JP2009545595A - 慢性進行性心不全のための処置 - Google Patents
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Abstract
本発明は、被験体における心不全を処置または予防するための方法を提供し、この方法は、その必要のある被験体に、治療的に有効な量のポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）を投与する工程を含む。これは、ポロキサマー（例えばＰ−１８８）が、ＭＩによって引き起こされる心不全における心臓血流動態を改善し、これは、疎水性領域が剥き出る膜の損傷領域とのそれらの相互作用が、細胞膜一体性を回復するために起こるという発見に基づく。
Description
（関連出願への相互参照）
本出願は、２００６年８月１日に出願された米国出願番号第６０／８３４，７２８号に基づく優先権を主張しており、この前述の出願の全体の内容は、本明細書中に含まれる。
本出願は、２００６年８月１日に出願された米国出願番号第６０／８３４，７２８号に基づく優先権を主張しており、この前述の出願の全体の内容は、本明細書中に含まれる。
（発明の背景）
心不全（ＨＦ）は、血液の適切な循環を維持する心臓の欠陥から生じる症候群または臨床状態である。それは、慢性または急性であり得、そして虚血性梗塞または心筋梗塞を含む多くの病因を有する。
心不全（ＨＦ）は、血液の適切な循環を維持する心臓の欠陥から生じる症候群または臨床状態である。それは、慢性または急性であり得、そして虚血性梗塞または心筋梗塞を含む多くの病因を有する。
米国心臓学会によれば、米国におけるＨＦのための合計の直接的および間接的コストは、２００５年には、２７９億ドルと推定されている。このＨＦマーケットは、一部は、ＨＦ活動領域における薬物開発が最も高い後期の失敗率の１つを有するので、ここしばらくの間、販売されている新規薬物を欠いている。しかし、ＨＦ有病数および発生率は、加齢集団および原因となる心臓血管疾患患者底辺における増加する生存の結果として増加している。これは、新規処置のための増加した需要を生じた。米国ＨＦ市場は、２００４年における１３．３億ドルから２０１１年までに４３．３億ドルまで成長すると期待されている。市販されている製品は、ＶａｓｏｔｅｃおよびＡｌｔａｃｅのようなアンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、ＴｒｏｐｒｏｌおよびＣｏｒｅｇのようなβアドレナリン作用性ブロッカー（ＡＲＢ）、酸化窒素増加治療（ＢｉＤｉｌ）、ＤｉｏｖａｎおよびＡｔａｃａｎｄのようなアンギオテンシンＩＩレセプターブロッカー、Ｉｎｓｐａのような電解質コルチコイドレセプター、および組み換えヒトＢ−型ナトリウム排泄増加ペプチド（Ｎａｔｒｅｃｏｒ）を含む。一般的筋収縮剤、血管拡張薬および利尿薬もまた存在する。新生治療は、とりわけ、スタチン、カルシウム感作物質およびＰＤＥ性質をともなう筋収縮剤、組み換え赤血球産生性タンパク質、α−ヒト利尿ペプチド、バソプレシンアンタゴニスト、進行したグリケーション最終産物（ＡＧＥ）架橋ブレーカー、およびキサンテンオキシダーゼインヒビターを含む。
米国では、約５百万人の心不全患者、そしてさらにこの疾患から毎年２８５，０００人の死亡している（米国心臓学会、心臓疾患および脳卒中統計、２００６年更新、Ｄａｌｌａｓ、ＴＸ）。患者の数は増大しつつあり、そして２０１１年には１１．５百万人に到達すると予期されている（Ｆｒｏｓｔ＆Ｓｕｌｌｉｖａｎ、米国心不全治療市場、Ｆ６６６−５２、２００６；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｒｏｓｔ．ｃｏｍ）。約１．６百万人の患者は、中程度〜重篤な症候をもつ集団を含むニューヨーク心臓学会クラスＩＩＩまたはＩＶ ＨＦを有している。これらの徴候は、代表的には、３〜１０年に亘ってクラスＩＩＩからＩＶまで進行し、この間に、これら患者は、β−ブロッカー、アンギオテンシンＩＩレセプタータイプＩブロッカー、アンギオテンシンＩ変換酵素インヒビター、カルシウムチャンネルブロッカー、および血管拡張薬で処置され得る。さらなる徴候が生じるとき、患者は、移植可能なペースメーカーまたは除細動器のような医療デバイス、そして可能であれば残される心室支援デバイス（ＬＶＡＤ）を必要とし得る。ＬＶＡＤの可能な例外とともに、これらの治療は寿命を延ばすが、心不全の悪化を停止はしないし、または逆転しない。この疾患の中間ステージおよび末期ステージでは、患者は、危険なほどまでに低い左心室駆出フラクションをともなう息の短さ（慢性ＨＦまたは急性ＨＦをもつ患者における急性代償不全）のためにしばしば入院する。これら患者は、心筋の収縮性を増加するためのＩＶ筋収縮剤、流体負荷を低減するためのＩＶ利尿薬、および末梢血管抵抗を低減するためのＩＶ血管拡張薬を必要とする（ＡＣＣ２００５）。しかし、鬱血性ＨＦの徴候および症候から開放されても、そして開放の２ヶ月以内に、再発率は薬３０％であり、そして死亡率は１０％である。例えば、非特許文献１を参照のこと。それ故、急性ＨＦを処置するためのより良好な治療の即座でかつ重要な必要性が存在している。
心不全は、心筋機能不全、例えば、心臓拡張または心臓収縮のような心臓筋肉の異常によって示され得る。異常収縮を処置するためにいくつかの治療が利用可能であるが、約２．３百万人の患者に見られる心臓筋肉の拡張期機能不全を標的にする治療は現在ない。ＨＦの種々の病因にかかわらず、その症候は高度に関連し、そして心臓収縮および心臓拡張機能不全が大部分の患者で同時に存在する。例えば、非特許文献２を参照のこと。心臓拡張機能不全は、異常心臓収縮および駆出フラクションの存在下での損傷した心室心臓弛緩（充填）から生じる。例えば、非特許文献３を参照のこと。心臓拡張ＨＦ（ＤＨＦ）には、最もしばしば、冠状動脈疾患、高血圧、加齢および浸潤性心筋症がともなう。現在、心臓収縮関連ＨＦのためのＡＣＣ／ＡＨＡ処置ガイドラインと比較して、慢性心臓拡張機能不全の処置のための合意されたガイドラインはない。
心臓機能不全は、心筋細胞膜におけるジストロフィンの損失または欠如をともない得る（非特許文献４：Ｙａｓｕｄａ、Ｓ．ら、前述：非特許文献５：非特許文献６）。ジストロフィンは、筋肉細胞において細胞組織化に参加する構造タンパク質であり、そして筋細線維および筋細胞膜（筋肉細胞膜）両方の安定性を促進する。例えば、非特許文献７を参照のこと。遺伝的ジストロフィン欠損または異常ジストロフィンレベルは、それぞれ、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）およびベッカー筋ジストロフィー（ＢＭＤ）の基礎となっている原因である。ＤＭＤおよびＢＭＤの両方における心臓疾患は、拡大心筋症（ＤＣＭ）、心臓不整脈、またはその両方として顕示される。６歳までに２６％の発生率で若年患者に観察され、そして代表的には、彼らの２０代初期から中期にこれら患者の死亡を生じる。ＤＭＤ患者の約２０％およびＢＭＤ患者の５０％は、ＨＦで死亡する。ＤＭＤまたはＢＭＤの女性の保有者はまた心臓病のリスクにある。保有者にとって発症の年齢は明確ではないが、成人年であると考えられる。心臓病の係わり合いは、無徴候〜重篤ＨＦの範囲に亘る。例えば、非特許文献８を参照のこと。
筋細胞膜中のジストロフィンレベルはまた、カテコールアミン投与、急性心筋虚血、および心筋梗塞（ＭＩ）後の慢性ＨＦを生じる冠状血管結紮を含む病因ストレスのような環境因子によって影響され得る。ＭＩ後のＨＦにおける細胞内カルシウム（Ｃａ＋２）の増加は、筋形質網状組織（ＳＲ）によるサイトゾルカルシウムの損傷された除去、リアノジンレセプター漏出、ナトリウム／カリウム交換体の低減された活性、および心臓弛緩および心臓収縮機能の損傷をともなうホスホランバンの増加した活性のようなカルシウム取り扱いにおける変化とともに良好に確立されている。例えば、非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３を参照のこと。これらの機構は、最初カルシウムを増加するように働き得、カルペイン（カルシウムで活性化されるプロテアーゼ）の活性化に至り、そして経路をリモデリングする。カルペインの活性化は、膜からのジストロフィンの初期損失に至り得、それを不安定になるようにし、そして収縮ストレスを受けやすいようにする。ＨＦ患者および動物ＨＦモデルからの心筋細胞の膜からのジストロフィンおよびジストロフィン関連タンパク質の損失は、良く記載されている。例えば、非特許文献１４；非特許文献１５を参照のこと。これらタンパク質は、筋繊維膜の過剰発現に対する機械的抵抗を提供する複合体を形成する。これらタンパク質の損失は、膜不浸透性色素Ｅｖａｎｓ Ｂｌｕｅを取り込む心筋細胞の数の増加をともなう。例えば、非特許文献１６を参照のこと。
