JP6962655B2 - 低ナトリウムポロキサマー188製剤および使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年7月7日に出願された米国シリアル番号62/189,580、2015年10月6日に出願された米国シリアル番号62/238,059の優先権の利益を主張し、これらを、その全体で、本明細書の一部を構成するものとして援用する。
れているナトリウムの1日量は、高血圧ならびにその他の循環器および腎臓の異常に関連していることを示唆する証拠がある(Kaplan, N.M., Am J. Clin Nutr 2000; 71:1020-6
)。米国心臓協会は、高血圧を予防し、心臓の健康を増進するために、1日当り1.5gを超える塩を摂取しないように勧めている(米国心臓協会のウェブサイト参照)。
る必要がある人々の集団において予想外のナトリウム源である可能性がある。
の一部を構成するものとして援用される)。
- 2106)。これらの製剤は、補体を活性化することが示されているが、血液細胞と適合性(等浸透性)であった(Moghimi et al., Biochemica et Biophysica Acta (2004); 1689: 103 - 113)。製剤は循環系に直接注入もされるので、製剤は滅菌に適していなければ
ならず、微生物増殖を支持する能力が限られていなければならない。さらに、ポロキサマー188は酸素の存在下で容易に分解するので、製剤は酸化から安定でなければならない。
(2013); BMJ 347: f6954)さらに、心不全、肝臓病、および腎不全などの特定の臨床状態では、ポロキサマーの15%溶液の使用は、意図する治療濃度を達成するために許容できない液量の投与を必要とすることがある。したがって、ナトリウムが低減されており、かつ/または実質的にナトリウムを含まず、より少ない液量を用いるポロキサマー188の投与を可能にするために、ポロキサマー188の濃度が15%よりも高い、ポロキサマー188の製剤が必要とされている。
HO(CH2CH2O)a’−[CH(CH3)CH2O]b−(CH2CH2O)aHを有し、
aおよびa’の各々が、親水性(C2H4O)のパーセンテージがコポリマーの全分子量の約60重量%〜90重量%であるような整数であり、
aおよびa’が、同じかまたは異なり、
bが、疎水性[CH(CH3)CH2O]bの分子量が約1,300〜2,300ダルトンであるような整数であり、
コポリマーの分布における全成分の1.5%以下が、平均分子量が4,500ダルトン未満の低分子量成分である。
HO(CH2CH2O)a’−[CH(CH3)CH2O]b−(CH2CH2O)aHを有し、
aおよびa’の各々が、親水性(C2H4O)のパーセンテージがコポリマーの全分子量の約60重量%〜90重量%であるような整数であり、
aおよびa’が、同じかまたは異なり、
bが、疎水性[CH(CH3)CH2O]bの分子量が約1,300〜2,300ダルトンであるような整数であり、
コポリマーの分布における全成分の1.5%以下が、平均分子量が4,500ダルトン未満の低分子量成分であり;
コポリマーの分布における全成分の1.5%以下が、平均分子量が13,000ダルト
ンを超える高分子量成分であり;
コポリマーの多分散性値が、約1.07未満または1.07未満である。
HO(CH2CH2O)a’−[CH(CH3)CH2O]b−(CH2CH2O)aHを有するLCMFであり、
aおよびa’の各々が、親水性(C2H4O)のパーセンテージがコポリマーの全分子量の約60重量%〜90重量%であるような整数であり、
aおよびa’が、同じかまたは異なり、
bが、疎水性[CH(CH3)CH2O]bの分子量が約1,300〜2,300ダルトンであるような整数であり、
コポリマーの分布における全成分の1.5%以下が、平均分子量が4,500ダルトン未満の低分子量成分であり;
コポリマーの分布における全成分の1.5%以下が、平均分子量が13,000ダルトンを超える高分子量成分であり;
コポリマーの多分散性値は約1.07未満または1.07未満であり、
対象に投与されたときのコポリマーの循環半減期が、コポリマーの分布における主成分の循環半減期よりも5.0倍以下長い。
第1のアルカノール中のポロキサマー188の溶液を、第1の所定期間、超臨界二酸化炭素を維持するための温度および圧力下で、第2のアルカノールおよび前記超臨界二酸化炭素を含む抽出溶媒と混合することであって、
前記温度が、二酸化炭素の臨界温度を上回るが、40℃以下であり、
前記圧力が、220バール〜280バールであり、
前記アルカノールを、全抽出溶媒の7重量%〜8重量%であるアルカノール濃度で与えることと、
前記抽出溶媒中の前記第2のアルカノールの濃度を抽出方法の経時的な勾配ステップで複数回増加させることであって、
複数の回の各々が、さらに定められた期間に亘って生じ、
各連続ステップにおいて、前記アルカノール濃度が、前記第2のアルカノールの前の濃度と比較して1〜2%増加することと、
前記抽出溶媒を抽出容器から除去し、それによって、抽出された物質をポロキサマー製剤から除去することと、
を含む方法によって製造する。
