトリグリセリド体の混合物を有効成分として含む腎機能維持及び保護剤を提供することにある。
本発明にかかる腎機能維持及び保護剤は、腎機能維持及び腎機能保護のための有効成分として、ドコサヘキサエン酸（DHA）あるいはエイコサペンタエン酸(EPA)のトリグリセリド体（DHA-TG)(EPA-TG)、あるいは、ドコサヘキサエン酸（DHA）のトリグリセリド体（DHA-TG）とエイコサペンタエン酸（EPA）のトリグリセリド体（EPA-TG）の混合物を含むことを特徴とする。
本発明にかかるDHA-TGもしくはEPA-TGの単体あるいはDHA-TGとEPA-TGの混合物の使用方法は、腎機能維持及び保護剤の製造において、DHA-TGもしくはEPA-TGの単体あるいはDHA-TGとEPA-TGの混合物を腎機能維持及び腎機能保護のための有効成分として使用することを特徴とする。
本発明にかかる腎機能維持及び保護剤は、医薬用として、あるいは、食品組成物として用いることができる。
本発明にかかる腎機能維持及び保護剤の効果は、以下の評価方法により評価することができる。すなわち、本発明にかかる腎機能維持及び保護剤の投与対象への投与における効果の評価方法は、以下の指標Ａ及びＢの少なくとも一方を用いることを特徴とする。
指標Ａ：
投与対象から採取した尿中のＮ－アシル化グリシン代謝物（クレアチニン換算）及び／またはナイアシンアミド代謝物（クレアチニン換算）の濃度。
指標Ｂ：
投与対象から採取した血清中の２－アミノピメリン酸、２－ヒドロキシ酪酸、クエン酸、グルコール酸及びフェニル酢酸及びナイアシンアミドから選択される少なくとも１種の濃度。
本発明によれば、医薬または食品組成物として用いることができる、DHA-TGもしくはEPA-TGの単体、あるいはDHA-TGとEPA-TGの混合物を有効成分として含む腎機能維持及び保護剤を提供することができる。
DHA高濃縮トリグリセリド（H-DHA-TG）の投与による自然発症高血圧易脳卒中ラット（SHR-SP／Izm）に対する影響を生存数により検討した結果を示す図である。 H-DHA-TGの投与による自然発症高血圧易脳卒中ラット（SHR-SP／Izm）の血圧に対する影響を検討した結果を示す図である。 H-DHA-TGの投与による自然発症高血圧易脳卒中ラット（SHR-SP／Izm）における、尿中クレアチニン（Cre）濃度、尿中アルブミン／クレアチニン比（Alb／Cre）、糸球体硬化スコア（GSI）及び腎動脈損傷スコア（AIS）の変動結果を示す図である。 H-DHA-TGの投与による自然発症高血圧易脳卒中ラット（SHR-SP／Izm）における、尿中代謝物、すなわち、（ａ）methylamine、（ｂ）N-isovaleroylglycine、（ｃ）N-phenylacetylglycine、（ｄ）trimethylamine-N-oxide、（ｅ）2-hydroxyisobutyrate，（ｆ）2-hydroxyvalarate［単位は各代謝物濃度（μＭ）／Cre（μＭ）］の濃度（クレアチニン換算）の変動結果を示す図である。 実施例３で得られた腎組織のα-SMA、CD68、KIM-1およびDesmin免疫染色像と陽性面積（％）の結果を示す図である。 H-DHA-TGの作用機序と代謝物動態の検討に用いた実験スキームを説明するための図である。 実施例４で得られた腎組織のα-SMA、CD68、KIM-1およびDesmin免疫染色像と陽性面積（％）の結果を示す図である。
非特許文献３には、一般に、ｎ－３系多価不飽和脂肪酸における単純な生体吸収性はトリアシルグリセロール（TAG、トリグリセリド）の方がEEよりもよいとの記載がある。しかしながら、例えば糖尿病疾患モデル動物に対して、DHA-TAG、DHA-EEあるいはEPA-TAG、EPA-EEを投与した場合、DHA-TAG、DHA-EEはコントロールに対して同程度血糖値を下げ、EPA-TAG、EPA-EEでは効果を認めなかったことが非特許文献４に開示されている。すなわち、DHAやEPAにおいては生体吸収性が生理活性の効果に直接反映されるものではなく、これらのトリグリセリド体とエチルエステル体の生理活性の差異については、未だ不明である。
特許文献１には、糸球体腎炎抑制剤の有効成分としてDHA及びその塩、エステルもしくはアミドが利用できるとの記載がある。特許文献１の実施例では、RSAによる抗原－抗体複合体の生成誘導により糸球体腎炎を発症させたモデルラットへのDHAの投与によって糸球体機能－腎機能の低下を抑制したことを、腎機能低下の指標としての尿中タンパク濃度、糸球体機能の指標としての尿中クレアチニン濃度及び血中クレアチニン濃度の測定結果から確認している。
