JP6977058B2 - ピクテ・スペングラー反応を介して得られたタグ付けヌクレオシドを用いたシーケンシング反応のための方法 - Google Patents
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Description
R4、R5、R6、R7およびR8は、独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または−LMであり、R4、R5、R6、R7およびR8のうちの2つが連結して、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
Lは存在しないかまたはリンカーであり、Mは対象部分であり、Tは標的分子であり、ただし、R4、R5、R6、R7またはR8のうちの少なくとも1つが−LMである。]
の化合物(=コンジュゲート)を得るステップを含む、方法に関する。
の化合物である。
R4、R5、R6およびR7は、独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または−LMであり、
R8は、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R4、R5、R6、R7およびR8のうちの2つ連結して、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
Mは、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ペプチド、標識、細胞毒性剤、結合対のパートナーおよびマレイミドからなる群から選択される対象部分であり、
リンカーLは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、またはオリゴペプチドから選択され、かつ、アミド結合、エステル結合、アルケンまたはトリアゾールを含んでもよく、
ただし、R4、R5、R6またはR7のうちの少なくとも1つは−LMである。]
の物質である。
R4、R5、R6、R7およびR8は、独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または−LMであり、R4、R5、R6、R7およびR8のうちの2つが連結して、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
Lは存在しないかまたはリンカーであり、Mは対象部分であり、Tは標的分子であり、ただし、R4、R5、R6、R7またはR8のうちの少なくとも1つが−LMである。]
の化合物を得ることを含む、方法に関する。
「アルキル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定の炭素原子数を有する直鎖または分岐鎖、または環状炭化水素基、またはそれらの組み合わせを意味する(すなわち、C1〜C20は炭素数1〜20であることを意味する)。飽和炭化水素基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、同族体および、例えば、n−ペンチル、n−ヘキシルなどの異性体などの基が含まれるがこれらに限定されない。特定の実施形態では、アルキルは、1〜20個の炭素原子の長さ、1〜10個の炭素原子の長さ、または1〜6個の炭素原子の長さの直鎖または分岐アルキル鎖である。一実施形態では、アルキルはメチルまたはエチルである。
「ヘテロアルケニル」という用語は、少なくとも1つの二重結合の存在を除いて、そうでなければ上記のヘテロアルキルの下で定義される化学基を表す。
一実施形態では、R1、R2およびR3はすべてHである。
当業者が理解するように、「リンカー」は、任意の所望の距離で2つの部分間の連結を提供する任意の適切な構造である。したがって、2つの部分は、互いに直接結合するのではなく、そのような連結構造またはリンカーを介して結合する。
一実施形態では、式Iまたは式IIの化合物それぞれに含まれるリンカーLは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキルまたはオリゴペプチドから選択され、かつ、アミド結合、エステル結合、アルケンもしくはトリアゾールを含んでもよく、またはそれからなってもよい。一実施形態では、式Iまたは式IIの化合物それぞれに含まれるLは、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、アミド結合およびオリゴペプチドから選択される。
一実施形態では、Lに含まれ得るペプチドはオリゴペプチドであり、2〜20個のアミノ酸からなる。
一実施形態では、リンカーLまたは対象部分Mのいずれか一方のみがそれぞれオリゴペプチドまたはペプチドである。
一実施形態では、対象部分Mはヌクレオチドを含む。
(a)蛍光染料
蛍光染料は、例えば、Briggsらによる「Synthesis of Functionalized Fluorescent Dyes and Their Coupling to Amines and Amino Acids」、J.Chem.Soc.、Perkin−Trans.1(1997年)、1051〜1058頁)で説明されている。
(b発光染料)
発光染料または標識は、化学発光染料と電気化学発光染料とにさらに分類できる。
(c)3H、11C、14C、18F、32P、35S、64Cu、68Gn、86Y、89Zr、99TC、111In、123I、124I、125I、131I、133Xe、177Lu、211Atまたは131Biなどの放射性同位体(放射性核種)を使用する放射性標識