るものではないが、酢酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、ホウ酸マグネシウム、重炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、塩化マグネシウム、クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、フタル酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、コハク酸マグネシウム、酒石酸マグネシウム、およびそれらの混合物を含有する。いくつかの態様において、溶液/医薬組成物は塩化
マグネシウムを含有する。いくつかの態様において、塩化マグネシウムは、0.61mg/mLの濃度である。
定するものではないが、グルコース、グリセリン(グリセロール)、デキストロース、スクロース、キシリトール、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、マンノース、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩を含有する。他の態様において、等張化剤は、マグネシウム塩、例えば、限定するものではないが、酢酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、ホウ酸マグネシウム、重炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、塩化マグネシウム、クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、フタル酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、コハク酸マグネシウム、酒石酸マグネシウム、およびそれらの混合物である。この実施形態のいくつかの態様において、等張化剤は、0を僅かに超える、1mM〜約10mM、1〜約5mM、または1mM〜約2mMの濃度である。
様において、抗酸化剤は、限定するものではないが、システイン、クエン酸、デキストロース、ジチオスレイトール、ヒスチジン、リンゴ酸、マンニトール、メチオニン、メタ重硫酸塩、および酒石酸から選択される。いくつかの態様において、抗酸化剤は、約0.1mM〜約10mMの濃度である。
ソン、ネシリチド、ノルエピネフリン酒石酸水素、オンダンセトロンHCl、フェニレフリンHCl、プロメタジンHCl、グルコン酸キニジン、およびベラパミルから選択される。
のではないがフリントガラスまたはホウケイ酸ガラスであり得るバイアルなどの密閉された薬学的に許容できる容器に入れられている。いくつかの態様において、許容できる容器は、輸液バッグであり、例えば限定するものではないが、PVC製、DEHP含有PVC製、TOTM含有PVC製、ポリオレフィン製、ポリプロピレン製、またはEVA製の輸液バッグである。いくつかの態様において、薬学的に許容できる容器は、箔ポーチに封入され、薬学的に許容できる容器を含む密閉された箔ポーチ内の雰囲気は、アルゴン、窒素、および/または二酸化炭素、または不活性雰囲気を含む。
ける疾患または状態を治療する方法も、本明細書に開示され、限定するものではないが、前記疾患または状態は、例えば、急性冠不全症候群、虚血肢、ショック、脳卒中、心不全、冠動脈疾患、筋ジストロフィー、循環器疾患、血液中の病的な疎水性相互作用、炎症、鎌状赤血球症、静脈閉塞発作、急性胸部症候群、炎症、疼痛、神経変性疾患、黄斑変性、血栓症、腎不全、火傷、脊髄損傷、虚血/再灌流傷害、心筋梗塞、血液濃縮、アミロイドオリゴマー毒性、糖尿病性網膜症、糖尿病性末梢血管疾患、突然の難聴、末梢血管疾患、脳虚血、一過性虚血発作、重症虚血肢、呼吸窮迫症候群(RDS)、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、循環器疾患、または血液中の病的な疎水性相互作用である。当該方法のいくつかの態様において、溶液/医薬組成物を、1種以上の活性成分、例えば、アセトアミノフェン、アデノシン、アミオダロンHCl、硫酸アトロピン、ブメタニド、セファゾリン、クロロチアジドナトリウム、リン酸デキサメタゾンナトリウム、ジゴキシンHCl、ドブタミンジフェンヒドラミンHCl、ドーパミンHCl、マレイン酸エナラプリル、エピネフリンHCl、クエン酸フェンタニル、フロセミド、硫酸ゲンタマイシン、ヘパリンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、イソプロテレノールHCl、ラベタロールHCl、リドカインHCl、マンニトール、メペリジンHCl、酒石酸メトプロロール、ミルリノン、ナフシリンナトリウム、ナロキソン、ネシリチド、ノルエピネフリン酒石酸水素、オンダンセトロンHCl、フェニレフリンHCl、プロメタジンHCl、グルコン酸キニジン、ヒドロキシ尿素、およびベラパミルと共に投与する。
該実施形態の一態様では、溶液/医薬組成物は、0.1mg/mL未満のナトリウムを有する。
さない。
188の濃度を最大化する必要があった。そのため、精製ポロキサマー188(LCMF)の水溶性を、水にAPIを添加することによって、150mg/mlから400mg/mlまで50mgずつ増加させて測定し、追加のサンプルを500mg/mlで調製した。精製ポロキサマー188は、400mg/mlまで水に可溶性であることが測定された。500mg/mlのサンプルは溶液を形成せずに透明なゲルを形成したので(データは示さず)、注入には適さなかった。
