ES2594302T3

ES2594302T3 - Composiciones y procedimientos de tratamiento y prevención de deficiencias de músculo esquelético

Info

Publication number: ES2594302T3
Application number: ES13183738.7T
Authority: ES
Inventors: Rainer Ng; Joseph M. Metzger; Lorraine Reeve; Bruce Markham
Original assignee: University of Michigan; Phrixus Pharmaceuticals Inc
Current assignee: University of Michigan; Phrixus Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2007-12-17
Filing date: 2008-12-17
Publication date: 2016-12-19
Anticipated expiration: 2028-12-17
Also published as: CA2708761A1; EP2234625A2; US9107940B2; EP2234625A4; ES2436781T3; EP2719389A1; WO2009079562A3; EP2719389B1; US20110033412A1; JP2011506613A; MX2010006698A; US20150030559A1; JP5560201B2; EP2234625B8; CA2708761C; US8852568B2; EP2234625B1; WO2009079562A2

Abstract

Una composición que comprende un poloxámero para su uso en el tratamiento, prevención o reducción de lesión de músculo esquelético del diafragma o deficiencia del músculo esquelético del diafragma en un sujeto.

Description

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con la enfermedad o disfunción concreta.

Los términos “compuesto” y “agentes” se refieren a cualquier entidad química, sustancia farmacéutica, fármaco y similares que se pueden usar para tratar o prevenir una enfermedad, patología, afección o trastorno de la función corporal. Los compuestos comprenden compuestos terapéuticos conocidos y potenciales.

Un “compuesto terapéutico conocido” se refiere a un compuesto terapéutico que se ha demostrado (p. ej., mediante ensayos con animales o experiencia previa con administración a seres humanos) que es eficaz en dicho tratamiento. En otras palabras, un compuesto terapéutico no está limitado a un compuesto eficaz en el tratamiento de enfermedad o disfunción.

Descripción detallada de la invención

La invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Las realizaciones de la descripción que no entran dentro del alcance de dichas reivindicaciones se proporcionan solamente con fines ilustrativos y no forman parte de la presente invención.

El músculo esquelético es un tipo de músculo estriado, normalmente unido al esqueleto. Los músculos esqueléticos se usan para crear movimiento aplicando fuerza a los huesos y articulaciones mediante contracción. Generalmente se contraen de forma voluntaria (mediante estimulación de los nervios somáticos), aunque se puede contraer de forma involuntaria a través de los reflejos.

Las células musculares (también denominadas fibras) tienen una forma cilíndrica alargada y están multinucleadas (en vertebrados y moscas). Los núcleos de estos músculos se localizan en el lado periférico de la célula, justo debajo de la membrana plasmática, que desocupa la parte central de la fibra muscular para las miofibrillas.

Los músculos esqueléticos tienen un extremo (el “origen”) unido a un hueso más cerca del centro del eje del cuerpo y a menudo, pero no siempre, es un hueso relativamente fijo (como la escápula) y el otro extremo (la “inserción”) se une a través de una articulación a otro hueso más alejado del eje del cuerpo (tal como el húmero) La contracción del músculo hace que los huesos roten alrededor de la articulación y que los huesos se muevan unos respecto de otros

(p. ej., como el levantamiento de la parte superior del brazo en el caso del origen y la inserción descritos en el presente documento).

Aproximadamente 1 de cada 3500 varones está afectado por la distrofia muscular de Duchene (DMD), mientras que la distrofia muscular de Becker (DMB) es menos frecuente, afecta a aproximadamente 1 de cada 30.000 varones. Ambas enfermedades son el resultado de mutaciones en el gen localizado en el cromosoma X, en Xp21.1, que codifica la distrofina. En la DMD, no hay distrofina mientras que en la DMB su tamaño es menor o anormal. La distrofina es una proteína estructural que participa en la organización celular en las células musculares y estimula la estabilidad de las miofibrillas y del sarcolema (membrana de las células musculares) (véase, por ejemplo, Kaprielian y Severs, 2000 Heart Failure Reviews 5: 221-238).

