CN103271935A - 泊洛沙姆用于预防和/或治疗心力衰竭的用途 - Google Patents

泊洛沙姆用于预防和/或治疗心力衰竭的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN103271935A
CN103271935A CN2013101207279A CN201310120727A CN103271935A CN 103271935 A CN103271935 A CN 103271935A CN 2013101207279 A CN2013101207279 A CN 2013101207279A CN 201310120727 A CN201310120727 A CN 201310120727A CN 103271935 A CN103271935 A CN 103271935A
Authority
CN
China
Prior art keywords
poloxamer
heart failure
heart
treatment
people
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2013101207279A
Other languages
English (en)
Inventor
布鲁斯.E.马克哈姆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Phrixus Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Phrixus Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Phrixus Pharmaceuticals Inc filed Critical Phrixus Pharmaceuticals Inc
Publication of CN103271935A publication Critical patent/CN103271935A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A61K31/77—Polymers containing oxygen of oxiranes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了治疗或预防受试者心力衰竭的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的泊洛沙姆(例如,泊洛沙姆188)。

Description

泊洛沙姆用于预防和/或治疗心力衰竭的用途
此案是申请日为2007年8月1日、中国申请号为200780036781.8(国际申请号为PCT/US2007/017182)、发明名称为“泊洛沙姆用于预防和/或治疗心力衰竭的用途”的分案申请。 
交叉参照相关申请 
此申请要求于2006年8月1日提交的美国序列号60/834,728的优先权，本文包括上述申请的全部内容。 
发明背景 
心力衰竭(HF)是心脏不能维持充足的血液循环所导致的综合征或临床状况。可为慢性或急性，并具有多种病因，包括缺血性梗塞或心肌梗塞。 
根据美国心脏协会(American Heart Association)，估算2005年美国心力衰竭的总直接和间接花费为$279亿元。一段时间，心力衰竭市场缺乏新药，因为心力衰竭市场药物开发是晚期失败率最高的之一。然而，由于人口老龄化和心血管病患者生存增加，导致心力衰竭的流行和发病率增加。这导致对新治疗的需求增加。美国心力衰竭市场预期从2004年的$13.3亿元增长到2011年的$43.3亿元。市售产品包括血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂例如依那普利(Vasotec)和雷米普利(Altace)、β-肾上腺素能阻断剂(ARBs)例如Troprol和Coreg、一氧化氮增强治疗(BiDil)、血管紧张素II受体阻断剂例如代文(Diovan)和坎地沙坦(Atacand)、盐皮质激素受体拮抗剂例如Inspra，和重组人B型利钠尿肽(Natrecor)。还有一般正性肌力药(inotropes)、血管扩张剂和利尿药。新出现的治疗包括他汀类药(statins)、伴随钙增敏剂和PDE性质的正性肌力药、重组红细胞生成蛋白、α-人利钠尿肽、加压素拮抗剂、晚期糖基化终末产物(AGE)交联裂解剂，和黄嘌呤氧化酶抑制剂和其它。 
在美国，约有5百万的心力衰竭患者，并且每年多于285,000人死于这种疾病(美国心脏协会,Heart Diease and Stroke Statistics,2006更新,Dallas,TX)。患者的数量正在上升，预期在2011年达到1150万(Frost&Sullivan,U.S. Heart Failure Therapeutics Markets,F666-52,2006;http://www.frost.com)。约160万的患者患有纽约心脏学会分级III级或IV级的心力衰竭，包括具有中度至重度症状的人群。这些症状一般经过3至10年从III级进展到IV级，其中患者可能使用最佳的药物治疗，例如β-阻断剂、1型血管紧张素II受体阻断剂、血管紧张素I转化酶抑制剂、钙通道阻断剂和血管扩张剂。当其它的症状发生时，患者可能需要医疗装置例如植入式起搏器或除颤器，并且可能需要左心室辅助装置(LVADs)。除可能使用的LVADs外，这些治疗延长生命，但不能阻止或逆转心功能的衰退。在这种疾病的中期和晚期，患者经常由于呼吸急促伴随危险的左心室射血分数低(患有慢性心力衰竭或急性心力衰竭患者的急性代偿失调)而住院。这些患者需要IV类正性肌力药，以增加心肌的收缩力，IV类利尿药以降低液体负担，和IV类血管扩张剂以减少外周血管阻力(ACC2005)。然而，患者出院时伴有心力衰竭体征和症状，且在出院后2个月内，再入院率为约30%，并且死亡率为10%。见例如Gheorghiade,M.等人，Early Management of Acute Heart Failure Symptoms,Cardiovascular Emergencies,2006,Omni,Atlanta,2006年3月11日。因此，急需治疗急性心力衰竭的更好的治疗方法。 
