JP5786040B2 - Ecl用の新規イリジウムベース錯体 - Google Patents
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Description
過去の数十年にわたってなされた重大な改良にも拘らず、より高感度の電気化学発光ベースの in vitro 診断アッセイには、依然としてとても大きなニーズが存在する。
又はここでR1〜R12の内部又は/及びR13〜R16の内部のそれぞれで、2つの隣接する前記Rは、芳香族環又は置換芳香族環を形成し得て、ここで該置換基は、水素、ハロゲン化物、シアノ若しくはニトロ基、親水基、アミノ基、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアンモニウム、置換アルキルアンモニウム、カルボキシ、カルボン酸エステル、カルバモイル、ヒドロキシ、置換又は未置換アルキルオキシ、置換又は未置換アリールオキシ、スルファニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホ、スルフィノ、スルフェノ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホジオキシド、ホスホネート、ホスフィネートより選択される;又は
ここでR1〜R12の内部又は/及びR13〜R16の内部のそれぞれで、2つの隣接するRsは、脂肪族環又は置換脂肪族環を形成し得て、ここで該置換基は、水素、ハロゲン化物、シアノ若しくはニトロ基、親水基、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアンモニウム、置換アルキルアンモニウム、カルボキシ、カルボン酸エステル、カルバモイル、ヒドロキシ、置換又は未置換アルキルオキシ、置換又は未置換アリールオキシ、スルファニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホ、スルフィノ、スルフェノ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホジオキシド、ホスホネート、ホスフィネートより選択され、そして
ここでR13〜R16の少なくとも1つは、−Q−Yであり、ここでQは、リンカーを表して、Yは、官能基である]のイリジウムベースの化学発光化合物を開示する。
さらに本発明は、本発明に開示する化合物又はコンジュゲートの、発光測定又は電気化学発光反応を水溶液において、特に電気化学発光デバイス又は電気化学発光検出システムにおいて実施するための使用に関する。
1つの態様において、置換アルキルオキシに好ましい置換基は、1〜40のエチレンオキシ単位を含んでなる、又は1〜20のエチレンオキシ単位を含んでなる、又は1〜10のエチレンオキシ単位を含んでなるエチレンオキシ鎖である。
1つの態様では、式Iの基:R1〜R12の少なくとも1つがスルホ基である。
1つの態様において、式Iに含まれるフェニルフェナントリジン残基は、下記に示される置換フェニルフェナントリジンより選択される。
親和性結合剤は、その標的に対して少なくとも107l/モルの親和性を有する(例えば、抗体のような特異的結合対の一方の成員が、その抗原のような特異的結合対の他の成員に対するように)。親和性結合剤は、その標的に対して、好ましくは108l/モルの親和性、またなおより好ましくは109l/モルの親和性を有する。
本明細書に使用する「オリゴヌクレオチド」又は「核酸」という用語は、少なくとも8個のヌクレオチドと多くとも約1000個のヌクレオチドを含む、短くて、概して一本鎖のポリヌクレオチドを概ね意味する。好ましい態様では、オリゴヌクレオチドが少なくとも9、10、11、12、15、18、21、24、27、又は30個のヌクレオチドの長さを有する。好ましい態様では、オリゴヌクレオチドが200、150、100、90、80、70、60、50、45、40、35、又は30個以下のヌクレオチドの長さを有する。
核酸類似体は、例えば、標準塩基のデオキシアデノシン(dA)、デオキシグアノシン(dG)、デオキシシトシン(dC)、デオキシチミジン(dT)、デオキシウラシル(dU)に置換基を担う置換ヌクレオチドを含有してよい。そのような置換ヌクレオ塩基の例は:5−メチルdC、アミノアリルdU若しくはdC、5−(アミノエチル−3−アクリルイミド)−dU、5−プロピニル−dU若しくはdC、5位ハロゲン化−dU若しくはdCのような5位置換ピリミジン;N4−エチル−dCのようなN置換ピリミジン;N6−エチル−dA、N2−エチル−dGのようなN置換プリン;8−[6−アミノ)−ヘクス−1−イル]−8−アミノ−dG若しくはdA、8位ハロゲン化dA若しくはdG、8−アルキル−dG若しくはdAのような8位置換プリン;及び、2−アミノ−dAのような2位置換dAである。
上記に言及した、修飾ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、並びにオリゴヌクレオチド骨格修飾は、本発明の意味でのオリゴヌクレオチドにおいて所望されるように組み合わせることができる。
1つの態様において、本発明は、本発明に開示するような化合物又はコンジュゲートそれぞれの、分析物の検出における使用に関する。
ポリペプチド又はタンパク質は、本質的にアミノ酸から構成されて、ペプチド結合によって連結された少なくとも2つのアミノ酸を有する分子である。対象の分析物が本明細書に開示の方法で検討される場合、ポリペプチドは、好ましくは、少なくとも5、6、7、8、9、10、12、15、20、25、及び30から約10,000までのアミノ酸からなる。好ましくは、ポリペプチドは、5〜2000、また好ましくは10〜1,000のアミノ酸を含有する。
1つの態様において、本発明は、分析物を in vitro の方法によって測定するための方法に関し、該方法は、(a)該分析物を含むことが疑われるか又は知られている試料を提供する工程、(b)前記試料を、親和性結合剤と本発明に開示されるような式Iによる化合物を含んでなるコンジュゲートと分析物−コンジュゲート錯体の生成に適した条件の下で接触させる工程、及び(c)工程(b)で生成した錯体を測定して、それにより分析物の測定値を入手する工程を含んでなる。