しかしながら、特許文献１には、DHAのエステル体及びアミド体における糸球体機能－腎機能の低下抑制効果についてなんら検証されていない。従って、特許文献１から、DHAのエステル体の投与による腎機能維持及び保護効果を想到することは困難である。
本発明者は、DHA及びEPA等のｎ－３系多価不飽和脂肪酸の、腎機能維持及び腎機能保護用の有効成分としての利用について検討し、ｎ－３系多価不飽和脂肪酸の腎臓への作用点を明確とした。かつ、投与対象への投与後の効果が予め予測可能な時点を特定することが重要であるとの結論を得た。かかる結論に基づいて種々検討した結果、本発明者は、腎機能維持及び腎機能保護効果を評価するための新規なバイオマーカーを発見し、かかるバイオマーカーによる効果に関する評価結果に基づいて、DHA及びEPA等のｎ－３系多価不飽和脂肪酸に、腎機能維持及び腎機能保護効果があるとの結論を得た。
ｎ－３系多価不飽和脂肪酸の腎臓への作用点に関して、非特許文献１では腎糸球体の全体の病変を捉えているが、その細部にわたる作用点については論じられていない。
また、ｎ－３系多価不飽和脂肪酸の効果を評価するための生体指標（バイオマーカー）に関して、特許文献１では、腎機能低下の指標としての尿タンパク質、糸球体機能の指標としての尿中及び血中のクレアチニンが用いられている。非特許文献１では、収縮期血圧、尿中タンパク、血中尿素窒素（BUN）、腎中ｍＲＮＡによるTGF-b、Fibronectin及びReninの発現量が、非特許文献２では、尿中タンパク量が用いられている。これらの従来のバイオマーカーは、腎機能の低下や異常、あるいはこれらが生じている可能性を示すもので、治療効果や予防効果の評価に利用できる。しかしながら、ｎ－３系多価不飽和脂肪酸の投与後のどの時点から、あるいはどのような状況において、ｎ－３系多価不飽和脂肪酸が作用をするのかについてのバイオマーカーとして利用することができない。すなわち、このようなバイオマーカーについては未だ不明な状況である。
本発明者の検討によれば、本発明における腎機能維持及び保護剤の効果は、腎病理学の免疫染色観察手法により、線維化抑制（alpha-smooth muscle actin: a-SMA）、炎症抑制（CD68）、糸球体足細胞（podocyte）損傷抑制（Desmin）、近位尿細管損傷抑制（Kim-1）による効果を含むことが認められた。
本発明者によって新たに見出されたバイオマーカーを用いたｎ－３系多価不飽和脂肪酸を有効成分とする腎機能維持及び保護剤の効果の評価方法は、以下の指標Ａ及びＢの少なくとも一方を用いることを特徴とする。
指標Ａ：
投与対象から採取した尿中のＮ－アシル化グリシン代謝物（クレアチニン換算）及び／またはナイアシンアミド代謝物（クレアチニン換算）の濃度。
指標Ｂ：
投与対象から採取した血清中の２－アミノピメリン酸、２－ヒドロキシ酪酸、クエン酸、グルコール酸、フェニル酢酸及びナイアシンアミドから選択される少なくとも１種の濃度。
指標Ａ及び指標Ｂの一方を効果の評価に用いてもよいし、これらの指標の両方を効果の評価に用いてもよい。
本発明にかかる効果の評価方法においては、上述した指標Ａ及び指標Ｂの少なくとも一方を用いてｎ－３系多価不飽和脂肪酸の投与に基づく生体内代謝物の動態を把握することで、ｎ－３系多価不飽和脂肪酸の効果を評価することができる。
指標ＡにおけるバイオマーカーであるＮ－アシル化グリシン代謝物としては、Ｎ－４－ヒドロキシフェニルアセチルグリシン、Ｎ－フェニルアセチルグルタミン、Ｎ－フェニルアセチルグリシン及びＮ－イソバレロイルグリシンを挙げることができる。これらの少なくとも１種を指標Ａとして用いることができる。これらの中では、Ｎ－フェニルアセチルグリシン及び／またはＮ－イソバレロイルグリシンを選択することが好ましい。
また、指標Ａにおけるバイオマーカーであるナイアシンアミド代謝物としては、1-メチルニコチンアミド、ニコチンアミドN-オキシドまたはニコチウレートを挙げることができる。これらの少なくとも１種を指標Ａとして用いることができる。
投与対象への投与前または非投与時におけるこれらのバイオマーカーの尿中濃度が、ｎ－３系多価不飽和脂肪酸の投与によって変動するかどうかによって、ｎ－３系多価不飽和脂肪酸の効果を評価することができる。