心力衰竭表现为心肌功能障碍，例如心肌的异常收缩，例如舒张或收缩功能障碍。虽然几种治疗方法可用于治疗异常收缩，但是当前没有治疗方法用于治疗心肌舒张功能障碍，在约230万患者中可见这种功能障碍。尽管心力衰竭有各种病因，但在大多数患者中其症状是高度相关的，并且收缩和舒张功能障碍共存。见，例如，Dyer,G.S.M.等人,Heart Failure,Pathophysiology of Heart Disease(L.S.Lilly编),Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore,MD,2003,p.234。心脏舒张功能障碍是由代偿的心室心脏松弛(充盈)导致，出现异常的心脏收缩和射血分数。见，例如，Zile,M.R.等人,Circulation,2002,105:1387-1393。舒张性心力衰竭(DHF)最常伴随冠状动脉疾病、高血压、衰老和浸润性心肌病。当前对于慢性心脏舒张功能障碍的治疗没有一致的指导方针，而对于收缩-相关心力衰竭有ACC/AHA治疗作为指导方针。 
心脏功能障碍可伴随心肌细胞膜中的肌养蛋白的丧失或缺少(Takahashi,M.等人,Eur.J.Pharmacol.,2005,522:84-93;Yasuda,S.等人,Supra;Kaprielian,R.R.等人,Circulation,2000,101:2586-2594;Toyo-Oka,T.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2004,101:7381-7385)。肌养蛋白是参与肌细 胞中细胞组织并促进肌原纤维和肌膜(肌细胞膜)稳定性的结构蛋白。见，例如，Kaprielian,R.R.等人,Circulation,2000,101:2586-2594。遗传性的肌养蛋白缺乏或异常肌养蛋白水平分别是Duchenne型肌营养不良(DMD)和Becker型肌营养不良(BMD)的病因。在DMD和BMD中的心脏病表现为扩张型心肌病(DCM)、心律失常或两者均有。在到6岁的青年患者中发病率为26%，并且导致这些患者一般在20岁早期死亡。约20%的DMD患者和50%的BMD患者死于心力衰竭。患有DMD或BMD的女性也存在心肌病的风险。对于患者，发病年龄不清，但认为是在成年发病。心脏损害范围从无症状至重度心力衰竭。见，例如，American Academy of Pediatrics,Clinical Report,Pediatrics,2005,116:1569-1573。 
在肌细胞膜中的肌养蛋白也可被环境因素影响，例如病理性应激，包括儿茶酚胺给药、冠状动脉结扎导致的急性心肌缺血和心肌梗塞(MI)后的慢性心力衰竭。已明确在MI后在心力衰竭中有细胞内钙(Ca+2)的增加，伴随钙处理的变化，例如肌浆网(SR)细胞内钙去除受损,兰诺定(ryanodine)受体外漏、钠/钙交换体活性的降低，和受磷蛋白活性的增加伴随心脏松弛和收缩功能的损伤。见,例如,Morgan,J.P.等人,Circulation,1990,81:III21-III32;Iwanaga,Y.等人,J.Clin Invest.,2004,113:727-736;Zhang,X.-Q.等人,J.Appl.Physiol.,2002,93:1925-1931;Wehrens,X.H.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2006,103:511-518;Angeja,B.G.等人,Circulation,2003,107:659-663。这些机理可作用于增加钙，最初导致钙蛋白酶(calpains)(钙激活蛋白酶)和重塑通路的激活。钙蛋白酶的激活可导致膜的肌养蛋白的最初丧失，导致膜不稳定并易受收缩性应激影响。心力衰竭患者和动物心力衰竭模型的心肌细胞膜的肌养蛋白和肌养蛋白-相关蛋白的丧失已有充分记载。见，例如，Kawada,T.等人,Pharmacol.Therap.,2005,107:31-43;Kaprielian,R.R.等人,Circulation,2000,101:2586-2594)。这些蛋白形成复合物，提供了对肌膜过度膨胀的机械阻力。这些蛋白的丧失与摄取膜不渗透的染料伊文思蓝(Evans Blue)的心肌细胞数量的增加相关。见，例如，Takahashi,M.等人,Eur.J.Pharmacol.,2005,522:84-93。 
此外，心肌炎模型中表明钙蛋白酶的增加，其中肌养蛋白的丧失与功能缺陷相关(Lee,G.-H.等人,Circ.Res.,2000,87:489-495)。 
已表明在肌膜中的撕裂(tears)是钙进入细胞的导管，并增加细胞内钙。 已提出导致细胞内钙持续增加的应激直接或间接的导致晚期心力衰竭，这之间存在恶性循环。见,例如,Kawada,T.等人,Pharmacol.Therap.,2005,107:31-43。在此循环中，持续增加的钙激活钙蛋白酶分裂肌养蛋白。这导致更多的膜不稳定性，更多的撕裂和更多的钙。由于要求增加的作用导致剩余的心肌细胞是应激的，因此它们也进入此循环。 
ACE抑制剂和ARBs是已表现出改善心脏血流动力学和患有心力衰竭的患者存活的药物。在心力衰竭的大鼠MI模型中，MI后，推测通过降低总钙蛋白酶含量，这些药物都表现出阻止心肌细胞的膜碎片的肌养蛋白水平的降低。当梗塞后，用这些药物慢性治疗大鼠2-8周时表现出这种作用。见Takahashi,M.等人,Cardiovasc.Res.2005,65:356-365。 
细胞内钙的持续增加导致信号通路的激活也是确定的，随后导致心脏的不适重塑，导致功能性问题。见,例如,Molkentin,J.D.等人,Cell,1998,93:215-228;Wilkins,B.J.等人,Circulation Research,2004,94:110-8)。 
总之，肌养蛋白的丧失和膜的不稳定性导致心力衰竭中的心肌功能障碍。 
发明概述 
本发明一方面涉及治疗或预防受试者心力衰竭的方法，其中所述方法包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的泊洛沙姆(Poloxamer)。如本文所用，术语“治疗有效量”指可导致受试者病情或临床作用改善的泊洛沙姆的量。如本文所用，术语“受试者”指哺乳动物，并且包括例如人、大鼠或马。 
在一些实施方案中，心力衰竭是缺血性心力衰竭。 
在一些实施方案中，心力衰竭是由任何除肌养蛋白的遗传性丧失之外的应激物引起的。 
在一些实施方案中，心力衰竭是慢性或急性心力衰竭。 
在一些实施方案中，泊洛沙姆是泊洛沙姆188(下文表示为“P-188”)或泊洛沙姆407(下文表示为“P-407”)。 
在一些实施方案中，泊洛沙姆恢复心力衰竭(例如,慢性心力衰竭)所影响的组织中的细胞膜的肌养蛋白水平。组织和膜的实例分别包括心肌和肌膜。 
在一些实施方案中，向有此需要的受试者给药泊洛沙姆1至26周，或 所需要的时期，这由患有心力衰竭的受试者的病情决定。 
在一些实施方案中，泊洛沙姆每1至15周给药1次。例如，泊洛沙姆可每1、2或12周给药1次。 
在一些实施方案中，每剂量(或给药)泊洛沙姆约0.15至约480mg/kg(例如，约1至15mg/kg)，基于受试者体重。每剂量具体的实例包括约1、4.6、10、100、400mg/kg，和460mg/kg。 