さらに、カルパインの増加が、ジストロフィンの損失が機能的欠損と相関している心筋炎のモデルで示された（非特許文献１７）
筋繊維膜における裂け目が、カルシウムが細胞に入る導管であり、そして細胞内カルシウムを増加することが示された。直接的または間接的いずれかで、細胞内カルシウムにおける持続された増加を引き起こすストレスが進行されたＨＦに至る悪性のサイクルが存在することが提案されている。例えば、非特許文献１８を参照のこと。このサイクルでは、この増加された持続するカルシウムはカルペインを活性化し、これが、とりわけ、ジストロフィンを切断する。これは、さらなる膜の不安定性、さらなる裂け目およびより多くのカルシウムに至る。残りの心筋細胞は、増加した仕事要求のためにストレスを受け、それらはまた、このサイクルに入る。
筋繊維膜における裂け目が、カルシウムが細胞に入る導管であり、そして細胞内カルシウムを増加することが示された。直接的または間接的いずれかで、細胞内カルシウムにおける持続された増加を引き起こすストレスが進行されたＨＦに至る悪性のサイクルが存在することが提案されている。例えば、非特許文献１８を参照のこと。このサイクルでは、この増加された持続するカルシウムはカルペインを活性化し、これが、とりわけ、ジストロフィンを切断する。これは、さらなる膜の不安定性、さらなる裂け目およびより多くのカルシウムに至る。残りの心筋細胞は、増加した仕事要求のためにストレスを受け、それらはまた、このサイクルに入る。
ＡＣＥインヒビターおよびＡＲＢは、心臓血流動態および心不全をもつ患者における生存を改善することが示されている薬物である。心不全のラットＭＩモデルでは、これら薬剤の両方が、おそらく、総カルパイン含量を低減することにより、ＭＩ後、心筋細胞の膜フラクションからのジストロフィンのレベルの減少を防ぐことが示されている。この効果は、ラットがこれら試薬で梗塞後２〜８週から常習的に処置されたとき観察された。非特許文献１９を参照のこと。
細胞内カルシウムにおける持続増加がシグナル伝達経路の活性化を生じ、これが次いで機能的問題に寄与する心臓の不適応リモデリングを生じることがまた確立されている。例えば、非特許文献２０；非特許文献２１を参照のこと。
Ｇｈｅｏｒｇｈｉａｄｅ、Ｍ．ら、Ｅａｒｌｙ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ａｃｕｔｅ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ、Ｃａｒｄｉｏｖａｃｓｃｕｌａｒ Ｅｍｅｒｇｅｎｃｉｅｓ、２００６、Ｏｍｎｉ、Ａｔｌａｎｔａ、２００６年、３月１１日
Ｄｙｅｒ、Ｇ．Ｓ．Ｍ．ら、Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ、Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｈｅａｒｔ Ｄｉｓｅａｓｅ（Ｌ．Ｓ．Ｌｉｌｌｙ編）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ、２００３、２３４頁
Ｚｉｌｅ、Ｍ．Ｒ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００２、１０５：１３８７〜１３９３
Ｔａｋａｈａｓｈｉ、Ｍ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００５、５２２：８４〜９３
Ｋａｐｒｉｅｌｉａｎ、Ｒ．Ｒ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２０００、１０１：２５８６〜２５９４
Ｔｏｙｏｏｋａ、Ｔら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００４、１０１：７３８１〜７３８５
Ｋａｐｒｉｅｌｉａｎ、Ｒ．Ｒ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２０００、１０１：２５８６〜２５９４
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｐｏｒｔ、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、２００５、１１６：１５６９〜１５７３
Ｍｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９０、８１：ＩＩＩ２１−ＩＩＩ３２
Ｉｗａｎａｇａ、Ｙ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．、２００４、１１３：７２７〜７３６
Ｚｈａｎｇ、Ｘ．−Ｑ．ら、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２００２、９３：１９２５〜１９３１
Ｗｅｈｒｅｎｓ、Ｘ．Ｈ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００６、１０３：５１１〜５１８
Ａｎｇｅｊａ、Ｂ．Ｇ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００３、１０７：６５９〜６６３
Ｋａｗａｄａ、Ｔ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐ．、２００５、１０７：３１〜４３
Ｋａｐｒｉｅｌｉａｎ、Ｒ．Ｒ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２０００、１０１：２５８６〜２５９４
Ｔａｋａｈａｓｈｉ、Ｍ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００５、５２２：８４〜９３
Ｌｅｅ、Ｇ．−Ｈ．ら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、２０００、８７：４８９〜４９５
Ｋａｗａｄａ、Ｔ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐ．、２００５、１０７：３１〜４３
Ｔａｋａｈａｓｈｉ、Ｍ．ら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．２００５、６５：３５６〜３６５
Ｍｏｌｋｅｎｔｉｎ、Ｊ．Ｄ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９３：２１５〜２２８
Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂ．Ｊ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００４、９４：１１０−８
ともに考慮して、ジストロフィン損失および膜不安定性が、ＨＦにおける心筋機能不全に寄与するようである。
（発明の要旨）
本発明の１つの局面は、被験体における心不全を処置または予防するための方法に関し、ここで、この方法は、その必要のある被験体に治療的に有効な量のポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）を投与する工程を含む。本明細書で用いられるとき、用語「治療的に有効な量」は、被験体における症状または臨床効果の改善を生じ得るポロキサマーの量をいう。本明細書で用いられるとき、用語「被験体」は哺乳動物をいい、そして、例えば、ヒト、ラット、またはウマを含む。