このバイオマーカーの尿中濃度の変動としては、投与対象への投与前または非投与時における値の、投与による増加を用いることが好ましい。更に、この増加は、投与前または非投与時に対する少なくとも１．２倍（１．２倍以上）の増加であることが好ましい。この増加が１．２倍以上であれば、目的とする効果が得られることを、より確実に予測あるいは確認することができる。
投与対象への投与前または非投与時における指標Ｂの各バイオマーカーの血清中濃度が、ｎ－３系多価不飽和脂肪酸の投与によって変動するかどうかによって、ｎ－３系多価不飽和脂肪酸の効果を評価することができる。
これらバイオマーカーの血清中濃度の変動としては、投与対象への投与前または非投与時における値の、投与による変動を用いることが好ましい。更に、この変動が、以下のいずれか一つのレベル（Ｂ／Ａ倍；Ａ：投与対照への投与前または非投与時における値、Ｂ：投与により変動した値）にあることが好ましい。
（１）２－アミノピメリン酸（2-aminopimelic acid）：０．８倍以下
（２）２－ヒドロキシ酪酸（2-hydroxybutyric acid）：０．６倍以下
（３）クエン酸（citric acid）：０．８５倍以下
（４）グルコール酸（glycolic acid）：０．８０倍以下
（５）フェニル酢酸（phenylacetic acid）：０．２倍以下
（６）ナイアシンアミド(niacinamide):１．４倍以上
上記の（１）～（６）のいずれか一つのレベルの変動があれば、目的とする効果が得られることを、予測あるいは確認することができる。
さらに言えば、上記の（１）～（６）全てのレベルの変動があれば、目的とする効果が得られることを、より確実に予測あるいは確認することができる。
上述した指標Ａ用のバイオマーカーと指標Ｂ用のバイオマーカーの少なくとも一方の標準品と、上述した評価方法及び評価基準を記載した説明書を組み合わせて、効果の評価用のセットを組むことができる。このセットには、各バイオマーカーの同定及び定量のための分析用機器（例えば、核磁気共鳴装置(NMR)、ガスクロマトグラフィー(GC)、高速クロマトグラフィー（HPLC）、質量分析装置（MS）等）や分析用器具を組み合わせてもよい。
また、評価方法及び評価基準の説明書は、ネット上のウエブサイト等から入手可能としてもよい。
本発明にかかる効果の評価方法を用いることによって、ｎ－３系多価不飽和脂肪酸の投与による目的とする効果の確認を行うことができる。
また、従来の腎機能低下に関する血液生化学値、尿生化学値、病理学上病的変動あるいは保護的効果を認めない時点での指標Ａの増加及び／または指標Ｂの減少は、腎機能が保護され、予後が良好であることを示唆する基準となる。従って、本発明にかかる効果の評価方法を用いることによって、ｎ－３系多価不飽和脂肪酸の投与による目的とする効果の事前予測を行うことができ、ｎ－３系多価不飽和脂肪酸の予防的投与や、腎機能低下や障害に対する対処的な投与における効果の予測や確認が可能となる。
例えば、従来のバイオマーカーや指標を利用した腎機能検査において腎機能が正常であると判定された段階においても、ｎ－３系多価不飽和脂肪酸の投与による指標Ａ及び指標Ｂの少なくとも一方の変動が認められる場合には、その後の投与において腎機能が正常に維持されることを事前に予測することができる。
また、従来のバイオマーカーや指標を利用した腎機能検査によってｎ－３系多価不飽和脂肪酸の腎機能維持及び腎機能保護効果が確認できない場合においても、ｎ－３系多価不飽和脂肪酸の投与による指標Ａ及び指標Ｂの少なくとも一方の変動が認められる場合には、その後の投与において腎機能が正常に維持されることを事前に予測することができる。
ｎ－３系多価不飽和脂肪酸の投与による目的とする効果の事前予測によれば、腎機能の低下や障害の発生に関するリスクを有する投与対象に対しても、ｎ－３系多価不飽和脂肪酸の継続的投与によって腎機能を保護し、腎機能の低下や障害の発生を予防して、腎機能を維持できることを、腎機能に低下や障害が発生していない継続投与の初期段階で事前に予測することができる。言い換えれば、ｎ－３系多価不飽和脂肪酸の非投与状態において腎機能の低下や障害の発生する場合に対して、ｎ－３系多価不飽和脂肪酸の継続投与によって腎機能の低下や障害の発生を予防できることを、腎機能に低下や障害が発生していない継続投与の初期段階で事前に予測することができる。