Descubierto en 1984, el ratón mdx (véase, por ejemplo, Bulfield G, y col., (1984) Proc Natl Acad Sci U S A 81, 11891192) carece de distrofina y es un modelo importante para estudiar los efectos de la deficiencia en distrofina. Los estudios realizados en tejido muscular del ratón mdx tienen alteraciones documentadas en la estructura y la función (véase, por ejemplo, Lynch GS, y col., (2001) J Physiol 535, 591-600; Head S1, y col., (1992) Proc Biol Sci 248, 163169) que incluyen un grado elevado de susceptibilidad a los déficit de fuerza inducidos por contracción asociados con la prolongación de las contracciones (p. ej., véase, Li S, y col., (2006) Hum Mol Genet 15, 1610-1622). Dependiendo del tipo de fibra muscular y de la gravedad del protocolo productor de lesiones, los músculos esqueléticos distróficos sostienen una pérdida de fuerza que es de 2 a 7 veces mayor que la de los músculos de los ratones silvestres (WT) expuestos al mismo protocolo de prolongación de la contracción (véase, por ejemplo, Li S, y col., (2006) Hum Mol Genet 15, 1610-1622). Además, los músculos distróficos tienen un sarcolema que es más permeable a los iones extracelulares e impermeable a pigmentos (véase, por ejemplo, Yeung EW, y col., (2005) J Physiol 562, 367-380; Vandebrouck C, y col., (2002) J Cell Biol 158, 1089-1096; Petrof BJ (2002) Am J Phys Med Rehabil 81, S162-S174). Posibles vías responsables de permitir la entrada de constituyentes extracelulares normalmente excluidos al interior de las fibras musculares distróficas incluyen desgarros de micromembrana (véase, por ejemplo, Petrof BJ (2002) Am J Phys Med Rehabil 81, S 162-S 174) y mal funcionamiento de los canales iónicos (véase, por ejemplo, Yeung EW, y col., (2005) J Physiol 562, 367-380; Vandebrouck C, y col., (2002) J Cell Biol 158, 1089-1096). Estas vías permiten la entrada de calcio extracelular en las fibras musculares y tienen como resultado una elevada concentración intracelular de calcio. La elevada concentración de calcio es perjudicial para la estructura muscular y su función mediante una variedad de mecanismos dependientes de calcio (véase, p. ej., Lamb GD, y col., (1995) J Physiol 489 (Pt 2), 349-362; Verburg E, y col., (2005) J Physiol 564, 775-790). A pesar de la aceptación general de que las membranas de músculos esqueléticos distróficos son más “permeables” que los de los ratones WT (véase, por ejemplo, Yeung EW, y col., (2005) J Physiol 562, 367-380; Vandebrouck C, y col., (2002) J Cell Biol 158, 1089-1096; Petrof BJ (2002) Am J Phys Med Rehabil 81, S162-S174), no se han establecido las contribuciones relativas de los desgarros de la micromembrana y los canales iónicos con mal funcionamiento al déficit de la fuerza inducido por contracción.

La estreptomicina es un inhibidor de los canales activados por estiramiento (SAC) (véase, por ejemplo, Sokabe M,y

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(PTC124 está actualmente en ensayos clínicos de fase II con DM de Duchenne y fibrosis quística). La invención se expone en las reivindicaciones adjuntas. Las realizaciones de la descripción que no entran dentro del alcance de dichas reivindicaciones se proporcionan solamente con fines ilustrativos y no forman parte de la presente invención.

Parte experimental

Los ejemplos siguientes se proporcionan para demostrar e ilustrar adicionalmente ciertas realizaciones preferidas y aspectos de la presente invención.

Animales. Los ratones mdx macho específicos sin patógenos (C57BL/10ScSn-mdx stock #001801) de 2-3 meses de edad y ratones C57BL/10 silvestres (WT) de 2-5 meses de edad se obtuvieron en Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME). Los ratones se enjaularon en una instalación específica de barrera sin patógenos. Todos los procedimientos experimentales se realizaron de acuerdo con la Guía para los Cuidados y Uso de Animales de laboratorio [Publicación DHHS Nº 85-23 (NIH), Revisada en 1985, Office of Science and Health Reports, Bethesda, MD 20892].