ず、前記ポロキサマー188が酸化分解から安定であり、約4〜約8、または約6〜約8のpHを有する、前記滅菌された注入用溶液が、本明細書に開示される。
限定するものではないが、プラスグレル、アスピリン、およびTicagrelor、ならびにこれらの薬剤の組み合わせとの併用で与えられ得る。いくつかの実施形態において、ポロキサマー188製剤は、他の薬剤の前、同時に、もしくはその後に、または3つ全てからなる組み合わせで与えられ得る。
HO(CH2CH2O)a’−[CH(CH3)CH2O]b−(CH2CH2O)aH
を有するポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンコポリマーを表し、
式中、a’およびaは同一または異なっていることができ、それぞれは、(C2H4O)で表される親水性部分(すなわち、コポリマーのポリオキシエチレン部分)が約60%〜90%、例えば約80%または81%を構成するような整数であり、bは、(C3H6O)で表される疎水性部分が約1,300〜2,300Da、例えば1,400〜2,000Da、例えば約1,750Daの分子量を有するような整数である。例えば、aは約79であり、bは約28または28である。化合物の平均総分子量は、約7200〜9700Da、または約7,680〜9,510Da、または7350〜8850Da、例えば、通常8,400〜8,800Da、例えば約8,400Daまたは8,400Da、または約8500Daである。ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンの重量比は約4:2:4である。仕様によれば、P188は、ポリオキシエチレンの重量パーセントが81.8±1.9%であり、不飽和レベルが約0.010〜0.034mEq/g、または例えば0.026±0.008mEq/gである。不飽和レベルは、公知技術、例えばMoghimi et al, Biochimica et Biophysica Acta (2004); 1689:103-
113.に記載の技術により測定することができる。
サマー188は、約1,800Daのポリオキシプロピレン疎水性部分を含有し、全分子量の約80%の親水性ポリオキシエチレンブロック含有量を有するポリマーを表す。
哺乳類、特にヒトに投与する場合、治療した対象から得られた血液のGPC分析は、2つの循環ピークを示し、1つのピークは、ポリマー分布の主成分を含む主ピークと呼ばれるピークであり、もう1つのピークは、主ピークと比較してより高い分子量のピークであって、(本明細書に示されているように、主ピークよりも5倍以上、典型的には30時間以上、70時間も)実質的により遅い循環からの消失の速度を示す、すなわち長時間循環物質(LCM)を示すピークである(Grindel et al.(2002) Biopharmaceutics & Drug Disposition, 23:87-103)。
い)。
量」または「LMW」は、通常4,500Da未満の分子量を有する成分を表す。LMW種には、クロマトグラフィー条件に応じて15分後にゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)によって溶出するものが含まれる。(米国特許第5,696,298号およびGrindel et al.(2002) Biopharmaceutics & Drug Disposition, 23:87-103を参照されたい)。
このような不純物は、低分子量ポロキサマー、ポロキサマー分解生成物(アルコール、アルデヒド、ケトン、およびヒドロペルオキシドを含む)、ジブロックコポリマー、不飽和ポリマー、ならびにオリゴ(エチレングリコール)およびオリゴ(プロピレングリコール)を含むオリゴマーグリコールを含み得る。
し、典型的なポリマーは2〜5の範囲を有する。いくつかのポリマーは、20を超える多分散性を有する。したがって、高い多分散性値は、所与の製剤中の分子集団のサイズの幅広いバリエーションを示し、より低い多分散性値は、より少ないバリエーションを示す。多分散性を評価する方法は、当技術分野で公知であり、米国特許第5,696,298号に記載されている方法を含む。例えば、クロマトグラムから多分散性を測定することができる。多分散性値は、特定のクロマトグラフィー条件、分子量標準、および使用されるゲル透過カラムのサイズ排除特性に依存して変化し得ることが理解される。本明細書において、言及されている多分散性は、米国特許第5,696,298号に記載されており、カラムヒーターモジュール、Model 410屈折率検出器、Maxima 820ソフトウェアパッケージ(全て、マサチューセッツ州ミルフォードMilliporeのWaters, Div.から)、直列した2つのLiChrogel PS−40カラムおよびLiChrogel PS−20カラム(ニュージャージー州ギブスタウンのEM Science)、およびポリエチレングリコール分子量標準(マサチューセッツ州アマーストのPolymer Laboratories,Inc.)を備えたModel 600E Powerlineクロマトグラフィーシステムを用いて得られたクロマトグラムから測定されるものである。異なる分離方法を使用して得られる多分散性値を、両方のシステムで単一のサンプルを流し、次いで各クロマトグラムからの多分散性値を比較することだけによって、本明細書に記載の値に変換することは、当業者のレベルの範囲内である。
