JP6966176B2 - ヒトポリオウイルス受容体(pvr)に特異的な抗体 - Google Patents
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Description
i.SEQ ID NO:77を含む重鎖(HC)可変領域の3つのCDR、SEQ ID NO:79を含む軽鎖(LC)可変領域の3つのCDR、または、上記抗体またはフラグメント配列と少なくとも90%の配列同一性を有するそのアナログまたは誘導体;
ii.SEQ ID NO:69を含む重鎖(HC)可変領域の3つの相補性決定領域(CDR)、および、SEQ ID NO:71を含む軽鎖(LC)可変領域の3つのCDR、または、上記抗体またはフラグメント配列と少なくとも90%の配列同一性を有するそのアナログまたは誘導体;および、
iii.SEQ ID NO:73を含む重鎖(HC)可変領域の3つのCDR、SEQ ID NO:75を含む軽鎖(LC)可変領域の3つのCDR、または、上記抗体またはフラグメント配列と少なくとも90%の配列同一性を有するそのアナログまたは誘導体。
i.6つのCDRのCDRセットであって、ここで、HC CDR1は、GYTFSNYWIE(SEQ ID NO:36)及びSNYWIE(SEQ ID NO:84)から選択され;HC CDR2はEIFPGSGRINFNEKFKG(SEQ ID NO:38)であり;HC CDR3はTKIYGNSFDY(SEQ ID NO:40)であり;LC CDR1は、KASQDVGTAVV(SEQ ID NO:44)及びKASQDVGTAV(SEQ ID NO:85)から選択され;LC CDR2は、WASSRHN(SEQ ID NO:46)、WASSRHA(SEQ ID NO:56)、WASSRHR(SEQ ID NO:57)、WASSRHD(SEQ ID NO:58)、WASSRHE(SEQ ID NO:59)、WASSRHP(SEQ ID NO:60)及びWASSRHT(SEQ ID NO:61)から成る群から選択され;及び、LC CDR3はQQYSRYPLT(SEQ ID NO:48)である。
ii.6つのCDRのCDRセットであって、ここで、HC CDR1配列は、GFDFSRYW(SEQ ID NO:4)及びRYWMT(SEQ ID NO:80)から選択され;HC CDR2は、EIHPDSSKINYTPSQ(SEQ ID NO:6)及びEIHPDSSKINYTPSQKD(SEQ ID NO:81)から選択され;HC CDR3は、PDGNYNALDYW(SEQ ID NO:8)及びPDGNYNALDY(SEQ ID NO:82)から選択され;LC CDR1はKASQDVGTAVT(SEQ ID NO:12)であり;LC CDR2はWASTRHT(SEQ ID NO:14)であり;及び、LC CDR3はQQYSRYPYT(SEQ ID NO:16)である。
iii.6つのCDRのCDRセットであって、ここで、HC CDR1配列は、GYTFTEYTMH(SEQ ID NO:20)及びEYTMH(SEQ ID NO:83)から選択され;HC CDR2はGIDPNNGGTNYNQNFKG(SEQ ID NO:22)であり;HC CDR3はVIPLEY(SEQ ID NO:24)であり;LC CDR1はKASQNVYTNVA(SEQ ID NO:28)であり;LC CDR2はSASYRYR(SEQ ID NO:30)であり;及び、LC CDR3はQQYNSYPLA(SEQ ID NO:32)である。
i.SEQ ID NO.4、6、8、12、14、及び16;
ii.SEQ ID NO.20、22、24、28、30、及び32;
iii.SEQ ID NO.36、38、40、44、46、及び48;
iv.SEQ ID NO.36、38、40、44、55、及び48;
v.SEQ ID NO.80、81、82、12、14、及び16;
vi.SEQ ID NO.83、22、24、28、30、及び32;
vii.SEQ ID NO.84、38、40、85、46及び48;並びに
viii.SEQ ID NO.84、38、40、85、55、及び48。
i.SEQ ID NO:2及び10;
ii.SEQ ID NO:69及び71;
iii.SEQ ID NO:18及び26;
iv.SEQ ID NO:73及び75;
v.SEQ ID NO:34及び42;並びに
vi.SEQ ID NO:77及び79。
i.PVRに特異的な抗体、または、少なくとも抗原結合部分を含むその抗体フラグメントを備えたサンプルをインキュベートする工程;
ii.検出可能なプローブを使用して結合PVRを検出する工程。
いくつかの実施形態によれば、方法は、さらに以下の工程を含む:
iii.PVRの既知量を包含している基準のサンプルから得られた標準曲線と(ii)の量を比較する工程;および、
iv.標準曲線のサンプルにおけるPVRの量を算出する工程。