本発明の１つの局面は、被験体における心不全を処置または予防するための方法に関し、ここで、この方法は、その必要のある被験体に治療的に有効な量のポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）を投与する工程を含む。本明細書で用いられるとき、用語「治療的に有効な量」は、被験体における症状または臨床効果の改善を生じ得るポロキサマーの量をいう。本明細書で用いられるとき、用語「被験体」は哺乳動物をいい、そして、例えば、ヒト、ラット、またはウマを含む。
いくつかの実施形態では、上記心不全は、虚血性心不全である。
いくつかの実施形態では、上記心不全は、ジストロフィンの遺伝的損失を除いて任意のストレッサによって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、上記心不全は、慢性または急性心不全である。
いくつかの実施形態では、上記ポロキサマーは、ポロキサマー１８８（本明細書中では以後「Ｐ−１８８」）またはポロキサマー４０７（本明細書中では以後「Ｐ−４０７」）である。
いくつかの実施形態では、上記ポロキサマーは、ＨＦ（例えば、慢性ＨＦ）によって影響された組織中の細胞膜にジストロフィンレベルを回復する。この組織および膜の例は、心筋および筋繊維膜をそれぞれ含む。
いくつかの実施形態では、上記ポロキサマーは、その必要のある被験体に、１〜２６週の期間に亘って、または心不全をもつ患者の症状によって決定されるように必要である長さの期間投与される。
いくつかの実施形態では、上記ポロキサマーは、その必要のある被験体に、１〜１５週の期間に亘って投与される。例えば、上記ポロキサマーは、１、２、または１２週毎に１回投与され得る。
いくつかの実施形態では、上記ポロキサマーの各投薬量（または投与）は、被験体の体重を基に約０．１５〜約４８０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１〜１５ｍｇ／ｋｇ）である。各投薬量の詳細な例は、約１、４．６、１０、１００、４００ｍｇ／ｋｇ、および４６０ｍｇ／ｋｇを含む。
本発明の別の局面は、ＨＦ被験体における心筋細胞の膜の機能を改善するための方法に関し、ここで、この方法は、この被験体に治療的に有効な量のポロキサマーを投与する工程を含む。用語「膜の機能を改善すること」は、膜の構造を改善すること、そしてそれ故、膜が裂けるまたは漏れることを防ぐことを意味することを含む。適切なポロキサマーの例は、Ｐ−１８８およびＰ−４０７を含む。
本発明の別の局面は、ＨＦ患者における心筋細胞膜の一体性を回復するための方法に関し、ここで、この方法は、この被験体に治療的に有効な量のポロキサマーを投与する工程を包含する。適切なポロキサマーの例は、Ｐ−１８８およびＰ−４０７を含む。
本発明のなお別の局面は、患者におけるジストロフィー欠乏に付随する骨格筋疾患の処置のための方法に関し、ここで、この方法は、この患者に、治療的に有効な量のポロキサマーを投与する工程を含む。適切なポロキサマーの例は、Ｐ−１８８およびＰ−４０７を含む。
本発明のさらになお別の局面は、心不全患者において細胞内カルシウムレベルを低下させ、そして細胞内カルシウムレベルを正常レベルで維持するための方法に関し、この患者に治療的に有効な量のポロキサマーを投与する工程を含む。適切なポロキサマーの例は、Ｐ−１８８およびＰ−４０７を含む。
本発明のさらになお別の局面は、患者に治療的に有効な量のポロキサマーを投与することの数時間内の左心室の迅速およびゆっくりとしたリモデリングに関する。適切なポロキサマーの例は、Ｐ−１８８およびＰ−４０７を含む。
本発明はさらに、ＨＦ患者における左心室拡張期−終期圧力（ＬＶＥＤＰ）を低下し、そして左心室駆出フラクション（ＬＶＥＦ）を増加するための方法に関し、この患者に治療的に有効な量のポロキサマーを投与する工程を包含する。適切なポロキサマーの例は、Ｐ−１８８およびＰ−４０７を含む。
また本発明の範囲内に、心臓以外の筋肉組織を修復するためのポロキサマー（例えば、Ｐ−１８８またはＰ−４０７）の使用がある。この筋肉組織は、例えば、骨格筋由来であり得る。
本発明はさらに、４．６ｍｇ／ｋｇを超えないポロキサマーの治療量を用いることにより、ＬＶＥＤＰを低下することが、ＬＶＥＦを増加することの影響から分離され得ることを提供する。
上記に記載に記載されるようなＰ−１８８またはＰ−４０７のようなポロキサマーの投与に加え、本発明の方法は、さらに、ＡＣＥインヒビター、ＡＲＢ、β−アドレナリン作用薬ブロッカー、酸化窒素増大治療薬、鉱質コルチコイドレセプターアンタゴニスト、組み換えヒトＢ型ナトリウム排泄増加ペプチド、カルシウムチャンネルブロッカー、血管拡張薬、利尿薬、および変力作用薬のような組み合わせでさらなる材料を含み得る。
本発明はまた、被験体における封止剤の細胞膜封止活性を測定する方法を提供し、この方法は、上記封止剤を被験体に投与する工程、この封止剤が被験体に投与される前の血清中の漏失タンパク質のレベルと、この封止剤が被験体に投与された後のこの同じ漏失タンパク質のレベルとを測定し、そして比較する工程を包含する。
いくつかの実施形態では、上記封止剤の投与される前の上記漏失タンパク質のレベルは、上記同じ封止剤の投与後のレベルより高い（例えば、２００％のように中程度により高く、または１０倍のように顕著により高い）。
いくつかの実施形態では、上記封止剤は、ポロキサマーで（Ｐ−１８８またはＰ−４０７）。
いくつかの実施形態では、上記被験体は心不全を有している。
いくつかの実施形態では、上記漏出タンパク質は、上記被験体の心臓の心筋細胞由来である（Ｎ末端プロＢ型利尿ペプチド、心臓トロポニンＴ、トロポニンＩ、またはクレアチンキナーゼのＭＢイソ型）である。
以下に提示されるのは、本発明の詳細な説明であり、これは、例示目的のためのみに意図され、そしていかなる様式においても本発明の範囲を制限するとして解釈されるべきではない。本明細書中に引用されるすべての刊行物は、それらの全体が参考として援用される。
（発明の詳細な説明）
本発明は、被験体におけるＨＦを処置または予防するための方法を提供し、治療的に有効な量のポロキサマー（例えばＰ−１８８）を用いることによる。これは、ポロキサマー（例えばＰ−１８８）が、ＭＩによって引き起こされる心不全における心臓血流動態を改善し、これは、疎水性領域が剥き出る膜の損傷領域とのそれらの相互作用が、細胞膜一体性を回復するために起こるという発見に基づく。
本発明は、被験体におけるＨＦを処置または予防するための方法を提供し、治療的に有効な量のポロキサマー（例えばＰ−１８８）を用いることによる。これは、ポロキサマー（例えばＰ−１８８）が、ＭＩによって引き起こされる心不全における心臓血流動態を改善し、これは、疎水性領域が剥き出る膜の損傷領域とのそれらの相互作用が、細胞膜一体性を回復するために起こるという発見に基づく。
ポロキサマーは、ポリオキシエチレンの２つの親水性鎖によって隣接されるポリオキシプロピレンの中央疎水性鎖から構成される非イオン性ブロックコポリマーである。このポリマーブロックの長さは注文どおりに作られ得るため、多くのことなるポロキサマーが、わずかに異なる性質を備えて存在する。これらのポリマーは、数が従う言葉ポロキサマーで一般に命名され、どのポリマーが論議されているのかを示す（例えば、ポロキサマー４０７またはポロキサマー１８８）。