本发明的另一个方面涉及改善心力衰竭受试者的心肌细胞膜功能的方法，其中该方法包括向受试者给药治疗有效量的泊洛沙姆。术语“改善膜的功能”包括改善膜结构，并因此预防膜撕裂或渗漏。适合的泊洛沙姆的实例包括P-188和P-407。 
本发明的另一方面涉及用于恢复心力衰竭受试者的心肌细胞膜的完整性的方法，其中该方法包括向受试者给药治疗有效量的泊洛沙姆。适合的泊洛沙姆的实例包括P-188和P-407。 
此外，本发明的另一方面涉及用于治疗患者伴随肌养蛋白缺乏的骨骼肌疾病的方法，其中该方法包括向患者给药治疗有效量的泊洛沙姆。适合的泊洛沙姆的实例包括P-188和P-407。 
此外，本发明的另一方面涉及用于在心力衰竭患者中降低细胞内钙水平并且保持正常的细胞内钙水平的方法，其中该方法包括向患者给药治疗有效量的泊洛沙姆。适合的泊洛沙姆的实例包括P-188和P-407。 
此外，本发明的另一方面涉及在向患者给药治疗有效量的泊洛沙姆的几小时内，左心室的快速和缓慢重塑。适合的泊洛沙姆的实例包括P-188和P-407。 
本发明还提供了在心力衰竭患者中用于降低左心室终末舒张压(LVEDP)和增加左心室射血分数(LVEF)的方法，该方法包括向患者给药泊洛沙姆。适合的泊洛沙姆的实例包括P-188和P-407。 
本发明的范围也包括用于修复除心脏外的肌肉组织的泊洛沙姆(例如,P-188或P-407)的用途。肌肉组织可为，例如，骨骼肌。 
本发明还提供了通过使用不超过4.6mg/kg的治疗量的泊洛沙姆，降低LVEDP，这与增加LVEF的作用是独立的。 
除上述给药泊洛沙姆例如P-188或P-407外，本发明的方法还可包括与其它物质的组合，例如ACE抑制剂、ARB、β-肾上腺素能阻断剂、一氧化 氮增强治疗、盐皮质激素受体拮抗剂、重组人B-型利钠尿肽、钙通道阻断剂、血管扩张药、利尿药和正性肌力药。 
本发明还提供了在受试者中密封剂(sealant)的细胞膜密封活性的测量方法，所述方法包括给予受试者密封剂，测量并比较在给予受试者密封剂之前血清中渗漏蛋白(leakage protein)的水平和给予受试者密封剂之后相同渗漏蛋白的水平。 
在一些实施方案中，在给予受试者密封剂之前渗漏蛋白的水平比给予受试者相同的密封剂之后高(例如，中度升高例如200%，或显著升高例如10倍)。 
在一些实施方案中，密封剂是泊洛沙姆(例如,P-188或P-407)。 
在一些实施方案中，受试者患有心力衰竭。 
在一些实施方案中，渗漏蛋白来自受试者心脏的心肌细胞(例如,N末端B型利钠尿肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide)、心肌肌钙蛋白T(cardiac troponin T)、肌钙蛋白I(troponin I)或肌酸激酶的MB亚型(MB isoform of creatine kinase))。 
下文为本发明的详述，仅用作说明目的，并且不应解释为以任何方式限制本发明的范围。所有出版物在此全部引用作为参考。 
附图简述 
图1表明P-188对心肌细胞顺应性和细胞内钙的作用。 
图2表明P-188对左心室终末舒张压的作用。 
在假手术组、心力衰竭未治疗动物组(CHF无Rx)、用4.6mg/kgP188治疗的心力衰竭组(CHF+4.6)和用4.6mg/kg治疗的假手术组中的LVEDP(mmHg). 
*P＜0.05,与CHF无rx组和CHF4.6组相比; 
**P＜0.05，与CHF无Rx组和假手术组±4.6mg/kg组相比. 
数据为均值±SE，假手术组n=4，CHF组n=6，4.6假手术和CHF组n=11 
图3表明P-188对左心室射血分数的作用。 
在MI后，用标准和低剂量(4.6mcg/kg)治疗8周，在中度-重度心力衰竭动物中的LVEF(百分数) 
数据为均值±SE 
假手术组n=4，CHF组n=6，标准组n=6，4.6组n=11 
p＜0.05，与所有组相比 
**P＜0.05，与CHF组相比 
图4表明P-188对左心室终末舒张直径的作用。 
在MI后，用标准和低剂量(4.6mcg/kg)P188治疗8周的中度-重度心力衰竭动物中LV终末舒张直径. 
数据时均值±SE，假手术组n=4，CHF和标准组n=6，低剂量组n=11 
*P＜0.05，与CHF和标准剂量组相比 
发明详述 
本发明提供了通过使用治疗有效量的泊洛沙姆(例如,P-188)治疗或预防受试者心力衰竭的方法。这基于发现泊洛沙姆(例如,P-188)改善由MI引起的心力衰竭(由于它们与膜损伤区域的相互作用而产生，其中引起疏水区被暴露)中的心脏血流动力学，恢复细胞膜的完整性。 
泊洛沙姆是非离子型嵌段共聚物，由聚氧丙烯的中心疏水链和侧面的聚氧乙烯的两个亲水链组成。因为可定制共聚物嵌段的长度，所以存在许多性 质稍不同的不同型号的泊洛沙姆。这些聚合物通常称为泊洛沙姆，后跟数字，以表明所讨论的聚合物(例如泊洛沙姆407或泊洛沙姆188)。 
泊洛沙姆188(P-188)是泊洛沙姆家族中的一种。它是非离子型三嵌段共聚合物，化学式为聚(氧乙烯)80-聚(氧丙烯)30-聚(氧乙烯)80，分子量约8,400道尔顿。这种化合物有几个商品名，例如Pluronic F68、RheothRx和FLOCOR。它的一些生物学用途包括作为几种市售轻泻药中的软便剂、作为化妆品中的成分，和作为药物乳化剂。见,例如,Ho,H.-O.等人,J.Controlled Release,2000,68:433-440。已表明P-188插入脂质单层(Maskarinec,S.A.,等人,Biophys.J.,2002,82:1453-1459)，并修复电损伤的细胞膜(Lee,R.C.,等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1992,89:4524-4528)。也用于控释药物的递送，用于使肿瘤对化疗敏化(Kabanov,A.V.等人,Adv.Drug Delivery Rev.,2002,54:759-779)，并作为基因治疗的载体。P-188已处于镰状红细胞疾病的血管阻塞危象的III期临床实验(Adams-Graves,P.等人,Blood,1997,90:2041-2046;Emanuele,R.M.,Exp.Opin.Invest.Drugs,1998,7:1193-1200)，并且在患有急性MI(CORE)患者中评价溶栓活性(Schaer,G.L.,等人,Circulation,1996,94:298-307;Chareonthaitawe,P.,等人,Heart,2000,84:142-148)。在这些实验中，P-188的有效性是不明确的。当急性给予P-188高达72小时时，P-188是安全的，并且在反复暴露于儿童和成年人中是良好耐受的(高达6次暴露)。见,例如,Gibbs,W.J.等人,Ann.Pharmacother.,2004,38:320-324。在用RheothRx(较低纯度的P-188)的研究中，最显著的不良反应为肾功能障碍，然而，在使用更纯形式的FLOCOR中没有发现(Emanuele,R.M.,supra)。P-188在啮齿类的血浆中的半衰期是7.5小时，并且在人受试者中是18小时，在生物膜上的半衰期尚未确定。药物代谢动力学研究已表明低于5%的纯化的P-188代谢为更高分子量和较低清除率的单一代谢物。肾清除是消除的主要途径。P-188是非致突变的，并且不引起染色体异常。 