なお、後述の実施例において示すとおり、DHAのエステル体の投与によって、尿中でのＮ－フェニルアセチルグリシン濃度の上昇と逆相関して、血清中のフェニル酢酸の濃度の減少が認められており、この結果は、DHAのエステル体の投与による代謝産物の生成と、そのグリシン抱合体による排泄との関係をよく表すものである。
また、本発明にかかる効果の評価方法によれば、目的とする効果を得るためのｎ－３系多価不飽和脂肪酸の有効投与量を求めることもできる。
従って、本発明にかかるｎ－３系多価不飽和脂肪酸の使用方法は、上記の評価方法により評価された効果を得るための有効成分の投与量を求める工程と、腎機能維持及び保護剤に、有効成分の投与量を与える量を配合する工程と、を有することができる。
本発明にかかる腎機能維持及び保護剤の投与対象の例としては、腎機能の維持及び保護を必要としているヒトを含む哺乳類を挙げることができる。ヒト以外の動物としての哺乳動物としては、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウサギ、ウシ、ウマ、サル等を挙げることができる。
腎機能の維持及び保護を必要としている投与対象の例としては、高血圧等により腎機能の低下や障害のリスクを有するヒトを含む哺乳類を挙げることができる。
本発明にかかる腎機能維持及び保護剤は、種々の形態として投与対象に提供することができる。例えば、本発明にかかる腎機能維持及び保護剤は、ｎ－３系多価不飽和脂肪酸を有効成分として含む食品組成物、あるいは医薬製剤等の形態として投与対象に提供することができる。食品組成物としては、例えば、機能性食品を含む食品、各種の加工食品や機能性食品を含む食品を製造する際に用いる添加剤や食材、動物用飼料、動物用飼料を製造する際に用いる添加剤や原材料等を挙げることができる。これらの各種形態は、通常行われている方法によって製造することができる。
製造工程の適当な段階に目的とする効果を得ることができる量のｎ－３系多価不飽和脂肪酸を食材や医薬製剤用の材料に配合して、上述した種々の形態の腎機能維持及び保護剤を製造することができる。
なお、本発明の適用対象としての食品組成物は、飲料を含む食品全般を包含し、いわゆる健康食品を含む一般加工食品の他、日本国消費者庁の保健機能食品制度に規定される特定保健用食品や栄養機能食品等の保健機能食品、サプリメント等、並びに日本国以外の国において対応する特定保健用食品や栄養機能食品等の保健機能食品、サプリメント等を包含し、さらには動物に給餌される飼料も包含する。
医薬品の形態としては、経口用液剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、坐剤、点眼剤、ゼリー等を挙げることができる。また、機能性食品等の食品も、例えば、経口用液剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、ゼリー等として提供することができる。
医薬製剤としての製剤化には、製薬において用いられている各種の担体、賦型剤、希釈剤、基剤などの添加剤が利用できる。
各種製剤で用いられる添加剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、デキストリン、デンプン類、メチルセルロース、脂肪酸グリセリド類、水、プロピレングリコール、マクロゴール類、アルコール、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース類、ポピドン、ポリビニルアルコール、ステアリン酸カルシウム等を挙げる事ができる。この際、必要に応じて、着色剤、安定化剤、抗酸化剤、防腐剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、溶解補助剤及び／または無痛化剤等を添加する事ができる。
顆粒剤、錠剤、またはカプセル剤は、コーティング基剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等によってコーティングする事もできる。これらの製剤におけるｎ－３系多価不飽和脂肪酸の含有量は、目的とする効果を得ることができるように設定すればよく、例えば適用対象への投与に必要な量とすることが好ましい。
本発明を適用し得る食品は、固形、半固形又は液状の形態をとることができ、製剤化する場合の形態としては、錠剤、丸剤、カプセル、液剤、シロップ、粉末、顆粒等の各種の製剤形態を挙げることができる。