抗体の中心軸はFcフラグメントと呼ばれる。各重鎖は一端に可変ドメイン(VH)を有し、その後に多数の定常ドメイン(CH)が続く。各軽鎖は、一端に可変ドメイン(VL)を、および、他端に定常ドメイン(CL)を有し、軽鎖可変ドメインは重鎖の可変ドメインと整列し、軽鎖定常ドメインは重鎖(CH1)の第1の定常ドメインと整列している。軽鎖および重鎖の各対の可変ドメインは、抗原結合部位を形成する。軽鎖および重鎖上のドメインは同じ一般的な構造を有し、各ドメインは、4つのフレームワーク領域を含み、4つのフレームワーク領域の配列は、比較的保存され、相補性決定領域(CDR1−3)として知られる3つの超可変ドメインによって結合されている。これらの領域は、抗原結合部位の特異性および親和性に寄与する。
「抗体フラグメント」は完全な抗体の一部のみを含み、一般的に完全な抗体の抗原結合部位を含み、およびしたがって抗原を結合する能力を保持する。本定義によって包含される抗体フラグメントの例は以下を含む:(i)VL、CL、VHおよびCH1ドメインを有するFAbフラグメント;(ii)Fab’フラグメント、すなわちCH1ドメインのC末端に1つ以上のシステイン残基を有するFAbフラグメント;(iii)VHおよびCH1ドメインを有するFdフラグメント;(iv)VHおよびCH1ドメイン、およびCH1ドメインのC末端にある1つ以上のシステイン残基を有するFd’フラグメント;(v)抗体の単一アームのVLおよびVHドメインを有するFvフラグメント;(vi)VHドメインから成るdAbフラグメント(Ward et al.,Nature 1989,341,544−546);(vii)単離したCDR領域;(viii)F(ab’)2フラグメント、すなわちヒンジ領域において二硫化物架橋によりつながった2つのFab’フラグメントを含む二価のフラグメント;(ix)単鎖抗体分子(例えば単鎖Fv;scFv)(Bird et al.,Science 1988,242,423−426;およびHuston et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)1988,85,5879−5883);(x)同じポリペプチド鎖において軽鎖可変ドメイン(VL)に結合された重鎖可変ドメイン(VH)を含む、2つの抗原結合部位を伴う「二重特異性抗体」(例えば、EP 404,097;国際公開第93/11161;およびHollinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1993,90,6444−6448を参照);(xi)補足的な軽鎖ポリペプチドと共に1対の抗原結合領域を形成する1対のタンデムFdセグメント(VH−CH1−VH−CH1)を含む「直鎖状の抗体」(Zapata et al.Protein Eng.,1995,8,1057−1062;および米国特許第5,641,870)。
1)アラニン(A)、セリン(S)、トレオニン(T);
2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
4)アルギニン(R)、リジン(K);
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);および
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W)。
医薬製剤および薬剤の製剤では、活性薬剤は好ましくは1つ以上の薬学的に許容可能な担体および随意に他の任意の治療成分と共に利用される。担体は、製剤の他の成分と適合性があり、およびその受容者にとって過度に有害でないという意味において、薬学的に許容可能であるべきである。活性薬剤は、上述のように所望の薬学的効果を達成するのに効果的な量で、および所望の暴露を達成するのに適切な量で提供される。
一態様によると、本発明は、血管新生関連の疾患または障害の処置に使用するための本発明に従う医薬組成物を提供する。
血管新生は、ほとんどの一次腫瘍の成長およびそれらの続く転移にとって不可欠である。
腫瘍は、最大1−2mmのサイズまで単純拡散によって十分な栄養素および酸素を吸収することができ、その時点で、それらのさらなる成長は、血管供給の綿密さを必要とする。
このプロセスは、腫瘍量の方へ成長する、および続けてそれを浸潤する、新しい毛細血管の発芽を開始するために、隣接する宿主成熟脈管構造の動員を伴うと考えられる。
さらに、腫瘍血管新生は、新血管新生を促進するために、骨髄からの循環する内皮前駆細胞の動員を伴う。
本発明は、癌を診断する及び予知する方法をさらに開示する。一態様によると、本発明は、被験体の癌または感染症の診断及び/又は予後の方法を提供し、該方法は、本明細書に記載されるような少なくとも1つの抗体を使用して、前記被験体の生体サンプルにおけるPVRの発現レベルを判定する工程を含む。
ここで以下の実施例が言及され、これらは、上記の記載と一緒に、限定しない方法で本発明を例示する。