(d)画像化および治療目的の標識として適切な金属キレート錯体は、当技術分野で周知である(米国特許出願公開第2010/0111856号、米国特許第5,342,606号、米国特許第5,428,155号、米国特許第5,316,757号、米国特許第5,480,990号、米国特許第5,462,725号、米国特許第5,428,139号、米国特許第5,385,893号、米国特許第5,739,294号、米国特許第5,750,660号、米国特許第5,834,456、Hnatowichら、J.Immunol.Methods 65(1983年)、147〜157頁、Mearesら、Anal.Biochem.142(1984年)、68〜78頁、Mirzadehら、Bioconjugate Chem.1(1990年)、59〜65頁、Mearesら、J.Cancer(1990年)、Suppl.10:21〜26頁、Izardら、Bioconjugate Chem.3(1992年)、346〜350頁、Nikulaら、Nucl.Med.Biol.22(1995年)、387〜90頁、Cameraら、Nucl.Med.Biol.20(1993年)、955〜62頁、Kukisら、J.Nucl.Med.39(1998年)、2105〜2110頁、Verelら、J.Nucl.Med.44(2003年)、1663〜1670頁、Cameraら、J.Nucl.Med.21(1994年)、640〜646頁、Rueggら、Cancer Res.50(1990年)、4221〜4226頁、Verelら、J.Nucl.Med.44(2003年)、1663〜1670頁、Leeら、Cancer Res.61(2001年)、4474〜4482頁、Mitchelら、J.Nucl.Med.44(2003年)、1105〜1112頁、Kobayashiら、Bioconjugate Chem.10(1999年)、103〜111頁、Miedererら、J.Nucl.Med.45(2004年)、129〜137頁、DeNardoら、Clinical Cancer Research 4(1998年)、2483〜90頁、Blendら、Cancer Biotherapy&Radiopharmaceuticals 18(2003年)、355〜363頁、Nikulaら、J.Nucl.Med.40(1999年)、166〜76頁、Kobayashiら、J.Nucl.Med.39(1998年)、829〜36頁、Mardirossianら、Nucl.Med.Biol.20(1993年)、65〜74頁、Roselliら、Cancer Biotherapy&Radiopharmaceuticals,14(1999年)、209〜20頁)。
本明細書で使用される結合対は、高い親和性で、すなわち1ナノモル以上の親和性で互いに結合する2つのパートナーからなる。当業者が容易に理解するように、式Iまたは式IIの化合物それぞれに含まれるMは、2つの可能なパートナー要素のうちの1つは、例えばハプテン/抗ハプテン結合対のハプテンを表す。結合対の実施形態は、例えば、受容体およびリガンド、ハプテンおよび抗ハプテン抗体からなる結合対、および天然に存在する高親和性結合対ベースの結合対である。特定の実施形態では、結合対のパートナーはリガンドまたはハプテンであるか、または天然に存在する高親和性結合対のパートナーである。
一実施形態では、結合対のパートナーはハプテンであるか、または天然に存在する高親和性結合対のパートナーである。
一実施形態では、式Iまたは式IIの化合物それぞれに含まれる対象部分Mは、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、蛍光または発光標識、細胞毒性剤、ビオチンまたはビオチン類似体、ジゴキシンまたはジゴキシン類似体、およびマレイミドからなる群から選択される。
一実施形態では、式Iまたは式IIの化合物それぞれに含まれる対象部分Mは、ハプテン、ビオチン、またはアミノビオチン、イミノビオチンまたはデスチオビオチンなどのビオチン類似体、FimG、リガンドおよびオリゴヌクレオチドから選択される。
一実施形態では、式Iまたは式IIの化合物それぞれに含まれる対象部分Mはビオチンである。
当業者が理解するように、ヌクレオチドは、プリンまたはピリミジン塩基およびリン酸基に結合したリボースまたはデオキシリボース糖からなる化合物であり、これは、例えば、核酸の基本構造単位(RNAおよびDNAなど)である。ヌクレオチドは、糖、塩基、またはリン酸部分で修飾されてもよく、例えば、ピリミジン塩基のC5位で修飾されてもよい。好ましい例は、2’−デオキシアデノシン、2’−デオキシグアノシン、2’−デオキシシチジンおよび2’−デオキシチミジンの5’−リン酸またはポリリン酸である。他のヌクレオチド類似体または誘導体は、オリゴヌクレオチド(核酸)に関する詳細な説明で以下にさらに説明されている。
一実施形態では、式Iまたは式IIの化合物それぞれに含まれ、本明細書に開示される方法で使用される対象部分Mは、20000ダルトン未満の分子量を有し、官能基、結合対のパートナー、細胞毒性剤、または標識である。
一実施形態では、標的分子Tは、固相、ポリペプチド、タンパク質、炭水化物、ヌクレオチドおよび核酸からなる群から選択される。
「炭水化物」とは、炭素(C)、水素(H)、および酸素(O)原子で構成され、通常は水素と酸素の原子比が2:1(水など)、つまり、経験式Cm(H2O)n(ここで、mは通常nと同じである)による生体分子である。いくつかの例外、(mがnとは異なる)、例えば、DNAの糖成分であるデオキシリボースは経験式C5H10O4を有する。炭水化物は、技術的には炭素の水和物であり、構造的には、それらをポリヒドロキシアルデヒドおよびケトンと見なす方がより正確である。
一実施形態では、標的分子Tは、タンパク質および核酸からなる群から選択される。
「ペプチド」、「オリゴペプチド」、「ポリペプチド」および「タンパク質」という用語は、当業者に知られており、本明細書で以下にさらに定義されている。