泊洛沙姆407(P-407)是泊洛沙姆更常用类型共聚物的亲水性非离子型表面活性剂。P-407三嵌段共聚物，含两个亲水性的嵌段(聚乙二醇)，它们被疏水性嵌段(聚丙二醇)分开。两个PEG嵌段的每个的大致长度为约101个重复单元，而丙二醇嵌段的长度大约为56个重复单元。这种特殊的化合物也称为商品名Lutrol F-127(BASF公司)。 
不同级别的泊洛沙姆(包括P-188和P-407)可容易地从商业来源获得，例如，BASF。此外，熟练的聚合物化学家也可合成所需性质和分子量的泊洛沙姆，并且通过本领域已知的方法进行纯化。见,例如,美国专利号RE36,665,RE37,285,RE38,558,6,747,064,6,761,824,和6,977,045。也见Reeve,L.E.,Poloxamers;Their Chemistry and Applications,in Handbook of Biodegradable polymers,Domb,A.J.等人(编),Hardwood Academic Publishers,1997。所有出版物在此全部引用作为参考。 
可通过任何合适途径向有此需要的受试者给药泊洛沙姆，例如，口服或输注(静脉内)。本领域已知的实验可用于确定泊洛沙姆在治疗心力衰竭中的有效性，例如，通过测量LVEDP或LVEF。 
提供下列实施例以说明本发明并不用于以任何方式限制本发明。 
实施例1:小鼠体外和体内的膜完整性和血流动力学研究 
研究完整、单个、成人的心肌细胞的主动和被动力量(force)发育和膜中细胞内钙的功能实验方法在本领域是已知的。见,例如,Yasuda,S.等人,supra。此研究用于确定在单个的分离的mdx心肌细胞中细胞顺应性的主要缺陷，这由对拉伸介导(stretch-mediated)的膜不稳定性和钙依赖的过度收缩的易感性增加证明。 
如图1所示，左图A，在舒张期的肌节长度(SL)的生理范围内(1.80-2.20mm)，P-188完全恢复mdx心肌细胞顺应性和细胞内钙至对照水平。如图1所示，左图B，硝苯地平(Nifedipine)，L-型钙通道阻断剂，不能阻止拉伸引起的细胞钙水平的升高，表明钙水平通过不同的机理升高。由于钙漏通道(calcium leak channels)不被拉伸激活，所以钙必然通过另一种机制进入细胞，例如，通过膜上的显微撕裂。使用脂质染料实验证明了此观点。见，例如,Yasuda,S.等人,supra。对从金毛寻回犬(golden retriever)肌肉肌养蛋白(GRMD)动物分离的心室肌细胞的前期研究(见图1，中间图)表明被动张力-拉伸曲线与对照犬心肌细胞相比显著向上向左移动。这证明来自mdx小鼠的心肌细胞中的显著的细胞顺应性缺陷比GRMD犬中显著得多。此外，表明P-188(150μM)恢复细胞的顺应性，这可由被动张力-拉伸(passive tension-extension)曲线的形状和位置表明，其几乎完全与对照相同(见图1，右图，A部分)。因此，P-188作用的强度比在小鼠心肌细胞中大。 
如图1所示，右图，A和B，P-188阻止mdx小鼠体内心脏功能障碍，这与P-188阻止拉伸诱导的膜损伤的细胞作用一致。在mdx小鼠中，基线左心室血液动力学行为被抑制，包括左心室终末舒张容量(LVEDV)减少。 
P-188静脉内输注增加LVEDV至对照心脏水平。下表1所示是输注后血液动力学数据的总结。表1中提供的血液动力学的变化指数表明急性P-188给药的主要作用是恢复终末舒张容量，不显著改变终末舒张压或其它参数，这与P-188对改善体外mdx心肌细胞顺应性的作用一致(见图1，左图)。心血管应激物可导致mdx小鼠的急性心肌病和衰竭(Danialou,G.等人,FASEB J.,2001,15:1655-1657)。其中一种应激物，急性多巴酚丁胺应激攻击(challenge)，用于确定是否P-188可阻断这些体内事件。在30分钟的应激-检测方案中，未处理的mdx小鼠对多巴酚丁胺输注的血液动力学响应非常弱，且急性心脏衰竭显著发生(见图1,右图,C)。使用P-188的mdx动物预治疗立即改善对多巴酚丁胺输注的血液动力学响应并保护多巴酚丁胺-诱导的体内急性心力衰竭(P=0.005)。这些结果表明急性心力衰竭患者的P-188治疗改善心脏功能，并且改善正性肌力功能支持(inotropic functional support)。 
表1.mdx小鼠中基线血液动力学数据总结(数据为均数±SEM). 
Figure BDA00003025729800091
实施例2.高剂量的泊洛沙姆在MI大鼠心力衰竭模型中的心脏血流动力学的体内研究 
在本研究中使用的大鼠MI模型中，结扎左冠状动脉前降支(LAD)产生大于40%的梗塞。大鼠在1-3周后稳定，并在第3周表现出显著的左心室功能障碍。这些大鼠(心力衰竭大鼠)MI后8周肌养蛋白丧失。对照包括未处理的心力衰竭大鼠和假手术动物，假手术动物中暴露LAD但不结扎。 
治疗当天，大鼠经30分钟以460mg/kg输注P-188，并且心脏插管并监测4小时血流动力学。 
与未处理的MI大鼠相比，P-188治疗导致显著的：1)LVEDP降低，表明心脏松弛能力增加；2)在测量中LVEF显著增加(～45%)，说明心脏收缩期间心脏排空其容量的能力；和3)等容舒张(LV–dP/dt)显著降低，所述等容舒张为检测压力的下降速率。心率(HR)、左心室收缩压(LVSP)、左心室等容收缩(LV+dP/dt)和左心室终末收缩容量没有显著变化。测量得到的数据总结在下表2中。 
表2.未治疗和P-188(460mg/kg)治疗的充血性心力衰竭(HF)大鼠的血液动力学参数 
Figure BDA00003025729800101
数据为均值±SE.与心力衰竭组相比*P<0.05;每组N=6。 
来自此研究的结果表明P-188对心脏血流动力学有作用。LVEF增加约45%是临床上有意义的。射血分数是终末舒张容量(作为每搏输出量射出)的百分数，并且衡量泵功能。可受血压(后负荷)，血液回流至心脏的量(前负荷)，心室容量和心率的影响。我们的数据表明由于LVSP不升高，所以P-188治疗不影响HR，并且不增加后负荷。因此P-188对前负荷有作用，前负荷可受血液静脉回流至心脏和心肌顺应性影响。LVEDP也受这些参数的影响，在我们的实验中LVEDP降低。静脉回流的显著下降应伴随血压的改变，但 在P-188治疗中未见。此结果表明P-188增加工作心脏的顺应性。 
实施例3:在使用低剂量的泊洛沙姆的MI大鼠心力衰竭模型中的心脏血流动力学的体内研究. 
