JP6747748B2 - 長期循環物質のないポロクサマー組成物、その産生方法およびその使用 - Google Patents
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Description
R. Martin EmanueleおよびMannarsamy Balasubramanianの2014年7月7日に出願された、表題「長期循環物質のないポロクサマー組成物、その産生方法およびその使用」の米国特許仮出願第62/021,697号の優先権の利点を主張する。
14年7月7日に出願された「心不全のポロクサマー療法」という表題の米国特許仮出願第62/021,691号;R. Martin Emanuele、Santosh VetticadenおよびPatrick Keranの2015年2月27日に出願された「心不全のポロクサマー療法」という表題の米
国特許仮出願第62/126,400号;R. Martin Emanuele、Santosh VetticadenおよびPatrick Keranの2014年7月7日に出願された「心不全のポロクサマー療法」とい
う表題の国際PCT出願第PCT/US14/45627号に関連し、そして本願はさらに、各々、R. Martin Emanuele、Santosh VetticadenおよびPatrick Keranの同じ日に出
願された「心不全のポロクサマー療法」という表題の国際PCT出願番号(代理人整理番号38645.04001.WO12/4001BPC)および米国出願番号(代理人整理番号38645.04001.US12/4001)にも関連する。
の化合物との組み合わせのいずれかで、循環器疾患を治療するために使用されてきた。ポロクサマー188(P188)(例えば、米国特許第5,696,298号を参照)は、ヒトおよび動物の血液および他の体液における病的疎水性相互作用を治療するために有益である。ポロクサマーの市販の製剤は、構成分子のサイズおよび構造が大きく異なる分子の非常に不均一な集団を含む。市販のポロクサマー中に存在する分子の多様性は生物活性の予測を困難にする可能性があり、また望ましくない生物活性に至る可能性がある。したがって、ポロクサマーの別の製剤が必要とされる。
などの対象に投与した際にコポリマーの分布におけるすべての成分の循環半減期がコポリマーの分布における主成分の循環半減期よりも5.0倍以下長くなるような、主ピークよりも有意に長い半減期を有する物質を対象中で生じない。概して、ヒトにおけるLCMFポロクサマー188の全成分の半減期は12時間未満である。ポロクサマー188などのポロクサマーの市販の製剤および従来の製剤は、ヒトに投与した場合、コポリマーの分布中の主成分の循環半減期の5.0倍超である半減期を有する長期循環物質(LCM)を含む。低分子量不純物の除去を含む、LCMFポロクサマーおよび他のポロクサマーの調製方法も提供する。
HO(CH2CH2O)a’─[CH(CH3)CH2O]b─(CH2CH2O)aHを有するLCMFポロクサマーポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンコポリマーがあり、式中、aおよびa’の各々は、親水性物質(C2H4O)のパーセンテージがコポリマーの全分子量の約60%〜90重量%または60%〜90重量%となるような整数であり;aおよびa’は同一または異なり;bは、疎水性物質(C3H6O)の分子量が約1,300〜2,300ダルトン(Da)になるような整数であり;コポリマーの分布における全成分の1.5%以下は4,500Da未満の平均分子量を有する低分子量成分であり;コポリマーの分布における全成分の1.5%以下は13,000Da超の平均分子量を有する高分子量成分であり;コポリマーの多分散性値は約1.07未満または1.07未満、例えば1.06以下、1.05以下、1.04以下、1.03以下および1.02以下であり;そしてコポリマーの分布における全成分の循環半減期は、対象に投与した場合、コポリマーの分布における主成分の循環半減期よりも5.0倍以下長い。LCMFポロクサマーは、長期循環物質(LCM)を含む、米国特許第5,696,298号で記載されているポロクサマーなどの当該技術分野で公知のポロクサマー188の製剤、およびそれらの市販の製剤よりも親水性が高い。
態が含まれる。LCMFポロクサマーは、したがってLCMを含まない。
製LCM含有ポロクサマー188のk’よりも低い、長期循環物質のない(LCMF)ポロクサマー188を提供する。例えば、RP−HPLC条件は、LCMFポロクサマーの平均(mean)k’が約3.2〜3.3または3.2〜3.3、およびLCM含有ポロクサマー188の平均(mean)k’が約3.6〜3.7または3.6〜3.7となるようなものである。
ステップb)におけるアルカノール濃度が約7.4重量%または7.4重量%である;
ステップi)におけるアルカノール濃度が約9.1重量%または9.1重量%である;および
ステップii)におけるアルカノール濃度が約10.7重量%または10.7重量%である方法によって製造する。
とによる治療方法であって、治療が輸血を含む治療方法も提供する。
て低分子量物質をポロクサマーから除去するステップとを含む、前記抽出法を提供する。いくつかの実施形態において、当該方法は、a)ポロクサマーを抽出容器に装入し、アルコール、脂肪族ケトン、芳香族ケトン、アミン、およびそれらの混合物からなる群から選択される第1溶媒中にポロクサマーを溶解させて溶液を形成すること;b)抽出溶媒と溶液とを混合して抽出混合物を形成すること、ただし、抽出溶媒は高圧二酸化炭素と第1溶媒とを含み、抽出溶媒中の溶媒の濃度を抽出法の時間とともに増加させる;およびc)抽出溶媒を抽出容器から除去し、それによって低分子量不純物をポロクサマーから除去することを含む。方法の実施形態において、ステップcの後に、方法はさらに繰り返しステップbおよびcを含み得る。
なり;そしてbは、疎水性物質(C3H6O)の分子量が約1,300〜2,300ダルトンとなるような整数である)を有するポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンコポリマーであるポロクサマーを含む、本明細書中の開示全体にわたって記載する特性を有するLCMFポロクサマーを製造することができる。結果として得られるポロクサマーは、本明細書中で記載するようなLCM物質を有しないLCMFポロクサマー、例えばポロクサマーLCMF188であり:LCMFポロクサマー188は、式HO(CH2CH2O)a’─[CH(CH3)CH2O]b─(CH2CH2O)aHを有するポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンコポリマーであり;aおよびa’の各々は、親水性物質(C2H4O)のパーセンテージがコポリマーの全分子量の約60%〜90重量%となるような整数であり;aおよびa’は同一または異なり;bは、疎水性物質(C3H6O)の分子量がおよそ1,300〜2,300ダルトンとなるような整数であり;コポリマーの分布中の全成分の1.5%以下は4,500ダルトン未満の平均分子量を有する低分子量成分であり;コポリマーの分布中の全成分の1.5%以下は13,000ダルトンを上回る平均分子量を有する高分子量成分であり;コポリマーの多分散性値はおよそ1.07未満または1.07未満であり;そしてポロクサマーは、ヒトなどの対象に投与された場合、コポリマーの分布における全成分の循環半減期が、コポリマーの分布における主成分の循環半減期よりも5.0倍以下長くなるようなLCM物質を含まない。結果として得られるLCMFポロクサマー、例えばLCMFポロクサマー188は、精製LCM含有ポロクサマー188などの対応するLCM含有ポロクサマーよりも親水性である。結果として得られるLCMFポロクサマーは、本明細書中で例示し、説明するものなどのRP−HPLCに関する同じ適切な条件下で評価した場合、対応するLCM含有ポロクサマーよりも低い平均tRおよび低いk’を有する。
A.定義
B.ポロクサマー、ポロクサマー188、LCM含有ポロクサマー188およびLCMFポロクサマーの分子多様性
1.ポロクサマー
2.ポロクサマー188
3.ポロクサマー188の分子多様性
a.低分子量成分
b.長期循環半減期をもたらす成分
C.長期循環物質のない(LCMF)ポロクサマー
D.ポロクサマーを精製するための抽出法
1.抽出のための過程
a.超臨界法
b.高圧法
2.抽出容器およびシステム
3.抽出および抽出剤の除去
4.精製ポロクサマーの調製のための例示的方法
a.低分子量(LMW)成分の除去
b.長期循環物質のない(LCMF)ポロクサマーの調製
5.LCMFポロクサマーのアイデンティティーを確認するための方法
E.医薬組成物および処方
1.処方
2.投与量
3.投与量および投与
F.ポロクサマー188およびLCMFP188の方法および治療的使用
G.実施例
別段の定義がない限り、本明細書中で使用するすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中の開示全体にわたって言及するすべての特許、特許出願、公開出願および刊行物、Genbank配列、データベース、ウェブサイトおよび他の公開された資料は、別段の記載がない限り、それらの全体が参照により組み込まれる。本明細書中の用語について複数の定義がある場合、本章のものが優先する。URLまたは他のそのような識別子またはアドレスを参照する場合、そのような識別子は変わる可能性があり、インターネット上の特定の情報は出現しては消えていく可能性があるが、インターネットを検索することによって同等の情報を見出すことができると理解される。それに対する参照は、そのような情報の有効性および公開を立証する。
合成ブロックコポリマーである。「ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンコポリマー」、「PPC」または「ポロクサマー」は、以下の化学式:
HO(C2H4O)a’─[C3H6O]b─(C2H4O)aH
を有する、ポリオキシエチレン(POE)のブロックが両側にあるポリオキシプロピレン(POP)の中央ブロックを含むブロックコポリマーを指し、式中:a’およびaは、同一または異なり得、各々が、(C2H4O)によって表される親水性部分(すなわち、コポリマーのポリオキシエチレン部分)がコポリマーの約60重量%〜90重量%、例えばコポリマーの70重量%〜90重量%を構成するような整数であり;bは、(C3H6O)bによって表される疎水性物質(すなわち、コポリマーのポリオキシプロピレン部分)がおよそ950〜4,000ダルトン(Da)、例えば約1,200〜3,500Da、例えば1,200〜2,300Da、1,500〜2,100Da、1,400〜2,000Daまたは1,700〜1,900Daの分子量を有するような整数である。例えば、親水性部分の分子量は5,000〜15,000Daであり得る。上記一般式を有する例示的ポロクサマーは、aまたはa’が5〜150の整数であり、bが15〜75の整数であるポロクサマー、例えばaが70〜105の整数であり、bが15〜75の整数であるポロクサマーを含む。ポロクサマーとしては、ポロクサマー188(例えば、商標Pluronic(登録商標)F−68、Flocor(登録商標)、Kolliphor(登録商標)およびLutrol(登録商標))で販売されているもの)が挙げられる。
HO(CH2CH2O)a’─[CH(CH3)CH2O]b─(CH2CH2O)aHを有するポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンコポリマーを指し、式中、aおよびa’は同一または異なり得、各々は、(C2H4O)によって表される親水性部分(すなわち、コポリマーのポリオキシエチレン部分)が約60%〜90%、例えば約80%または81%を構成し、およびbは、(C3H6O)によって表される疎水性物質がおよそ1,300〜2,300Da、例えば1,400〜2,000Da、例えばおよそ1,750Daの分子量を有するような整数である。例えば、aは約79であり、bは約28または28である。化合物の平均全分子量はおよそ7,680〜9,510Da、例えば概して8,400〜8,800Da、例えば約8,400Daまたは8,400Daである。ポロクサマー188は、ポリマーの全体の鎖長が主に異なるが、不飽和を有する切断ポリマー鎖と、ある低分子量グリコールも含む不均質なポリマー種の分布を含み得る製剤である。低分子量(LMW)ポリマー種および高分子量(HMW)ポリマー種を表す主ピークと両側の「ショルダー」ピークとを含む種プロフィール(例えばGPCによって決定)を示すものも、ポロクサマー188分子に含まれる。ポロクサマー188はまた、主成分以外の種を除去するかまたは減らすために精製される物質を指す。
マー188またはその同様の変形は、成分の全分布の3.0%以下もしくは3.0%未満、および概して2.0%以下もしくは2.0%未満または1.5%以下もしくは1.5%未満の低分子量成分の分布がある精製ポロクサマー188を指す。典型的には、そのようなポロクサマー188は、より高いかまたは大きいパーセンテージの低分子量成分を含むポロクサマー188の形態と比べて減少した毒性を示す。ポロクサマー188を精製して、低分子量成分を除去または減少させる。ポロクサマー188などのポロクサマーの市販の製剤および従来の製剤は,ヒトに投与した場合、コポリマーの分布中の主成分の循環半減期の5.0倍超である半減期を有する長期循環物質(LCM)を含む。