「ポリペプチド」という用語は、少なくとも21個のアミノ酸を含むペプチドに使用される。天然のポリペプチドは、天然のアミノ酸で構成されている。さらに、例えばβ−アラニン、フェニルグリシン、または/およびホモアルギニンなどの非天然アミノ酸を含むポリペプチドを合成することができる。ポリペプチドは、リン酸化やグリコシル化などのいわゆる二次修飾を受ける場合がある。そのような修飾されたポリペプチドもまた、本発明によるポリペプチドである。一実施形態では、本開示による方法で使用されるポリペプチドは、21〜1000個のアミノ酸残基を有する。
例えば、結合対のポリペプチドパートナーは、受容体リガンド結合対の受容体、ビオチンアビジンまたはストレプトアビジン結合対のアビジンまたはストレプトアビジン、またはFimG/DsF結合対のFimGである。
一実施形態では、本開示による方法で使用される標的分子Tは、アビジン、ストレプトアビジンおよび抗体から選択されるポリペプチドまたはタンパク質である。
本明細書で使用される「オリゴヌクレオチド」または「核酸」という用語は、一般に、少なくとも2ヌクレオチドおよび最大約1000ヌクレオチドを含む短い、一般的に一本鎖のポリヌクレオチドを指す。好ましい実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも9、10、11、12、15、18、21、24、27または30ヌクレオチドの長さを有することになる。好ましい実施形態では、オリゴヌクレオチドは200、150、100、90、80、70、60、50、45、40、35または30ヌクレオチド以下の長さを有することになる。一実施形態では、オリゴヌクレオチドは、天然のヌクレオシド2’−デオキシアデノシン(dA)、2’−デオキシグアノシン(dG)、2’−デオキシシチジン(dC)、2’−デオキシチミジン(dT)、アデノシン、グアノシン、シチジンおよびウリジン、および2’−デオキシウリジン(dU)を含む。別の実施形態では、核酸は二本鎖であってもよい。
オリゴヌクレオチドは、例えば、2’−メトキシ、2’−フルオロ、2’−メチルセレノ、2’−アリルオキシ、4’−メチルdNのような置換デオキシリボースを含むヌクレオチドを含有してもよい(ここで、Nは核酸塩基、例えば、A、G、C、TまたはUである)。
一実施形態では、本開示は、式IIの化合物(またはコンジュゲート)に関する。
本開示による方法では、一方で標的分子Tの様々な実施形態と、他方で様々な対象部分Mとを所望に応じて組み合わせることができる。組み合わせのためのこれらのオプションは、様々な使用分野で非常に有用な多種多様なコンジュゲートをもたらす。
R8はH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R4、R5、R6、R7、およびR8のうちの2つが連結して、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
Mは、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ペプチド、標識、細胞毒性剤、結合対のパートナー、およびマレイミドからなる群から選択される対象部分であり、
リンカーLは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、またはオリゴペプチドから選択され、かつ、アミド結合、エステル結合、アルケンまたはトリアゾールを含んでもよく、
ただし、R4、R5、R6またはR7のうちの少なくとも1つは−LMである。]
式Iの化合物と式IIIの物質それぞれの重要な違いの1つは、式IIIのR8が−LMではないという事実である。
一実施形態では、式IIIの物質中のR1、R2およびR3はすべてHである。
一実施形態では、式IIIの物質に含まれるLは、置換または非置換アルキルおよび置換または非置換ヘテロアルキルから選択される。
式IIIの物質に含まれる「対象部分」(M)は、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ペプチド、標識、細胞毒性剤、結合対のパートナーおよび官能基からなる群から選択される。これらの制限を除いて、式IIIの物質に含まれる対象部分Mは、式Iおよび式IIの化合物それぞれに含まれる対象部分Mについて上述した定義を満たす。
一実施形態では、式IIIの物質に含まれる対象部分は、ヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドである。
(1):Boc−N−ピロロ−アラニン(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(1H−ピロール−1−イル)プロパン酸)の合成
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.93 - 12.78 (m, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 2H), 6.06 - 5.84 (m, 2H), 4.31 - 3.91 (m, 3H), 1.32 (s, 9H)
実施例2
(2):Fmoc−N−ピロロ−アラニン−OHの合成
MS(ESI):実測値 377.1[M+H]+、計算値 377.1[M+H]+
実施例3
(3):Fmoc−N−ピロロ−アラニン−ペンタフルオロフェニルエステルの合成
MS(ESI):実測値 543.1[M+H]+、計算値 543.13[M+H]+
実施例4
(4):5’−ピロロ−アラニン−アミノヘキサノ−ル−T10−3’の合成
MS(ESI):実測値 1097.3[(M−3H)/3]−
実施例5
(5):4−ホルミルベンゾエートNHS−エステルの合成