在治疗当天，大鼠经30分钟以4.6mg/kg输注P-188，心脏插管并监测4小时血流动力学。一些动物通过超声心动图监测。 
如图2所示，经30分钟使用4.6mg/kg的P-188处理或未处理充血性心力衰竭(CHF)和假手术对照大鼠，并在给药后监测LVEDP4小时。在梗塞和治疗之间的8周内，未治疗的CHF大鼠表现出LVEDP升高20mm。与未处理的CHF动物相比，使用4.6mg/kg的P-188治疗使LVEDP降低9mm Hg。该剂量的P-188治疗对假手术对照大鼠中的LVEDP无影响。 
如上所述，以460mg/kg剂量的P-188治疗CHF大鼠导致LVEF增加。在与未治疗的CHF大鼠相比，4.6mg/kg的P-188对LVEF无作用(见图3)。此结果是令人吃惊的且完全出乎意料，因为以4.6mg/kg剂量保持或甚至增加了对LVEDP的作用。 
来自高和低剂量实验的结果表明P-188降低LVEDP的作用与对LVEF的作用是独立的。这些结果表明膜修复的显著增加可能是对LVEF的作用所必需的。因此，4.6至460mg/kg剂量范围的P-188治疗导致在CHF大鼠中LVEDP的降低，这是有统计学和可能的临床意义的。结果表明低于4.6mg/kg剂量的P-188可有效降低LVEDP。 
除使用4.6mg/kg的P-188治疗的CHF大鼠中LVEDP降低外，也观察到左心室终末舒张直径(LVEDD)的降低(见图4)。这种降低表明向正常的LVEDD移动。令人吃惊的事实是此测定是在治疗后4小时进行的。这种快速的心肌重塑是出乎意料的，并且如此快速的重塑未见于在之前报道的任何心力衰竭治疗。通过超声心动图观察到高剂量对LVEDD没有显著改变。其原因还需进一步证明，但可能是由于高剂量的P-188的非特异性作用可能遮盖了这类化合物的机理作用。 
基于剂量，P-188的独立作用是临床上有用的。在具有急性代偿失调发作的慢性心力衰竭患者中，LVEF可能降低至危险的低水平。在这种患者中，大于4.6mg/kg的P-188的剂量可用于增加射血分数，以帮助重建代偿状态。在患有慢性心力衰竭的稳定的患者中(足够高的射血分数)，4.6mg/kg或低于 4.6mg/kg的P-188的剂量在维持左心室顺应性和维持心室直径方面是有用的。 
实施例4.在大鼠心力衰竭的MI模型中使用P-188慢性治疗心力衰竭 
研究进行18周。下表3说明可能研究的设计和流程。特别的，在研究前大鼠适应12小时日夜循环2周。所用动物通过MI后的周数(W)标记组。使用P-188治疗表示为T，并且NT代表未治疗。在研究开始时每组中大鼠数量以在MI后1周25%死亡率为界。在每个16W组进行血液动力学测定(Hemo-meas.)(N=12)。收集所有剩余动物的心脏，并使用冰冷的缓冲液冲洗，并在下述其它实施例列出的实验中使用。从所有大鼠中收集血液样品，放入EDTA收集管中，待用。通过结扎左冠状动脉前降支(LAD)诱导心肌梗塞，如Day,S.M.等人,Supra;Tarnavski,O.等人,Physiol.Genomics,2004,16:349-360所述；并修改模型。简言之，使用腹腔内注射氯胺酮(50mg/kg)和甲苯噻嗪(5mg/kg)麻醉Sprague-Dawley大鼠(250-300g)，插管并使用2%异氟烷机械通气。进行左侧开胸术并用缝线环绕近端LAD。结扎缝线，通过LV前壁的颜色变化(变苍白)确认阻塞。假手术对照不结扎缝线。对于MI大鼠，预期第1周死亡率约25%。在MI后9周，代表接受P-188治疗或溶媒的56只大鼠如上述方法麻醉。涂有乌拉坦的抗凝血性血管插管插入颈静脉，并从颈背侧取出。插管充满生理盐水和肝素，并闭合(见,例如,http://www.braintreesci.com/Thoracic.htm)。在MI后第13周开始，这28只大鼠每日、每周、隔周或每月输注P-188，剂量为1至480mg/kg(例如，约4.6mg/kg或460mg/kg)，速度为0.2mL/Kg/分钟。 
表3.存活过程(Life Procedure)设计 
Figure BDA00003025729800121
Figure BDA00003025729800131
当比较多于两组数时，使用方差分析(ANOVA)检测是否存在组间显著性差异。当ANOVA表明不同组相互作用时，使用Student’s-Neuman-Keuls post hoc检测确定两均值的显著性差异。均值来自至少5个观测的样品。设置概率低于0.05。 
实施例5:在慢性心力衰竭大鼠中测定对肌养蛋白水平的作用. 