半減期またはt1/2は、生体がその正常な排出チャンネルを介して投与された物質の量の半分を排出するために要する時間を指す。正常な排出チャンネルには、概して、物質を身体から排出する排泄機能に加えて腎臓および肝臓の機能による身体の清浄化が含まれる。半減期は、物質の血漿濃度をその定常状態レベルの半分にするためにかかる時間、すなわち血漿半減期として説明することができる。半減期は、1回量の薬物を通常は静脈内で投与することによって決定でき、次いで血漿中の薬物の濃度を一定間隔で測定する。薬物の濃度は血漿中でピーク値に達し、そして薬物が分解し、血液中から除去されるにつれて減少する。
である。
明細書中で提供もしくは記載する組成物または他の製品を投与して、その治療を行うことを意味する。
よび他の動物などの任意の動物が挙げられる。非ヒト動物は、想定される動物としてヒトを除外する。
て決定され、式中、t0はボイド時間、すなわち非保持物質が逆相HPLCカラムを通過する時間(下記実施例7を参照)に等しい:
一方、LCMFポロクサマー188は8.897の平均保持時間(tR)および3.202の平均k’を有する(実施例7を参照)。
1.ポロクサマー
ポロクサマーは、ポリオキシエチレン(EOまたはPOE)の繰り返し単位の鎖が両側にあるポリオキシプロピレン(POまたはPOP)の繰り返し単位のコアから構成される、合成直鎖トリブロックコポリマーのファミリーである。すべてのポロクサマーはこのEO−PO−EO構造モチーフによって定義される。特定のポロクサマー(例えばポロクサマー188)はさらに、異なる化学的および物理的特性、ならびに特有の薬力学的特性を有する特定のポロクサマーを提供する、繰り返しEOおよびPO単位の数によって規定される。
ポロクサマーは、次式:
HO(C2H4O)a’─(C3H6O)b─(C2H4O)aH
を有するPOP/POEブロックコポリマーを含み、式中、「a’」および「a」は同一または異なり得、各々は、(C2H4O)によって表される親水性部分が化合物のおよそ50重量%〜95重量%、例えば60重量%〜90重量%、例えば化合物の70重量%〜90重量%を構成するような整数であり;そして「b」は、(C3H6O)によって表される疎水性物質が約950〜4,000Da、例えば1,200〜3,500Daの分子量を有するような整数である。例えば、疎水性物質は、1,200〜2300Da、例えば概して1,500〜2100Daの分子量を有する。コポリマーの平均分子量は5,000〜15,000Da、例えば、5,000〜12,000Da、5,000〜9000Daである。
, A.J. et al. (eds.), Hardwood Academic Publishers, 1997も参照のこと)。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ性触媒の存在下でPOPおよびPOEモノマーを逐次付加することによって、ポロクサマーを合成できる(例えば、Schmolka J. Am. Oil Chem. Soc. 54 (1977) 110-116を参照)。POPブロックの重合と、それに続いてPOPブロックの両末端でPOE鎖を成長させることによって反応を開始する。ポリマーを合成する方法は、米国特許第5,696,298号にも記載されている。
ポロクサマー188(P188)コポリマーは以下の化学式:
HO(CH2CH2O)a’─[CH(CH3)CH2O]b─(CH2CH2O)aH
を有し、式中、(C3H6O)によって表される疎水性物質は約1,750ダルトンの分子量を有し、ポロクサマー188は7,680〜9,510Da、例えば概して約8,400〜8,800ダルトンの平均分子量を有する。ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレン重量比はおよそ4:2:4である。本明細書によると、P188は81.8±1.9%のオキシエチレンの重量パーセント、および0.026±0.008mEq/gの不飽和レベルを有する。
た膜の封止を促進し、かつ細胞を破壊し得る炎症性メディエータのカスケードを停止させる。このポリマーはまた、血液中で形成された要素の有害な凝集を引き起こす疎水性接着性相互作用を阻害する。P188の抗接着効果および抗炎症効果は、摩擦を減らすこと、血液中の形成された要素の接着および凝集を防止すること、赤血球の変形能、血小板および顆粒球の非接着性ならびに血液の正常な粘度を維持すること、アポトーシスを減らすこと、ならびにVEGF、様々なケモカイン、およびインターロイキンをはじめとする複数の炎症マーカーによって、損傷を受けた組織における血流を増強することによって示される。
市販のポロクサマー188製剤は約8,400ダルトンの分子量を有するとされる。しかしながら、そのようなポロクサマー188は、3,000ダルトン未満から20,000ダルトンを越える分子量を有する分子から構成される。市販のポロクサマー188の分子多様性および分子の分布は、ゲル浸透クロマトグラフィーを用いて検出される広い第1ピークおよび第2ピークで見ることができる(例えば、国際PCT出願公開番号WO94/08596を参照)。
成分すなわち過半成分(predominant component)として特定することができる。しかし
ながら、成分の分布はさらに、典型的にはわずかな低分子量(LMW、すなわち概して4,500ダルトン未満)または高分子量(HMW、すなわち概して13,000ダルトン超)成分も示す。15,000超および4,500ダルトン未満のP188成分は効果の低いレオロジー保護剤または細胞保護剤であり、望ましくない副作用を示す。P188製剤などのポロクサマー製剤中の他の物質または成分は2つの異なる起原、すなわち合成および分解に由来する。
MW)POPブロックで優勢である。これらの物質の分布はほとんどLMWショルダーにある。
図するポロクサマー化合物の合成の間に起こる副反応の結果として生じ得る。これらの他の物質が全体的なポロクサマー分布内に存在し、見出すことができる。結果は、不均一な
物質(すなわち、多分散性である物質)である。
び細胞毒性は、それらの製剤のポロクサマー188成分中の不純物の原因の一つとなる。加えて、ポロクサマー188の注入の結果、腎臓損傷を意味するクレアチニンの上昇と、毒物学的動物実験では臓器重量(腎臓)の増加が示された。腎臓の組織学的評価によって、近位(proximal)尿細管上皮細胞の用量に関連した細胞質空胞化が示された。
腎臓に対して有毒なポロクサマー188中の物質は主成分よりも低分子量を有するものであると確認されている。P188の治療可能性の研究から、ひとつには上昇した血清クレアチニンから明らかなように臨床試験評価中に観察される急性腎機能不全のために、商標RheothRx(登録商標)で入手可能なポロクサマーの治療応用の中止に至った。これらの効果は、合成過程の間に生じる様々な低分子量(LMW)物質の存在に起因することが判明した(Emanuele and Balasubramanian (2014) Drugs R D 14:73-83)。LMW物質は腎臓中の近位尿細管上皮細胞によって蓄積した。
混合溶媒系も困難であり、リサイクルするのに費用がかかる大量の溶媒の使用が要求される。
P188中の成分は、主要すなわち過半ポロクサマー種よりも長い循環半減期を有する血漿または血液中の物質であるか、またはそのような物質を生じさせると確認されている。より長い循環半減期を有するこの物質が非臨床および臨床研究で観察されている。精製P188の静脈内投与後に得られる血漿の高性能液体クロマトグラフィー・ゲル浸透クロマトグラフィー(HPLC−GPC)による分析は、循環において2つの明確なピークを示す(Grindel et al. (2002) Journal of Pharmaceutical Sciences, 90:1936-1947 (Grindel et al. 2002a) or Grindel et al. (2002) Biopharmaceutics & Drug Disposition, 23:87-103 (Grindel et al. 2002b)。約8,600ダルトンの平均ピーク分子量を有
する主ピークと、約16,000ダルトンの平均分子量を有する小さなピークとがある。2つのピークは明確に異なる薬物動態プロフィールを示し、高分子量ピークほど循環からのクリアランスが遅く、明確に長い血漿滞留時間を示す(図8Aおよび図8Bを参照)。同様の観察結果がラットおよびイヌでも報告された。同様の長期循環成分が未処理(native)または非精製ポロクサマー188で観察されている(国際PCT出願公開第WO94/008596号を参照)。
HMW成分はMALDI−TOF質量分析法によって特定すると約16,000Daであることが確認され、フラグメンテーションパターンはブロックコポリマーと一致していた(例えばGrindel et al. (2002a)を参照のこと)。
)。これはP188の逆の効果であり、高分子量ポロクサマー種が望ましくない生物学的効果を有し得ることを意味する。
1.07未満の多分散性値を有し;1.5%以下の4,500ダルトン未満の低分子量(LMW)成分;1.5%以下の13,000ダルトンを上回る高分子量成分を有し;対象に投与した場合、コポリマーの分布中の主成分の半減期よりも5.0倍以下長い血液または血漿中の半減期である、コポリマーの分布中の全成分の半減期を有する精製P−188である長期循環物質のない(LCMF)P188を本明細書中で提供する。したがって、LCMFポロクサマー188は、投与した場合、主成分よりも有意に長い半減期を有する成分を生じない。LCMF P−188は以下の化学式:
HO(CH2CH2O)a’─[CH(CH3)CH2O]b─(CH2CH2O)aH
を有し、式中、a’およびaは、同一または異なり得、各々は、(C2H4O)によって表される親水性部分(すなわち、コポリマーのポリオキシエチレン部分)が約60%〜90%、例えば約80%または81%を構成するような整数であり;そしてbは、(C3H6O)によって表される疎水性物質が約1,300〜2,300Da、例えば約1,750Daの分子量を有するような整数であり;そして化合物の平均全分子量は、約7,680〜9,510Da、例えば概して8,400〜8,800Da、例えば約8,400Daまたは8,400Daであり、コポリマーは多分散性値が1.07未満となるように、低分子量不純物または他の不純物をはじめとする不純物を除去するために精製されている。
トンの平均分子量を有し、半減期で約10倍またはそれ以上の増加を示し、t1/2が約
70時間である高分子量成分を含む長期循環物質(LCM)ももたらした。
LCM含有)と対照的に、LCMF P−188と表示される精製ポロクサマーは、ポリマー分布の全成分が、対象に投与された場合、循環からほぼ同じ速度で消失するものである。したがって、LCMF P−188は先行技術のLCM含有p188ポロクサマーとは異なる。LCM含有ポロクサマーのように、LCMFポロクサマーは、1.07未満、概して1.05未満または1.03未満の実質的に少ない多分散性の組成物を含むが、コポリマーの分布中の任意の成分の血液または血漿中の半減期は、ヒト対象に投与した場合、コポリマーの分布中の主成分の半減期よりも5.0倍以下長く、概して4.0倍以下、3.0倍以下、2.0倍以下、または1.5倍以下長い。典型的には、LCMFは、対象に投与した場合、コポリマーの分布における主ピークよりも実質的に長い(5倍超)かまたはコポリマーの分布における主成分よりも長い血液または血漿における半減期を示す成分を含まない。
荷電性分子の糸球体ろ過速度は分子サイズに大きく依存する。これは、糸球体ろ過速度がサイズ閾値以上ではますます限定されるようになる(Chang et al., (1975) Biophysic. J. 15:887 - 906)ので、5,000ダルトンを上回る分子量を有するポロクサマー18
8ポリマー分布の成分について観察される。したがって、ポロクサマー188ポリマー分布の高分子量成分(例えば13,000ダルトンを上回るもの)は、小さなサイズのものよりもゆっくりした速度で循環から除去される可能性が高い。
ションD.1.bで後述する方法によって調製することができる(例えば図3を参照のこと)。LCMFポロクサマーの特性の説明および例示を考慮して、当業者はLCMFポロクサマーの他の製造法を想定することができる。例えば、本明細書中で提供するLCMFポロクサマーを:
a)ポロクサマー溶液を抽出容器に導入し、ポロクサマーを第1アルカノール中に溶解させて溶液を形成し;
b)第2アルカノールと、超臨界二酸化炭素を第1の一定期間維持する温度および圧力下の超臨界二酸化炭素とを含む抽出溶媒と接触させ、ここで:
温度は二酸化炭素の臨界温度よりも高いが、典型的には35℃〜45℃の範囲であり得;
圧力は220bar〜280barであり;そして
アルカノールを全抽出溶媒の7%〜8重量%のアルカノール濃度で提供し;そして
c)抽出法の時間とともに勾配段階で複数回、抽出溶媒中のステップb)の第2アルカノールの濃度を増加させ、この場合:
複数回の各々はさらなる一定期間の間で行い;そして
連続ステップの各々で、アルカノール濃度を第2アルカノールの以前の濃度と比べて1〜2%増加させ;そして
d)抽出溶媒を抽出容器から除去し、それによって抽出された物質をラフィネートポロクサマー製剤から除去することを含む方法によって製造する。
精製ポリマーが構造(ジブロック、トリブロックなど)、不飽和のない分子のパーセンテージ、分子量の分布、および疎水性/親水性分布(HLB)比に関してより均一となるようにポロクサマーを精製するための超臨界流体抽出法(SFE)および高圧手順を本明細書中で提供する。過程の同調性を利用して異質成分を除去することができ、また時間とともに調節することができ、これによって精製産物の収率を増加させることができる。本明細書中で提供する方法は、様々な物質を選択的に除去するために、その溶媒化特性が変わり得る溶媒系を使用する。その方法は、上記特性を有するLCMFポロクサマー188生成物を製造する模範的なやり方を提供する。