本発明を適用し得る食品組成物の製品形態としては、例えば、飲料（清涼飲料、茶飲料、コーヒー飲料、乳飲料、果汁飲料、炭酸飲料、栄養飲料、粉末飲料、ゼリー飲料、アルコール飲料等）、パン類、麺類、ご飯類、ゼリー状食品、菓子類（各種スナック類、焼き菓子、ケーキ類、チョコレート、ガム、飴、タブレット等）、スープ類、乳製品、冷凍食品、水産加工品（魚肉ソーセージ、かまぼこ、ちくわ、はんぺん等）、畜産加工品（ハンバーグ、ハム、ソーセージ、ウィンナー、チーズ、バター、ヨーグルト、生クリーム、マーガリン、発酵乳等）、インスタント食品、サプリメント、カプセル、シリアル、その他加工食品、調味料及びそれらの材料等が挙げられる。これらの製品中におけるｎ－３系多価不飽和脂肪酸の含有量は、目的とする効果を得ることができるように設定すればよく、例えば適用対象への投与に必要な量とすることが好ましい。
上述した効果の評価方法に基づく本発明者の検討の結果、腎機能維持及び保護剤の有効成分であるｎ－３系多価不飽和脂肪酸として、DHA-TGを必須とすることが、より効果的であることが明らかとなった。例えば、後述する実施例３における表６の結果が示しとおり、本願発明において新たに使用された尿中のバイオマーカーによる検討において、DHA-TGがDHA-EE（ドコサヘキサエン酸のエチルエステル体）よりも有効に作用していることが判明した。
そこで、本発明においては、腎機能維持及び保護剤の有効成分であるｎ－３系多価不飽和脂肪酸として、DHA-TG及び／またはEPA-TGを用いる。
トリグリセリド体はグリセリンの３つの水酸基に脂肪酸がエステル結合した分子構造を有し、DHAまたはEPAのトリグリセリド体では、これらの脂肪酸のうちのうちの少なくとも１つがDHAまたはEPAである。
トリグリセリド体としては、１分子のグリセリンにエステル結合したDHAまたはEPAの数が異なるトリグリセリド体の一種または二種以上の混合物を用いてもよい。
１分子のグリセリンに３つのDHA分子がエステル結合したトリドコサヘキサエノイルグリセリド（Tri-DHA-TG）もしくは３つのEPA分子がエステル結合したトリエイコサペンタエノイルグリセリド（Tri-EPA-TG）を用いることもできる。
また、DHA及びEPAの少なくとも一方をトリグリセリド体として含む油脂及びその加工品の少なくとも１種を、本発明にかかる腎機能維持及び保護剤の有効成分として使用することができる。
DHA及びEPAの少なくとも一方をトリグリセリド体として含む油脂としては、魚油、海獣油、藻類産生脂質、甲殻類産生脂質及び微生物産生脂質等を挙げることができる。
油脂の加工品としては、油脂中のDHA及びEPAの少なくとも一方のトリグリセリド体の濃度を、公知の濃縮法及び精製法の少なくとも１つの方法により高めて濃縮した濃縮品や精製品を挙げることができる。
油脂濃縮品または油脂精製品としては、DHA-TGもしくはEPA-TGの単体、あるいはDHA-TGとEPA-TGの混合物と、その他の脂肪酸を含み、DHA-TGまたはEPA-TGの濃度が２０～９５質量％である濃縮品または精製品が好ましい。DHA及びEPA以外の脂肪酸としては、パルミチン酸、ステアリン酸及びオレイン酸を挙げることができる。
本発明にかかる腎機能維持及び保護剤は、腎機能維持及び腎機能保護のための予防的投与や、腎機能の低下や腎機能障害のある投与対象に対する対処的投与に用いることができる。
本発明にかかる腎機能維持及び保護剤におけるDHA-TG及び／またはEPA-TGの含有量は、目的とする効果が得られるように設定すればよく、特に限定されない。
本発明にかかる腎機能維持及び保護剤におけるDHA-TGもしくはEPA-TGの単体、あるいはDHA-TGとEPA-TGの混合物の含有量は、DHAまたはEPAとして一日当たり1,000mg／kg以上での投与対象（摂取対象）への投与に利用できる量（摂取量）に設定することが好ましい。
また、投与量の上限に関しては、DHAまたはEPAとして、5,000mg／kg以下に設定することが好ましい。なお、DHA-TGとEPA-TGの混合物を用いる場合の投与量の上限については、DHA及びEPAの合計量を5,000mg／kg以下とすることが好ましい。