ポロキサマー１８８（Ｐ−１８８）はポロキサマーファミリーのメンバーである。それは、約８，４００ダルトンの分子量をもつ式ポリ（エチレンオキシド）８０−ポリ（プロピレンオキシド）３０−（エチレンオキシド）８０の非イオン性トリブロックコポリマーである。この化合物は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、ＲｈｅｏｔｈＲｘ、およびＦＬＯＣＯＲのようないくつかの商標名を有する。その生物学的使用のいくつかは、いくつかの市販され入手可能な下剤における糞軟化剤として、化粧品における成分として、そして薬学的薬剤のための乳化剤としてを含む。例えば、Ｈｏ、Ｈ．−Ｏ．ら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、２０００、６８：４３３〜４４０を参照のこと。Ｐ−１８８は、脂質単層中に挿入し（Ｍａｓｋａｒｉｎｅｃ、Ｓ．Ａ．ら、Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．２００２、８２：１４５３〜１４５９）、そして電気的に損傷された細胞膜を修復する（Ｌｅｅ、Ｒ．Ｃ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９２、８９：４５２４〜４５２８）ことが示されている。それはまた、腫瘍を化学的療法に敏感にするために制御された薬物送達のため（Ｋａｂａｎｏｖ、Ａ．Ｖ．ら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｓ．、２００２、５４：７５９〜７７９）、および遺伝子治療のためのキャリアとして用いられている。Ｐ−１８８は、鎌型赤血球疾患における血管閉塞危機のためのフェーズＩＩＩ臨床試験にあり（Ａｄａｍｓ−Ｇｒａｖｅｓ、Ｐ．ら、Ｂｌｏｏｄ、１９９７、９０：２０４１〜２０４６；Ｅｍａｎｕｅｌｅ、Ｒ．Ｍ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、１９９８、７：１１９３〜１２００）、そして急性ＭＩ（ＣＯＲＥ）をもつ患者における血栓溶解活性を評価している（Ｓｃｈａｅｒ、Ｇ．Ｌ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９６、９４；２９８〜３０７；Ｃｈａｒｅｏｎｔｈａｉｔａｗｅ、Ｐ．、Ｈｅａｒｔ、２０００、８４：１４２〜１４８）。これらの試行では、Ｐ−１８８の効き目は多義的であった。Ｐ−１８８は、７２時間までの間に急性に与えられるとき安全であり、そして繰り返される曝露に際し（６つの曝露まで）子供および成人で良く耐えられる。例えば、Ｇｉｂｂｓ、Ｗ．Ｊ．ら、Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、２００４、３８：３２０〜３２４を参照のこと。ＲｈｅｏｔｈＲｘ（低純度のＰ−１８８）を用いた研究における最も顕著な副作用は腎臓機能不全であったが、しかしそれは、より純粋な形態ＦＬＯＣＯＲでは観察されなかった（Ｅｍａｎｕｅｌｅ、Ｒ．Ｍ．前述）。Ｐ−１８８は、齧歯類の血漿中で７．５時間、そしてヒト被験体で１８時間の半減期を有するが、生物学的膜におけるその半減期は決定されていない。薬理学的研究は、精製されたＰ−１８８の５％未満がより大きな分子量でかつより遅いクリアランスの単一の代謝物に代謝されることを示した。腎臓クリアリンスが排除の主要な経路である。Ｐ−１８８は非変異誘発性であり、そして染色体異常を引き起こさない。
ポロキサマー４０７（Ｐ−４０７）は、ポロキサマーとして知られるより一般的なクラスのコポリマーの親水性非イオン性界面活性剤である。Ｐ−４０７は、疎水性ブロック（ポリプロピレングリコール）によって分離された２つの親水性ブロック（ポリエチレングリコール）からなるトリブロックコポリマーである。この２つのＰＥＧブロックの各々のおよその長さは１０１の繰り返し単位であり、その一方、ポリプロピレングリコールブロックのおよその長さは５６の繰り返し単位である。この特定化合物はまた、ＢＡＳＦの商標名Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ−１２７によって知られている。
異なるグレードのポロキサマー（Ｐ−１８８およびＰ−４０７）が、商業的供給源、例えば、ＢＡＳＦから容易に入手可能である。あるいは、熟練したポリマー化学者はまた、当該技術分野で公知の方法によって、所望の性質および分子量のポロキサマーを合成し得、そしてそれを精製し得る。例えば、米国特許番号第ＲＥ３６，６６５号、同第ＲＥ３７，２８５号，同第ＲＥ３８，５５８号、同第６，７４７，０６４号、同第６，７６１，８２４号、および同第６，９７７，０４５号を参照のこと。またＲｅｅｖｅ、Ｌ．Ｅ．、Ｔｈｅ Ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ；Ｔｈｅｉｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、Ｄｏｍｂ、Ａ．Ｊ．ら（編）、Ｈａｒｄｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９７を参照のこと。本明細書中に引用されるすべての刊行物は、参考としてそれらの全体が援用される。
ポロキサマーは、任意の適切な経路、例えば、経口的または注入により（静脈）その必要のある被験体に投与され得る。当該技術分野で公知のアッセイが、心不全を処置する際にポロキサマーの効き目を決定するために用いられ得、例えば、ＬＶＥＤＰまたはＬＥＦを測定することによる。
以下の実施例は、本発明を例示するために提供され、そしていかなるようにも制限的であることは意図されない。
（実施例１：膜一体性および血流動態のマウスインビトロおよびインビボ研究）
インタクトな単一の成人心筋細胞の能動および受動力発生および膜中の細胞内カルシウムを研究するための機能的アッセイは、当該技術分野で公知である。例えば、Ｙａｓｕｄａ、Ｓ．ら、前述を参照のこと。この研究は、伸張媒介膜不安定性およびカルシウム依存性過収縮への増加した感受性によって証明される単一の単離されたｍｄｘ心筋細胞における細胞伸展性における主要な血管を規定するために用いられる。
インタクトな単一の成人心筋細胞の能動および受動力発生および膜中の細胞内カルシウムを研究するための機能的アッセイは、当該技術分野で公知である。例えば、Ｙａｓｕｄａ、Ｓ．ら、前述を参照のこと。この研究は、伸張媒介膜不安定性およびカルシウム依存性過収縮への増加した感受性によって証明される単一の単離されたｍｄｘ心筋細胞における細胞伸展性における主要な血管を規定するために用いられる。
図１、左パネル、Ａに示されるように、弛緩期に相当する筋節長さ（ＳＬ）の生理学的範囲内（１．８０〜２．２０ｍｍ）に、Ｐ−１８８は、ｍｄｘ心筋細胞伸展性および細胞内カルシウムをコントロールレベルまで完全に回復した。図１、左パネル、Ｂに示されるように、Ｌ−型カルシウムチャネルブロッカーであるニフェジピンは、伸張に応答して高められた細胞カルシウムレベルを防がず、カルシウムが異なる機構を通じて高められることを示した。カルシウム漏れチャンネルは、伸張によって活性化されないので、カルシウムは、別の機構、例えば、膜中の顕微鏡的裂け目を通って細胞に入るに違いない。これは、脂質色素アッセイを用いて確認された。例えば、Ｙａｓｕｄａ、Ｓら、前述を参照のこと。ゴールデンリトリーバー筋ジストロフィー（ＧＲＭＤ）動物からの単離された心室心筋細胞における予備研究（図１、中央パネルを参照のこと）は、受動的張力−伸張曲線が、コントロールイヌ心筋細胞と比較して顕著に上方および左方にシフトされることを示す。これは、ｍｄｘマウスからの心筋細胞で記録された細胞伸展性欠陥は、ＧＲＭＤイヌからのものでかなりより目立つことを証明する。さらに、Ｐ−１８８（１５０μＭ）が、ほぼ完全にコントロールに戻る受動的張力−伸張曲線の形状および位置で示されるように（図１、右のパネル、パートＡを参照のこと）、細胞伸展性を回復することを示す。Ｐ−１８８の効果の大きさは、従って、マウス心筋細胞において観察されたより比較的より大きい。
図１、右パネル、ＡおよびＢに示されるように、Ｐ−１８８は、インビトロでｍｄｘマウスにおける心臓機能不全を防ぎ、これは、伸張で誘導される膜損傷を防ぐその細胞効果と一致している。ベースラインの左心室血流動態性能はｍｄｘマウスで押し下げられ、減少された左心室拡張期−終期容量（ＬＶＥＤＶ）を含む。
Ｐ−１８８の静脈内注入は、ＬＶＥＤＶをコントロール心臓で観察されるレベルまで増加した。表１で以下に示されるのは、この注入後の血流動態の要約である。表１に提供される血流動態指数における変化は、急性Ｐ−１８８の主要な効果は、拡張期−終期圧力またはその他のパラメーターを有意に変化することなく、拡張期−終期容量を回復することであることを示唆し、インビトロでのｍｄｘ心筋細胞の伸展性を改善することに対するＰ−１８８の効果（図１、左パネルを参照のこと）と一致する。心臓血管ストレッサは、ｍｄｘマウスにおいて急性心筋症および心不全を引き起こし得る（Ｄａｎｉａｌｏｕ、Ｇら、ＦＡＳＥＢ Ｊ．、２００１、１５：１６５５〜１６５７）。これらストレッサの１つ、急性のドブタミン投与が、Ｐ−１８８がインビボでこれらの事象をブロックし得るか否かを結成するために用いた。非処置ｍｄｘマウスは、３０分のストレス−試験レジメの間にドブタミン注入に応答して非常に減衰した血流動態および急性心不全の有意な発生を有した（図１、右のパネル、Ｃを参照のこと）。Ｐ−１８８でのｍｄｘ動物の予備処置は、ドブタミンに応答する血流動態を即座に改善し、そしてインビボにおけるドブタミン誘導急性ＨＦからの保護を与えた（Ｐ＝０．００５）。これらの結果は、急性ＨＦにおける患者のＰ−１８８処置が心臓性能を改善し、そしてまた心筋性機能支持を改善することを示唆している。