含まない(LCMF)製剤ももたらす。したがって、ポロクサマー、特にLCMFポロクサマー188のLCMF製剤も本明細書中で提供する。本明細書中で提供するLCMFポロクサマー188は、ポロクサマー188について公知の使用のすべてについて使用できる。
の温度、圧力の操作によって制御される、超臨界または亜臨界抽出溶媒を用いる。二酸化炭素はP188などのポロクサマーの特に効果的な抽出溶媒ではないが、修飾因子としてのアルカノールなどの極性共溶媒の存在が抽出溶媒中CO2の可溶化効率を増加させることが判明した。特に、本明細書中で提供する方法を、抽出過程が進行するにつれその濃度が勾配方式(例えば、段階的勾配または連続上昇式勾配)で増加するアルカノールなどの極性共溶媒の存在下で実施する。濃度がこの方法で増加するアルカノール共溶媒を採用することによって、不純物の除去を増加させることができ、二酸化炭素を単独で使用する場合よりも遙かに多く除去できることが判明した。例えば、二酸化炭素を単独で使用する抽出方法は、本明細書中で記載するようなLMW成分およびHMW成分などの望ましくない成分を、提供する方法によって達成するのと同じ程度まで除去することはできない。
溶媒の濃度を勾配方式で増加させることによって、ポロクサマー収率の減少は最小に抑えられ、一方で最終生成物の純度は最大になる。典型的には、本明細書中で提供する方法は、その方法によって得られる抽出または精製ポリマーの量が、方法の実施前のポロクサマーの出発量の少なくとも55%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、またはそれ以上となるような収率を達成する。しかしながら、結果として得られるポロクサマーは、実質的にさらに高い純度を示し、分布中の主成分のパーセンテージが出発物質よりも高く、投与した場合に毒性副作用を示すかまたは血漿中で長期循環物質の原因となり得る不純物がない。
例えば、本明細書中で提供する抽出方法を用いてP188製剤を精製することができ、P188製剤は、以下の化学式:
HO(CH2CH2O)a’─[CH(CH3)CH2O]b─(CH2CH2O)aH:
を有し、式中、(C3H6O)によって表される疎水性物質は約1,750ダルトンの分子量を有し、そして7,680〜9,510Da、例えば概して約8,400〜8,800ダルトンの平均分子量を有する。P188のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレン重量比はおよそ4:2:4である。P188は81.8±1.9%のオキシエチレンの重量パーセント、および0.026±0.008mEq/gの不飽和レベルを有する。本明細書中の方法で使用するためのP188製剤には市販の製剤が含まれる。これらとしては、限定されるものではないが、Pluronic(登録商標)F68(BASF、ニュージャージー州フローラムパーク)およびRheothRx(登録商標)(Glaxo Wellcome Inc.により開発されたもの)が挙げられる。
的に、高圧抽出は、圧力は臨界圧を越えるが、温度は臨界温度を越えない亜臨界条件下で達成することができる。
a.超臨界法
ある例では、本明細書中で提供する方法で用いる超臨界流体抽出過程は、本質的に、溶媒として超臨界流体を使用する溶媒抽出過程である。超臨界流体を用いて、多成分混合物は、成分の揮発性の差および成分混合物と超臨界流体溶媒との間の特定の相互作用の差を利用することによって分離できる(溶媒抽出)。相図の超臨界領域において、二酸化炭素などの圧縮可能な流体は、液体様密度および圧力に依存した大きく増加した溶解容量(solvent capacity)を示す。
に装填する時点で行うことができる。例えば、ポロクサマーを別の容器中で溶解させ、次いで溶液を抽出容器に添加する。
120で示すように抽出器中にポンプで供給する。そのような例では、ポロクサマー溶液を調製する過程を抽出器から独立した容器中で実施する。ポロクサマーはまた、第1アルカノールと混合する前に抽出器へ固体として導入できることを当業者は理解するであろう。したがって、ポロクサマー溶液を調製する過程は抽出容器中で直接実施することができる。
400bar、240bar〜340bar、240bar〜300bar、240bar〜280bar、240bar〜260bar、260bar〜400bar、260bar〜340bar、260bar〜300bar、260bar〜280bar、280bar〜400bar、280bar〜340bar、280bar〜300barまたは300bar〜340barの範囲内で加圧する。例えば、抽出容器を、およそまたは少なくとも225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、または400bar、概して500bar以下で加圧することができる。抽出容器を例えば310±15barで加圧することができる。
液体(例えば、二酸化炭素)を一定に保ち、一方で、抽出溶媒中のアルカノール(例えば、メタノール)の濃度を抽出の時間にわたって変える(例えば、増加または減少させる)。成分の濃度は、流速を調節することによって変えることができる。
%、例えば1〜2%(例えば、それぞれ7.6%または9.1%まで)上昇させる。アルカノール(例えば、メタノール)含有量を続いて最終期間中に約1〜3%、例えば1〜2%(例えば、それぞれ8.6%または10.7%まで)再度上昇させる。
a)第1溶媒中に溶解させたポリオキシプロピレン/ポリオキシエチレンブロックコポリマー溶液を抽出容器中に提供または導入してコポリマー溶液を形成することであって、第1溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールまたはそれらの組み合わせであり、組成物は:
i)式HO(CH2CH2O)a’─[CH(CH3)CH2O]b─(CH2CH2O)aHを有するポリオキシプロピレン/ポリオキシエチレンブロックコポリマーであって、平均(mean)または平均(average)分子量が約4,000〜約10,000Daである前記コポリマーと、
ii)4,500Da未満の分子量を有する複数の低分子量物質であって、組成物の総重量の4%超を構成する前記複数の低分子量物質と
を含む;
b)第2溶媒を添加して抽出混合物を形成することであって、第2溶媒は、高圧および高温下の超臨界液体と、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールまたはそれらの組み合わせであるアルカノールとを含み、抽出溶媒中の第2溶媒の濃度を抽出方法の時間にわたって増加させる;および
c)抽出混合物を分離させて、ラフィネート相および抽出物相を含む複数の相を形成することであって、ラフィネート相および抽出物相を別々に除去または単離すること
を含む。
ポロクサマー(例えばP188)を精製するための本明細書中で提供する方法は混合溶媒系での高圧流体抽出法であり得る。混合系中の溶媒のうちの1つは、二酸化炭素などの、中圧で圧縮して液体にすることができる気体状溶媒である。例えば、メタノールまたはエタノールの溶解力は、高圧二酸化炭素(必ずしも超臨界二酸化炭素でなくてよく、すなわち亜臨界)で修飾して、ポロクサマーの異なるフラクションを選択的に除去する必要とされるちょうどぴったりの溶媒和能を得ることができる。
a)第1溶媒中に溶解させて溶液を形成したポロクサマーを抽出容器中に提供または導入することであって、第1溶媒はアルコール、脂肪族ケトン、芳香族ケトン、アミン、およびそれらの混合物から選択される;
b)抽出溶媒を溶液と混合して抽出混合物を形成することであって、抽出溶媒が高圧二酸化炭素と溶媒とを含み、抽出溶媒中の溶媒の濃度を抽出時間法の時間とともに増加させる;および
c)抽出溶媒を抽出容器から除去し、それによって低分子量不純物をポロクサマーから除去すること
を含む。
タン、プロパン、アンモニア、およびFreon(登録商標)として販売されている冷媒である。典型的な溶媒対は、一方が抽出によって除去される成分の溶媒であり、他方の液体が非溶媒であるように選択されるか、またはその逆である。溶媒対の溶媒和能は、主に混合物中の溶媒の比によって制御される。物質を含む生成物に溶媒対を通すことによって、相対的により可溶性である成分を抽出することができる。気体状溶媒を任意の好適な亜臨界圧で加圧することができる。例えば、二酸化炭素は約25bar〜約100barsの圧力で用いることができる。圧力は約25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100barであり得る。いくつかの実施形態において、圧力は約60〜約85barである。いくつかの実施形態において、圧力は約75barである。
a)ポリオキシプロピレン/ポリオキシエチレンブロックコポリマー組成物を抽出容器に提供または導入し、これを第1溶媒中に溶解させてコポリマー溶液を形成すること、ここで第1溶媒は、アルコール、脂肪族ケトン、芳香族ケトン、アミンおよびそれらの混合物であり、組成物は:
i)コポリマーの平均(mean)または平均(average)分子量が約4,000〜約10,000Daであるポリオキシプロピレン/ポリオキシエチレンブロックコポリマーと、
ii)4,000Da未満の分子量を有する複数の低分子量物質であって、複数の低分子量物質が組成物の総重量の4%超を構成するもの;
b)第2溶媒を添加して抽出混合物を形成し、ここで第2溶媒は高圧二酸化炭素と第1溶媒とを含み、抽出溶媒中の第1溶媒の濃度を抽出時間法にわたって増加させる;および
c)抽出混合物を分離させてラフィネート相と抽出物相とを含む複数の相を形成し、そしてラフィネート相および抽出物相を別々に除去または単離する。
または平均(average)分子量は約7,680〜9,510Da、例えば概して8,40
0〜8,800Da、例えば約8,400Daまたは8,400Daである。その方法では、コポリマーを添加することにより、そして第1溶媒を添加してコポリマーの溶液または懸濁液を形成することによって、コポリマー溶液を抽出容器中で形成することができ、第1溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されるアルカノールを含む。別法として、第1溶媒をコポリマーに添加してコポリマー溶液を形成することは別の容器中であり得、第1溶媒中に溶解させたコポリマー溶液を抽出容器中に提供または導入(すなわち装填)する。場合によっては、ステップc)前に、方法は、抽出混合物を高圧および高温下で撹拌して不純物(例えば低分子量抽出可能な成分および他の成分)をコポリマー組成物から抽出することを含む。
本明細書中で提供する方法のいずれにかついて、図4中のシステム200は、提供する方法を実施するための一実施形態を表す。システム200は、不純物(例えばLMW物質および/または他の成分)をポロクサマーから超臨界流体または亜超臨界(sub-supercritical)法を用いて抽出するために使用できる1つのシステムである。ポリマーフィード
ポンプ201に精製するポロクサマー(例えばP188)を装填する。ポロクサマーを、バルブ205を通ってポリマーフィードタンク207に輸送する。抽出容器215を使用して、サンプルからの抽出不純物を、例えばポロクサマーからのLMW物質または他の成分を除去する。二酸化炭素(または他の超臨界液体もしくは亜超臨界液体)ポンプ208に、バルブ243および予冷器203を通って外部二酸化炭素供給250から二酸化炭素を装填する。二酸化炭素をポンプ208から熱交換器210へ、次いで抽出器215へ供給する。メタノール(または他の好適な溶媒)を、ポンプ209を通して抽出器215中へ供給する。そのような実施形態において、メタノールおよび二酸化炭素は不純物、例えばLMW物質または他の成分を抽出器215中のポロクサマーから抽出する。抽出後、精製ポロクサマー混合物を排出させ、急速減圧処理によって集める。抽出した成分を、コレクタ225、減圧容器227、およびサイクロンセパレータ231を使用して溶媒流れから単離する。コレクタ225中に収集する間に放出される二酸化炭素蒸気を、凝縮器23
2を使用して凝縮することができ、およびリサイクルすることができる。
a)抽出器の底部の分布システムであって、複数の球を含む前記分布システム;および
b)抽出器の最上部の粒子合体システム
を備える。
本明細書中で提供する方法のいずれもバッチ法または連続法として実施できる。いくつかの実施形態では、方法はバッチ法である。バッチ法は、前述のような様々な寸法およびサイズの抽出容器で実施できる。例えば、装置トレイン(equipment train)は120L
の高圧抽出器を含み得る。ポロクサマーを適切な溶媒(例えば、メタノールなどのアルカノール溶媒)中に溶解させたポロクサマー(例えば、P188)溶液を抽出容器中に提供または導入する。上記方法で記載する任意のものなどの抽出溶媒(例えば、超臨界または高圧二酸化炭素およびメタノール)を、制御した温度、流れ、および圧力で維持した抽出容器中に独立して連続的にポンプで供給する。本明細書中で記載するように抽出溶媒組成を変えることによって物質を除去する。別法として、温度および圧力などの抽出処理条件も、独立してまたは組み合わせて変えることができる。後述するように、物質を除去した後、精製産物を二酸化炭素ガスから分離するように好適に設計したサイクロンセパレータ中に精製産物を排出させる。生成物を乾燥して残留アルカノール溶媒を除去する。