PVRおよびネクチン−2は、抑制性受容体TIGITのためのリガンドである(図2)。結果は、高いPVR発現レベルが、肺癌、乳癌および脂肪肉腫の癌の予後不良と相関したことを例示している(それぞれ、図1A−図1C)。PVRのGEO発現は、bioprofiling.deを使用する生存率に相関し、関連するデータは、ID:GSE31210、GSE25055、GSE30929である。さらに、同じ分析を使用すると、ネクチン−2発現は、ほとんどが生存率に対する陽性マーカーであった。
抗PVR抗体を生成するために、免疫原としてヒトPVRの細胞外の一部を免疫グロブリンG担体のヒトFc領域と組み合わせる、組換えタンパク質、hPVR−Fcを産生し、精製した。
標的細胞を、アッセイの12時間前に[35S]−メチオニンで標識した。示された抗体を、5μg/mlの終濃度に加え、氷上で30分間標識された標的(5000細胞/ウェル)でインキュベートした。アッセイを、5時間37℃で96U形プレートにおいてRPMI培地中で実行した。標識された標的を、10:1のE:T比率でエフェクターNK細胞によりインキュベートした。インキュベーション後、プレートを遠心分離にかけ(1600rpm、5分、4℃)、上清(50μl)を収集し、不透明なOptiプレート(Packard)に移した。150μlのシンチレーション液体(Perkin Elmer)を加え、マイクロベータ、β−カウンター(Perkin Elmer)によって分析した。100μlの0.1N NaOHを均一量no標的(5000/ウェル)に加えることによって、最大限の標識化を判定した。標的細胞のみを含有しているウェルにおいて、自発的放出を判定した。最終の具体的な死滅数を、以下の通りに計算した:((放射性読み取り値−自発的放出)/(最大限の標識化−自発的放出))*100=具体的な死滅数。図4に示されるように、抗PVR mAb 7D4(hPVR.01とも呼ばれる)でのNK細胞の培養は、ヒト乳腺腺癌細胞株MDA−MB−231のNK細胞死滅を(2倍)増強させた。
標的細胞を、アッセイの12時間前に[35S]−メチオニンで標識した。示された抗体を、5μg/mlの終濃度に加え、氷上で30分間標識された標的(5000細胞/ウェル)でインキュベートした。細胞を、10:1のE:T比率でエフェクターNK細胞によりインキュベートした。アッセイを、5時間37℃で96U形プレートにおいてRPMI培地中で実行した。インキュベーション後、プレートを遠心分離にかけ(1600rpm、5分、4℃)、上清(50μl)を収集し、不透明なOptiプレート(Packard)に移した。150μlのシンチレーション液体(Perkin Elmer)を加え、マイクロベータ、β−カウンター(Perkin Elmer)によって分析した。100μlの0.1N NaOHを均一量no標的(5000/ウェル)に加えることによって、最大限の標識化を判定した。標的細胞のみを含有しているウェルにおいて、自発的放出を判定した。最終の具体的な死滅数を、以下の通りに計算した:((放射性読み取り値−自発的放出)/(最大限の標識化−自発的放出))*100=具体的な死滅数。
腫瘍細胞上のPVRおよびネクチン−2の発現を検査するために、異なる腫瘍細胞株上のこれらのタンパク質の発現レベルを、抗PVR−4E5 Abおよび抗ネクチン−2 Ab(クローンTX−31)を使用して、両方とも2μg/mlで、FACS分析によって検査した。図6A−6Oに示されるように、様々なヒト腫瘍細胞株は、PVRおよびネクチン−2を発現する。具体的には、メラノーマ細胞(図6A−6E)、乳癌細胞(図6F−6H)、大腸細胞(図6I)、腎臓細胞(図6J)、肺癌細胞(図6K)、前立腺癌細胞(図6L)、脳腫瘍細胞(図6M)、および肝細胞癌細胞(図6N−6O)はすべて、PVRおよびネクチン−2を発現すると示されている。
図7のA−Cは、PVRが主要なTIGITリガンドであることを実証している。具体的には、HepG2細胞(ヒト肝細胞癌細胞)が、PVRおよびネクチン−2の両方を発現することが示された(図7のA)。hPVR.07(0.15μg/ウェル)とも呼ばれる、精製された抗PVR mAb 4E5でのHepG2細胞の培養は、これらの細胞がネクチン−2も発現するという事実にもかかわらず、TIGIT−Ig結合(2μg/ml)をほぼ完全に遮断した(図7のB)。図7のCおよび図7のDに示されるように、抗PVR mAbによるネクチン−2の直接的な認識がなかったことは明らかである。
図8A−Cに示されるように、試験されたすべての抗PVR抗体クローンは、FACS分析を使用して、ヒトPVR(hPVR)に結合する。簡潔には、細胞を、1ウェル当たり2*105細胞での染色のためのトリプシン処理し、移した。示された抗体を、氷上に30分間加えた。すべての抗体を、2μg/mlの終濃度で使用した。結合された抗PVR Abの検出を、抗マウスIgG−647を使用して実行した。マウスIgG1カッパを、陰性対照として使用した。