置換フェニル−フェナントリジン類の合成
実施例1.1
置換2−アミノビフェニル類の合成の一般手順:
Tetrahedron Lett. 50 (2009) 4598-4601 において Youn, S.W.によって記載されたような Suzuki-Miyaura(鈴木−宮浦)カップリング反応を市販の2−ブロモアニリン誘導体と対応のアリールボロン酸の間で行って、適正な2−アミノビフェニル類を合成することができて、これはフェナントリジン類へのさらなる反応に必要とされる。
置換フェナントリジン類の合成の一般手順:
2−アリールアニリン(1)(0.01モル)の氷冷クロロホルム(20ml)溶液へアリール酸クロリド(2)(0.01モル)を加えて、不活性条件下に室温で30分間撹拌した。生じる混合物を次の2時間撹拌しながら還流させた。この反応混合物を60分の時間にわたるピリジン(10mlクロロホルム中0.02モル)の滴下によって処理した。この混合物をそのまま室温へ冷やして、一晩撹拌した。この混合物を0.5M HClでよく洗浄し、MgSO4で乾燥させて、真空中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲル(3:2 ヘキサン/酢酸エチル)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な生成物(3)を収率66%で得た。
フェニル酸クロリドの代わりにナフタレン−カルボニルクロリドを使用する:
実施例1.3
6−(2−スルホフェニル)フェナントリジンの合成手順
6−(2−スルホフェニル)フェナントリジンは、Chem. Pharm. Bull. 42 (1994) 1617-1630 中のNicolai, E. による記載の手順を使用して、アリールアニリン(0.01モル)を2−スルホ安息香酸環状無水物(0.01モル)とともにCH3CN中で6時間穏やかに加熱することによって合成することができる。
6−フェニル−アルキルスルホニルフェナントリジンの合成手順
6−フェニル−アルキルスルホニルフェナントリジンは、Bull. Soc. Chim. Belg. 98 (1989) 557-566 中の Lion, C. による記載の手順を使用して、アルキルスルホニル−アリールアニリン(0.01モル)を安息香酸クロリド(0.01モル)とともにクロロホルム中で穏やかに加熱することによって合成することができる。実施例1.2を参照のこと。
6−(4−メチルスルホフェニル)フェナントリジンはまた、J. Chem. Soc. (1949) 703-707 中の Cymerman, J. による記載の手順に従うことによって製造することができる。
6−[4−(2−{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−フェニル]−フェナントリジンの合成
手順:(JACS, 2007, 129, 13364) 2,5,8,11−テトラオキサトリデカン−13−オール(7g,33.6ミリモル)及びトリエチルアミン(4.9ml,35.3ミリモル)の乾燥CH2Cl2(100ml)溶液へ4−トルエンスルホニルクロリド(6.7g,35.3ミリモル)とDMAP(120mg)を加えた。この混合物を室温で20時間撹拌した。この反応混合物を80mLのHCl(1M)と、次いで水で洗浄した。この抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を蒸発させた。この残基をさらに精製せずに次の工程に使用した。
NMR:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.64 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 4.16-4.06 (m, 2H), 3.62 (m 2H), 3.59-3.40 (m, 10H), 3.30 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。
手順:(JACS, 2007, 129, 13364) 化合物:2,5,8,11−テトラオキサトリデカン−13−イル4−メチルベンゼンスルホン酸エチル(8.1g,22.3ミリモル)、4−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル(3.7g,22.3ミリモル)、K2CO3(15.4g,111.5ミリモル)、及び18−クラウン−6(0.59g,2.2ミリモル)の混合物をアセトン(120ml)中で22時間還流させた。この反応混合物を濃縮して、酢酸エチルで抽出した。この抽出物をH2Oで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させて、濾過した。濾液を蒸発乾固させて、残基をシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール=100:1)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(1.93g,88%)を入手した。
NMR:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01-7.84 (m, 2H), 6.96-6.85 (m, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.12 (dd, J = 5.4, 4.3 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 5.4, 4.2 Hz, 2H), 3.71-3.56 (m, 10H), 3.51-3.45 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
[M+Na+]+= 計算値:379.1727, 実測値:379.1743。
4−PEG4−安息香酸の合成:
手順:(JACS, 2007, 129, 13364) 200mLのEtOH/H2O(1:1 v/v)中の化合物:4−(2,5,8,11−テトラオキサトリデカン−13−イルオキシ)安息香酸エチル(7g,19.6ミリモル)及びKOH(2.3g,41.24ミリモル)の混合物を一晩還流させた。冷却後、この混合物をHCl(2N)で中和した。生じる混合物をEtOAcで抽出して、蒸発乾固させた。生じる白色の固形物をEtOAc/ヘキサン中で再結晶させた。
NMR:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.17 (s, 1H), 8.14-7.89 (m, 2H), 7.03-6.75 (m, 2H), 4.29-4.02 (m, 2H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.78-3.57 (m, 10H), 3.57-3.46 (m, 2H), 3.35 (s, 3H)。
[M-H]-= 計算値:327.1438, 実測値:327.1456。
N−ビフェニル−2−イル−4−(2−{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−ベンズアミドの合成:
手順:30mLの乾燥DCM中の4−(2,5,8,11−テトラオキサトリデカン−13−イルオキシ)安息香酸(3g,9.14ミリモル)、0.2mLのDMFの溶液へ0℃で塩化オキサリル(1.05mL,12.34ミリモル)を加えた。この反応混合物を0℃で1時間撹拌した。この溶液を濃縮乾固させた。油状の残基をさらに精製せずに次の工程に使用した。
NMR:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.61-7.35 (m, 9H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.91-6.84 (m, 2H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.77-3.58 (m, 10H), 3.56-3.49 (m, 2H), 3.36 (s, 3H)。
[M+H]+= 計算値:480.2386, 実測値:480.2383;[M+Na]+ = 計算値:502.2200, 実測値:502.2204。
手順:10mlトルエン中のN−ビフェニル−2−イル−4−(2−{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−ベンズアミド(4g,8.34ミリモル)、POCl3(10ml)を20時間還流させた。この混合物を室温へ冷やして、100mlのジクロロメタンを加えた。この溶液を氷中へ注いで、この混合物をNH4OH(20%)で中和した。有機相を抽出して、蒸留水と塩水で連続的に洗浄して、MgSO4で乾燥させた。生じる溶液をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン 1:1中、Rf=0.14)によって精製した。
NMR:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.79-7.57 (m, 5H), 7.15-7.03 (m, 2H), 4.29-4.19 (m, 2H), 3.93-3.90 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 12H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.37 (s, 3H)。
実施例2
クロロ−交差連結二量体錯体の合成の一般手順:
この一般手順は、Nonoyama, M., J. Organomet. Chem. 86 (1975) 263-267 によって公表された。
未置換フェニルフェナントリジンとの錯体
収率:71%。茶褐色の固形物。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 6.45 (d, J = 6.8, 4H), 6.58 (t, J = 7.1, 13.9 Hz, 4H), 6.95 (t, J = 7.1, 14.2 Hz, 4H), 7.56 (t, J = 7.4, 16.0 Hz, 4H), 7.68 (t, J = 8.1, 16.2 Hz, 4H), 7.93 (t, J = 8.0, 14.6 Hz, 4H), 8.07-8.13 (m, 8H), 8.80 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 8.93-9.01 (m, 12H)。
置換フェニルフェナントリジンとの錯体
NMR:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 8.36 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 8H), 7.90 (dd, J = 14.7, 7.7 Hz, 8H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 7.79-7.67 (m, 4H), 6.78-6.65 (m, 4H), 6.32 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 4H), 5.89-5.83 (m, 4H), 5.28 (d, J = 2.5 Hz, 4H), 3.67-3.10 (m, 100H, PEG鎖、不純物をいくらか含有する)。
[M+2Na+]2+ 計算値:1171.3463, 実測値:1171.3473; [(C^N)2Ir]+ = 計算値:1113.3877, 実測値:1113.3892。
A)カルボキシアルキレンオキシ−ピコリン酸誘導体の合成:
3−ヒドロキシ−2−ピリジンカルボン酸(0.01モル)、4−ブロモブタン酸エチル又は6−ブロモヘキサン酸エチル(0.021モル)の混合物とDMF(20ml)中の炭酸カリウム(5当量)の混合物を窒素下に90℃で20時間加熱した。冷却後、この反応混合物を氷−水混合物の中へ注いで、ジクロロメタン(30ml)で3回抽出し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過して、溶媒を蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/酢酸エチル 3:1)によって精製して、生成物を得た(米国特許第5,219,847号に基づく)。