この研究で用いたラットＭＩモデルでは、左前部下行冠状動脈（ＬＡＤ）が縛られて４０％を超える梗塞を生成した。これらラットは、１〜３週後安定になり、そして３週で顕著な左心室機能不全を示した。これらラットのＭＩ後８週（ＨＦラット）は、ジストロフィン損失に対応した。コントロールは、非処置ＨＦラット、およびＬＡＤが剥き出されたが縛られなかった偽−手術動物を含む。
処置の日、ラットは、３０分の期間に亘り４６０ｍｇ／ｋｇでＰ−１８８を注入し、そして心臓にカテーテルを装着し、そして血流動態を４時間の期間に亘ってモニターした。
非処置ＭＩラットと比較して、Ｐ−１８８処置は、有意な：弛緩する心臓の増加した能力を示す１）ＬＶＥＤＰにおける減少；２）収縮期の間のその内容物を空にする心臓の能力を示す尺度であるＬＶＥＦにおける有意（約４５％）な増加；および３）圧力における低下の率の尺度である定積弛緩（ＬＶ−ｄＰ／ｄｔ）における有意な減少を引き起こした。心拍（ＨＲ）、左心室収縮期圧力（ＬＶＳＰ）、左心室定積収縮（ＬＶ＋ｄＰ／ｄｔ）、および左心室終期収縮期容量は有意に変化しなかった。これら測定からのデータは、以下に表２に要約される。
（実施例３：低用量ポロキサマーでのＭＩラット心不全モデルにおける心臓血流動態のインビボ研究）
処置の日、ラットは、３０分の期間に亘り４．６ｍｇ／ｋｇでＰ−１８８を注入し、そして心臓にカテーテルを装着し、そして血流動態を４時間の期間に亘ってモニターした。
処置の日、ラットは、３０分の期間に亘り４．６ｍｇ／ｋｇでＰ−１８８を注入し、そして心臓にカテーテルを装着し、そして血流動態を４時間の期間に亘ってモニターした。
図２に示されるように、鬱血性心不全（ＣＨＦ）および偽手術コントロールラットが、３０分間隔に亘って４．６ｍｇ／ｋｇのＰ−１８８で処置または処置されず、そしてＬＶＥＤＰが投薬後４時間で測定された。非処置ＣＨＦラットは、梗塞と処置との間の８週の間隔に亘りＬＶＥＤＰにおいて２０ｍｍの圧力上昇を示した。Ｐ−１８８の４．６ｍｇ／ｋｇでの処置は、非処置ＣＨＦ動物と比較して９ｍｍＨｇだけＬＶＥＥＤＰを低減した。この用量におけるＰ−１８８処置は、擬手術コントロールラットではＬＶＥＤＰに対する影響を有さなかった。
上記で論議されたように、ＣＨＦラットのＰ−１８８処置は、４６０ｍｇ／ｋｇでＬＶＥＦにおける増加を引き起こした。４．６ｍｇ／ｋｇで、Ｐ−１８８は、非処置ＣＨＦラットと比較してＬＶＥＦに対する影響を有さなかった（図３を参照のこと）。この結果は、驚くべきことであり、そして完全に予期されなかった。なぜなら、ＬＶＥＤＰに対するこの効果は、４．６ｍｇ／ｋｇ用量で維持または増大さえされたからである。
これら高用量実験および低用量実験からの結果は、ＬＶＥＤＰを低下することに対するＰ−１８８の効果は、ＬＶＥＦに対する効果から分離され得ることを示す。これらの結果は、有意により大きな膜修復がＬＶＥＦに対する効果のために要求されるという可能性を示唆する。従って、４．６〜４６０ｍｇ／ｋｇ用量範囲に亘るＰ−１８８処置は、統計学的にかつ潜在的に臨床的に有意であるＣＨＦラットでＬＶＥＤＰにおける低下を引き起こした。これらの結果は、４．６ｍｇ／ｋｇより低い用量におけるＰ−１８８が、ＬＶＥＤＰを低減することにおいて効果的であり得ることを示唆する。
４．６ｍｇ／ｋｇのＰ−１８８で処置されたＣＨＦラットにおけるＬＶＥＤＰの低下に加え、左心室拡張期−終期直径（ＬＶＥＤＤ）における減少がまた観察された（図４を参照のこと）。この減少は、正常ＬＶＥＤＤに向かう移動を表す。これは、この測定が処置後４時間で行われたという事実を考慮すれば驚くべきことであった。この心筋の迅速なリモデリングは予期せぬことであり、そしてこのような迅速なリモデリングは、任意の心不全処置について先には報告されていない。ＬＶＥＤＤにおける有意な変化がないことは、超音波心臓検査で高用量で観察された。この理由は、確立されるべきであるままであるが、Ｐ−１８８の高用量での非特異的効果が、このクラスの化合物の機構的効果をマスクし得る可能性がある。
投薬量に基づくＰ−１８８の効果の分離は、臨床的に有用である。急性の代償不全症状を有する慢性心不全患者では、ＬＶＥＦは、危険な低レベルまで落ち得る。このような患者では、４．６ｍｇ／ｋｇより多いＰ−１８８の用量が、補償されるべき状態を支援して再確立するように駆出フラクションを増加するために用いられ得る。慢性心不全（十分に高い駆出フラクション）をもつ安定患者では、４．６ｍｇ／ｋｇまたはそれ未満でのＰ−１８８の用量が、左心室伸展性を維持すること、および心臓のこの腔の直径を維持することで有用であり得る。
（実施例４．Ｐ−１８８での心不全のラットＭＩモデルにおける心不全の慢性処置）
この研究は、１８週の期間に亘り行われる。以下の表３は、可能な研究の設計およびフローを示す。詳細には、ラットは、研究の前、２週間の間１２時間の日夜サイクルに馴養される。群は、これら動物が用いられるＭＩ後のＭＩ後の週の数（Ｗ）によって標識される。Ｐ−１８８での処置はＴとして示され、そしてＮＴは非処置の略語である。この研究の開示時における各群におけるラットの数は、ＭＩ後１週間で２５％の死亡率を占めるような大きさとされる。血流動態測定（血液測定）は、各１６Ｗ群（Ｎ＝１２）について行われる。残る動物からのすべての心臓が回収され、そして氷冷緩衝液で洗い流され、そして以下に記載されるその他の実施例で概説される実験で用いられる。血液サンプルがＥＤＴＡ収集チューブにすべてのラットから収集され、そして後に用いられる。心筋梗塞は、モデルを改変して、Ｄａｙ、Ｓ．Ｍ．ら、前述；Ｔａｒｎａｖｓｋｉ、Ｏ．ら、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、２００４、１６：３４９〜３６０に記載のように左前部下行冠状動脈（ＬＡＤ）の血管結紮によって誘導される。要約すれば、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜３００ｇ）は、腹腔内ケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（５ｍｇ／ｋｇ）で麻酔され、挿管され、そして２％イソフランで機械的に通気される。左開胸術が実施され、近位ＬＡＤが縫合糸で取り囲む。縫合糸が縛られ、そして閉塞は、ＬＶの前部壁の（青白への）色の変化によって確認される。擬手術されたコントロールは、縛られた縫合糸を有さない。ＭＩラットについて、約２５％の死亡率が、最初の週に予期される。Ｐ−１８８処置またはビヒクルを受けるラットを代表する５６匹のラットは、上記のようにＭＩ後９週に麻酔される。ウレタンで被覆された抗血栓形成血管カテーテルが頸静脈中に挿入され、そして首の背面側で体外に出される。このカテーテルは生理食塩水およびヘパリンで満たされ、そして閉鎖される（例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｒａｉｎｔｒｅｅｓｃｉ．ｃｏｍ／Ｔｈｏｒａｃｉｃ．ｈｔｍを参照のこと）。ＭＩ後第１３週で開始して、これら２８匹のラットは毎日、毎週、隔週毎、または月毎にＰ−１８８を、１〜４８０ｍｇ／ｋｇ（約４．６ｍｇ／ｋｇまたは４６０ｍｇ／ｋｇで）の投薬量で、０．２ｍＬ／Ｋｇ／分の速度で注入される。