Procedimiento operativo. Se anestesió a los ratones con una inyección intraperitoneal de avertina (tribromoetanol 400 mg/kg). Se administraron dosis complementarias de avertina según era necesario para mantener al ratón sin respuestas a estímulos táctiles. Las patas delanteras del ratón se cortaron y se diseccionaron los músculos LMB sin el segundo dedo. Los músculos LMB se seleccionaron por su tamaño extremadamente pequeño que garantizaba que todas las fibras eran accesibles a compuestos aplicados externamente. En base a las dimensiones físicas, se estimó que la masa de los músculos LMB era de aproximadamente 0,7 mg. Las disecciones se realizaron en una solución para baño refrigerada, la composición en mM: 137 NaCl, 11,9 NaHCO3, 5,0 KC1, 1,8 CaCl2, 0,5 MgCl2, 0,4 NaH2PO4. El músculo LMB aislado se montó horizontalmente en una cámara adaptada con el tendón distal unido a un transductor de fuerza (Aurora Scientific, Inc., modelo modificado 400A) y el tendón proximal unido a un servomotor (Aurora Scientific, Inc., Modelo 318B) mediante nudos compuestos por una sutura de nylon de monofilamento 10-0. La temperatura del baño se mantuvo a 25 ºC y la cámara se prefundió de forma continua con solución Tyrode (composición en mM: 121 NaCl, 24 NaHCO3, 5,0 KCl, 1,8 CaCl2, 0,5 MgCl2, 0,4 NaH2PO4) mantenida a pH 7,3 mediante burbujas de una mezcla de 95% / 5% de O2/CO2.

Protocolo para inducir lesiones. Los músculos se estimularon eléctricamente mediante el paso de una corriente entre dos electrodos de platino. Los pulsos de estimulación con corriente constante tuvieron una duración de 0,5 ms y su magnitud se ajustó para provocar una respuesta de sacudida máxima. La longitud óptima (Lo) del músculo se determinó ajustando su longitud hasta alcanzar una fuerza máxima de sacudida. Para alcanzar una contracción tetánica isométrica máxima, el músculo se estimuló usando un tren de pulsos a una frecuencia de 220 pulsos por segundo y con una polaridad alterna de los pulsos. El protocolo usado para inducir el déficit de la fuerza consistió en 20 contracciones isométricas, cada una de ellas de 1 segundo de duración y separadas por 1 minuto. El periodo de descanso de un minuto entre contracciones era necesario para minimizar la fatiga y garantizar que cualquier disminución de la fuerza que genera capacidad de los músculos durante y después de las 20 contracciones era atribuible a lesiones inducidas por contracción. Para facilitar las comparaciones entre grupos de músculos de masa variable, la fuerza isométrica absoluta de un músculo durante cada contracción se normalizó hasta la fuerza isométrica máxima (Po) producida por el músculo durante el protocolo de 20 contracciones.

Grupos de tratamiento. Los músculos LMB de ratones WT, denominados músculos WT, se dividieron en dos grupos. Un grupo se expuso a solución Tyrode normal y el otro grupo a solución Tyrode sin calcio. Los músculos de ratones mdx, denominados músculos mdx, se dividieron en 5 grupos de acuerdo con su tratamiento con: (1) P 188, (2) estreptomicina, (3) P 188 y estreptomicina, (4) Tyrode sin calcio o (5) Tyrode normal. Las concentraciones de of P188 (Bayer, NJ) y estreptomicina (Sigma, #S1277) en solución Tyrode fueron 1 mM y 200 µM, respectivamente. Para todos los tratamientos, se dejó incubar los músculos en la cámara durante 15 minutos antes de comenzar el protocolo de las contracciones. Los experimentos piloto realizados en músculos WT expuestos a P188 (1 mM) o estreptomicina (200 µM) indicaron que estos compuestos no eran tóxicos para el músculo cuando se usaron a estas concentraciones. Para los experimentos sin calcio se omitió el CaCl2 de la solución Tyrode y el MgCl2 se incrementó a 2,3 mM para mantener la concentración de los iones divalentes.