已表明肌养蛋白缺乏显著影响生理负担下单个心肌细胞中的缓慢松弛行为。P-188急性改正这种松弛缺陷。见,例如,Yasuda,S.等人,supra。 
肌养蛋白从MI大鼠心肌细胞的肌膜上的丧失在MI后8周出现。了解这种丧失是否是进行性的是重要的，因为对P-188响应的大小可与膜易碎性和显微撕裂的数量直接相关。此信息可能对根据患者疾病史预测患者的结果有用。 
在此研究中，根据Dai等人,J.Biol.Chem.,2002,276:37178-37185;Molkentin等人,J.Biol.Chem.,1993,268:19512-19520中描述的流程，通过蛋白免疫印迹法(western blotting)和免疫组学方法评价肌养蛋白和其它膜蛋白。蛋白免疫印迹法用于测定心脏非梗塞区域中的细胞的膜碎片中的肌养蛋白。每个时间点分析最少6个MI心脏，在确定血液动力学参数后从动物中 取出(见下)。制备肌膜碎片，冷冻细胞质碎片，并且储存在-80°C。在蛋白确定后，来自每个样品的相同量的蛋白在6%或12%SDS-聚丙烯酰胺凝胶上跑胶，并用各自的抗体对聚偏氟乙烯(PVDF)膜和合适的蛋白产生印记。使用的抗体抗肌养蛋白、α-sarcoglycan(α-SG)、β-sarcoglycan、γ-sarcoglycan(γ-SG)和β-肌养蛋白聚糖(dystroglycan)，所用抗体为市售(例如,来自Novocastra)。之前已表明肌养蛋白和α-SG在MI后8-周降低，而γ-SG保持不变。见，例如，Yoshida,H.等人,Cardiovas.Res.,2003,59:419-427)。使用这种γ-SG作为加样对照。在MI大鼠中这些蛋白的水平与未手术和假手术对照心脏比较，以确定肌养蛋白和γ-SG随时间的相对降低。 
MI和对照心脏的非梗塞LV和隔膜在5体积的冰冷缓冲液(300mM苯甲磺酰基氟化物(PMSF)、320mM蔗糖、1mM EGTA、20mM Tris-HCL pH7.4)中匀浆。匀浆液以1000Xg在4°C离心10分钟。上清液以8000Xg离心20分钟，并且获得的上清液在4°C以100,000Xg重离心20分钟。获得的沉淀，肌膜碎片，在没有PMSF的缓冲液中重悬，并测定蛋白浓度(Yoshida,H.Supra)。上清液是细胞质碎片。如果膜碎片的数据不确定，浓缩碎片，通过电泳分离碎片并印迹分裂的产物或膜分裂蛋白。 
进行免疫组学以确定是否膜肌养蛋白的任何变化反映了在一些心肌细胞中大的丧失或更一般的作用。将心脏冷冻在于液氮中冷冻的异戊烷中。组织切成4-10μm的切片，并在涂被组织切片粘合剂的载玻片上风干。未固定的组织切片在25°C与一抗孵育1小时，在缓冲液(1%牛血清白蛋白/磷酸缓冲盐溶液(PBS))中清洗3次，每次10分钟，并且之后用荧光标记的二抗在25°C孵育1小时。之后用缓冲液冲洗3次组织切片。之后组织切片包埋在Vectashield(Vector Labs)中，并用共聚焦显微镜观察。每个组织切片拍摄数码照片。为了确认肌养蛋白的膜定位，一些组织切片与纽蛋白抗体孵育，并与肌养蛋白染色比较。 
在印迹和抗体染色后，通过增强化学发光可视化蛋白免疫印迹上的蛋白，并且在X-射线胶片上带显影。在胶片上的带通过光密度测定法定量，并对γ-SG标准化，以进行不同胶之间的比较。通过考马斯亮蓝凝胶染色检查上样。对于蛋白免疫印迹，需要等量的蛋白/泳道。冷冻切片的图片使用Image Pro图像分析软件分析。而后者用于确定跨越心脏非梗塞区的肌养蛋白/α-SG丧失的宽度。 
如果后几次不再观察到这些蛋白水平的减少，可能是改变太小而检测不到。在MI后的8周后不见显著的改变，说明显著的膜稳定性的改变发生在早期，并且P-188有效降低肌养蛋白水平(降低25-30%)，MI后的8周后α-SG水平也降低40-50%。 
实施例6:膜渗漏的确定 
在MI后8周，在分离的细胞中表现出膜摄取非渗透性染料伊文思蓝(EB)表明肌膜心脏心肌细胞完整性的丧失Kawada T.,supra.(EB染料与白蛋白形成紧密复合物，并且这种复合物被损伤细胞摄取)。使用EB方法评价心脏和骨骼肌损伤在Straub,V.等人,J.Cell Biol.,1997,139:375-385;Bansal,V.等人,Nature,2003,423:168-172;Coral-Vazquez,R.等人,Cell,1999,20:465-474中描述。 
此研究的大鼠在表2中说明。在每个时间点，从研究中取出动物(N=6-7)并尾静脉注射灭菌的EB染料溶液。EB染料溶解在PBS(10mg/ml)中，并且通过孔径为0.2mm的膜滤器灭菌。大鼠注射0.025mL/g体重的染料溶液，在给药EB染料后6小时处死。在注射和处死期间，大鼠饲养在标准实验室鼠笼中。用于显微EB检测的心肌组织切片在-20°C的冰冷丙酮中孵育10分钟，使用PBS清洗，并用Vectashield包埋剂(Vector Labs)包埋。心脏组织切片用荧光显微镜观察，其中EB染色区域为红色。拍摄所有组织切片，并且分析照片以确定EB阳性和阴性细胞染色的区域。这些区域与假手术动物(N=7)和未手术动物(N=12)比较。 
每个心脏，包埋并拍摄5-7个7-mm的组织切片。使用Image Pro软件分析照片。描记EB染料染色的区域，并定量描记的区域。描记区域面积对组织切片中非梗塞组织面积标准化。在不同时间点从心脏取相似的组织切片。以这种方式，确定是否在MI后EB染色细胞数量增加。当多于两组数据比较时，使用方差分析(ANOVA)检测是否两组之间存在显著性差异。当ANOVA表明各个组之间相互作用，使用Student's-Neuman-Keuls post hoc检验以确定两个均值之间的显著性差异。均值基于至少5个观察的样品量。设置概率小于0.05。 
预期在假手术对照或正常Sprague-Dawley大鼠心脏中无伊文思蓝染色区域。在MI后12和16-周，预期缺乏抵抗力的细胞数量增加，尽管不如在 4到8周期间数量大。这可能是因为在此模型中衰竭稳定期延长。 
实施例7:慢性治疗对心脏血流动力学的影响 
如上表3所列，在MI后从12至16周，大鼠插管并用纯化的P-188(16WT组)或溶媒(16WNT)处理总共4周。16WNTS组不插管或不接受溶媒。在MI后16周，麻醉这些动物，插管并机械通气。进行正中胸骨切开术，通过顶点将压力-容量传导插管插入LV，以获得血液动力学数据，使用ARIA1压力-容量分析软件(Milar Instruments)分析。分析下列参数：最大LV射血分数、每搏输出量、dP/dT、终末收缩容量、终末收缩压、终末舒张压、终末舒张容量和-dP/dT。在测量后，处死动物并收集血液获得血清，心脏如特殊目标2免疫组学中所述进行冷冻。 
根据P-188通过修复这些缺乏抵抗力的(compromised)区域而发挥作用的假设，可以预期在细胞死亡前，P-188对心脏中更多缺乏抵抗力的细胞的作用更大。也预期如果更多细胞是缺乏抵抗力的，更多的肌养蛋白从膜上丧失。在此，我们将确定在研究的存活16周部分中缺乏抵抗力的心脏心肌细胞的数量是否增加。 
我们预期P-188，在慢性给药方法中，在MI后16周将改善LVEDP且由此改善舒张功能障碍。这些结果与MI后8周模型(急性给药)的结果比较，以开始研究重塑对P-188有效性的可能的影响。在高剂量(例如460mg/kg)，也预期P-188治疗通过增加LVEF改善收缩功能。无论此研究的结果如何，获得的结果提供对P-188有效性、治疗的患者类型和预期的临床结果的有意义研究。这些结果对于可能的临床实验的设计是非常重要的。 
实施例8:确定在大鼠中心力衰竭期间心肌损伤的血清标记物是否增加，和P-188治疗是否降低这些标记物的水平。 
有几篇文献报道说明一些心脏蛋白(渗漏蛋白)的血清水平升高，没有急性缺血性事件或可检测的坏死位点证据(Tschope,C.等人,J.Card.Fail.,2005,11:Suppl.S28-S33;Nunes,J.P.,Rev.Port.Cardiol.,2001,20:785-788;Zhu,T.等人,Circulation,2005,112:2650-2659;Lowbeer,C.等人,Scand.J.Clin.Lab Invest.,2004,64:667-676.在Zhu,T.等人,supra中，这表明通过替换δ-SG和随后的在血清中CK-MB水平的下降，恢复了膜完整性。在Nunes, J.P.,supra中，表明TnI可从心肌细胞释放，而膜没有完全破坏。这些论文表明可能渗漏一般与坏死损伤相关的标记物。认为这些标记物通过在心肌肌膜中的撕裂渗漏，这种撕裂是可修复的。因此，在MI后4至16周，在血清中这些标记物水平的增加，可为部分可修复的膜撕裂的测量。如果P-188通过修复这些撕裂发挥作用，那么可预期这些标记物在血清中水平的下降，并且可作为P-188治疗的可能的临床机理生物标记物使用。 
同肌养蛋白，和可能的来普汀(leptin)一起测定心肌损伤标记物心肌肌钙蛋白I(cTnI)、心肌肌钙蛋白T(cTnT)、脑肌酸激酶和肌肉亚型(CK-MB和CK-M和CK-B)、脑利钠尿肽前体(proBNP)、心房利钠尿肽(ANP)、肌球蛋白轻链I(MLC-I)和心脏脂肪酸结合蛋白(hFABP)的血清水平(Schulze,P.C.等人,Clin.Chem.Acta,2005,362:1-11)。大鼠cTnI和hFABP ELISA(酶联免疫吸附测定)试剂盒在Life Diagnostic有售，大鼠BNP来自BioCat，大鼠ANF来自Blossom Biotechnologies，并且大鼠瘦素来自几个商业来源。对大鼠CK-MB、cTnT、MLC-1和肌养蛋白的ELISA的建立的抗体是市售的。ELISA的建立已经标准化，并且几个生产商使之成为试剂盒形式。它们的内容全部相似，但检测方法和流程不同，这依赖于使用的抗体类型。这些抗体的各自抗原也有售，并且可用于确定实验的敏感性和线性。在测定每只MI大鼠的血清之前，测定来自最少20只对照Sprague-Dawley大鼠的血清的每种蛋白，以设定基线范围。在处死前，两只正常大鼠接受EB染料染色6小时，以确定这种药物对心脏标记物范围的影响。在离心管中收集每只大鼠血液，见实验的存活部分，在处死时，在室温将红细胞凝集15分钟，并在台式离心机中以1500RPM离心。冷冻血清并在-80°C储存，直至使用。 