1H NMR (クロロホルム-d, 400 MHz): δ = 10.13 (s, 1H), 8.21-8.37 (m, 3H), 7.96-8.07 (m, 3H), 2.93 ppm (d, J = 8.7 Hz, 6H)
実施例6
(6):4−ホルミルベンズアミド−ウンデカノール−ヘキサホスフェート−2’−デオキシシチジンの合成
MS(ESI):実測値 522.2[(M−2H)/2+38]−、1045.3 2 [M−H+38]−
実施例7
4−ホルミルベンズアミド−ウンデカノ−ル−ヘキサホスフェート−2’−デオキシシチジン(6)と5’−ピロロ−アラニン−アミノヘキサノール−T10−3’(4)とのコンジュゲーション
MS(ESI):実測値 1439.7[(M−3H)/3]− +38
この例では、オリゴヌクレオチド/ヌクレオチドビルディングブロックのコンジュゲーションのためのピロロピクテ・スペングラー反応の実行可能性が実証されている。0.4mMのLCMSの濃度での化学量論的1:1反応では、16時間以内に基質からコンジュゲーション生成物へのほぼ定量的な変換が示される。
8:4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−N−(11−ヒドロキシウンデシル)ベンズアミドの合成
MS(ESI):実測値362.2[M−H]−、計算値362.24[M−H]−
1H NMR (クロロホルム-d, 400 MHz): δ = 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.22 (br s, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.98-4.16 (m, 4H), 3.62 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.44 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91-3.01 (m, 2H), 2.85-2.91 (m, 2H), 1.48-1.67 (m, 4H), 1.20-1.41 ppm (m, 14H)
実施例9
9:11−(4−ホルミルベンズアミド)ウンデシルモノホスフェートの合成
MS(ESI):実測値398.2[M−H]−、計算値398.17[M−H]−。
31P NMR (MeOD, 400 MHz): δ = 0.17 (s, 1P)
実施例10
10:11−(4−ホルミルベンズアミド)ウンデシルトリホスフェートの合成
収量:1.1mmol(58%、UV−Vis検出)
MS(ESI):実測値558.2[M−H]−、計算値558.32[M−H]−。
1H NMR (重水, 400 MHz): δ = 9.94 (s, 1H), 7.77-8.04 (m, 4H), 7.71 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.49-1.60 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 14H),
31P NMR (重水, 162 MHz): δ = -11.04 (dd, J = 20.1, 17.1 Hz, 1P), -23.59 ppm (t, J = 20.1 Hz, 1P)
実施例11
11a−d:アルデヒド−C11−ヘキサホスフェート(dN6P)の合成
典型的な収率:dA6P:37%、dC6P:51%、dG6P:27%、dT6P:72%
31P NMR (重水, 162 MHz): δ = -11.05 (d, J = 17.1 Hz, 1P), -11.95 (d, J = 17.1 Hz, 1P), -23.53- -21.40 ppm (m, 4P)
実施例12
PyrAla−オリゴヌクレオチド−タグの合成のための一般的な手順
PyrAla−オリゴヌクレオチド−タグとアルデヒド官能化ヘキサホスフェート−ヌクレオチドのピクテ・スペングラーコンジュゲーションのための一般的な手順
ヘキシニル−オリゴヌクレオチド−タグとアジド官能化ヘキサホスフェート−ヌクレオチドのCuAACコンジュゲーションのための一般的な手順
ナノポアシーケンサーでのシーケンシングによるクリック対ピクテ・スペングラーコンジュゲートタグセットの機能比較:
組み立てられた電子センサーマイクロチップ上の脂質二重層に埋め込まれた変異アルファ−ヘモリジンナノポアに付着されたPol 6型ポリメラーゼを使用して、シーケンシング実験(各条件の4回の複製)を実行した。
Claims (8)
- シーケンシング反応のためのタグ付けされたヌクレオシドの使用であって、タグが、ピクテ・スペングラー反応を介してヌクレオシドリン酸に連結されており、末端N−(2−アミノエチル)ピロール部分を含むタグが、リンカーを介してヌクレオシドリン酸の5’末端に接続されたアルデヒド部分に連結されている、使用。
- ヌクレオシドリン酸が、ヌクレオシドヘキサリン酸である、請求項1に記載の使用。
- シーケンシング反応が、合成反応によるシーケンシングである、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用。
- シーケンシング反応が、単一分子シーケンシング反応である、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用。
- シーケンシング反応が、ナノポアシーケンシング反応である、請求項5に記載の使用。
- タグが、ナノポアをブロックし、タグのアイデンティティが、変更された抵抗、電流、電圧、または静電容量によって識別される、請求項6に記載の使用。
- タグが、蛍光タグである、請求項5に記載の使用。
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