TIGIT−FcおよびDNAM−1−Fcを、図10に示される濃度で使用して、hNectin−2を過剰発現する細胞を染色した:RPMI−8866細胞株(図10Aおよび図10B)、またはB16−hPVR細胞株(図10Cおよび図10D)。結合された融合タンパク質の検出を、抗ヒトIgG APCを使用して行い、FACSによって分析した。
T細胞増殖に対する抗PVR mAbの効果を試験するために、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を、カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)で染色し、4μg/mlの濃度で抗体の存在下において標的細胞でインキュベートした。培養の5−9日後にCD45陽性細胞上でCFSE希釈を測定した。図11に示されるように、抗PVR 5B9活性は、単一の薬剤としてPD−1およびCTLA4の抗体活性を超過する。また、ヒトIgG1定常領域を有しているキメラ抗PVR 4E5hIgG1クローンは、そのマウス対応物より優れていた。次に、T細胞増殖を増強すると分かった抗PVR mAbsおよび他の抗体の併用効果を検査した。ヒトPBMCを、カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)で染色し、4μg/mlの濃度で抗体の存在下において標的細胞でインキュベートした。培養の5−9日後にCD45陽性細胞上でCFSE希釈を測定した。結果は、PD−1またはCTLA−4のいずれかと併用されたときに、抗PVR 5B9の増殖活性が、PD−1とCTLA4の組み合わせの活性を超過することを示している(図12)。また、抗PVR 4E5とCTLA−4の組み合わせの活性は、PD−1とCTLA4の組み合わせと等しい。次に、CD8の特異的誘発を検査した。図13に示されるように、抗PVR抗体CD8のT細胞増殖活性は、PD1の活性を超過する。また、抗PVR 5B9抗体の誘発活性は、CTLA1の誘発活性を超過する。CD8/CD4増殖の比率を、異なる抗体のために評価した(図14)。抗PVR 5B9は、最も高いCD8/CD4比率を有していた。可変重鎖および可変軽鎖のDNA配列を使用して、ヒトIgG1アイソタイプ定常ドメインおよび定常光(CL)ヒトIgGカッパドメインを含む、キメラ抗体を構築した。マウスおよびヒトのキメラ対応物の抗体によって誘発されたT細胞増殖を、CFSEアッセイによって測定した。表2に示される数字は、対照と比較した増殖の相対レベルを表わす。
A549、U373、HCT116、およびMel−624の細胞の生存率を、24時間50マイクログラム/mlの異なる抗PVR mAbの存在下で、MTT細胞の生存アッセイを使用して検査した。図16A−図16Dおよび表4に示されるように、5B9 mAbによって遮断されたPVRは、mIgGと比較して生存率を有意に20−40%低下させた。
抗体の抗腫瘍効果をインビボで試験する。ヒト癌の阻害における本明細書に記載される抗体の効果を評価するために、抗体を、ヒト起源の腫瘍およびリンパ球の両方を組み合わせるモデルにおいて試験する。NOD scidガンマ(NSG)マウスに、hPBMCを移植して、免疫適格を回復させ、ヒト癌細胞で攻撃する(challenged)。予め決められた時点/腫瘍サイズで、マウスを、本発明による抗ヒトPVR抗体により、腫瘍攻撃後の異なる時点での複数回用量の投与によって処置する。同じ実験を、キメラ抗PVR抗体で実行する。腫瘍成長曲線および体重を、3x/週で測定し、マウスの屠殺後に、異なる臓器におけるTILおよび免疫集団の広範囲の表現型分析を実行する。
ヒト癌の阻害における抗PVR抗体の効果を評価するために、抗体を、ヒト起源の腫瘍およびリンパ球の両方を組み合わせるモデルにおいて試験する。新生のNOD scidガンマ(NSG)子犬に放射線を当て、CD34+HSCを移植して、免疫適格を回復させる。免疫細胞再構成の判定の1−2週間後に、マウスにヒト癌細胞で負荷を与え、予め決められた時点/腫瘍サイズで、マウスを、本発明による抗ヒトPVR抗体により異なる時点での複数回用量の投与によって処置する。ヒト化された抗PVR抗体と同じ実験を実行する。腫瘍成長曲線および体重を、3x/週で測定する。マウスを屠殺すると、異なる臓器におけるTILおよび免疫集団の広範囲の表現型分析を実行する。
サイトカイン分泌に対する抗PVR mAbsの効果を試験するために、2人の健康なドナーからのヒト末梢血単核細胞(PBMC)を、1μg/mlおよび0.1μg/mlの濃度で抗体(mIgG、5B9mIgG、イピリムマブと呼ばれる抗CTL−4抗体)の存在下において標的細胞でインキュベートした。培養の6日後のIFNγのレベルを測定した。抗PVR 5B9抗体によるIFNγの有意な誘発を観察した(1μg/mlに対してP=7.34548E−11および0.1μg/mlに対して2.73179E−08)。
Claims (14)