本明細書中で提供する上記方法の結果、特定の精製ポロクサマー製剤、および特にLCMFP188製剤が生成する。特に、本明細書中で提供する方法は、本明細書中で記載したP188コポリマーであって、式:HO(CH2CH2O)a’−(CH2CH(CH3)O)b−(CH2CH2O)aH、および7,680〜9,510Da、例えば概して8,400〜8,800Da、例えば約8,400Daまたは8,400Daのコポリマーの平均(mean)または平均(average)分子量を有し、4,000Da未満の分子量を有する複数の低分子量物質を含むP188コポリマーを精製するために使用することができ、複数の低分子量物質は組成物の総重量の4%超を構成する。
図2は、ポロクサマー中のLMW物質を除去するために有用な過程100’を提供する本明細書中の方法のある実施形態を示す。抽出システムを、ステップ110’で示すように第1アルカノール(例えば、メタノール)をフィード混合タンク中に注入する前に、ステップ105’で示すように加圧する。システムを、過程で使用する二酸化炭素の臨界温度、すなわち約31℃より高い温度である、抽出過程に好適な温度まで加熱する。典型的には、温度は40℃以下である。温度を概して過程全体にわたって一定に保つ。
で実施する。抽出溶媒中の第2アルカノールの濃度が抽出方法の時間とともに増加するように、メタノールなどの第2アルカノールを勾配段階方式で添加する。例えば、ステップ130’〜140’で示すように、抽出溶媒の組成を変えることができる。例えば、ステップ130’で示すように、ポロクサマー(例えば、P188)の抽出過程は、超臨界液体(例えば、二酸化炭素)を有する抽出溶媒中、約5重量%〜7重量%(w/w)、のアルカノール(例えば、メタノール)(例えば約6.6%)の使用を開始する。所定の期間の後、抽出溶媒のアルカノール(例えば、メタノール)含有量を約1〜3%、例えば1%(例えば、7.6%まで)上昇させる。アルカノール(例えば、メタノール)含有量を再度その後、最終期間中に約1〜3%、例えば1%(例えば、8.6%まで)上昇させる。抽出方法の総時間は15時間〜25時間であり得る。各勾配を総時間の一部で実施する。
図3はLCMFポロクサマーを調製するための実施形態を示す。本明細書中の方法のある実施形態は、対象に投与した後に、本明細書中で記載するような血漿または血液中の長期循環物質をもたらすいかなる成分を含まないポロクサマーを生成する過程100”を提供する。ステップ105”で示すように、ポロクサマーおよび第1アルカノール(例えば、メタノール)を抽出容器中に分注し、およびポロクサマー溶液を形成する。この過程において、P188ポロクサマーをアルカノール(例えば、メタノール)とともに抽出容器中に分注し、その結果、アルカノール(例えば、メタノール)中に溶解したP188ポロクサマー溶液を得る。方法で使用するためのポロクサマーの量は、本明細書中で記載するような任意の量であり得る。場合によっては、ポロクサマー溶液は別の容器中で形成することができ、およびポロクサマー溶液を抽出容器に移すことができる。
本明細書中の方法または他の方法によって作製されたポロクサマー188製剤がLCMFポロクサマー188であることを確認するために、ポロクサマーの特性を評価すること
ができる。特性としては、ヒトまたは動物モデルに投与した際に長期循環物質がないこと、米国特許第5,696,298号で記載されているポロクサマーなどのLCM物質を含むポロクサマーの製剤ならびに市販のポロクサマー188(例えば商標Pluronic(登録商標)F−68、Flocor(登録商標)、Kolliphor(登録商標)およびLutrol(登録商標)で販売されているもの)と比較した逆相(RP)−HPLCにおけるポロクサマーの挙動、ならびに本明細書中で例示する条件下でのRP−HPLCにおける挙動(すなわち実施例7を参照のこと)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。製剤はLCM物質が欠如していることを確認するいかなる方法も使用できる。
本明細書中で提供する方法によって調製されるいかなるものなど、ポロクサマーP188を含む組成物を提供する。特に、LCMFポロクサマー、特にLCMFポロクサマーP188を含む組成物を提供する。その組成物は、セクションFで記載する任意のものなどの、P188が治療することが知られているかまたは治療することができる任意の疾患もしくは状態を治療するために使用されるかまたは治療する方法で使用される。
LCMFP188などのP188を含む医薬組成物は、選択された量のポロクサマーを1以上の生理学的に許容される担体または賦形剤と混合して処方を製造することによって任意の通常の方法で処方することができる。処方、担体および/または賦形剤の選択は投与熟練者の技術範囲内であり、多くのパラメータに左右される可能性がある。これらには、例えば、投与様式(すなわち、全身性、経口、鼻、肺、局所(local)、局所(topical)、または任意の他の様式)および治療する症状、障害、または疾患が含まれる。
(local)投与のために好適な医薬担体またはビヒクルと混合する。コポリマーの投与に好適な医薬担体またはビヒクルには、特定の投与様式に好適であることが当業者に知られている任意の担体が含まれる。治療上有効な量のP188、例えばLCMFP188を含む医薬組成物は、投与直前に滅菌水などで復元される凍結乾燥粉末として提供することもできる。
びゴマ油をはじめとする油であり得る。水は、医薬組成物を静脈内投与する場合の典型的な担体である。生理食塩水溶液ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液は、液体担体として、特に注射液のためにも使用できる。組成物は、活性成分とともに:希釈剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム、またはカルボキシメチルセルロース;潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルク;ならびにバインダー、例えばデンプン、天然ゴム、例えばアカシアゴムゼラチン、グルコース、糖蜜、ポリビニルピロリドン、セルロースおよびその誘導体、ポビドン、クロスポビドン、および当業者に公知の他のそのようなバインダーを含み得る。好適な医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、およびエタノールが挙げられる。組成物は、所望により、少量の湿潤もしくは乳化剤、またはpH緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート、および他のそのような薬剤も含み得る。これらの組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、粉末、および持続放出処方の形態をとり得る。吸入器(inhaler)または吸入器(insufflator)で使用するための(例えばゼラチン)のカプセルおよびカートリッジは、治療化合物の粉末ミックスおよびラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末ベースを含めて処方することができる。そのような組成物は、治療上有効な量のP188を、LCMF形態をはじめとする本明細書中で記載する形態で、対象または患者に対して適切な投与のための形態を提供するような好適な量の担体とともに含む。
えば限定されるものではないが、不活性担体またはコロイド状分散系をさらに含み得る。そのような不活性担体の代表的かつ非限定的な例は、水、イソプロピルアルコール、気体状フルオロカーボン、エチルアルコール、ポリビニルピロリドン、プロピレングリコール、ゲル産生物質、ステアリルアルコール、ステアリン酸、鯨蝋、ソルビタンモノオレエート、およびメチルセルロース、ならびにそれらの2以上の好適な組み合わせから選択することができる。
本明細書中で提供するLCMF P188などのP188を含む医薬組成物は、単回服用量(直接)投与、複数服用量投与のために、または希釈もしくは他の修飾のために、処方できる。処方中の化合物の濃度は、投与した場合、意図する治療のために有効な量を送達するために有効である。当業者は本明細書中の方法にしたがった投与のために組成物を処方できる。例えば、組成物を処方するために、化合物または混合物の重量分率を、選択されたビヒクル中に、意図する効果が観察されるような効果的な濃度で溶解、懸濁、分散、または他の方法で混合する。
体積、例えば0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%、または10.0重量%/体積の濃度で投与する。さらに別の実施形態では、ポロクサマーを約5%〜約15重量%/体積、例えば5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%、10.0%、10.5%、11%、11.5%、12%、12.5%、13%、13.5%、14%、14.5%、または15重量%/体積の濃度で投与する。他の実施形態では、ポロクサマーを16〜25%、例えば22.5重量%/体積の濃度で投与する。例えば、濃度は10%〜22.5%、例えば10%〜20%または15%〜20%である。
本明細書中の方法において、本明細書中で記載するLCMFP188などのポロクサマー188は、セクションFで記載する任意の疾患または状態を含む疾患または状態を治療するために対象に投与することができる。特に、本明細書中で記載する精製ポロクサマー188などのポロクサマー188は、他のP188組成物を治療のために使用できるかまたは使用されてきた治療法での使用が意図される。
よる)、肺内、経口または経皮投与をはじめとする非経口投与を含む本明細書中で記載するような好適な処方を使用して任意の好適な投与経路によって実施できる。治療は典型的には静脈内投与によって実施する。
明細書中で記載する精製ポロクサマー188はP188−NFの制限に対処するように修飾された。クレアチニンレベルの上昇および腎臓毒性を防止するために、ポロクサマー188を精製して低分子量および高分子量種汚染物質を除去した。臨床試験、例えばC97−1248試験において、研究者はP188−Pの静脈内投与によって血清クレアチニンがプラセボのレベルを上回る有意な増加を起こらないことを見出した。高性能液体クロマトグラフィーによる評価に基づいて低および高分子量種の減少は、非精製(P188−NF)治療に関連する腎臓の危険性を軽減または除去する。したがって、精製ポロクサマー188、例えば本明細書中で記載するLCMFポロクサマー188は、以前に評価した非精製形態において存在する実際的な制限を示さない。
はそれ以上など、様々な間隔で繰り返す複数回投与で投与することができる。注入に関して、注入は、典型的には1時間〜72時間、例えば12時間、24時間または48時間である期間にわたって対象に適切な投与量を提供することができる。
ポロクサマー188(P188)およびその組成物、例えばLCMFP188およびその組成物は、これらに限定されるものではないが、急性心筋梗塞、急性肢虚血、ショック、急性脳卒中、心不全、鎌状赤血球病、および神経変性疾患をはじめとする様々な疾患における臨床的有用性で、細胞保護用途、血液レオロジー用途、抗炎症用途、抗血栓/線維素溶解促進用途をはじめとする様々な用途で使用できる。本明細書中で提供するP188、例えばLCMFP188または本明細書中で提供する方法によって製造される任意のP188を使用して、P188が従来使用されてきたかまたは有効であると知られている任意の疾患または状態を治療することができる。P188のいくつかの用途は、例えば、Moloughney et al., (2012) Recent Pat Biotechnol. 6(3):200-211 and Karmarker, ”Poloxamers and their applications” Pharmainfo.net Published Oct. 27, 2008で概説さ
れ、URLは:pharmainfo.net/pharma-student-magazine/poloxamers-and-their-applications-0である。P188の使用例としては、膜の再封鎖および修復を必要とする用途における使用、組織虚血および再かん流傷害の治療、炎症反応の縮小、血液粘度の低減、血栓溶解の促進、止血の促進、薬物のビヒクルとしての使用、核酸またはタンパク質の送達、乳化剤としての使用、疎水性薬物の懸濁安定剤としての使用、皮膚創傷の清浄化、化粧品処方中の界面活性剤としての使用、パーソナルケア製品および石けんの粘度を調節するための使用、および便秘薬としての医薬的使用が挙げられるが、これらに限定されるものではない(例えば、欧州公開番号EP0682946を参照)。
質により損傷を受けた膜を修復することによって、変性疾患、例えばアルツハイマー病の
治療用薬剤として使用されてきた(例えば、米国特許公開第20100316590号を参照)。
トロフィー(DMD)および関連する障害を治療するためにも使用されてきた(例えば、米国特許公開第2011/0033412号を参照)。
、米国特許仮出願第62/021,676号、米国特許第8,758,738号、および米国特許公開第20140056839号を参照)。
27(3):191-197を参照)、ならびに保存損傷易感染性血液を防止または減少させるための血液および血液製剤、例えば濃厚赤血球に対する添加剤としての使用が挙げられる。
Adv Drug Del Rev, 54(1); 37-51を参照)の溶解性およびバイオアベイラビリティーを