El déficit de la fuerza que surge de los experimentos sin calcio tienen, por ejemplo, dos posibles orígenes: un déficit de la fuerza inducida por contracción, así como un déficit de la fuerza “ambiental” causado por una exposición prolongada del músculo a un ambiente no fisiológico. Para separar el ambiente del déficit de la fuerza inducida por contracción se asumió que el ambiente sin calcio tenía un efecto igualmente perjudicial para músculos WT y mdx en ambientes sin calcio a los de los músculos WT en los mismos ambientes sin calcio. Al final del protocolo de contracciones, la fuerza tetánica isométrica de los músculos mdx, expresada como un porcentaje de Po, se dividió por la fuerza tetánica isométrica de los músculos WT, también expresada como un porcentaje de Po. Este procedimiento de normalización aisló los déficits de la fuerza inducidos por contracción, lo que permite comparaciones entre los músculos mdx en ambientes sin calcio y normales.

Estadística. Los datos se presentan como la media ± SEM. El análisis estadístico se realizó usando una prueba t de Student o un análisis de la varianza (ANOVA) de una vía con un nivel De significación fijado a priori a P < 0,05. Cuando se usó el ANOVA y se detectó la significación, se usó la comparación post hoc de Student-Newman-Keuls para evaluar las diferencias pareadas.

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Ejemplo II:

Este ejemplo demuestra la eficacia de P188 en la reducción del déficit de la fuerza inducida por contracción en un músculo esquelético mdx entero y que el tratamiento de músculos mdx con estreptomicina, un inhibidor de los canales activados por estiramiento, era igual de eficaz en la reducción del déficit de la fuerza inducida por contracción sino probablemente mediante un mecanismo diferente del P188.

En base a la histología de una submuestra de músculos, los músculos LMB tenían un diámetro de aproximadamente 300 µm y estaban compuestos por de 200 a 250 fibras (véase la Figura 2A, B). Las secciones transversales de los músculos mdx mostraron características distróficas típicas (véase, por ejemplo, Brooks, SV (1998) J Muscle Res Cell Mot 19, 179-187), incluyendo áreas de infiltración de células mononucleares y la presencia de células con núcleos centrales (véase la Figura 2C). El Po de los músculos WT no tratados (14,8 ± 0,9 mN, n=6) fue superior al Po de los músculos mdx no tratados 10,8 ± 0,4 mM, n=8) (P < 0,05). Al final del protocolo de contracción isométrica, los músculos WT no mostraron un déficit de la fuerza. Por el contrario, las fuerzas generadas por los músculos mdx no tratados disminuyeron al 69% del Po al final del protocolo de 20 contracciones isométricas (véase la Figura 3). Este valor no varió después de un periodo de 10 minutos de recuperación, lo que indica que la fatiga no era un factor contribuyente. Después del protocolo de contracción isométrica, la histología de los músculos mdx reveló la presencia de fibras que habían aumentado de tamaño y que se teñían de color oscuro como resultado de regiones de hipercontractura irreversible en la longitud de las fibras (Véase la Figura 2E). En una sección transversal dada del músculo, la hipercontractura de las fibras musculares también tuvo como resultado regiones esporádicas desprovistas de material celular (véase la Figura 2D). La extensión del daño en la fibra en una sección transversal dada es, por ejemplo, probable que sea una subestimación de los daños en la fibra en un músculo entero, una fibra que parece normal en una sección transversal puede estar dañada en otra región a lo largo de su eje.

El tratamiento de los músculos mdx con estreptomicina, o P188 solo, o con estreptomicina y P188 simultáneamente, no influyó sobre el Po absoluto. Aunque el Po absoluto no se vio afectado por el tratamiento, los músculos tratados mostraron una reducción de la magnitud del déficit de la fuerza posterior al protocolo. En comparación con los músculos mdx no tratados, los músculos mdx tratados con estreptomicina o P188 exhibieron una mayor capacidad para generar fuerza al final del protocolo de contracción, con un incremento del 69% al 84% y el 85% del Po, respectivamente (véase la Figura 4). Cuando los músculos mdx se trataron con estreptomicina y P188 de forma simultánea, el Po normalizado tras el protocolo no fue diferente del tratamiento con P188 o estreptomicina solos (P > 0,05) (véase la Figura 4).