アルゴン雰囲気下に、4mlの1,2−ジメトキシエタンへ5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸(93mg,0.46ミリモル)、4−(2−カルボキシエチル)ベンゼンボロン酸(106mg,0.55ミリモル)、0.51mlの2M炭酸ナトリウム水溶液、及びジクロロビス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(20mg,0.03ミリモル)を加える。この混合物を90℃で一晩撹拌し、冷やして、水で冷ます。酢酸エチルを加えて、この混合物を1M塩酸でpH=2へ調整する。酢酸エチルで3回の抽出後、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させる。残基をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン/メタノール 5:1)によって精製する。
実施例4
イリジウム錯体の合成の一般手順
クロロ−交差連結二量体錯体(0.5ミリモル)、ピコリン酸エステル(1.25ミリモル)、及びNa2CO3(3ミリモル)を2−エトキシエタノール(12ml)中へ混合して、120℃で15時間加熱した。この冷やした混合物へ蒸留水(25ml)を加えてから、この粗生成物を濾過して取って水に続いて数分量のn−ヘキサンとEt2Oで洗浄した。生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、n−ヘキサン/ジクロロメタン)によって精製して、赤色の粉末を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.62 (t, J = 14.8, 7.8 Hz, 2H), 8.43-8.33 (m, 4H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92-7.77 (m, 4H), 7.65 (t, J = 15, 7.9 Hz, 2H), 7.57-7.46 (m, 3H), 7.36 (t, J = 14.8, 7.8 Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 14.2, 6.8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 14.1, 6.7 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 13.7, 6.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.44-8.35 (m, 3H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.7, 1H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.36 (t, J = 15.2, 7.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 15.1, 7.6 Hz, 1H), 7.08-6.93 (m, 4H), 6.78 (t, J = 14.9, 7.6 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 14.8, 7.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.26-8.24 (m, 2H), 8.10 (t, J = 14.7, 7.3 Hz, 1H), 8.02-7.96 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 15.2, 7.1 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.16 (t, J = 15.3, 7.2 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 14.9, 7.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.33 (s, 2H)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.65-8.57 (m, 3H), 8.46-8.41 (m, 2H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94-7.78 (m, 5H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.40 (t, J = 140.0, 7.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 15.2, 7.0 Hz, 1H), 7.05-6,95 (m, 5H), 6.77 (t, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 6.6 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (m, 4H), 8.82 (m, 2H), 8.77-8.70 (m, 1H), 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29-8.27 (m, 2H), 8.15-8.09 (m, 4H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78-7.71 (m, 4H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62-7.553 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (m, 1H), 9.