この研究は、１８週の期間に亘り行われる。以下の表３は、可能な研究の設計およびフローを示す。詳細には、ラットは、研究の前、２週間の間１２時間の日夜サイクルに馴養される。群は、これら動物が用いられるＭＩ後のＭＩ後の週の数（Ｗ）によって標識される。Ｐ−１８８での処置はＴとして示され、そしてＮＴは非処置の略語である。この研究の開示時における各群におけるラットの数は、ＭＩ後１週間で２５％の死亡率を占めるような大きさとされる。血流動態測定（血液測定）は、各１６Ｗ群（Ｎ＝１２）について行われる。残る動物からのすべての心臓が回収され、そして氷冷緩衝液で洗い流され、そして以下に記載されるその他の実施例で概説される実験で用いられる。血液サンプルがＥＤＴＡ収集チューブにすべてのラットから収集され、そして後に用いられる。心筋梗塞は、モデルを改変して、Ｄａｙ、Ｓ．Ｍ．ら、前述；Ｔａｒｎａｖｓｋｉ、Ｏ．ら、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、２００４、１６：３４９〜３６０に記載のように左前部下行冠状動脈（ＬＡＤ）の血管結紮によって誘導される。要約すれば、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜３００ｇ）は、腹腔内ケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（５ｍｇ／ｋｇ）で麻酔され、挿管され、そして２％イソフランで機械的に通気される。左開胸術が実施され、近位ＬＡＤが縫合糸で取り囲む。縫合糸が縛られ、そして閉塞は、ＬＶの前部壁の（青白への）色の変化によって確認される。擬手術されたコントロールは、縛られた縫合糸を有さない。ＭＩラットについて、約２５％の死亡率が、最初の週に予期される。Ｐ−１８８処置またはビヒクルを受けるラットを代表する５６匹のラットは、上記のようにＭＩ後９週に麻酔される。ウレタンで被覆された抗血栓形成血管カテーテルが頸静脈中に挿入され、そして首の背面側で体外に出される。このカテーテルは生理食塩水およびヘパリンで満たされ、そして閉鎖される（例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｒａｉｎｔｒｅｅｓｃｉ．ｃｏｍ／Ｔｈｏｒａｃｉｃ．ｈｔｍを参照のこと）。ＭＩ後第１３週で開始して、これら２８匹のラットは毎日、毎週、隔週毎、または月毎にＰ−１８８を、１〜４８０ｍｇ／ｋｇ（約４．６ｍｇ／ｋｇまたは４６０ｍｇ／ｋｇで）の投薬量で、０．２ｍＬ／Ｋｇ／分の速度で注入される。
（実施例５：慢性心不全ラットにおけるジストロフィンレベルに対する効果の決定）
ジストロフィン欠損は、生理学的負荷の下、単一の心筋細胞における弛緩性能を遅くする深い効果を有する。Ｐ−１８８は、この弛緩血欠陥を迅速に矯正する。例えば、Ｙａｓｕｄａら、前述を参照のこと。
ジストロフィン欠損は、生理学的負荷の下、単一の心筋細胞における弛緩性能を遅くする深い効果を有する。Ｐ−１８８は、この弛緩血欠陥を迅速に矯正する。例えば、Ｙａｓｕｄａら、前述を参照のこと。
ＭＩラットからの心筋細胞の筋細胞膜からのジストロフィンの損失は、ＭＩ後８週までに突き止められる。この損失が進行性であるか否かを知ることが重要である。なぜなら、Ｐ−１８８の対する応答の大きさが膜の壊れやすさ、および顕微鏡的裂け目の数に直接関係し得るからである。この情報は、患者の疾患の病歴に基づく患者の結果を予測することで有用であり得る。
この研究では、ジストロフィンおよびその他の膜タンパク質は、Ｄａｉら、Ｊ．Ｂｉｏｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００２、２７６：３７１７８〜３７１８５；Ｍｏｌｋｅｎｔｉｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、２６８：１９５１２〜１９５２０に記載されるような手順に従って、ウェスタンブロッティングおよび免疫組織化学による両方で評価される。ウェスタンブロッティングは、心臓の非梗塞領域における細胞からの膜フラクションにおけるジストロフィンを測定するために用いられる。最小６つのＭＩ心臓が各時点から分析され、そして血流動態パラメーターが決定された後動物からとられる（以下を参照のこと）。筋細胞膜フラクションが調製され、そして細胞質フラクションは凍結され、そして−８０℃で貯蔵される。タンパク質決定の後、各サンプルからの等量のタンパク質が６％または１２％ＳＤＳ−ポリアクリルゲル上で泳動され、そしてポリビニリデンフルオライド（ＰＶＤＦ）膜にブロットされ、そして適切なタンパク質は、それらの個々の抗体で検出される。用いられる抗体は、ジストロフィン、α−ザルコグリカン（α−ＳＧ）、β−ザルコグリカン、γ−ザルコグリカン（γ−ＳＧ）およびβ−ジストログリカンに対して惹起され、これらは、（例えば、Ｎｏｖｏｃａｓｔｒａから）市販され入手可能である。ジストロフィンおよびα−ＳＧはＭＩ後８週で減少するが、γ−ＳＧは変化しないままであることが先に示されている。例えば、Ｙｏｓｈｉｄａ、Ｈ．ら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓ．Ｒｅｓ.、２００３、５９：４１９〜４２７を参照のこと。従って、γ−ＳＧは負荷コントロールとして用いられる。ＭＩラットにおけるこれらタンパク質のレベルは、非手術および偽手術コントロール心臓の両方におけるこれらと比較され、ジストロフィンおよびα−ＳＧにおける相対的減少を経時的に決定する。
非梗塞ＬＶおよびＭＩおよびコントロール心臓の中隔を、５倍容量の氷冷緩衝液（３００ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオライド（ＰＭＳＦ）、３２０ｍＭシュークロース、１ｍＭ ＥＧＴＡ、２０ｍＡ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４）中でホモゲナイズする。このホモゲネートを４℃で１０分間１０００×ｇで遠心分離する。上清流体は、８０００×ｇで２０分間遠心分離し、そして得られる上清流体を４℃で２０分間１００，０００×ｇで再び遠心分離する。得られるペレットである筋細胞膜フラクションをＰＭＳＦなしの緩衝液中に再懸濁し、そしてタンパク質濃度が決定される（Ｙｏｓｈｉｄａ、Ｈ．前述）。上清流体は、細胞質フラクションである。このフラクションを濃縮し、電気泳動によって分離し、そして切断産物、または膜フラクションからのデータが決定的でない場合膜解離タンパク質についてブロットする。
免疫組織化学が、膜ジストロフィンにおける任意の変化が２〜３の心筋細胞中の大きな損失またはより一般的な影響を反映するか否かを決定するために実施される。心臓は、液体窒素中で冷却されたイソペンタン中で凍結される。４〜１０μｍのセクションが切断され、そして切片接着剤で被覆されたスライド上で風乾される。非固定セクションは、一次抗体と１時間２５℃でインキュベートされ、３回、各々１０分間緩衝液（１％ウシ血清アルブミン／リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ））中で洗浄され、そして次に蛍光標識された二次抗体と１時間２５℃でインキュベートされる。この切片を次いで緩衝液で３回洗浄される。これら切片を、次いでＶｅｃｔａｓｈｉｅｌｄ（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｓ）中にマウントし、そして共焦点顕微鏡によって可視化される。各切片のデジタル写真をとる。ジストロフィンの膜局在化を確認するために、いくつかの連続的切片がビンクリンに対する抗体とインキュベートされ、そしてジストロフィン染色と比較される。
ブロッティングおよび抗体染色の後、ウェスタンブロット上のタンパク質は、増強化学発光によって可視化され、そしてバンドはＸ線フィルム上で発光される。フィルム上のバンドは、デンシトメトリによって定量化され、そしてゲル間で比較するためにγ−ＳＧに正規化される。負荷はまた、ゲルのＣｏｏｍａｓｉｅ Ｂｌｕｅ染色によってチェックされる。ウェスタンブロットのために、等量のタンパク質／レーンである。低温切片の画像は、Ｉｍａｇｅ Ｐｒｏ画像分析ソフトウェアを用いて分析される。しかし、後者は、心臓の非梗塞領域を横切るジストロフィン／α−ＳＧ損失の幅を決定するために用いられることが意図される。
これらタンパク質レベルにおけるさらなる減少が後の時間で観察されない場合、これらの変化が検出されるには小さ過ぎることであり得る。ＭＩ後８週を過ぎて有意な変化を観察できないことは、膜安定性に対する有意な変化が初期に生じ、しかもＭＩから８週後、Ｐ−１８８がジストロフィンレベルを効率的に（２５〜３０％）減少し、そしてまたα−ＳＧレベルを（４０〜５０％）減少することを示す。
（実施例６：膜漏失の識別）