En solución Tyrode sin calcio, el Po absoluto de los músculos WT y mdx disminuyó en aproximadamente un 30% a 10,8 ± 0,5 mN (n=3) y 7,2 ± 1,3mN (n=4), respectivamente. La disminución del Po absoluto de los músculos WT y mdx probablemente se debía al ambiente extracelular no fisiológico sin calcio. Cuando se normalizó en los músculos WT en ambientes sin calcio, los músculos mdx en ambientes sin calcio generaron fuerzas que eran el 92% del Po, un valor que no era diferente al de los músculos tratados con estreptomicina y/o P188 (P < 0,05) (véase la Figura 4).

Tratando los músculos mdx con estreptomicina y P188, por separado o de forma simultánea, se observó una reducción del déficit de la fuerza en comparación con los músculos mdx sin tratar. Cuando se llevó a cabo el protocolo de contracción isométrica en un ambiente sin calcio, los músculos mdx exhibieron de nuevo un menor déficit de la fuerza. Estos resultados, acoplados con una observación directa de la entrada de calcio en los músculos IMB de ratones mdx durante un protocolo de contracción similar, sugieren, por ejemplo, que la entrada de calcio extracelular se produce a través de desgarros micromemnbranales y SAC, y desempeña un papel significativo en el déficit de la fuerza posterior al protocolo en músculos mdx. Es probable que este déficit de la fuerza se produzca cuando, por ejemplo, la entrada de calcio extracelular en las fibras musculares mdx produce una actividad regional sostenida que, en última instancia, conduce a coágulos de hipercontracción y destrucción de fibras.

Páginas adicionales 25 a 29 de la memoria descriptiva

A fin de completar aspectos específicos de la invención se ha resumido lo siguiente.

La invención comprende un procedimiento de tratamiento de un sujeto para prevenir o reducir la lesión o deficiencia de músculo esquelético, que comprende administrar a dicho sujeto una composición que comprende un poloxámero (por ejemplo P188) en condiciones tales que dicha lesión del músculo esquelético se reduce o previene. Dicha deficiencia del músculo esquelético puede ser un déficit de fuerza de contracción del músculo esquelético. Dicho poloxámero puede ser un poloxámero purificado o fraccionado. Dicho sujeto puede ser un sujeto humano. Dicha composición se puede administrar por administración intravenosa. Dicho sujeto puede ser un sujeto deficiente en distrofina, por ejemplo, un sujeto que tenga distrofia muscular de Duchene. Dicho tratamiento puede reducir la susceptibilidad a sobrecarga de calcio en el músculo esquelético de dicho sujeto, en el que dicha reducción de la susceptibilidad a la sobrecarga de calcio en tejido de músculo esquelético de dicho sujeto comprende preferiblemente reducir los niveles de Ca+2 intracelular en el sarcolema del músculo esquelético de dicho sujeto. Dicha reducción de niveles de Ca+2 intracelular en el músculo esquelético puede evitar la remodelación o remodelación inversa del tejido del musculo esquelético en dicho sujeto. Dicho poloxámero se administra preferiblemente a un nivel de dosificación de aproximadamente entre 420-500 mg por kg de peso de dicho sujeto, por ejemplo, 460 mg por kg de peso de dicho sujeto. Dicha composición que comprende un poloxámero se puede co-administrar con uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en estreptomicina, prednisona,

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deflazacort, azatioprina, ciclosporina, ácido valproico, fenilbutirato, butirato sódico, M344, ácido suberoilanilida hidroxámico y PCT124. Dicho músculo esquelético puede comprender al menos un músculo esquelético seleccionado del grupo que consiste en gastronemio, tibialis posterior, sóleo, largo, breve, glúteo mayor, bíceps femoral, semitendinoso, semimembranoso, iliopsoas, cuádriceps femoral, músculos aductores de la cadera, elevador de la escápula, trapecio, abdominal recto, abdominal transverso, músculo oblicuo externo del abdomen, músculo oblicuo interno del abdomen, erector de la columna, pectoral mayor, bíceps braquial, tríceps braquial, braquial, pronador redondo, braquiorradial, romboides, deltoide, latissimus dorsi, manguito de los rotadores, y músculo lumbrical.