收集每只动物血清，包括用EB染料处理的动物，以确定EB染料处理和未处理动物的标记物之间的任何固有差异。在每只动物血清样品中出现的标记物的量使用标准曲线定量，并表示为mg/ml。对于CK，确定心脏MB的量，和CK-M和B的量，从而表示为CK-MB/CK总计的比值以精确反映缺乏抵抗力的心肌细胞。 
如上所述，预期一种或多种的选择标记物在MI后8至16周表现出持续增加，并且4周的P-188治疗预期导致所有升高的标记物的水平降低，接近正常范围。此结果表明P-188刺激心肌细胞修复其肌膜，并为此生物标记物可用于临床实验提供了证据。 

Claims (9)

1.测定受试者中密封剂的细胞膜封闭活性的方法，包括测定和比较在给予受试者密封剂前血清中渗漏蛋白的水平和在给予受试者密封剂后相同渗漏蛋白的水平。
2.如权利要求1的方法，其中在给药密封剂前的血清中渗漏蛋白的水平比给药相同密封剂后的血清中渗漏蛋白的水平高。
3.如权利要求1的方法，其中所述密封剂是泊洛沙姆。
4.如权利要求3的方法，其中所述泊洛沙姆是P-188或P-407。
5.如权利要求1的方法，其中所述受试者患有心力衰竭。
6.如权利要求5的方法，其中所述渗漏蛋白来自受试者的心肌细胞。
7.如权利要求6的方法，其中所述渗漏蛋白是N末端B型利钠尿肽原、心肌肌钙蛋白T、肌钙蛋白I或肌酸激酶MB亚型。
8.泊洛沙姆在制备用于治疗或预防受试者心力衰竭的药物中的用途。
9.如权利要求8的用途，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆-188。
CN2013101207279A 2006-08-01 2007-08-01 泊洛沙姆用于预防和/或治疗心力衰竭的用途 Pending CN103271935A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83472806P 2006-08-01 2006-08-01
US60/834,728 2006-08-01

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800367818A Division CN101534843A (zh) 2006-08-01 2007-08-01 泊洛沙姆用于预防和/或治疗心力衰竭的用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103271935A true CN103271935A (zh) 2013-09-04

Family

ID=38805633

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2013100791323A Pending CN103222984A (zh) 2006-08-01 2007-08-01 泊洛沙姆用于预防和/或治疗心力衰竭的用途
CNA2007800367818A Pending CN101534843A (zh) 2006-08-01 2007-08-01 泊洛沙姆用于预防和/或治疗心力衰竭的用途
CN2013101207279A Pending CN103271935A (zh) 2006-08-01 2007-08-01 泊洛沙姆用于预防和/或治疗心力衰竭的用途
CN2011100477182A Pending CN102218077A (zh) 2006-08-01 2007-08-01 泊洛沙姆用于预防和/或治疗心力衰竭的用途

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2013100791323A Pending CN103222984A (zh) 2006-08-01 2007-08-01 泊洛沙姆用于预防和/或治疗心力衰竭的用途
CNA2007800367818A Pending CN101534843A (zh) 2006-08-01 2007-08-01 泊洛沙姆用于预防和/或治疗心力衰竭的用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011100477182A Pending CN102218077A (zh) 2006-08-01 2007-08-01 泊洛沙姆用于预防和/或治疗心力衰竭的用途

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9155758B2 (zh)
EP (1) EP2046348B1 (zh)
JP (2) JP5537152B2 (zh)
CN (4) CN103222984A (zh)
AU (1) AU2007281531B2 (zh)
CA (1) CA2659909A1 (zh)
WO (1) WO2008016640A2 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007281531B2 (en) 2006-08-01 2013-07-04 Phrixus Pharmaceuticals, Incorporated Use of poloxamer for the prevention and/or treatment of heart failure
WO2008124088A2 (en) * 2007-04-05 2008-10-16 Phrixus Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of heart failure
WO2011156389A2 (en) * 2010-06-07 2011-12-15 The Regents Of The University Of California The islet amyloid polypeptide toxic oligomer is a biomarker of heart or kidney failure in type-2 diabetes mellitus
CA2927361A1 (en) * 2013-10-16 2015-04-23 Mast Therapeutics, Inc. Diuretic induced alterations of plasma volume
WO2016007542A1 (en) * 2014-07-07 2016-01-14 Mast Therapeutics, Inc. Poloxamer therapy for heart failure
AU2015287993B2 (en) 2014-07-07 2020-10-29 Liferaft Biosciences, Inc. A poloxamer composition free of long circulating material and methods for production and uses thereof
US9757411B2 (en) 2014-07-07 2017-09-12 Aires Pharmaceuticals, Inc. Poloxamer therapy for heart failure
WO2022011311A1 (en) * 2020-07-09 2022-01-13 Musc Foundation For Research Development Methods of protecting cells from insults
CN111973623B (zh) * 2020-08-06 2022-04-05 温州医科大学 心力衰竭靶向治疗的速释制剂

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5198211A (en) 1986-05-15 1993-03-30 Emory University Method of treating myocardial damage
US5733572A (en) 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
SK100893A3 (en) 1991-03-19 1994-04-06 Cytrx Corp Polyoxypropylene-polyoxyethylene copolymers with improved biological activity
JPH05178760A (ja) 1991-06-03 1993-07-20 Alpha Therapeutic Corp 心筋梗塞治療剤
US5605687A (en) 1992-05-15 1997-02-25 Arch Development Corporation Methods and compositions of a polymer (poloxamer) for repair of electrical injury
US5994348A (en) 1995-06-07 1999-11-30 Sanofi Pharmaceutical compositions containing irbesartan