ＭＩ後８週で、筋細胞膜心筋細胞中の一体性の損失が、単離された細胞における膜不浸透性色素Ｅｖａｎｓ Ｂｌｕｅ（ＥＢ）の取り込みを示すことによりしめされた。Ｋａｗａｄａ前述。（ＥＢ色素は、アルブミンと堅固な複合体を形成し、そして損傷された細胞によって取り込まれるのはこの複合体である。）心筋および骨格筋損傷を評価するためのこのＥＢ法は、Ｓｔｒａｕｂ、Ｖ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、１９９７、１３９：３７５〜３８５；Ｂａｎｓａｌ、Ｖら、Ｎａｔｕｒｅ、２００３、４２３：１６８〜１７２；Ｃｏｒａｌ−Ｖａｚｑｕｅｚ、Ｒ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９９、２０：４６５〜４７４に記載のように用いられる。
ＭＩ後８週で、筋細胞膜心筋細胞中の一体性の損失が、単離された細胞における膜不浸透性色素Ｅｖａｎｓ Ｂｌｕｅ（ＥＢ）の取り込みを示すことによりしめされた。Ｋａｗａｄａ前述。（ＥＢ色素は、アルブミンと堅固な複合体を形成し、そして損傷された細胞によって取り込まれるのはこの複合体である。）心筋および骨格筋損傷を評価するためのこのＥＢ法は、Ｓｔｒａｕｂ、Ｖ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、１９９７、１３９：３７５〜３８５；Ｂａｎｓａｌ、Ｖら、Ｎａｔｕｒｅ、２００３、４２３：１６８〜１７２；Ｃｏｒａｌ−Ｖａｚｑｕｅｚ、Ｒ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９９、２０：４６５〜４７４に記載のように用いられる。
この研究のためのラットは、表２におけるような割合を占める。各時点において、動物（Ｎ＝６〜７）はこの研究から除去され、そしてそれらの尾静脈中に滅菌ＥＢ色素溶液を注射される。ＥＢ色素は、ＰＢＳ（１０ｍｇ／ｍｌ）中に溶解され、そして０．２ｍｍのポアサイズをもつメンブレンフィルターを通過することにより滅菌される。ラットは、色素溶液の０．０２５ｍＬ／ｇ体重で注射され、そしてＥＢ色素投与後６時間で屠殺される。注射と屠殺との間の時間の間に、ラットは、標準的な実験室ケージに収容される。顕微鏡ＥＢ検出のための心筋切片は、氷冷アセトン中−２０℃で１０分間インキュベートされ、ＰＢＳですすがれ、そしてＶｅｃｔａｓｈｉｅｌｄマウンティング媒体（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｓ）でマウントされる。心臓切片は、蛍光顕微鏡によって観察され、そこでは、ＥＢ染色された領域は赤に見える。すべての切片は写真に撮られ、そして写真が分析されてＥＢ陽性および陰性の細胞染色を決定する。これらの領域は、偽手術動物（Ｎ＝７）中のもの、および非手術コホート（Ｎ＝１２）のものと比較される。
各心臓から、７ｍｍの５〜７切片がマウントされ、そして写真を撮られる。写真は、Ｉｍａｇｅ Ｐｒｏソフトウェアを用いて分析される。ＥＢ色素で染色された領域はトレースされ、そしてこのトレース内の領域が定量化される。これは、切片中の非梗塞組織の領域に正規化される。同様の切片が異なる時点で心臓からとられる。このようにして、ＥＢ染色さいぼうの数がＭＩ後増加しているか否か決定される。２つ以上のデータセットが比較されるとき、分散の分析（ＡＮＯＶＡ）が用いられ、群間に有意な差異が存在するか否かを調べるために用いられる。種々の群の間で相互作用がＡＮＯＶＡによって示されるとき、ＳｔｕｄｅｎｔのＮｅｕｍａｎ−Ｋｅｕｌｓのこの後の試験が、２つの平均値間の有意な差異を決定するために用いられる。この平均値は、少なくとも５つの観察のサンプルサイズに由来する。確率は０．０５未満で設定される。
Ｅｖａｎｓ Ｂｌｕｅ染色領域は、偽手術コントロールからの心臓、または正常Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットからの心臓では観察されないことが予期される。ＭＩ後１２週および１６週で、損傷細胞の数における増加が予期されるが、これは、４週〜８週の間で観察されるような増加ほど大きくないかも知れない。これは、このモデルで観察される心不全の持続された安定相に起因し得る。
（実施例７：心臓血流動態に対する慢性処置の効果）
表３において上記で概説されるように、ラットはカテーテルを装着され、そして、ＭＩ後、合計４週の間精製Ｐ−１８８で（１６ＷＴ群）、または１２週〜１６週ビヒクルで（１６ＷＮＴ）処理される。１６ＷＮＴＳ群は、カテーテルを装着されないか、またはビヒクルを受けない。ＭＩ後１６週で、これらの動物は麻酔され、挿管され、そして機械的に換気される。中央胸骨切開が実施され、そして圧力−容量コンダクタンスカテーテルが尖（ａｐｅｘ）を通ってＬＶ中に挿入され、血流動態データを得、これは、ＡＲＩＡ １ Ｐｒｅｓｕｒｅ−Ｖｏｌｕｍｅ Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（Ｍｉｌａｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で分析される。以下のパラメーターが分析される：最大ＬＶ駆出フラクション、拍動容量、ｄＰ／ｄＴ、収縮期末期容量、収縮期末期圧力、拡張期末期圧力、拡張期末期容量、および−ｄＰ／ｄＴ。測定後、動物は終わらせられ、そして血液が血清から収集され、そして心臓は、免疫組織化学のための特定照準２に記載のように凍結される。
表３において上記で概説されるように、ラットはカテーテルを装着され、そして、ＭＩ後、合計４週の間精製Ｐ−１８８で（１６ＷＴ群）、または１２週〜１６週ビヒクルで（１６ＷＮＴ）処理される。１６ＷＮＴＳ群は、カテーテルを装着されないか、またはビヒクルを受けない。ＭＩ後１６週で、これらの動物は麻酔され、挿管され、そして機械的に換気される。中央胸骨切開が実施され、そして圧力−容量コンダクタンスカテーテルが尖（ａｐｅｘ）を通ってＬＶ中に挿入され、血流動態データを得、これは、ＡＲＩＡ １ Ｐｒｅｓｕｒｅ−Ｖｏｌｕｍｅ Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（Ｍｉｌａｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で分析される。以下のパラメーターが分析される：最大ＬＶ駆出フラクション、拍動容量、ｄＰ／ｄＴ、収縮期末期容量、収縮期末期圧力、拡張期末期圧力、拡張期末期容量、および−ｄＰ／ｄＴ。測定後、動物は終わらせられ、そして血液が血清から収集され、そして心臓は、免疫組織化学のための特定照準２に記載のように凍結される。
Ｐ−１８８はこれら損なわれた領域を修復することにより作用するという仮説に基づき、Ｐ−１８８は、細胞死の前に、より多くの細胞が傷ついている心臓でより大きな効果を有し得ることが予期される。より多くの細胞が傷ついている場合、より多くのジストロフィンが膜から損失していることがまた予期される。ここで、本発明者らは、傷ついた心筋細胞の数が、研究の寿命部分で１６週に亘るとき増加するか否かを決定する。
本発明者らは、Ｐ−１８８が、慢性用量実例で、ＭＩ後１６週において、ＬＶＥＤＰを、そしてそれによって拡張期機能不全を改善すると予期する。これらの結果は、ＭＩ後８週モデル（急性投薬量）と比較し、Ｐ−１８８効き目に対するリモデリングの可能な影響を研究し始める。高用量で（例えば４６０ｍｇ／ｋｇ）、Ｐ−１８８処置はまた、ＬＶＥＦを増加することにより収縮期機能を改善することが期待されるぃ。この研究の結果にかかわらず、得られた結果は、Ｐ−１８８の効き目、処置されるべき患者のタイプ、および期待される臨床結果に顕著な見識を提供する。これらの結果は、可能な臨床試験の設計に計り知れないほど貴重である。
（実施例８：ＨＦの間に心筋損傷の血清マーカーが増加されるか否か、およびＰ−１８８処置がこれらマーカーのレベルを低下するかいなかをラットで決定する）