度で消えるポロキサマーである。
治癒を包含する。治療はまた、本明細書の組成物のあらゆる薬学的使用も包含する。
療効果を生じるのに十分な化合物を含有する薬剤、化合物、物質、または組成物を表す。
リラ、およびサル、家畜、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ブタ、ヤギ、ウシ、ならびにげっ歯類、例えばマウス、ラット、ハムスター、およびスナネズミが含まれる。
)」または「約(approximately)」は、明記されている値から±30%〜±10%、よ
り好ましくは±5%、さらにより好ましくは±1%、いっそうより好ましくは±0.1%の変分を包含することが意図されており、このような変分は、開示された方法を実施するのに適している。また、ちょうどの量も含まれる。したがって、「約0.05mg/mL」は「約0.05mg/mL」および「0.05mg/mL」を意味する。
88は、約8400ダルトンまたは約8500ダルトンの分子量を有する。いくつかの実施形態において、ポロキサマー188は、商標Pluronic(登録商標)F−68、Kolliphor(登録商標)P 188、80%POEで入手可能である。
of Pharmaceutical Sciences, 90:1936-1947 (Grindel et al.2002a)またはGrindel et al.(2002) Biopharmaceutics & Drug Disposition, 23:87-103 (Grindel et al.2002b))。いくつかの実施形態において、精製ポロキサマー188は、平均分子量が約16,000ダルトンであり、t1/2が約70時間で約10倍以上の半減期の増加を示した、より高分子量の成分からなる長時間循環物質を含む。
Balasubramaniam (2014) Drugs R D, 14:73-83)。例えば、BASF(ニュージャージー州パーシッパニー)から入手可能なP188の製剤は、約1,750ダルトン(Da)の分子量を有する疎水性ブロック、重量でポリマーの80%を構成するPOEブロック、および約8,400Daの総分子量によって特徴付けられる公開された構造を有する。実際の化合物は、意図されたPOE−POP−POEコポリマーからなるが、1,000Da未満から30,000Daを超える分子量に亘る他の分子も含有する。市販のポロキサマー188の分子多様性および分子の分布は、ゲル浸透クロマトグラフィーを用いて検出される広い一次ピークおよび二次ピークによって説明される。
aおよびa’の各々が、親水性(C2H4O)のパーセンテージがコポリマーの全分子量の約60重量%〜90重量%であるような整数であり、
aおよびa’が、同じかまたは異なり、
bが、疎水性[CH(CH3)CH2O]bの分子量が約1,300〜2,300ダルトンであるような整数であり、
コポリマーの分布における全成分の1.5%以下が、平均分子量が4,500ダルトン未満の低分子量成分であり;
コポリマーの分布における全成分の1.5%以下が、平均分子量が13,000ダルトンを超える高分子量成分であり;
コポリマーの多分散性値が約1.07未満または1.07未満であり、
対象に投与されたときのコポリマーの循環半減期が、コポリマーの分布における主成分の循環半減期よりも5.0倍以下長い。
前記LCMFポロキサマー188は、式HO(CH2CH2O)a’−[CH(CH3)CH2O]b−(CH2CH2O)aHを有するポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンコポリマーであり、
aおよびa’の各々が、親水性(C2H4O)のパーセンテージがコポリマーの全分子量の約60重量%〜90重量%であるような整数であり、
aおよびa’が、同じかまたは異なり、
bが、疎水性[CH(CH3)CH2O]bの分子量が約1,300〜2,300ダルトンであるような整数であり、
コポリマーの分布における全成分の1.5%以下が、平均分子量が4,500ダルトン未満の低分子量成分であり;
コポリマーの分布における全成分の1.5%以下が、平均分子量が13,000ダルトンを超える高分子量成分であり;
コポリマーの多分散性値が約1.07未満または1.07未満であり、
対象への静脈内投与後、主ピークを含まない成分の循環血漿半減期が、主ピークの循環
半減期よりも5.0倍以上長い。
前記LCMFポロキサマー188は、式HO(CH2CH2O)a’−[CH(CH3)CH2O]b−(CH2CH2O)aHを有するポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンコポリマーであり、
aおよびa’の各々が、親水性(C2H4O)のパーセンテージがコポリマーの全分子量の約60重量%〜90重量%であるような整数であり、
aおよびa’が、同じかまたは異なり、
bが、疎水性[CH(CH3)CH2O]bの分子量が約1,300〜2,300ダルトンであるような整数であり、
コポリマーの分布における全成分の1.5%以下が、平均分子量が4,500ダルトン未満の低分子量成分であり;