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.13-8.00 (m, 4H), 7.92 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 15.2, 7.0 Hz, 2H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 15.2, 7.0 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 3H), 7.02 (t, J = 15.7, 7.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 140.0, 7.1 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 14.8, 7.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 15.2, 7.5 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 15.4, 7.7 Hz, 2H)。
JM360の合成:
NMR:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.61 (m, 3H), 8.46-8.21 (m, 4H), 8.13 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.83 (m, 4H), 7.61 (m, 2H), 7.57-7.41 (m, 3H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24-7.12 (m, 1H), 6.89 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.85-3.41 (m, 32H), 3.34 (s, 3H), 3.33 (s, 3H)。
実施例5
新規イリジウム錯体でのECL
いくつかの金属錯体の電気化学発光シグナルについて、ELECSYS(登録商標)分析機(Roche Diagnostics GmbH)で評価した。測定は、ストレプトアビジンコート磁性粒子の非存在下で均一に行った。それぞれの金属錯体の0.1mg/ml DMSOでのストック溶液をPBS緩衝液で希釈して、10nM溶液を生じた。この10nM溶液をELECSYS(登録商標)分析機での試料として扱った。20μlの試料を90μlのReagent1(ProCell)と90μlのReagent2(ProCell)と一緒に37℃で9分間インキュベートして、その後で、電気化学発光シグナルを定量した。
参照のRu(bpy)3=10ナノモル濃度で10000カウント
−JM360=10ナノモル濃度で31258カウント
−RC72=10ナノモル濃度で45512カウント
バイオコンジュゲーション用の反応基があるイリジウム錯体の合成
乾燥アセトニトリル(5mL)及び乾燥ピリジン(0.01mL)の混合物にIr(6−フェニルフェナントリジン)22−(カルボキシエチル−フェニル)ピリジン−2−カルボン酸(15mg)を溶かした。炭酸ジスクシンイミジル(DSC)(1.5当量)を加えて、この混合物を窒素下に室温で一晩撹拌した。この溶液をクロロホルム(10mL)へ加え、0.5M HCl(1x2mL)、飽和NaHCO3水溶液(1x2mL)、及び水(2x5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させて真空中で濃縮して、赤色の粉末を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 9.25 (m, 1H), 9.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.75-8.68 (m, 1H), 8.60-8.54 (m, 3H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 15.4, 7.2 Hz, 1H), 7.97-7.95 (m, 3H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7,61 (t, J = 15.2, 7.0 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 15.2, 7.0 Hz, 1H), 7.12-7.09 (m, 3H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.78 (t, J = 14.9, 7.2 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 14.8, 7.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3,07-3,01 (m, 4H), 2,80 (s, 4H)。
実施例7
ビオチンとのイリジウム錯体コンジュゲートの合成
Ir(6−フェニルフェナントリジン)22−(カルボキシエチル−フェニル)ピリジン−2−カルボン酸NHSエステル(12mg)と4mgのN−ビオチニル−3,6−ジオキサオクタン−1,8−ジアミントリフルオロ酢酸塩を乾燥DMF(5mL)に溶かした。ピリジン(2mL DMF中0.016mL)を加えて、この混合物を窒素下に室温で一晩撹拌した。この溶液をクロロホルム(10mL)へ加え、0.5M HCl(1x2mL)、飽和NaHCO3水溶液(1x2mL)、及び水(2x5mL)で洗浄してMgSO4で乾燥させて、真空中で濃縮して、赤色の粉末を得た。この生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、n−ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、赤色の粉末を得た。