ヒト成人における投与量は、DHAまたはEPAとして一日当たり1,000mg／body以上とすることが好ましい。また、投与量の上限に関しては、DHAまたはEPAとして、5,000mg／body以下に設定することが好ましい。なお、DHA-TGとEPA-TGの混合物を用いる場合には投与量の上限については、DHA及びEPAの合計量を5,000mg／body以下とすることが好ましい。
本発明にかかる腎機能維持及び保護剤は、高血圧等の腎機能低下背景状態において投与することが好ましい。
本発明にかかる腎機能維持及び保護剤は、先に述べた評価方法によってその効果を評価することができるとの情報を記載した説明書、あるいは、かかる情報を供給する供給者の窓口やウエブサイト等へのアクセス情報と一緒に投与対象に提供してよい。
以下、実施例等により本発明を更に詳細に説明する。
（実施例１）（DHA高濃縮トリグリセリド効果の検討）
自然発症高血圧易脳卒中ラット（SHR-SP/Izm、日本エスエルシー株式会社）４週令を１週間馴化後、８質量％食塩含有固形飼料（AIN-93G、オリエンタル酵母工業株式会社）と飲水を自由摂取させ、一日一回、表１に示す量のDHA高濃縮トリグリセリド（H-DHA-TG）（マルハニチロ株式会社製）を強制経口投与した。
Figure 0007013416000001
毎週１回、体重、摂餌量、飲水量を測定し、投与開始前、投与２週後、投与４週後にテイルカフ法により血圧を測定した。また、投与開始前、投与４週後に16時間絶食下採尿を行い、生化学検査およびNMRによる代謝物分析を常法により実施した。また、試験終了時に、腹大静脈より採血をし、剖検をした。得られた血清に対して生化学検査代謝物分析を常法により行った。腎臓については、ホルマリン液にて固定後、PAS染色、Sirius-Red染色を行った。
PAS染色では、病理形態学的観察とともに、糸球体硬化スコア（GSI）、腎動脈損傷スコア（AIS）をClinical and Experimental Hypertension, 2012, 34 (2) 99-106.を参考にして行った。
得られた結果を図１～図４、並びに表２に示す。
図１に示すとおり、H-DHA-TG投与量が500 mg/kg（DHA含量300 mg/kg）以下では、試験期間中に脳卒中を発症し、死亡例を認めた。一方、H-DHA-TG 1,000 mg/kg/day（DHA含量600mg/kg）以上投与群では、死亡例はほとんど認めなかった。
図２に示すとおり、血圧については、H-DHA-TGの用量依存的に上昇抑制効果を認めた。
表２に示すとおり、腎機能に関わる血液および尿生化学検査値では、H-DHA-TG投与量2,000mg/kg以上（DHA含量1,200 mg/kg）において著効であることを認めた。
Figure 0007013416000002
図３に示すとおり、腎機能指標であるクレアチニンクリアランスとは正の相関、腎損傷指標であるGSI、AIS、Alb/Creとは逆相関するようなパターンを認めた。
尿中の代謝物として、以下の化合物の濃度を1H-NMRにより測定した。
（ａ）methylamine
（ｂ）N-isovaleroylglycine
（ｃ）N-phenylacetylglycine
（ｄ）trimethylamine-N-oxide
（ｅ）2-hydroxyisobutyrate
（ｆ）2-hydroxyvalarate
図４に示すとおり、対照群に対して、H-DHA-TGの2,000mg/kg投与群と3,000mg/kg投与群で有意な変動（Dunnett検定）があり、かつH-DHA-TGの1,000mg投与群に対して、H-DHA-TGの2,000mg/kg投与群と3,000mg/kg投与群で有意な変動（Tuckey-Kramer検定）を認めた。
なお、図３及び図４において、箱ひげ上部バーは90パーセンタイル値、箱ひげ上部は75パーセンタイル値、箱内バーは中央値、箱ひげ下部は25パーセンンタイル値、箱ひげ下部バーは10パーセンタイル値を、それぞれ示す。
（実施例２）（Tri-DHA-TGの合成）
DHA-EE（純度97質量%）（マルハニチロ株式会社製）（300 g）、グリセリン（23 g）、固定化酵素の形態としてのリパーゼ（商品名：Novozyme 435；ノボザイム社）（30 g）を混合し、減圧下、60℃、72時間、混合物を攪拌した。攪拌終了後、混合物から、ろ過にて固定化酵素を除去した。ろ液を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア：PSA 100（商品名）、ヘキサン：酢酸エチル＝７：１（容量比））にて精製し、トリグリセリド画分を得た。得られた画分を水蒸気蒸留により残留溶媒を留去し、目的のトリドコサヘキサエノイルトリグリセリド（Tri-DHA-TG）を得た。