増加させるために使用できる。P188は、医薬品の送達、例えば、眼科系送達(ophthalmic delivery)(Qi et al. (2007) Int. J. Pharm. 337:178-187)、粘膜付着性(mucoadhesive)送達(Chang et al., (2002) J. Controlled Rel. 82:39-50)、直腸送達(Choi et al. (1998) Int. J. Pharm. 165:23-32; Yong et al, (2006) Int. J. Pharm. 321:56-61; ElHady et al., (2003) Saudi Pharmaceutical Journal. 11:159-171; Yong et al., (2004) Eur. J. Pharm. Sci. 23:347-353; Yun et al, (1999) Int. J. Pharm. 189:137-145; およびPaek et al., (2006) Biological & Pharmaceutical Bulletin. 29:1060-1063)、ならびに経皮送達(Cappel et al., (1991) Int. J. Pharm. 69:155-167)のための医薬担体として使用することができる。P188はさらに、液体経口、非経口および局所投与形態における乳化剤、懸濁安定剤として、また疎水性薬物の可溶化剤としても使用することができる。固体投与形態で、P188は、湿潤剤、可塑剤、または錠剤潤滑剤として使用することができ、またその熱可逆性ゲル化挙動のためにゲルの処方において適用範囲が広い(例えば、Desai et al, (2007) Drug Deliv. 14(7):413-426 and Muzikova
et al., (2013) Acta Pol Pharm. 70(6):1087-1096を参照)。
メタノール/超臨界CO2共溶媒での抽出によるポロクサマー188の連続処理精製
メタノール/超臨界CO2共溶媒での抽出によるポロクサマー188の連続処理精製を評価した。連続処理は高スループットを可能にする。ポロクサマー188(旭電化工業、日本)のメタノール中フィード溶液を、好適な充填材料を充填した高圧抽出カラムの中間点にポンプで供給した。メタノールと混合した超臨界CO2(Carboxyque、フランス国)を、向流方式で底部から抽出カラムを通してポンプで供給した(流速=30kg/h〜40kg/h)。メタノールの平均濃度は13%であり、9重量%から13.2重量%の勾配として供給した。勾配は、カラムの中央の導入口でのメタノール、CO2およびポロクサマー流速ならびにカラムの底部で導入するCO2/メタノール流速を調節することによって調節した。カラム圧力は200±15barであった。フィード溶液およ
び超臨界CO2/メタノール溶媒の温度は36℃から44℃の勾配であった。カラムジャケット温度および抽出温度は36℃から54℃の勾配であった。
メタノールの平衡濃度の評価および生成物排出に対する効果
精製後、開放環境中での精製ポロクサマー188の取り扱いを最小限に抑えるために、蓋を開けずに抽出器から生成物をスムーズに押し出すために適した精製ポロクサマー188生成物中のメタノールの濃度を決定した。2バッチのポロクサマー188(およそ8,000および9,000Da)を評価して抽出容器中のポロクサマー188/メタノール/CO2濃度を特定した。抽出容器に、3,000psig(208bar)および4,500psig(311bar)にて抽出セル容量1mLあたり0.25グラムのポロクサマー188を装填した。抽出容器内部に装填したポリマー188生成物中のメタノールの平衡濃度を専用の実験で26時間の実施中に測定した。結果から、6.6%〜8.6%のメタノール/CO2で抽出容器中の装填されたポロクサマー188生成物中のメタノールの平衡濃度はおよそ25〜35%メタノールであることがわかった。
超臨界流体抽出法(SFE)に対する溶媒分布システムの効果
メタノール/超臨界CO2共溶媒を使用する超臨界流体抽出法(SFE)に対する溶媒分布システムの効果を判定した。分布システムは底部に充填された様々なサイズの金属またはセラミック球を含み得る。この床の有孔率は、異なるサイズの球を選択することによるか、または異なるサイズの球の混合物を使用することによって、正確に調節することができる。システムの有効率は気泡サイズおよび抽出効率を制御する。これらの球は容易に除去することができ、清浄化することができる。様々な分布システムをSFE過程に対するそれらの効果について、また抽出される全物質に対して低分子量(LMW)物質を抽出する際のそれらの効率について比較した。効率は、典型的には、特定の目標低分子量種(4,500ダルトン未満のLMW成分の%)の収率およびスループットによって判定する。
SFE過程は、3.08Lのセルを使用して以下の状態下で実施した:T=40℃、圧力=300bar、メタノール流速=全流速の6.6%(95〜100g/minのCO
2流速に対して6.5〜7g/minのメタノール流速;140〜148g/minのCO2流速に対して10〜10.5g/minのメタノール流速)、セル長=5'、および
ID=2”。一連の実験は、次のような異なる溶媒分布システムを使用する過程を実施することによって実施した:システムなし;セルの底部にステンレス鋼(SS)球;SS球を有するアルミニウム吸込ストレーナー;SS球を有する吸込金網(40メッシュ);6個の孔(1/16”直径)を有する曲管;または12個の孔(1/16”直径)を有する曲管。
試験した分布システムの各々について各実験の実施条件およびパラメータを、GPC結果および重量分析と同様にまとめる。
分布システムがステンレス鋼球を有するアルミニウム吸込ストレーナーまたはステンレス鋼球を有する吸込金網メッシュである方法で、最高の精製効率が観察された(例えば、実験4および5を参照)。曲管分布システム中の孔の数を増加させることによっても、精製効率はある程度まで増加した(例えば、実験7を参照)。したがって、結果から、分布システムがSFE設備において役割を果たし、そのデザインによって過程が多少効率的になることがわかる。好適なデザインはステンレス鋼球を有する吸込金網または吸込ストレーナーである。曲管も分布システムとして使用できるが、できるだけ多くの孔を有する場合である。記載した他の実験のほとんどについて、吸込金網分布システムを用いて実験を実施した。
12Lスケールのポロクサマー188の2ステップ抽出バッチ処理精製
過程は高分子量成分(>13,000ダルトン)が多くなるように設計する。典型的な抽出プロフィールでは、精製後の高分子量成分の増加は有意ではない。ポロクサマー188の2ステップバッチ処理精製は、12Lスケールで、メタノール濃度を調節することによって実施する。抽出前のポロクサマー188は、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC
)によって測定するとおよそ1%の高分子量成分と5%の低分子量成分とを含む。
メタノール/超臨界CO2共溶媒での抽出によるポロクサマー188のバッチ処理精製
メタノール/超臨界CO2共溶媒での抽出によるポロクサマー188のバッチ処理精製を評価した。抽出溶媒温度、圧力およびメタノール共溶媒含有量を制御することにより溶媒特性を調節することによってポロクサマー188(旭電化工業、日本)を精製した。過程は圧力および共溶媒含有量が異なっていた。
12Lスケールのポロクサマー188の多段抽出バッチ処理精製およびゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)による分析
4バッチのポロクサマー188を12リットルの抽出容器中SFEバッチ処理によって精製した。各バッチを後述するようにして精製した。システムをCO2で加圧し、圧力を
バッチ間で900psig(63bar)より高く維持した。メタノール(2000±20gm)を、ライナー付フィード混合タンク中に分注し、40℃まで温めた。ポロクサマー188(3696±20gm)をフィードタンク中に分注し、混合するまで撹拌した。90パーセント(90%)のポロクサマー188溶液を抽出器中にポンプで供給し、システムを310±15barに加圧した。CO2流速を390gm/minで維持した。メタノール濃度を6.6重量%、7.6重量%または8.6重量%の制御された段階的増加で調節することによって3回の連続した抽出を実施した。各メタノール濃度で、表15で記載するような所定の時間、抽出を実施した。インプロセスサンプルを、各抽出の間で指定された時間後に抽出器の底部から集めた。
出発および精製ポロクサマー188生成物をゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)によって評価した。結果を図6A〜6Bに記載する。
減少に対応する。出発ポロクサマー188のGPC図は、低分子量側で小さなさらなるピークを有する狭い分子量分布を示す。低分子量成分の曲線の下の面積はおよそ4〜7%であり、平均分子量は4,500ダルトン未満である。
長期循環物質のない(LCMF)ポロクサマー188の調製および投与
A.超臨界流体抽出(SFE)過程
抽出を247±15気圧(およそ200〜260bar)の圧力で実施し、7.4、9.1および10.7重量%メタノールの制御された段階方式でメタノールを増加させて、ポロクサマー188の多段抽出バッチ処理を実施した。精製前に、ポロクサマー188原料(BASF Corporation、ニュージャージー州ワシントン)をゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)によって特性評価した。分子量分析は、原料が約8,500±750Daの主ピークの平均分子量、6.0%以下の4,500Da未満の低分子量(LMW)種および1%以下の13,000Daを上回る高分子量種(HMW)を有することを証明した。加えて、多分散性は1.2以下であった。
上述のようにして生成した精製LCMFポロクサマー188を、QT/QTc間隔に対するその効果を判定するための評価の一部として62人の健常なボランティアに静脈内投与した。62人の対象のうち8人を、HPLC−GPC法を使用した血漿ポロクサマーレベルの定量分析のためにランダムに選択した。投与後、ベースラインで、薬物投与の間(1、2、3、4、5、および6時間)ならびに投与後1、1.5、2、2.5、5、6、および18時間で、ヘパリン抗凝固処理チューブへ静脈穿刺によって血液サンプルを得た。血漿を遠心分離によって分離し、分析まで凍結保存した。精製ポロクサマー188を、300mg/kg/hrの投与量の高用量で1時間と、続いて200mg/kg/hrの維持量で5時間、または100mg/kgの低用量で1時間と、続いて30mg/kg/hrで5時間のいずれかで投与した。0.9mg/mLの投与した精製ポロクサマー188の平均最高濃度(Cmax)が1時間のローディング注入の終わりまでに達成された。約0.4mg/mlの定常状態での平均濃度(Css)が維持注入中に達成された。血漿濃度は、維持注入の中止後に急速に減少した。上述のように精製したLCMF製品は、血漿中で、先行技術のポロクサマー188で観察され、また本明細書中で定義するような長期循環高分子量物質を示さなかった。
範囲を特定する。
1.長期循環物質(LCM)含有ポロクサマー188の投与
安全性および薬物動態研究の一部として、(LCM含有)精製ポロクサマー188を6人の健常なボランティアに対して100mg/kg/hrの静脈内投与量として1時間、続いて30mg/kg/hrで48時間投与した(Grindel et al)。薬物投与前(ベー
スライン)、投与中(1時間、6時間、12時間、18時間、24時間、36時間および48時間)ならびに薬物投与後30分、1時間、1.5時間、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間、14時間、20時間および24時間にEDTA抗凝固チューブ中に静脈穿刺によって血液サンプルを得た。血漿を分離し、HPLC−GPC法を使用する分析まで凍結乾燥した。血漿サンプルの分析によって、(LCM含有)精製ポロクサマー188の主ピークおよびHMWピークのクリアランス反応速度論が明らかになった。
上記用量で投与した後、HMW成分(HPLC−GPCアッセイにおいておよそ16,000ダルトンのピークとして検出される)は薬物投与期間中に蓄積し、薬物投与後2時間まで225μg/ml(n=6)の平均Cmax濃度に到達しなかった。注入の中止後6時間まで、平均血漿レベルは、Cmax値から約10%だけ減少した濃度である202ug/mlにとどまった。24時間の注入後血液収集期間にわたって、平均血漿レベルは165μg/mlの血漿濃度まで22.5%減少しただけであった。血漿濃度経時変化におけるこれらの変化に基づいて、48時間を超える排出半減期が推定される。
上記用量で投与した後、主ピークは522μg/ml(n=6)の見かけの平均定常状態濃度を達成し、この濃度は薬物注入の間維持された。注入中止後1時間で、血漿レベルは定常状態濃度から52%低下して255μg/mlになった。中止後6時間までに、血漿レベルは85%〜81μg/ml低下した。注入後24時間までに、血漿レベルは96%減少して、約19μg/mlの血漿濃度になった(n=6)。血漿濃度経時変化におけるこれらの変化に基づいて、半減期は約5時間であると推定される。
既に記載したQT/QTc間隔に対するその効果を判定するための評価の一部として、LCMFポロクサマーを62人の健常なボランティアに300mg/kgの用量で1時間、続いて200mg/kg/hrで5時間投与した。62人の対象のうち8人を、パート(B)で記載するのと類似しているが、低い血漿レベルで直線性が改善されたHPLC−GPC法を使用した血漿ポロクサマーレベルの定量分析のためにランダムに選択した。