La invención comprende además un procedimiento de prevención del déficit de fuerza de contracción del músculo esquelético en un sujeto con deficiencia en distrofina que comprende administrar a dicho sujeto una composición que comprende un poloxámero (por ejemplo P188). La administración de dicho poloxámero puede reducir la concentración de calcio intracelular en el músculo esquelético con deficiencia en distrofina en dicho sujeto. La reducción de la concentración de calcio intracelular en miocitos con deficiencia en distrofina puede reducir dicha susceptibilidad del sujeto a la sobrecarga de calcio. Dicho poloxámero se puede administrar a un nivel de dosificación de aproximadamente entre 420-500 mg por kg de peso de dicho sujeto, por ejemplo, 460 mg por kg de peso de dicho sujeto. Dicha composición se puede administrar por vía intravenosa. Dicho sujeto con deficiencia en distrofina es, por ejemplo, un sujeto humano con distrofia muscular de Duchene. En dicho procedimiento dicha reducción de niveles de Ca+2 intracelular en músculo esquelético puede evitar la remodelación o remodelación inversa de tejido de músculo esquelético en dicho sujeto. Dicho poloxámero puede ser un poloxámero purificado. Dicha composición que comprende un poloxámero se puede co-administrar con uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en estreptomicina, prednisona, deflazacort, azatioprina, ciclosporina, ácido valproico, fenilbutirato, butirato sódico, M344, ácido suberoilanilida hidroxámico y PCT124, o una combinación de estos agentes. Dicho poloxámero puede ser un poloxámero fraccionado. Dicho músculo esquelético puede comprender al menos un músculo esquelético seleccionado del grupo que consiste en gastronemio, tibialis posterior, sóleo, largo, breve, glúteo mayor, bíceps femoral, semitendinoso, semimembranoso, iliopsoas, cuádriceps femoral, músculos aductores de la cadera, elevador de la escápula, trapecio, abdominal recto, abdominal transverso, músculo oblicuo externo del abdomen, músculo oblicuo interno del abdomen, erector de la columna, pectoral mayor, bíceps braquial, tríceps braquial, braquial, pronador redondo, braquiorradial, romboides, deltoide, latissimus dorsi y manguito de los rotadores.

La invención comprende además un procedimiento de reducción de la concentración de calcio en músculo esquelético que comprende administrar una composición que comprende un poloxámero a dicho músculo esquelético. Dicho músculo esquelético puede comprender músculo esquelético con deficiencia en distrofina. Dicho poloxámero puede ser P188. Dicho poloxámero puede ser un poloxámero purificado o fraccionado. Dicho músculo esquelético puede comprender el músculo lumbrical. Dicho músculo esquelético comprende al menos un músculo esquelético seleccionado del grupo que consiste en gastronemio, tibialis posterior, sóleo, largo, breve, glúteo mayor, bíceps femoral, semitendinoso, semimembranoso, iliopsoas, cuádriceps femoral, músculos aductores de la cadera, elevador de la escápula, trapecio, abdominal recto, abdominal transverso, músculo oblicuo externo del abdomen, músculo oblicuo interno del abdomen, erector de la columna, pectoral mayor, bíceps braquial, tríceps braquial, braquial, pronador redondo, braquiorradial, romboides, deltoide, latissimus dorsi y manguito de los rotadores. Dicha composición que comprende un poloxámero se puede co-administrar con uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en estreptomicina, prednisona, deflazacort, azatioprina, ciclosporina, ácido valproico, fenilbutirato, butirato sódico, M344, ácido suberoilanilida hidroxámico y PCT124, o una combinación de estos agentes. Dicha administración de una composición que comprende un poloxámero a dicho músculo esquelético puede evitar la muerte celular de dicho músculo esquelético.