（実施例３）（DHA結合TGとEEの活性比較）
自然発症高血圧易脳卒中ラット（SHR-SP/Izm）４週令を１週間馴化後、８質量％食塩含有固形飼料（AIN-93G）と飲水を自由摂取させ、一日一回、表３に示す量のDHA高濃縮トリグリセリド（H-DHA-TG）、実施例２で使用したエステル体（DHA-EE）、および実施例２で調製したトリグリセリド（Tri-DHA-TG）を、DHA投与量を揃えて強制経口投与した。
Figure 0007013416000003
また、各投与物の脂肪酸組成を表４に示す。
Figure 0007013416000004
毎週１回、体重、摂餌量、飲水量を測定し、投与開始前、投与２週後、投与４週後にテイルカフ法により血圧を測定した。また、投与開始前、投与４週後に16時間絶食下採尿を行い、生化学検査およびNMRによる代謝物分析を常法により実施した。また、試験終了時に、腹大静脈より採血をし、剖検をした。得られた血清を用いて生化学検査を常法により行った。腎臓については、ホルマリン液にて固定後、PAS染色、Sirius-Red染色、また免疫染色であるα-SMA、CD68、Desmin, Kim-1により、各染色を行い病理学的観察を行った。
PAS染色では、病理形態学的観察とともに、糸球体硬化スコア（GSI）、腎動脈損傷スコア（AIS）をClinical and Experimental Hypertension, 2012, 34 (2) 99-106.を参考にして行った。また、免疫染色により陽性と認めた面積を算出した。
得られた結果を表５及び表６、並びに図５に示す。
Figure 0007013416000005
Figure 0007013416000006
表５に示すとおり、トリグリセリド体とエチルエステル体ともに、対照群と比較して腎機能関連指標の改善を認めた。
表６に示すとおり、対照群と各群を比較した場合、エステル体（DHA-EE）よりもトリグリセリド体（H-DHA-TG, Tri-DHA-TG）の方がより有意な差があることを認めた。また、腎機能関連指標と相関して、トリグリセリド体投与群において、Ｎ－フェニルアセチルグリシンおよびその関連代謝物４－ヒドロキシフェニル酢酸が、対照群と比較して有意に尿中に排出されていることを認めた。
図５に示すとおり、免疫染色上では、炎症の指標の一つであるであるCD68は、組織上でTG群でより効果的な抑制を認めた。
（実施例４）（H-DHA-TG作用機序と代謝物動態）
自然発症高血圧易脳卒中ラット（SHR-SP/Izm）４週令を１週間馴化後、８質量％食塩含有固形飼料（AIN-93G）と飲水を自由摂取させ、一日一回、表７に示す量のDHA高濃縮トリグリセリド（H-DHA-TG）（0、1,000、2,000 mg/kg)（マルハニチロ株式会社製）を強制経口投与した。
また、継時的な変化を捉えるために、試験開始時、試験開始２週後、４週後に各群剖検と検体の採取を図６に示すスキームに従って行った。
Figure 0007013416000007
毎週１回、体重、摂餌量、飲水量を測定し、投与開始前（０ｗ）、投与２週後（２ｗ）、投与４週後（４ｗ）にテイルカフ法による血圧測定、16時間絶食下採尿を行い、生化学検査およびNMRによる代謝物分析を常法により実施した。また、試験計画に従い腹大静脈より採血をし、剖検をした。得られた血清を用いて生化学検査、GC-MSによる代謝物分析を常法により行った。腎臓については、ホルマリン液にて固定後、PAS染色、Sirius-Red染色、免疫染色でα-SMA、 CD68、Desmin, Kim-1により、各染色を行い、病理学的観察を行った。
PAS染色では、病理形態学的観察とともに、糸球体硬化スコア（GSI）、腎動脈損傷スコア（AIS）をClinical and Experimental Hypertension, 2012, 34 (2) 99-106.を参考にして行った。また、免疫染色により陽性と認めた面積を算出した。
得られた結果を表８～１１及び図７に示す。
Figure 0007013416000008
Figure 0007013416000009
Figure 0007013416000010