上記用量で投与した後、HPLC−GPCアッセイでおよそ16,000ダルトンのピークとして検出されたHMW成分は、薬物投与中にわずかに蓄積し、最後の注入までにそのCmax(117μg/mlの平均値、n=8)を達成した。薬物投与の中止後1時間までに、血漿レベルはCmax値から86μg/mlまで27%減少した。薬物投与終了
後6時間までに、平均血漿レベルはCmax値から34μg/mlまで71%減少した。注入終了後18時間までに、平均血漿レベルは19μg/mlの濃度まで82%減少した(n=8)。血漿濃度における経時的なこれらの変化に基づいて、HMW成分の排出半減期は6〜9時間であると推定された。
上記用量で投与した後、主ピークは2,637μg/mlのみかけの平均定常状態濃度を達成し、この濃度は6時間の注入期間の間維持された(n=8)。注入の中止後1時間に、平均血漿レベルは定常状態から67%減少して872μg/mlになり、中止後6時間までに、平均血漿レベルは(定常状態から)93%減少して184μg/mlになった。注入の中止後18時間までに、平均血漿レベルは(定常状態から)98%超減少し、約34μg/mlの血漿濃度になった(n=6)。血漿濃度経時変化のこれらの変化に基づいて、排出半減期は約3時間と推定される。
投与後の類似した時点での血漿からの相対的クリアランス速度の比較を下記表1に示す。データは、(LCM含有)精製ポロクサマー188とLCMFポロクサマー188との血漿濃度との減少率の差を示し、LCMFポロクサマー188の方が速く消失することを示す。差はHMWピークおよび主ピークについて明らかである。差はHMWピークについて最も明らかである。これは、LCMFポロクサマーが先行技術のLCM含有ポロクサマーとは異なることを示す。
逆相クロマトグラフィーでは、疎水性固定相(カラム)と、より極性が高い移動相とがある。この「逆」相状態のために、RP−HPLCは通常、相対的疎水性に基づいて化合物を分離するために使用される。疎水性の化合物は、親水性の化合物よりも長いカラム保持時間を示す。
結果から、LCMFポロクサマー188は先行技術の精製ポロクサマー188とは異なることがわかる。それは異なる薬物速度論的特性を有し、このことは、長期循環物質を含む先行技術の物質よりも親水性が高いことを反映する。
2.LCMF精製ポロクサマーおよびLCM含有ポロクサマーの異なる薬物動態挙動はそれらの親水性の差と相関する
は、P188の逆の効果であり、高分子量疎水性ポロクサマー種が望ましくない生物学的効果を有し得ることを意味する。
メタノールの制御された段階的増加を採用した多段抽出バッチ処理においてメタノール
濃度を調節する効果
以下のようなメタノールの制御された段階的増加でメタノール濃度を変更することによって抽出を実施してポロクサマー188の多段抽出バッチ処理を実施する以外は、実質的に上記実施例で記載するように方法を実施した。実行可能な最大圧力は、典型的には250気圧である。したがって、メタノール濃度および抽出時間を調節する過程を用いて、圧力限界を調節することができる。
107kg/hrのメタノール流速で3時間ポロクサマー溶液を通して6.3%メタノール/CO2抽出共溶媒をろ過した以外は、ポロクサマー188(14kg)を実施例8で記載するように精製した。抽出は、7.1%メタノール/CO2共溶媒でさらに8時間、108kg/hrのメタノール流速で続けた。抽出は、8.1%メタノール/CO2共溶媒でさらに7時間、109kg/hrのメタノール流速でさらに続けた。過程の最後で、抽出器内容物を排出させ乾燥させて、パートAで記載するようにして残留メタノールを除去した。精製ポロクサマー188の収率は66%であった。結果によってさらに、過程の結果、LMW種の測定可能な低減が起こることが証明された。
3.8%メタノール/CO2抽出共溶媒を、ポロクサマー溶液により4時間104kg/hrのメタノール流速でろ過した以外は、実施例8で記載するようにして、ポロクサマー188(14kg)を精製した。抽出を、9.1%メタノール/CO2共溶媒でさらに3時間、108kg/hrのメタノール流速で続けた。抽出を、10.7%メタノール/CO2共溶媒でさらに8時間、112kg/hrのメタノール流速でさらに続けた。過程の最後で、抽出器内容物を排出させ乾燥させて、パートAで記載するようにして残留メタノールを除去した。精製ポロクサマー188の収率は57%であった。結果によってさらに、過程の結果、LMW種の測定可能な低減が起こることが証明された。
メタノール/高圧CO2共溶媒での抽出によるポロクサマー188のバッチ処理精製
メタノール/高圧CO2共溶媒での抽出によるポロクサマー188のバッチ処理精製を評価する。ポロクサマー188(13〜14kg)をメタノール/高圧CO2溶媒での抽出によって精製する。ポロクサマー188を混合するまで高圧抽出容器中でメタノールと撹拌する。メタノールおよび高圧CO2の共溶媒を、抽出容器を通ってポンプで供給する。抽出溶媒の溶媒特性は、抽出溶媒温度、圧力およびメタノール共溶媒の量を調節することによって調節する。具体的には、3つのパラメータの組み合わせを、商業等級ポロクサマー188から低分子量(LMW)および高分子量(HMW)成分を除去するために選択する。メタノールの出発濃度はおよそ2.5重量%であり、徐々に25重量%まで連続して増加させる。抽出容器圧力は75±10barであり、抽出温度、メタノール/CO2共溶媒温度および抽出器ジャケット温度は20〜25℃である。抽出過程を逐次方式でおこなって、様々な成分を抽出器から連続して除去する。
修正は当業者には明らかであるので、本発明は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることが意図される。
本発明の実施態様の例は下記の通りである。
[項1]
長期循環物質のない(LCMF)ポロクサマー188であって:
前記LCMFポロクサマー188が式HO(CH 2 CH 2 O) a’ ─[CH(CH 3 )CH 2 O] b ─(CH 2 CH 2 O) a Hを有するポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンコポリマーであり、式中:
aおよびa’の各々は、前記親水性物質(C 2 H 4 O)のパーセンテージが前記コポリマーの全分子量の約60%〜90重量%となるような整数であり;
aおよびa’は同一または異なり;
bは、前記疎水性物質(C 3 H 6 O)の分子量が約1,300〜2,300ダルトンとなるような整数であり;
前記コポリマーの前記ポリマー分布中の全成分の1.5%以下が4,500ダルトン未満の平均分子量を有する低分子量成分であり;
前記コポリマーの前記ポリマー分布中の全成分の1.5%以下が13,000ダルトンを上回る平均分子量を有する高分子量成分であり;
前記コポリマーの多分散性値が約1.07未満または1.07未満であり;
ヒト対象に静脈内投与した後に、前記コポリマー分布中の主ピークを含まない任意の成分の循環血漿半減期が前記コポリマー分布中の主成分の循環半減期の5.0倍以下である、前記長期循環物質のない(LCMF)ポロクサマー188。
[項2]
前記コポリマーの前記ポリマー分布を構成する全成分が、前記対象の血漿中で、対象へ静脈内投与した後の前記コポリマーの主成分の循環半減期よりも4.0倍以下、または3.0倍以下長い循環半減期を有する、項1に記載のLCMFポロクサマー。
[項3]
前記コポリマーの分布中の全成分が、ヒト対象に投与した場合、前記コポリマーの分布中の主成分の前記循環半減期よりも3倍以下長い、前記対象の血漿中の循環半減期を有する、項1または2に記載のLCMFポロクサマー。
[項4]
前記コポリマーの分布中の全成分が、ヒト対象に投与した場合、30時間以下、25時間以下、20時間以下、15時間以下、10時間以下、9時間以下、8時間以下または7時間以下の、前記対象の血漿中の半減期を有する、項1〜3のいずれかに記載のLCMFポロクサマー。
[項5]
前記コポリマーの分布中の全成分が、ヒト対象に投与した場合、前記対象の血漿中で、10時間以下または12時間以下の半減期を有する、項4に記載のLCMFポロクサマー。
[項6]
前記ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンコポリマーが、約1,400〜2,000Daまたは1,400〜2,000Daの分子量を有する疎水性物質と、前記コポリマーの約70%〜90%または70%〜90重量%を構成する親水性部分とを有するポロクサマーである、項1〜5のいずれかに記載のLCMFポロクサマー。
[項7]
前記疎水性物質(C 3 H 6 O)の前記分子量が約1,750Daまたは1,750Daである、項1〜6のいずれかに記載のLCMFポロクサマー。
[項8]
前記ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンコポリマーの前記平均分子量が7,680ダルトン〜9,510ダルトンまたは8,400〜8,800ダルトンである、項1〜7のいずれかに記載のLCMFポロクサマー。
[項9]
13,000ダルトンを上回る前記製剤中の高分子量成分のパーセンテージが、前記ポロクサマー製剤の成分の全分布の1%未満を構成し;
ヒト対象への静脈内投与の結果、前記コポリマーの分布における主成分の循環血漿半減期の4倍を上回る循環半減期を有する成分が得られない、項1〜8のいずれかに記載のLCMFポロクサマー。
[項10]
13,000ダルトンを越える前記製剤中の高分子量成分のパーセンテージが、前記ポロクサマー製剤の成分の全分布の0.9%未満、0.8%未満、0.7%未満、0.6%未満、0.5%未満、またはそれ以下を構成する、項9に記載のLCMFポロクサマー。[項11]
前記多分散性値が1.06未満、1.05未満、1.04未満または1.03未満である、項1〜10のいずれかに記載のLCMFポロクサマー。
[項12]
長期循環物質のない(LCMF)ポロクサマー188であって:
前記LCMFポロクサマー188が、式HO(CH 2 CH 2 O) a’ ─[CH(CH 3 )CH 2 O] b ─(CH 2 CH 2 O) a Hを有するポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンコポリマーであり;
aおよびa’の各々は、前記親水性物質(C 2 H 4 O)のパーセンテージが前記コポリマーの全分子量の約60%〜90重量%となるような整数であり;
aおよびa’は同一または異なり;
bは、前記疎水性物質(C 3 H 6 O)の分子量がおよそ1,300〜2,300ダルトンとなるような整数であり;
前記コポリマーの分布中の全成分の1.5%以下は4,500ダルトン未満の平均分子量を有する低分子量成分であり;
前記コポリマーの分布中の全成分の1.5%以下は13,000ダルトンを上回る平均分子量を有する高分子量成分であり;
前記コポリマーの前記多分散性値がおよそ1.07未満または1.07未満であり;
前記LCMFポロクサマーは、前記長期循環物質(LCM)を含む精製ポロクサマー188または標準よりも親水性であり、前記ポロクサマー中のLCM物質は、ヒト対象に投与した場合に、前記ポロクサマー製剤の主成分の半減期の約5倍超または5倍超の半減期を有する、
前記長期循環物質のない(LCMF)ポロクサマー188。
[項13]
長期循環物質のない(LCMF)ポロクサマー188であって:
前記LCMFポロクサマー188が、式HO(CH 2 CH 2 O) a’ ─[CH(CH 3 )CH 2 O] b ─(CH 2 CH 2 O) a Hを有するポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンコポリマーであり;
aおよびa’の各々は、前記親水性物質(C 2 H 4 O)のパーセンテージが前記コポリマーの全分子量の約60%〜90重量%となるような整数であり;
aおよびa’は同一または異なり;
bは、前記疎水性物質(C 3 H 6 O)の分子量がおよそ1,300〜2,300ダルトンとなるような整数であり;
前記コポリマーの分布中の全成分の1.5%以下が4,500ダルトン未満の平均分子量を有する低分子量成分であり;
前記コポリマーの分布中の全成分の1.5%以下が13,000ダルトンを上回る平均分子量を有する高分子量成分であり;
前記コポリマーの前記多分散性値がおよそ1.07未満または1.07未満であり;
前記LCMFポロクサマーが、逆相高性能液体クロマトグラフィー(RP−HPLC)によって評価して同じRP−HPLC条件下で精製LCM含有ポロクサマー188よりも短い平均保持時間(t R )を有する、前記長期循環物質のない(LCMF)ポロクサマー188。
[項14]
前記RP−HPLC条件が、前記精製LCM含有ポロクサマー188の前記平均t R が約9.9〜10または9.9〜10;および前記LCMFポロクサマーの前記平均t R が約8.7〜8.8または8.7〜8.8となるようなものである、項13に記載のLCMFポロクサマー。
[項15]
長期循環物質のない(LCMF)ポロクサマー188であって:
前記LCMFポロクサマー188が、式HO(CH 2 CH 2 O) a’ ─[CH(CH 3 )CH 2 O] b ─(CH 2 CH 2 O) a Hを有するポリオキシエチレン/ポリオキシプロ
ピレンコポリマーであり、式中:
aおよびa’の各々は、前記親水性物質(C 2 H 4 O)のパーセンテージが前記コポリマーの全分子量の約60%〜90重量%となるような整数であり;
aおよびa’は同一または異なり;