Claims (9)
- 式I:
ここでR1〜R12の内部又は/及びR13〜R16の内部のそれぞれで、2つの隣接する前記Rは、脂肪族環又は置換脂肪族環を形成し得て、ここで該置換基は、水素、ハロゲン化物、シアノ若しくはニトロ基、親水基より選択され、そして
ここでR13〜R16の少なくとも1つは、−Q−Yであり、ここでQは、リンカーを表して、Yは、官能基であり、そして
前記親水基は、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、アルキルアンモニウム、置換アルキルアンモニウム、カルボキシ、カルボン酸エステル、カルバモイル、ヒドロキシ、置換又は未置換アルキルオキシ、置換又は未置換アリールオキシ、スルファニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホ、スルフィノ、スルフェノ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホジオキシド、ホスホネート、及びホスフィネートからなる群より選択され、
前記リンカーQは、その骨格が直鎖又は分岐鎖で、飽和、不飽和、未置換、又は置換C1〜C20アルキル鎖であるか、又はその骨格が直鎖又は分岐鎖で、飽和、不飽和、未置換、又は置換C1〜C20アルキル鎖であってその炭素原子の1以上がO、N、及びSより選択されるへテロ原子で置換された1〜20個の原子鎖であり、
前記官能基Yは、カルボン酸、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、アミノ基、ハロゲン、スルフヒドリル、マレイミド、アルキニル、アジド、及びホスホラミダイトからなる群より選択される]のイリジウムベースの化学発光化合物。 - リンカーQが、その骨格が飽和C1〜C12アルキル鎖であるか、又はその骨格が飽和C1〜C12アルキル鎖であってその炭素原子の1以上がO、N、及びSより選択されるへテロ原子で置換された1〜12個の原子鎖である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1又は2に記載の化合物とそれへ共有結合した親和性結合剤を含んでなり、
前記親和性結合剤は、抗原、タンパク質、抗体、ビオチン又はビオチン類似体、アビジン又はストレプトアビジン、糖、レクチン、酵素、ポリペプチド、アミノ基、核酸又は核酸類似体、相補性核酸、ヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ペプチド核酸(PNA)、多糖、金属イオン捕捉剤、受容体アゴニスト、受容体アンタゴニスト、及びこれらのあらゆる組合せからなる群より選択される、コンジュゲート。 - 親和性結合剤が、抗原と抗体、ビオチン又はビオチン類似体とアビジン又はストレプトアビジン、糖とレクチン、核酸又は核酸類似体と相補性核酸、及び受容体とリガンドからなる群より選択される、請求項3のコンジュゲート。
- 前記親和性結合剤が核酸又は抗体である、請求項3のコンジュゲート。
- 請求項1若しくは2に記載の化合物又は請求項3〜5のいずれかに記載のコンジュゲートの、電気化学発光反応を水溶液において実施するための使用。
- 請求項1若しくは2に記載の化合物又は請求項3〜5のいずれかに記載のコンジュゲートの、電気化学発光ベースの検出法における使用。
- 請求項1若しくは2に記載の化合物又は請求項3〜5のいずれかに記載のコンジュゲートの、分析物の検出法における使用。
- 分析物を in vitro の方法によって測定するための方法であって、
a)該分析物を含むことが疑われるか又は知られている試料を提供する工程、
b)請求項3〜5のいずれかに記載のコンジュゲートと前記試料を、分析物−コンジュゲート錯体の生成に適した条件の下で接触させる工程、及び
c)工程(b)で生成した錯体を測定して、それにより分析物の測定値を得る工程を含んでなる、前記方法。
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BR112022000172A2 (pt) | 2019-07-22 | 2022-02-22 | Hoffmann La Roche | Métodos para avaliar se uma paciente tem endometriose, para selecionar uma paciente para terapia e para monitorar uma paciente |
WO2021013786A1 (en) | 2019-07-22 | 2021-01-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | S100a6 as blood biomarker for the non-invasive diagnosis of endometriosis |
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BR112022001140A2 (pt) | 2019-07-22 | 2022-03-15 | Hoffmann La Roche | Métodos para avaliar se um paciente tem endometriose ou está em risco de desenvolver endometriose, selecionar um paciente para terapia e monitorar um paciente que sofre de endometriose ou que está sendo tratado para endometriose |
WO2021013781A1 (en) | 2019-07-22 | 2021-01-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substance p as blood biomarker for the non-invasive diagnosis of endometriosis |
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