Figure 0007013416000011
表８、表９及び図７に示すとおり、投与２週後において生化学的あるいは病理学的腎機能の指標は、H-DHA-TGの投与の有無にかかわらず、変化を認めなかった。一方、投与４週後では、実施例１と同様の再現を認めた。
表１０に示すとおり、尿中代謝物であるＮ－フェニルアセチルグリシン、Ｎ－イソバレロイルグリシン、１-メチルニコチンアミド、ニコチンアミドN-オキサイド及びニコチンウレートは、腎機能の保護を認めたH-DHA-TG 2,000mg/kg投与群において投与２週時から表現型を先取りする変動を示し、腎保護を認めなかった群と比較して有意な尿中への排出を認めた。
表１１に示すとおり、血清代謝物である2-aminopimelic acid、2-hydroxybutyric acid、3-hydroxybutyric acid、3-hydroxyisobutyric acid、citric acid glycolic acid、phenylacetic acidは、腎機能の保護を認めたH-DHA-TG群において投与２週時から表現型を先取りする変動を示し、対照群と比較して有意な低値を示し、また、niacinamideについては、対照群と比較して有意な高値を示した。

Claims (10)

  1. 腎機能維持及び腎機能保護のための有効成分として、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）もしくはエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）のトリグリセリド体、あるいは、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）のトリグリセリド体とエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）のトリグリセリド体の混合物を含み、
    高血圧による腎機能低下の可能性を有する投与対象への経口投与用である、腎機能維持及び保護剤。
  2. 前記ＤＨＡのトリグリセリド体が、トリドコサヘキサエノイルグリセリド（Ｔｒｉ－ＤＨＡ－ＴＧ）である、請求項１に記載の腎機能維持及び保護剤。
  3. ＤＨＡのトリグリセリド体またはＥＰＡのトリグリセリド体、あるいはＤＨＡのトリグリセリド体及びＥＰＡのトリグリセリド体を濃縮した油脂濃縮品を含む請求項１または２に記載の腎機能維持及び保護剤。
  4. 前記油脂濃縮品におけるＤＨＡの濃度が２０質量％以上である、請求項３に記載の腎機能維持及び保護剤。
  5. ＤＨＡの量として一日当たり１，０００ｍｇ／ｋｇ以上での適用対象への投与用である、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の腎機能維持及び保護剤。
  6. 前記腎機能維持及び腎機能保護が、線維化抑制、炎症抑制、糸球体足細胞損傷抑制及び近位尿細管損傷抑制による効果を含む、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の腎機能維持及び保護剤。
  7. 医薬用である請求項１乃至６のいずれか１項に記載の腎機能維持及び保護剤。
  8. 食品組成物である請求項１乃至６のいずれか１項に記載の腎機能維持及び保護剤。
  9. 高血圧による腎機能低下の可能性を有する投与対象への経口投与用である、腎機能維持及び保護剤の製造における、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）もしくはエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）のトリグリセリド体、あるいは、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）のトリグリセリド体とエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）のトリグリセリド体の混合物の腎機能維持及び腎機能保護のための有効成分としての使用方法。
  10. 前記腎機能維持及び保護剤が、請求項２乃至８のいずれか１項に記載の腎機能維持及び保護剤である、請求項９に記載の使用方法。
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