- ヒトポリオウイルス受容体(PVR)に結合する単離されたモノクローナル抗体、あるいは、少なくとも抗原結合部分を含むその抗体フラグメントであって、6つのCDRのCDRセットからなる群から選択されたCDRセットを含み、ここで、HC CDR1は、GYTFSNYWIE(SEQ ID NO:36)およびSNYWIE(SEQ ID NO:84)から選択され、HC CDR2はEIFPGSGRINFNEKFKG(SEQ ID NO:38)であり、HC CDR3はTKIYGNSFDY(SEQ ID NO:40)であり、LC CDR1は、KASQDVGTAVV(SEQ ID NO:44)およびKASQDVGTAV(SEQ ID NO:85)から選択され、LC CDR2は、WASSRHN(SEQ ID NO:46)、WASSRHA(SEQ ID NO:56)、WASSRHR(SEQ ID NO:57)、WASSRHD(SEQ ID NO:58)、WASSRHE(SEQ ID NO:59)、WASSRHP(SEQ ID NO:60)、およびWASSRHT(SEQ ID NO:61)からなる群から選択され、および、LC CDR3はQQYSRYPLT(SEQ ID NO:48)であり、ここで、単離されたモノクローナル抗体は、IgおよびITIMのドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT)に対するPVRの結合を防ぐことができる、単離されたモノクローナル抗体、あるいは、その抗体フラグメント。
- HC CDR1配列は、GYTFSNYWIE(SEQ ID NO:36)およびSNYWIE(SEQ ID NO:84)からなる群から選択され、HC CDR2配列はEIFPGSGRINFNEKFKG(SEQ ID NO:38)からなり、HC CDR3は配列:TKIYGNSFDY(SEQ ID NO:40)からなり、LC CDR1配列は、KASQDVGTAVV(SEQ ID NO:44)およびKASQDVGTAV(SEQ ID NO:85)からなる群から選択され、LC CDR2は、配列:WASSRHE(SEQ ID NO:59)からなり、および、LC CDR3は配列:QQYSRYPLT(SEQ ID NO:48)からなる、請求項1に記載の単離されたモノクローナル抗体、あるいは、その抗体フラグメント。
- 請求項1または2のいずれか1つの単離されたモノクローナル抗体、あるいは、その抗体フラグメントをコードする単離されたポリヌクレオチド。
- 請求項3に記載の単離されたポリヌクレオチドを含むプラスミド。
- 請求項3または4のいずれか1つに記載の単離されたポリヌクレオチドを含むハイブリドーマ細胞。
- 請求項1または2のいずれか1つに記載のモノクローナル抗体を生成することができるハイブリドーマ細胞。
- 細胞毒性部分、放射性部分、または識別可能な部分に付けられる、請求項1または2に記載のモノクローナル抗体、あるいは、その抗体フラグメント。
- 活性成分として、請求項1または2に記載の単離されたモノクローナル抗体、あるいは、その抗体フラグメント、および、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、塩、または担体とを含む、医薬組成物。
- TIGITに対するPVRの結合を阻害することにより免疫系を調節する際に使用される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 癌の処置での使用のための、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記使用は、前記被験体に、追加の免疫調節薬、活性化リンパ球細胞、キナーゼ阻害剤、化学療法剤、または他の抗癌剤を投与することをさらに含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 追加の免疫調節薬は、PD−1、CTLA−4、PDL−1、CEACAM1、NKG2A、B7−H3、B7−H4、VISTA、CD112R、リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)、CD137、OX40(CD134とも呼ばれる)、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、TIGIT、および任意のこれらの組み合わせからなる群から選択された免疫チェックポイント分子に対する抗体である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 癌は固形癌である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 癌は血液の癌である、請求項10に記載の医薬組成物。
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