コポリマーの分布における全成分の1.5%以下が、平均分子量が13,000ダルトンを超える高分子量成分であり;
コポリマーの多分散性値が約1.07未満または1.07未満であり、
LCMFコポリマーが、長時間循環物質(LCM)を含有する精製ポロキサマー188よりもより親水性である。
前記LCMFポロキサマー188は、式HO(CH2CH2O)a’−[CH(CH3)CH2O]b−(CH2CH2O)aHを有するポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンコポリマーであり、
aおよびa’の各々が、親水性(C2H4O)のパーセンテージがコポリマーの全分子量の約60重量%〜90重量%であるような整数であり、
aおよびa’が、同じかまたは異なり、bが、疎水性[CH(CH3)CH2O]bの分子量が約1,300〜2,300ダルトンであるような整数であり、
コポリマーの分布における全成分の1.5%以下が、平均分子量が4,500ダルトン未満の低分子量成分であり;
コポリマーの分布における全成分の1.5%以下が、平均分子量が13,000ダルトンを超える高分子量成分であり;
コポリマーの多分散性値が約1.07未満または1.07未満であり、
LCMFが、精製ポロキサマー188よりも短い、逆相高速液体クロマトグラフィーによって評価される平均滞留時間(tR)を有する。
いくつかの実施形態において、LCMFポロキサマーの平均tRは約8.7〜8.8であり、LCM含有ポロキサマー188の平均tRは約9.9〜10または9.9〜10であり、RP−HPLCクロマトグラフィー条件は以下の通りである(表1)。
前記LCMFポロキサマー188は、式HO(CH2CH2O)a’−[CH(CH3)CH2O]b−(CH2CH2O)aHを有するポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンコポリマーであり、
aおよびa’の各々が、親水性(C2H4O)のパーセンテージがコポリマーの全分子量の約60重量%〜90重量%であるような整数であり、
aおよびa’が、同じかまたは異なり、bが、疎水性[CH(CH3)CH2O]bの分子量が約1,300〜2,300ダルトンであるような整数であり、
コポリマーの分布における全成分の1.5%以下が、平均分子量が4,500ダルトン未満の低分子量成分であり;
コポリマーの分布における全成分の1.5%以下が、平均分子量が13,000ダルトンを超える高分子量成分であり;
コポリマーの多分散性値が約1.07未満または1.07未満であり、
RP−HPLCによって評価された容量係数(k’)が、精製LCM含有ポロキサマー188のk’より小さい。
第1のアルカノール中のポロキサマー188の溶液を、第1の所定期間、超臨界二酸化炭素を維持するための温度および圧力下で、第2のアルカノールおよび前記超臨界二酸化炭素を含む抽出溶媒と混合することであって、
前記温度が、二酸化炭素の臨界温度を上回るが、40℃以下であり、
前記圧力が、220バール〜280バールであり、
前記アルカノールを、全抽出溶媒の7〜8重量%、例えば約7.4重量%であるアルカノール濃度で与えることと、
前記抽出溶媒中の前記第2のアルカノールの濃度を抽出方法の経時的な勾配ステップで複数回増加させることであって、
複数の回の各々が、さらに定められた期間に亘って生じ、
各連続ステップにおいて、前記アルカノール濃度が、前記第2のアルカノールの前の濃度と比較して1〜2%増加することと、
前記抽出溶媒を抽出容器から除去し、それによって、抽出された物質をポロキサマー製剤から除去することと、
を含む方法によって製造する。
i)第2の所定の期間、第2のアルカノールの濃度を約7%〜8%から約8.2%〜9.5%、例えば約9.1%に増加させるステップ、および
ii)第3の所定の期間、第2のアルカノールの濃度を約8.2%〜9.5%から約9.6%〜11.5%、例えば約10.7%に増加させるステップ、
を含む2つのステップで起こる。
る。いくつかの実施形態において、輸液バッグは、ポリ塩化ビニル(PVC)、ジ(2−エチルヘキシル)フタレート(DEHP)含有PVC、(トリス(2−エチルヘキシル)トリメリテート)(TOTM)含有PVC、ポリオレフィン、ポリプロピレン、またはエチレン−酢酸ビニル(EVA)を含む。
おける臨床的有用性を有し、多様な疾患には、限定されるものではないが、急性冠不全症候群、虚血肢、ショック、脳卒中、心不全、例えば、限定するものではないが、収縮期性、拡張期性、鬱血性、および心筋症、冠動脈疾患、筋ジストロフィー、循環器疾患、血液中の病的な疎水性相互作用、移植のための臓器の保存、炎症、鎌状赤血球症、例えば、静脈閉塞発作、および急性胸部症候群、炎症、疼痛、神経変性疾患、黄斑変性、血栓症、腎不全、火傷、脊髄損傷、虚血/再灌流傷害、心筋梗塞、保存された血液および血液製剤中の保存損傷を予防または治療すること、輸血用の保存血液の安全性および有効性を改善すること、血液濃縮、アミロイドオリゴマー毒性、糖尿病性網膜症、糖尿病性末梢血管疾患、突然の難聴、末梢血管疾患、脳虚血、一過性虚血発作、重症虚血肢、呼吸窮迫症候群(RDS)、および成人呼吸窮迫症候群(ARDS)が含まれる。本明細書に与えられる溶
液は、P188がこれまでに使用されてきた、または有効であることが知られている任意の疾患または状態を治療するために使用することができる。