WO2000021543A1 (en) 1998-10-09 2000-04-20 Cytrx Corporation Method and composition for treating ischemia and sickle cell anemia
US20020013331A1 (en) 2000-06-26 2002-01-31 Williams Robert O. Methods and compositions for treating pain of the mucous membrane
US6761824B2 (en) 2000-08-17 2004-07-13 Reeve Lorraine E Process for the fractionation of polymers
CA2426811A1 (en) 2000-10-24 2002-08-29 Smithkline Beecham Corporation Novel formulations of carvedilol
WO2003078603A2 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Strong gene sets for glioma classification
US7550155B2 (en) 2002-07-29 2009-06-23 Transform Pharmaceuticals Inc. Aqueous pharmaceutical compositions of 2,6-diisopropylphenol (propofol) and their uses
EP1804813A4 (en) 2004-09-27 2011-09-07 Vical Inc FORMULATIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES
CA2584138A1 (en) 2004-10-18 2006-04-27 Raphael C. Lee Methods and compositions for treatment of free radical injury
JP5042041B2 (ja) * 2005-02-25 2012-10-03 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 心筋症及び心臓病を処置及び予防するための組成物及び方法
ATE468849T1 (de) 2005-03-21 2010-06-15 Santhera Pharmaceuticals Ch Idebenon zur behandlung von muskeldystrophien
AU2007211508B2 (en) 2006-02-03 2012-08-23 Nicox Science Ireland Use of nitrooxyderivative of drug for the treatment of muscular dystrophies
AU2007281531B2 (en) 2006-08-01 2013-07-04 Phrixus Pharmaceuticals, Incorporated Use of poloxamer for the prevention and/or treatment of heart failure
WO2008124088A2 (en) 2007-04-05 2008-10-16 Phrixus Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of heart failure
WO2009078978A2 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Phrixus Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing polyglycidol-based polymers and uses thereof
WO2009079562A2 (en) 2007-12-17 2009-06-25 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treating and preventing skeletal muscle deficiencies
WO2011066201A2 (en) 2009-11-25 2011-06-03 The Regents Of The University Of Michigan Methods and systems for treating and preventing cardiac injury in dystrophic subjects

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YASUDA SOICHIRO ET AL: "Dystrophic heart failure blocked by membrane sealant poloxamer", 《NATURE》 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008016640A3 (en) 2009-02-05
JP2009545595A (ja) 2009-12-24
JP2013253103A (ja) 2013-12-19
CN103222984A (zh) 2013-07-31
CN102218077A (zh) 2011-10-19
US20090246162A1 (en) 2009-10-01
JP5537152B2 (ja) 2014-07-02
EP2046348B1 (en) 2015-07-22
AU2007281531A1 (en) 2008-02-07
CA2659909A1 (en) 2008-02-07
CN101534843A (zh) 2009-09-16
WO2008016640A2 (en) 2008-02-07
AU2007281531B2 (en) 2013-07-04
EP2046348A2 (en) 2009-04-15
US9155758B2 (en) 2015-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103271935A (zh) 泊洛沙姆用于预防和/或治疗心力衰竭的用途
JP5042041B2 (ja) 心筋症及び心臓病を処置及び予防するための組成物及び方法
Ezekowitz et al. Rationale and design of RE-LY: randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin, compared with dabigatran
US8372387B2 (en) Compositions and methods for the treatment of heart failure
US20090176772A1 (en) Method of reversing left ventricular remodeling
JP2013216709A (ja) ネコの全身性疾患の予防又は治療の為のアンジオテンシンｉｉ受容体アンタゴニスト
CN115803028A (zh) 用于治疗慢性肾病的齐泊腾坦和达格列净的组合
JP2013544870A (ja) 肝障害のリスク管理に使用する薬剤の調製のためのドロネダロンの使用
US9757411B2 (en) Poloxamer therapy for heart failure
US20220296680A1 (en) Treatment and prevention of cardiorenal damage
Cho et al. Congestive heart failure as an initial manifestation of reninoma
WO2023205183A1 (en) Istaroxime-containing intravenous formulation for the treatment of pre-cardiogenic shock and cardiogenic shock
US20060019954A1 (en) Method for reducing the likelihood of the occurrence of cardiac arrhythmias
CN116531363A (zh) 甲基麦冬黄酮a在制备治疗心血管疾病药物中的应用
WO2016007128A1 (en) Poloxamer therapy for heart failure
Haque et al. Contrast-Induced Nephropathy in 118 Coronary Angiographic Cases
Yan et al. Articles in PresS. Am J Physiol Heart Circ Physiol (September 5, 2014). doi: 10.1152/ajpheart. 00491.2014
WO2001078764A1 (en) Treatment of hypertrophic cardiomyopathy with a substance that increases the level of growth hormone receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20130904