bは、前記疎水性物質(C 3 H 6 O)の分子量が約1,300〜2,300ダルトンとなるような整数であり;
前記コポリマーの分布中の全成分の1.5%以下が4,500ダルトン未満の平均分子量を有する低分子量成分であり;
前記コポリマーの分布中の全成分の1.5%以下が13,000ダルトンを上回る平均分子量を有する高分子量成分であり;
前記コポリマーの多分散性値がおよそ1.07未満または1.07未満であり;
前記LCMFポロクサマー188の容量因子(k’)が、RP−HPLCによって評価すると、同じRP−HPLC条件下での精製LCM含有ポロクサマー188のk’よりも少ない、前記長期循環物質のない(LCMF)ポロクサマー188。
[項16]
RP−HPLC条件は、前記LCMFポロクサマー188の平均k’が約3.2〜3.3または3.2〜3.3であり、前記精製LCM含有ポロクサマー188の平均k’が約3.6〜3.7または3.6〜3.7となるようなものである、項13〜15のいずれかに記載のLCMFポロクサマー。
[項17]
a)ポロクサマー188溶液を抽出容器に導入し、前記ポロクサマーを第1アルカノール中に溶解させて溶液を形成すること;
b)前記ポロクサマー溶液と、第2アルカノールおよび超臨界二酸化炭素を含む抽出溶媒とを、第1の一定期間のあいだ超臨界二酸化炭素を維持する温度および圧力下で混合すること:
前記温度は二酸化炭素の臨界温度よりも高いが40℃以下であり;
前記圧力は220bar〜280barであり;
前記アルカノールは前記全抽出溶媒の7重量%〜8重量%のアルカノール濃度で提供される;および
c)前記抽出溶媒中のステップb)の前記第2アルカノールの濃度を前記抽出法の時間とともに勾配段階で複数回増加させること:
複数回の各々はさらなる一定期間で行い;
連続したステップの各々で、前記アルカノール濃度を前記第2アルカノールの前の濃度と比べて1〜2%増加させる;および
d)前記抽出容器から前記抽出溶媒を除去し、それによって前記ラフィネートポロクサマー製剤から抽出された物質を除去すること
を含む方法によって製造される、項1〜16のいずれかに記載のLCMFポロクサマー。[項18]
ステップa)において、ポロクサマーと第1アルカノールとの重量比が約2:1〜3:1または2:1〜3:1であり、両端を含む、項17に記載のLCMFポロクサマー。
[項19]
ステップc)における前記複数回を2、3、4または5勾配段階で行う、項17または項18に記載のLCMFポロクサマー。
[項20]
ステップc)を:
i)前記第2アルカノールの濃度を約7%から8%から約8.2%から9.5%まで第2の一定期間で増加させること;および
ii)前記第2アルカノールの濃度を約8.2%から9.5%から約9.6%から11.5%まで第3の一定期間で増加させること
を含む2ステップで行う、項18または項19に記載のLCMFポロクサマー。
[項21]
ステップb)における前記アルカノール濃度が約7.4重量%または7.4重量%であり;
ステップi)における前記アルカノール濃度が約9.1重量%または9.1重量%であり;そして
ステップii)における前記アルカノール濃度が約10.7重量%または10.7重量%である、項20に記載のLCMFポロクサマー。
[項22]
前記第1の一定期間、第2の一定期間および第3の一定期間を、各々2時間〜12時間実施する、項17〜19のいずれかに記載のLCMFポロクサマー。
[項23]
前記一定期間が同一または異なる、項22に記載のLCMFポロクサマー。
[項24]
前記第1の一定期間を2時間〜6時間実施し;
前記第2の一定期間を2時間〜6時間実施し;
前記第3の一定期間を4時間〜10時間実施する、項22または項23に記載のLCMFポロクサマー。
[項25]
前記第1および第2アルカノールが各々独立して、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールおよびそれらの組み合わせから選択される、項17〜24のいずれかに記載のLCMFポロクサマー。
[項26]
前記第1および第2アルカノールが同一または異なる、項17〜25のいずれかに記載のLCMFポロクサマー。
[項27]
前記第1アルカノールがメタノールである、項25に記載のLCMFポロクサマー。
[項28]
前記第2アルカノールがメタノールである、項25に記載のLCMFポロクサマー。
[項29]
前記第1アルカノールがメタノールであり、前記第2アルカノールがメタノールである、項25〜28のいずれかに記載のLCMFポロクサマー。
[項30]
前記抽出された物質を除去するステップd)を、ステップb)からc)を通して実施する、項25〜29のいずれかに記載のLCMFポロクサマー。
[項31]
前記方法がバッチ法である、項17〜30のいずれかに記載のLCMFポロクサマー。[項32]
前記方法が連続法である、項17〜30のいずれかに記載のLCMFポロクサマー。
[項33]
項1〜32のいずれかに記載のLCMFポロクサマーを含む医薬組成物。
[項34]
薬剤的に許容される処方を含む、項33に記載の医薬組成物。
[項35]
項33または項34に記載の医薬組成物を投与することを含む、対象における疾患または障害または状態を治療する方法であって、前記疾患または障害または状態が、心不全、心筋梗塞、肢虚血、ショック、脳卒中、虚血性脳卒中、鎌状赤血球病、神経変性疾患、黄斑変性、糖尿病性網膜症および鬱血性心不全から選択される、前記方法。
[項36]
急性心筋梗塞、急性肢虚血、敗血症性ショック、出血性ショック、急性脳卒中、虚血性脳卒中、心不全、鎌状赤血球病、神経変性疾患、黄斑変性、糖尿病性網膜症および鬱血性
心不全の治療で使用するための項33または項34に記載の医薬組成物。
[項37]
膜の再封鎖および修復によって治療される障害を治療すること;
組織虚血および再かん流傷害を治療すること;
炎症反応を減らすこと;
血液粘度を低下させること;
血栓溶解を促進すること;
止血を促進すること;
薬物、核酸またはタンパク質の送達用のビヒクルとして;
疎水性薬物の懸濁液を安定化させるための乳化剤として;
皮膚創傷を清浄化すること;
化粧品処方中の界面活性剤として;
保存損傷易感染性血液を処理するため
パーソナルケア製品および石けんの粘度を調節するため;および
便秘薬として
から選択される、疾患または状態を治療するための使用のための、項33または項34に記載の医薬組成物。
[項38]
長期循環物質のない(LCMF)ポロクサマーを調製する方法であって:
a)ポロクサマー188溶液を抽出容器に導入し、前記ポロクサマーを第1アルカノールに溶解させて溶液を形成すること;
b)前記ポロクサマー溶液を、第2アルカノールおよび超臨界二酸化炭素を含む抽出溶媒と、超臨界二酸化炭素を維持するための温度および圧力下で第1の一定期間の間混合すること:
前記温度は二酸化炭素の臨界温度よりも高いが40℃以下であり;
前記圧力は220bar〜280barであり;
前記アルカノールを前記全抽出溶媒の7%〜8重量%であるアルカノール濃度で提供する;
c)前記抽出溶媒中のステップb)における前記第2アルカノールの濃度を前記抽出法の時間とともに勾配段階で複数回増加させること:
複数回の各々をさらなる一定期間で実施し;
連続したステップの各々で、前記アルカノール濃度を前記第2アルカノールの前の濃度と比べて1〜2%増加させる;および
d)前記抽出溶媒を前記抽出容器から除去し、それによって前記抽出された物質を前記ラフィネートポロクサマー製剤から除去し、それによって前記LCMFポロクサマーを製造する、前記方法。
[項39]
ステップa)において、ポロクサマーと第1アルカノールの前記重量比が約2:1〜3:1または2:1〜3:1であり、両端を含む、項38に記載の方法。
[項40]
ステップc)における前記複数回を2、3、4または5勾配段階で実施する、項38または項39に記載の方法。
[項41]
ステップc)を:
i)前記第2アルカノールの前記濃度を約7%から8%から約8.1%から9.5%まで第2の一定期間の間増加させること;および
ii)前記第2アルカノールの前記濃度を約8.2%から9.5%から約9.6%から11.5%まで第3の一定期間の間増加させること
を含む2ステップで行う、項38または項39に記載の方法。
[項42]
ステップb)における前記アルカノール濃度が約7.4重量%または7.4重量%であり;
ステップi)における前記アルカノール濃度が約9.1重量%または9.1重量%であり;そして
ステップii)における前記アルカノール濃度が約10.7重量%または10.7重量%である、項41に記載の方法。
[項43]
前記第1の一定期間、第2の一定期間および第3の一定期間の各々を2時間〜12時間実施する、項38〜42のいずれかに記載の方法。
[項44]
前記一定期間が同一または異なる、項43に記載の方法。
[項45]
前記第1の一定期間を2時間〜6時間実施し;
前記第2の一定期間を2時間〜6時間実施し;
前記第3の一定期間を4時間〜10時間実施する、項43または項44に記載の方法。[項46]
前記第1および第2アルカノールが各々独立して、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールおよびそれらの組み合わせから選択される、項38〜45のいずれかに記載の方法。
[項47]
前記第1および第2アルカノールが同じかまたは異なる、項38〜46のいずれかに記載の方法。
[項48]
前記第1アルカノールがメタノールである、項46に記載の方法。
[項49]
前記第2アルカノールがメタノールである、項46に記載の方法。
[項50]
前記第1アルカノールがメタノールであり、前記第2アルカノールがメタノールである、項46〜49のいずれかに記載の方法。
[項51]
前記抽出された物質を除去するステップd)をステップb)およびc)を通して行う、項46〜50のいずれかに記載の方法。
[項52]
精製LCMFポロクサマーを調製する方法であって:
a)ポロクサマー188溶液を抽出容器に導入し、前記ポロクサマーを第1アルカノール中に溶解させて溶液を形成すること;
b)前記ポロクサマー溶液と、第2アルカノールおよび超臨界液体を含む抽出溶媒とを前記超臨界液体を維持する温度および圧力下で混合し、前記抽出溶媒中の前記第2アルカノールの前記濃度を抽出方法の時間とともに増加させること;および
c)前記抽出溶媒を前記抽出容器から除去し、それによって前記抽出された物質を前記ポロクサマー製剤から除去し、それによってLCMFポロクサマーを製造すること
を含む、前記方法。
[項53]
前記第1および第2アルカノールが各々独立して、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールおよびそれらの組み合わせから選択される、項52に記載の方法。
[項54]
前記第1アルカノールがメタノールである、項52または項53に記載の方法。
[項55]
前記第2アルカノールがメタノールである、項52または項53に記載の方法。
[項56]
高温および高圧下の前記超臨界液体が、二酸化炭素、メタン、エタン、プロパン、アンモニアおよびフレオンから選択される、項52〜55のいずれかに記載の方法。
[項57]
高温および高圧下の前記超臨界液体が二酸化炭素である、項52〜56のいずれかに記載の方法。
[項58]
前記抽出溶媒がメタノールおよび二酸化炭素を含む、項52〜57のいずれかに記載の方法。
[項59]
前記第2アルカノールを3%〜20%または3%〜15%の前記全抽出溶媒のパーセンテージ(w/w)として提供する、項52〜58のいずれかに記載の方法。
[項60]
前記抽出溶媒中のステップb)の前記第2アルカノールの濃度を前記抽出法の時間とともに勾配段階で複数回増加させることを含み:
複数回の各々をさらなる一定期間で行い;
連続したステップの各々で、前記アルカノール濃度を前記第2アルカノールの前の濃度と比べて1〜2%増加させ;
前記抽出溶媒を前記抽出容器から除去し、それによって前記抽出された物質を前記ラフィネートポロクサマー製剤から除去することを含む、項52〜59のいずれかに記載の方法。
[項61]
前記圧力が125bar〜500barまたは約125bar〜500barである、項52〜60のいずれかに記載の方法。
[項62]
前記圧力が約200bar〜400barもしくは200bar〜400barまたは約280bar〜340barもしくは280bar〜340barである、項52〜61のいずれかに記載の方法。
[項63]
LCMFポロクサマーを精製するための抽出法であって:
a)ポロクサマー溶液を抽出容器に導入し、前記ポロクサマーを溶媒に溶解させて溶液を形成し、前記溶媒はアルコール、脂肪族ケトン、芳香族ケトン、アミン、およびそれらの混合物から選択される;
b)前記ポロクサマー溶液と、溶媒および高圧二酸化炭素を含む抽出溶媒と混合し、前記抽出溶媒中の前記溶媒の濃度を抽出法の時間とともに増加させること;および
c)前記抽出溶媒を前記抽出容器から除去し、それによって前記抽出された物質を前記ポロクサマーから除去して前記LCMFポロクサマーを製造すること
を含む、前記方法。
[項64]
ステップa)中の前記溶媒がメタノールである、項63に記載の方法。
[項65]
前記抽出溶媒がメタノールおよび二酸化炭素を含む、項63および項64に記載の方法。
[項66]
前記抽出された物質が4,500ダルトン未満の低分子量不純物を含む、項38〜65のいずれかに記載の方法。
[項67]
前記精製ポロクサマーが、次式
HO(CH 2 CH 2 O) a’ ─[CH(CH 3 )CH 2 O] b ─(CH 2 CH 2 O) a Hを有するLCMFポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンコポリマーであり、