続勃起症が含まれる。
者体重、例えば、100〜500mg/kg患者体重、例えば、100mg/kg〜450mg/kg、100〜400mg/kg、100mg/kg〜300mg/kg、100mg/kg〜200mg/kg、200mg/kg〜500mg/kg、200mg/kg〜450mg/kg、200mg/kg〜400mg/kg、200mg/kg〜300mg/kg、300mg/kg〜500mg/kg、300mg/kg〜450mg/kg、300mg/kg〜400mg/kg、400mg/kg〜500mg/kg、400mg/kg〜450mg/kg、または450mg/kg〜500mg/kg患者体重、例えば、約100、125、150、200、250、300、350、400、450、500、または600mg/kg患者体重の投薬量で患者に投与するために製剤化される。いくつかの実施形態において、ポロキサマーは、約200〜450mg/kg、例えば400mg/kg患者体重の投薬量で投与するために製剤化される。
間に1回、5週間に1回、または6週間に1回繰り返すことができる。例えば、投与は、前の投与の完了後7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、28日、29日、30日、31日、32日、33日、34日、35日、36日、37日、38日、39日、40日、41日、または42日に繰り返すように、前の投与後1週間〜4週間繰り返すことができる。繰り返し投与で投与される投与量は、前の投与量と同じであること、または異なることができる。例えば、投与量を前の投与量から増加または減少させることができる。繰り返し投薬における投与の適切な頻度、および投薬のレベルまたは量を決定することは、治療担当医のレベル内である。
できる。
2.タールを塗った2Lステンレススチール容器に約700gのSWFIを移す。
3.オーバーヘッドミキサーを容器の上に置き、渦が観察されるまで250RPM以上に設定する。
4.ゆっくりと1.92gの無水クエン酸を約700gのSWFIに攪拌しながら加える。目視検査によって判定される均一な溶液が得られるまで混合する。
5.撹拌しながら、0.61gの塩化マグネシウム六水和物(MgCl2・6H2O)をゆっくりと容器に加え、目視検査で判定される均一な溶液が得られるまで混合する。
6.4.69gのメグルミンをゆっくりと容器に加え、目視検査で判定される均一な溶液が得られるまで混合する。
7.ゆっくりと少量ずつ(発泡を避けるために)、225gのポロキサマー188製剤原料を容器に加え、均一な溶液が得られるまで(必要に応じて一晩)混合する。
8.窒素パージしたSWFIを容器に加え、1035.3gまたは100%目標アッセイに到達させる。
は、sC5bレベルの上昇を示した。
・ポロキサマー188を、加速条件下でpH範囲2〜10に亘ってクエン酸、リン酸、およびホウ酸緩衝液中で評価した。
・溶液安定性に対する緩衝液種の作用を、pH5のクエン酸およびリン酸緩衝液ならびにpH9のリン酸およびホウ酸緩衝液を重ね合わせることによって決定した。
・ポロキサマー188の初期濃度が分解速度に与える作用を、pH2、7.2、および10で20mg/mLおよび300mg/mLで評価した。
・種々の緩衝液種とポロキサマー188との相溶性を、加速条件下で保存した場合に一定のpHおよび効力値を維持する溶液の能力に基づいて判定した。
。
および1mLプラスチックシリンジを用いるテクスチャーアナライザーで測定した。濃度が直線的に増加すると両方の特性が指数関数的に増加した。結果を表17に示す。
濾過した系列、速度:10mL/分
下で沈殿させた。精製された生成物を真空下で40℃以下で乾燥させて残留メタノールを除去した。
回収する。湿った生成物のサンプル(約600gm)をフラスコに移し、ロータリーエバポレーターを用いて室温かつ中程度の真空で約3時間、次いで室温かつ高真空で30分間、35℃でさらに30分間乾燥する。乾燥した生成物を収集し、分子量分布についてゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)によって試験する。低分子量(LMW)成分は、精製された生成物中に検出されない。精製された生成物は約4.5%の高分子量(HMW)成分を含んでいた。GPCのための方法は当該分野、例えばGrindel et al.(2002) (Biopharmaceutics & Drug Disposition, 23:87-103)で公知である。
浸透クロマトグラフィー(GPC)で分析した。抽出容器から回収された精製ポロキサマー188の分子量分布は、出発物質よりも狭かった。
00Da未満であり、1.5%以下の高分子量種(HMW)が13,000Daを超えることが示された。また、多分散性値は、1.05以下であった。したがって、結果は、手順により、LMW種の測定可能な減少がもたらされ、精製された生成物の多分散性が改善されることを示した。
2時間、18時間、24時間、36時間、および48時間)、ならびに薬剤投与後30分、1時間、1.5時間、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間、14時間、20時間、および24時間に、血液サンプルを、静脈穿刺によってEDTA抗凝固処理チューブに得た。血漿を分離し、HPLC−GPC法を用いる分析まで凍結保存した。血漿サンプルの分析は、(LCM含有)精製ポロキサマー188の主ピークおよびHMWピークの消失動態を明らかにした。