La invención comprende además una composición que comprende un poloxámero y un segundo agente útil para el tratamiento de un déficit de fuerza de contracción de músculo esquelético. Dicho agente útil para el tratamiento de un déficit de fuerza de contracción de músculo esquelético puede seleccionarse del grupo que consiste en estreptomicina, prednisona, deflazacort, azatioprina, ciclosporina, ácido valproico, fenilbutirato, butirato sódico, M344, ácido suberoilanilida hidroxámico y PCT124, o una combinación de estos agentes. Dicha composición puede comprender dos o más agentes útiles para el tratamiento de un déficit de fuerza de contracción de músculo esquelético. Dicho poloxámero puede ser P188. Dicho poloxámero se puede seleccionar del grupo que consiste en, P138, P237, P288, P124, P338, y P407. Dicho músculo esquelético puede comprender el músculo lumbrical. Dicho músculo esquelético puede comprender al menos un músculo esquelético seleccionado del grupo que consiste en gastronemio, tibialis posterior, sóleo, largo, breve, glúteo mayor, bíceps femoral, semitendinoso, semimembranoso, iliopsoas, cuádriceps femoral, músculos aductores de la cadera, elevador de la escápula, trapecio, abdominal recto, abdominal transverso, músculo oblicuo externo del abdomen, músculo oblicuo interno del abdomen, erector de la columna, pectoral mayor, bíceps braquial, tríceps braquial, braquial, pronador redondo, braquiorradial, romboides, deltoide, latissimus dorsi y manguito de los rotadores.

La invención comprende además una composición que comprende un poloxámero en contacto con un músculo esquelético que presenta un déficit de fuerza de contracción. Dicho músculo esquelético que presenta un déficit de fuerza de contracción se puede derivar de un sujeto con deficiencia en distrofina. Dicho poloxámero puede ser P188. Dicho poloxámero se puede seleccionar del grupo que consiste en, P138, P237, P288, P124, P338, y P407. Dicho músculo esquelético puede comprender el músculo lumbrical. Dicho músculo esquelético puede comprender al

menos un músculo esquelético seleccionado del grupo que consiste en gastronemio, tibialis posterior, sóleo, largo, breve, glúteo mayor, bíceps femoral, semitendinoso, semimembranoso, iliopsoas, cuádriceps femoral, músculos aductores de la cadera, elevador de la escápula, trapecio, abdominal recto, abdominal transverso, músculo oblicuo externo del abdomen, músculo oblicuo interno del abdomen, erector de la columna, pectoral mayor, bíceps braquial,

5 tríceps braquial, braquial, pronador redondo, braquiorradial, romboides, deltoide, latissimus dorsi y manguito de los rotadores.

En lo que respecta al primer procedimiento citado anteriormente, es decir, el procedimiento de tratar un sujeto para prevenir o reducir la lesión o deficiencia del músculo esquelético, que comprende la administración a dicho sujeto de una composición que comprende un poloxámero en condiciones tales que dicha lesión del músculo esquelético se

10 reduce o previene, se puede usar una poloxamina y/o un poliglicidol en lugar de, o junto con, dicho poloxámero.

En lo que respecta al segundo procedimiento citado anteriormente, es decir, el procedimiento de prevenir el déficit de fuerza de contracción del músculo esquelético en un sujeto con deficiencia de distrofina que comprende la administración a dicho sujeto de una composición que comprende un poloxámero, se puede usar una poloxamina y/o un poliglicidol en lugar de, o junto con, dicho poloxámero.

15 En lo que respecta al tercer procedimiento citado anteriormente, es decir, el procedimiento de reducir la concentración de calcio en el músculo esquelético que comprende la administración de una composición que comprende un poloxámero a dicho músculo esquelético, se puede usar una poloxamina y/o un poliglicidol en lugar de, o junto con, dicho poloxámero.

En lo que respecta a la primera composición citada anteriormente, es decir, la composición que comprende un

20 poloxámero y un segundo agente útil para el tratamiento de un déficit de fuerza de contracción del músculo esquelético, se puede usar una poloxamina y/o un poliglicidol en lugar de, o junto con, dicho poloxámero.

En lo que respecta a la segunda composición citada anteriormente, es decir, la composición que comprende un poloxámero en contacto con un músculo esquelético que presenta un déficit de fuerza de contracción del músculo esquelético, se usa una poloxamina y/o un poliglicidol en lugar de, o junto con, dicho poloxámero.

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