aまたはa’は、前記親水性物質(C 2 H 4 O)のパーセンテージが前記コポリマーの全分子量の約60%〜90重量%となるような整数であり;
aおよびa’は同一または異なり;
bは、前記疎水性物質(C 3 H 6 O)の分子量がおよそ1,300〜2,300ダルトンとなるような整数であり;
前記コポリマーの分布中の全成分の1.5%以下が13,000ダルトンを上回る平均分子量を有する高分子量成分であり;そして
前記コポリマーの多分散性値が1.07未満である、項38〜66のいずれかに記載の方法。
[項68]
前記ポロクサマーがポロクサマー188(P188)である、項38〜67のいずれか1項に記載の方法。
[項69]
前記LCMFポロクサマーが、式:
HO(CH 2 CH 2 O) a’ ─[CH(CH 3 )CH 2 O] b ─(CH 2 CH 2 O) a Hを有し、式中:
aおよびa’の各々は、前記親水性物質(C 2 H 4 O)のパーセンテージが前記コポリマーの全分子量のおよそ60%〜90重量%となるような整数であり;
aおよびa’は同一または異なり;
bは、前記疎水性物質(C 3 H 6 O)の分子量がおよそ1,300〜2,300ダルトンとなるような整数であり;
前記コポリマーの分布中の全成分の1.5%以下が4,500ダルトン未満の平均分子量を有する低分子量成分であり;
前記コポリマーの分布中の全成分の1.5%以下が13,000ダルトンを上回る平均分子量を有する高分子量成分であり;
前記コポリマーの多分散性値が、およそ1.07未満または1.07未満である、項38〜68のいずれかに記載の方法。
[項70]
前記方法がバッチ法である、項38〜69のいずれかに記載の方法。
[項71]
前記方法が連続法である、項38〜70のいずれかに記載の方法。
[項72]
項38〜71のいずれかに記載の方法によって製造される長期循環物質のない(LCMF)ポロクサマー。
[項73]
長期循環物質のない(LCMF)ポロクサマー188を含む組成物であって:
前記組成物が静脈内投与用に処方され;そして
前記組成物が5〜50gの前記LCMFポロクサマーを含む、前記組成物。
[項74]
項1〜32および72のいずれかに記載のLCMFポロクサマーを含む組成物であって:
静脈内投与用に処方され;
5〜50gの前記LCMFポロクサマーを含む、前記組成物。
[項75]
血液または血液製剤と、項1〜32および72のいずれかに記載のLCMFポロクサマーとを含む、組成物。
[項76]
前記血液または血液製剤が濃厚赤血球または血小板である、項75に記載の組成物。
[項77]
疾患または障害または状態を治療するための輸血のためのものであって、治療が輸血を
含む、項75または項76に記載の組成物。
[項78]
前記疾患または障害または状態が、鎌状赤血球病、急性胸部症候群、末梢動脈疾患、心不全、脳卒中、末梢血管疾患、黄斑変性、呼吸窮迫症候群(ARDS)、多臓器不全、虚血、ショック、アシドーシス、低体温症、貧血性分解、外科手術、外傷、失血および血液疾患から選択される、項77に記載の組成物。
[項79]
前記疾患または障害または状態が、出血性ショック、敗血症性ショック、急性ARDS、貧血性分解および急性失血から選択される、項78に記載の組成物。
[項80]
CO 2 で加圧する超臨界流体抽出法を含む方法によって製造される、項1〜32にいずれかに記載のLCMFポロクサマー。
Claims (34)
- 長期循環物質のない(LCMF)ポロクサマーを調製する方法であって:
a)ポロクサマー188溶液を抽出容器に導入し、前記ポロクサマーを第1アルカノールに溶解させて溶液を形成すること;
b)前記ポロクサマー溶液を、第2アルカノールおよび超臨界二酸化炭素を含む抽出溶媒と、超臨界二酸化炭素を維持するための温度および圧力下で第1の一定期間の間混合することであって:
前記温度は二酸化炭素の臨界温度よりも高いが40℃以下であり;
前記圧力は220bar〜280barであり;
前記第2アルカノールを前記全抽出溶媒の7重量%〜8重量%であるアルカノール濃度で提供すること;
c)前記抽出溶媒中のステップb)における前記第2アルカノールの濃度を前記抽出法の時間とともに勾配段階で増加させることであって:
前記勾配段階は、前記第2アルカノールの濃度の増加を複数回行い;
複数回の各々の、増加した第2アルカノール濃度でのステップb)をさらなる一定期間で実施し;
連続したステップの各々で前記第2アルカノール濃度を増加させ、各ステップにおいて前記第2アルカノールの濃度を1〜2%増加させること;および
d)前記抽出溶媒を前記抽出容器から除去し、それによって前記抽出された物質をラフィネートポロクサマー製剤から除去し、それによって前記LCMFポロクサマーを製造すること
を含む、前記方法。 - ステップa)において、ポロクサマーと第1アルカノールの前記重量比が2:1〜3:1であり、両端を含む、請求項1に記載の方法。
- ステップc)における前記複数回を2、3、4または5勾配段階で実施する、請求項1または2に記載の方法。
- ステップc)を:
i)前記第2アルカノールの前記濃度を7%〜8%から8.1%〜9.5%まで第2の
一定期間の間増加させること;および
ii)前記第2アルカノールの前記濃度を8.2%〜9.5%から9.6%〜11.5%まで第3の一定期間の間増加させること
を含む2ステップで行う、請求項1または2に記載の方法。 - ステップb)における前記第2アルカノール濃度が7.4重量%であり;
ステップi)における前記第2アルカノール濃度が9.1重量%であり;そして
ステップii)における前記第2アルカノール濃度が10.7重量%である、請求項4に記載の方法。 - 前記第1の一定期間、第2の一定期間および第3の一定期間の各々を2時間〜12時間実施する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記一定期間が同一または異なる、請求項6に記載の方法。
- 前記第1の一定期間を2時間〜6時間実施し;
前記第2の一定期間を2時間〜6時間実施し;
前記第3の一定期間を4時間〜10時間実施する、請求項6または7に記載の方法。 - 前記第1および第2アルカノールが各々独立して、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールおよびそれらの組み合わせから選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1および第2アルカノールが同じかまたは異なる、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1アルカノールがメタノールである、請求項9に記載の方法。
- 前記第2アルカノールがメタノールである、請求項9に記載の方法。
- 前記第1アルカノールがメタノールであり、前記第2アルカノールがメタノールである、請求項9〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抽出された物質を除去するステップd)をステップb)およびc)を通して行う、請求項9〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 精製LCMFポロクサマーを調製する方法であって:
a)ポロクサマー188溶液を抽出容器に導入し、前記ポロクサマーを第1アルカノール中に溶解させて溶液を形成すること;
b)前記ポロクサマー溶液と、第2アルカノールおよび超臨界液体を含む抽出溶媒とを前記超臨界液体を維持する温度および圧力下で混合し、前記抽出溶媒中の前記第2アルカノールの濃度を抽出方法の時間とともに増加させること;および
c)前記抽出溶媒を前記抽出容器から除去し、それによって前記抽出された物質を前記ポロクサマー製剤から除去し、それによってLCMFポロクサマーを製造すること
を含む、前記方法。 - 前記第1および第2アルカノールが各々独立して、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールおよびそれらの組み合わせから選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記第1アルカノールがメタノールである、請求項15または16に記載の方法。
- 前記第2アルカノールがメタノールである、請求項15または16に記載の方法。
- 前記超臨界液体が、二酸化炭素、メタン、エタン、プロパン、アンモニアおよびフレオンから選択される、請求項15〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記超臨界液体が二酸化炭素である、請求項15〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抽出溶媒がメタノールおよび二酸化炭素を含む、請求項15〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2アルカノールを3%〜20%または3%〜15%の前記全抽出溶媒のパーセンテージ(w/w)として提供する、請求項15〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抽出溶媒中のステップb)の前記第2アルカノールの濃度を前記抽出法の時間とともに勾配段階で増加させることを含み:
前記勾配段階は、前記第2アルカノールの濃度の増加を複数回行い;
複数回の各々の、増加した第2アルカノール濃度でのステップb)をさらなる一定期間で行い;
連続したステップの各々で前記第2アルカノール濃度を増加させ、各ステップにおいて前記第2アルカノールの濃度を1〜2%増加させ;
前記抽出溶媒を前記抽出容器から除去し、それによって前記抽出された物質をラフィネートポロクサマー製剤から除去することを含む、請求項15〜22のいずれか一項に記載の方法。 - 前記圧力が125bar〜500barである、請求項15〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記圧力が200bar〜400barまたは280bar〜340barである、請求項15〜24のいずれか一項に記載の方法。
- LCMFポロクサマーを精製するための抽出法であって:
a)ポロクサマー溶液を抽出容器に導入し、前記ポロクサマーを溶媒に溶解させて溶液を形成することであって、前記溶媒はアルコール、脂肪族ケトン、芳香族ケトン、アミン、およびそれらの混合物から選択され;
b)前記ポロクサマー溶液と、溶媒および亜臨界の二酸化炭素を含む抽出溶媒と混合し、前記抽出溶媒中の前記溶媒の濃度を抽出法の時間とともに増加させること;および
c)前記抽出溶媒を前記抽出容器から除去し、それによって前記抽出された物質を前記ポロクサマーから除去して前記LCMFポロクサマーを製造すること
を含む、前記方法。 - ステップa)中の前記溶媒がメタノールである、請求項26に記載の方法。
- 前記抽出溶媒がメタノールおよび二酸化炭素を含む、請求項26または27に記載の方法。
- 前記抽出された物質が4,500ダルトン未満の低分子量不純物を含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記精製ポロクサマーが、次式
HO(CH2CH2O)a’─[CH(CH3)CH2O]b─(CH2CH2O)aHを有するLCMFポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンコポリマーであり、
aまたはa’は、前記親水性物質(C2H4O)のパーセンテージが前記コポリマーの全分子量の60重量%〜90重量%となるような整数であり;
aおよびa’は同一または異なり;
bは、前記疎水性物質(C3H6O)の分子量が1,300〜2,300ダルトンとなるような整数であり;
前記コポリマーの分布中の全成分の1.5%以下が13,000ダルトンを上回る平均分子量を有する高分子量成分であり;そして
前記コポリマーの多分散性値が1.07未満である、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。 - 前記ポロクサマーがポロクサマー188(P188)である、請求項1〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記LCMFポロクサマーが、式:
HO(CH2CH2O)a’─[CH(CH3)CH2O]b─(CH2CH2O)aHを有し、式中:
aおよびa’の各々は、前記親水性物質(C2H4O)のパーセンテージが前記コポリマーの全分子量の60重量%〜90重量%となるような整数であり;
aおよびa’は同一または異なり;
bは、前記疎水性物質(C3H6O)の分子量が1,300〜2,300ダルトンとなるような整数であり;
前記コポリマーの分布中の全成分の1.5%以下が4,500ダルトン未満の平均分子量を有する低分子量成分であり;
前記コポリマーの分布中の全成分の1.5%以下が13,000ダルトンを上回る平均分子量を有する高分子量成分であり;
前記コポリマーの多分散性値が、1.07未満である、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。 - 前記方法がバッチ法である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が連続法である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
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