でに、225μg/ml(n=6)の平均Cmax濃度に達しなかった。注入中止の6時間後まで、平均血漿レベルはCmax値から約10%だけ低下した濃度である202μg/mlのままであった。24時間の注入後の血液採取期間に亘って、平均血漿レベルは、22.5%だけ低下して165μg/mlの血漿濃度になった。血漿濃度の経時変化におけるこれらの変化に基づいて、>48時間の消失半減期が推定される。
される両方の精製ポロキサマーのポリマーサイズ分布は、類似しているが、LCMFポロキサマー188のポリマー分布を含む分子は、より親水性である。
サマー188製剤の急性静脈内注入の効果
た(2)。期外収縮および期外収縮後収縮は分析から除外した。LV駆出率(EF)は、拡張末期容量に対する拡張末期容量と収縮末期容量との差の比に100を掛けたものとして計算した。
向から測定した。LVの長半軸および短半軸を測定し、LV拡張末期円周方向壁応力(EDWS)の計算に使用した(3)。壁応力は以下のように計算される:応力=Pb/h(1−h/2b)(1−hb/2a2),式中、PはLV拡張末期圧であり、aはLV長半軸であり、bはLV短半軸であり、hはLV壁厚である。
同じ検定をTnIおよびnt−pro BNPの分析に用いた。全てのデータを、平均値
±の平均値の標準誤差(SEM)として報告する。
ESVもまた2週間の間に増加する傾向があった。この増加は、前処置と比較して24時間、1週間、および2週間の時点で統計的に有意に達した(表24)。血漿TnIレベルは、正常レベルと比較して前処置で有意に増加したが、その後は前処置と比較して実質的に変化しなかった(図1)。血漿nt−pro BNPレベルも、正常レベルと比較して前処置で有意に増加したが、その後は前処置と比較して実質的に変化しなかった(図1および2)。
はなかった。収縮期および平均大動脈圧は、増加傾向にあり、治療後1週間で統計的有意に達した。ピークLV +dP/dtおよびピークLV −dP/dtに関しても同様の傾向が見られた。低用量MST−188は、前処置と比較して全ての研究時点でCOおよびSVを増加させる傾向があり、増加は、SVについては2時間、24時間、および1週間で、COについては2時間および1週間で、統計的有意に達した。FASは、前処置と比較して、全ての研究時点で有意に増加した。LV拡張機能の指標は、処置後1週間までの間やや改善した。Ei/Ai比は、処置の2時間後および24時間後に有意に増加し、DCTは処置後2時間で有意に増加した。
全ての研究時点で有意に増加した。LV拡張機能の指標は、処置後1週間までの間やや改善した。比Ei/Aiは処置後2時間に有意に増加し、DCTは処置後2時間、24時間、および1週間に有意に増加した。
V機能の改善は、血管拡張、すなわち心臓負荷条件の変化に起因し得なかった。さらに、全身血圧は低下せず、むしろ増加し、血管抵抗の変化がない場合のLV一回拍出量の増加を示唆した。
実施例1の22.5%臨床製剤であるLCMFポロキサマー188の注入を、5℃±3℃の周囲RHの推奨保存条件、25℃±2℃/60%±5%RHの代替保存条件で6ヶ月間試験した。結果は、製品が両方の条件で安定であることを示す。5℃±3℃の周囲RHの推奨保存条件で保存した場合、製品は24ヶ月間使用可能であり続けることが予想される。
高純度水(18メガオーム以上の抵抗率),Millipore Milli−Q Gradient A10 Water Sysytem;
Trace Elements Grade Concentrated Hydroc
hloric Acid (HCl), Fisher Scientific;およびSingle Element Standard, Custom Grade, NIST traceable, from Inorganic Ventures, Inc.:
ナトリウム=998μg/mL
Millipore Milli−Q Gradient A10 Water System
Mettler AG204 Balance
Mettler XS205DU
Thermo Scientific 6300 Duo ICP Spectrometer
中間体標準:遠心管内で1.0 HClおよび0.5mLのNa標準品を50mLにH2Oで希釈する。同一の方法でチェック中間体標準も調製した。Na=9.98μg/mL
補助ガス流量(L/分):0.5
プラズマビュー:ラジアル
RFパワー(kW):1.15
ネブライザー流(L/分):0.70
フラッシュポンプ速度(rpm):100
分析ポンプ速度(rpm):100
繰り返し数:3
遅延時間(s):0
サンプルフラッシュ時間(s):45
低波長帯(s):10
高波長帯(s):1
ネブライザー:コニカル
スプレーチャンバー:サイクロン
サンプルチューブ:Tygon−オレンジ/ホワイト
ドレインチューブ:Tygon−ホワイト/ホワイト
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Claims (20)
- ポロキサマー188、注入用水および1種以上の等張化剤を含む安定な滅菌された注入用溶液であって、
前記滅菌された注入用溶液は、ナトリウムが1.5mg/ml未満に低減されているか、またはナトリウムを含まず、
前記ポロキサマー188は、15%w/vを超える濃度であり、
前記滅菌された注入用溶液は、4〜8のpHを有し、
前記1種以上の等張化剤がマグネシウム塩を含み、および
低血圧、頻脈、および息切れからなる群からの1つ以上から選択される臨床症状および徴候を示す、患者に投与されたときに臨床的に有意な補体活性化を引き起こさない、前記溶液。 - 前記ポロキサマー188が、ポロキサマー188,N.F.である、請求項1に記載の溶液。
- 前記ポロキサマー188が、精製ポロキサマー188である、請求項1に記載の溶液。
- 前記ポロキサマー188が、式HO(CH2CH2O)a'−[CH(CH3)CH2O]b−(CH2CH2O)aHを有する長時間循環物不含(LCMF)ポロキサマー188であり、
aおよびa'の各々が、親水性(C2H4O)のパーセンテージがコポリマーの全分子量の60重量%〜90重量%であるような整数であり、
aおよびa'が、同じかまたは異なり、
bが、疎水性[CH(CH3)CH2O]bの分子量が1,300〜2,300ダルトンであるような整数であり、
コポリマーの分布における全成分の1.5%以下が、平均分子量が4,500ダルトン未満の低分子量成分であり;
コポリマーの分布における全成分の1.5%以下が、平均分子量が13,000ダルトンを超える高分子量成分であり;
コポリマーの多分散性値が1.07未満または1.07未満であり、
対象に投与されたときのコポリマーの循環半減期が、コポリマーの分布における主成分
の循環半減期よりも5.0倍以下長い、
請求項1に記載の溶液。 - 前記ポロキサマー188が、15%w/vを超え30%w/v以下の濃度で存在する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の溶液。
- 前記ポロキサマー188が、15%w/v超〜25%w/vの濃度で存在する、請求項5に記載の溶液。
- 前記ポロキサマー188が、20%w/vを超える濃度で存在する、請求項5に記載の溶液。
- 前記ポロキサマー188が、20%w/v〜25%w/vの濃度で存在する、請求項5に記載の溶液。
- 前記ポロキサマー188が、20%w/vの濃度で存在する、請求項5に記載の溶液。
- 前記ポロキサマー188が、22.5%w/vの濃度で存在する、請求項5に記載の溶液。
- 前記ポロキサマー188が、25%w/vの濃度で存在する、請求項5に記載の溶液。
- 前記1種以上の等張化剤が、グルコース、グリセリン(グリセロール)、デキストロース、スクロース、キシリトール、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、マンノース、カリウム塩、およびカルシウム塩からなる群から選択される等張化剤をさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の溶液。
- 前記マグネシウム塩が、酢酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、ホウ酸マグネシウム、重炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、塩化マグネシウム、クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、フタル酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、コハク酸マグネシウム、酒石酸マグネシウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される1種以上のマグネシウム塩である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の溶液。
- 前記マグネシウム塩が塩化マグネシウムである、請求項13に記載の溶液。
- 前記マグネシウム塩が塩化マグネシウム六水和物である、請求項14に記載の溶液。
- 前記1種以上の等張化剤の濃度が1mM〜20mMである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の溶液。
- 前記1種以上の等張化剤の濃度が1mM〜10mMである、請求項16に記載の溶液。
- 前記1種以上の等張化剤の濃度が1〜5mMである、請求項17に記載の溶液。
- 前記1種以上の等張化剤の濃度が1mM〜2mMである、請求項18に記載の溶液。
- 治療有効量の請求項1〜19のいずれか一項に記載の溶液を含む、対象における疾患または状態を治療するための医薬組成物であって、前記疾患または状態が、急性冠不全症候
群、虚血肢、ショック、脳卒中、心不全、冠動脈疾患、筋ジストロフィー、循環器疾患、血液中の病的な疎水性相互作用、炎症、鎌状赤血球症、静脈閉塞発作、急性胸部症候群、炎症、疼痛、神経変性疾患、黄斑変性、血栓症、腎不全、火傷、脊髄損傷、虚血/再灌流傷害、心筋梗塞、血液濃縮、アミロイドオリゴマー毒性、糖尿病性網膜症、糖尿病性末梢血管疾患、突然の難聴、末梢血管疾患、脳虚血、一過性虚血発作、重症虚血肢、呼吸窮迫症候群(RDS)、および成人呼吸窮迫症候群(ARDS)から選択される、前記組成物。
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