いくつかの心臓タンパク質（漏出タンパク質）の血清レベルが、急性虚血事象または検出可能な壊死の部位の証拠なくして高められることを示す文献中のいくつかの報告がある（Ｔｓｃｈｏｐｅ、Ｃら、Ｊ．Ｃａｒｄ．Ｆａｉｌ．、２００５：補遣Ｓ２８〜Ｓ３３；Ｎｕｎｅｓ、Ｊ．Ｐ．Ｒｅｖ．Ｐｏｒｔ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、２００１、２０：７８５〜７８８；Ｚｈｕ、Ｔ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００５、１１２：２６５０〜２６５９；Ｌｏｗｂｅｅｒ、Ｃ．ら、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ．、２００４、６４：６６７〜６７６）。Ｚｈｕ、Ｔ．ら、前述、には、膜一体性が、δ−ＳＧの置換により回復され、そして次に血清中のＣＫ−ＭＢレベルが減少することが示唆されている。ＮｕｎｅｓＪ．Ｐ．前述、には、ＴｎＩが膜の完全破壊なくして心筋細胞から放出され得ることが示唆されている。これらの文献は、代表的には、壊死損傷にともなうマーカーが漏れ得ることを示唆している。これらマーカーは、修復可能であり得る心筋細胞筋細胞膜中の裂け目を通って漏れると考えられる。従って、ＭＩ後４〜１６週の血清中のこれらマーカーのレベルにおける増加は、一部は修復可能である膜裂け目の尺度であり得る。Ｐ−１８８がこれらの裂け目を修復することにより働く場合、そのときは、これらマーカーの血清レベルにおける減少が期待され、そしてＰ−１８８治療のための可能な臨床機構生物マーカーとして用いられ得る。
いくつかの心臓タンパク質（漏出タンパク質）の血清レベルが、急性虚血事象または検出可能な壊死の部位の証拠なくして高められることを示す文献中のいくつかの報告がある（Ｔｓｃｈｏｐｅ、Ｃら、Ｊ．Ｃａｒｄ．Ｆａｉｌ．、２００５：補遣Ｓ２８〜Ｓ３３；Ｎｕｎｅｓ、Ｊ．Ｐ．Ｒｅｖ．Ｐｏｒｔ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、２００１、２０：７８５〜７８８；Ｚｈｕ、Ｔ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００５、１１２：２６５０〜２６５９；Ｌｏｗｂｅｅｒ、Ｃ．ら、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ．、２００４、６４：６６７〜６７６）。Ｚｈｕ、Ｔ．ら、前述、には、膜一体性が、δ−ＳＧの置換により回復され、そして次に血清中のＣＫ−ＭＢレベルが減少することが示唆されている。ＮｕｎｅｓＪ．Ｐ．前述、には、ＴｎＩが膜の完全破壊なくして心筋細胞から放出され得ることが示唆されている。これらの文献は、代表的には、壊死損傷にともなうマーカーが漏れ得ることを示唆している。これらマーカーは、修復可能であり得る心筋細胞筋細胞膜中の裂け目を通って漏れると考えられる。従って、ＭＩ後４〜１６週の血清中のこれらマーカーのレベルにおける増加は、一部は修復可能である膜裂け目の尺度であり得る。Ｐ−１８８がこれらの裂け目を修復することにより働く場合、そのときは、これらマーカーの血清レベルにおける減少が期待され、そしてＰ−１８８治療のための可能な臨床機構生物マーカーとして用いられ得る。
心筋損傷マーカー、心臓トロポニンＩ（ｃＴｎＩ）、心臓トロポニンＴ（ｃＴｎＴ）、クレアチンキナーゼの脳および筋肉イソ形態（ＣＫ−ＭＢおよびＣＫ−ＭおよびＣＫ−Ｂ）、プロ脳ナトリウム排泄増加ペプチド（ｐｒｏＢＮＰ）、心房ナトリウム排泄増加ペプチド（ＡＮＰ）、ミオシン軽鎖Ｉ（ＭＬＣ−Ｉ）、および心臓脂肪酸結合タンパク質（ｈＦＡＢＰ）の血清レベルが、ジストロフィンおよび可能なレプチンとともに測定されている（Ｓｃｈｕｌｚｅ、Ｐ．Ｃ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ、２００５、３６２：１〜１１）。ラットｃＴｎＩ、およびｈＦＡＢＰ ＥＬＩＳＡキットは、Ｌｉｆｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃから、ラットＢＮＰはＢｉｏＣａｔから、ラットＡＮＦはＢｌｏｓｓｏｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌから、そしてラットレプチンはいくつかの市販供給源から入手可能である。ラットＣＫ−ＭＢ、ｃＴｎＴ、ＭＬＣ−１およびジストロフィンのＥＬＩＳＡの進展のための抗体ペアは市販され入手可能である。ＥＬＩＳＡの進展は標準化されており、そしていくつかの製造業者によってキットにされている。それらは、すべて内容は類似しているが、用いられる抗体のタイプに依存して検出方法および手順が異なる。これら抗体に対する個々の抗原はまた、市販され入手可能であり、そしてこれらアッセイの感度および直線性を決定するために用いられ得る。ＭＩラットの各々からの血清をアッセイすることの前に、最小で２０のコントロールＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットからの血清が各タンパク質についてアッセイされ、ベースライン範囲を設定する。２匹の正常ラットは、屠殺の前６時間ＥＢ色素感化を受け、心臓マーカーの範囲に対しこの試薬の影響を決定する。血液が、屠殺において、実験の寿命部分で示される各ラットから遠心チューブ中に収集され、赤血球細胞は室温で１５分間凝塊され、そしてテーブルトップ遠心分離器中１５００ＲＰＭで遠心分離される。血清は凍結され、そして使用まで−８０℃で貯蔵される。
血清は、ＥＢ色素で処理された動物を含む各動物から収集され、ＥＢ色素処理された動物からのマーカーレベルと非処置動物のマーカーレベルとの間の任意の一貫した差異を決定する。各動物の血清サンプル中に存在するマーカーの量は、標準曲線を用いて定量的に決定され、そしてｍｇ／ｍｌとして表される。ＣＫについては、心臓ＭＢの量が決定され、ＣＫ−ＭおよびＢについても同様で、その結果、それは、ＣＫ−ＭＢ／ＣＫｔｏｔａｌの比として表され得、傷ついた心筋細胞に由来するそれを正確に反映する。
前述が与えられたので、１つ以上の選択されたマーカーがＭＩ後８〜１６週持続された増加を示し、そして４週の間のＰ−１８８処理が、高められるすべてのマーカーのレベルにおいて、減少させ、正常範囲により近くすることが期待される。この結果は、Ｐ−１８８が心筋細胞を刺激し、その筋細胞膜を修復し、そしてこの生物マーカーが臨床試験で用いられ得る証拠を提供する。
Claims (36)
- 被験体における心不全を処置または予防するための方法であって、その必要のある被験体に治療的に有効な量のポロキサマーを投与する工程を包含する、方法。
- 前記心不全が、虚血性心不全である、請求項１に記載の方法。
- 前記心不全が、慢性心不全である、請求項１に記載の方法。
- 前記ポロキサマーが、ポロキサマー１８８である、請求項１に記載の方法。
- ポロキサマー１８８の投与が、心臓中のジストロフィンレベルを回復する、請求項１に記載の方法。
- 前記ポロキサマーが、１〜２６週の期間に亘って投与される、請求項１に記載の方法。
- 心不全患者における心筋細胞膜の一体性を回復するための方法であって、該患者に治療的に有効な量のポロキサマーを投与する工程を包含する、方法。
- 前記ポロキサマーが、Ｐ−１８８である、請求項７に記載の方法。
- 心不全患者における心筋細胞の膜の機能を改善するための方法であって、該患者に治療的に有効な量のポロキサマーを投与する工程を包含する、方法。
- 前記ポロキサマーが、Ｐ−１８８である、請求項９に記載の方法。
- 心不全患者における拡張期心臓機能を改善するための方法であって、該患者に治療的に有効な量のポロキサマーを投与する工程を包含する、方法。
- 前記ポロキサマーが、Ｐ−１８８である、請求項１１に記載の方法。
- 心不全患者において細胞内カルシウムレベルを低下させ、そして細胞内カルシウムレベルを正常レベルで維持するための方法であって、該患者に治療的に有効な量のポロキサマーを投与する工程を包含する、方法。
- 前記ポロキサマーが、Ｐ−１８８である、請求項１７に記載の方法。
- 心不全患者における左心室拡張期−終期圧力を低下させ、そして左心室駆出フラクションを増加させるための方法であって、該患者に治療的に有効な量のポロキサマーを投与する工程を包含する、方法。
- 前記ポロキサマーが、Ｐ−１８８である、請求項１５に記載の方法。
- Ｐ−１８８の各投薬量が、０．１５〜４８０ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１６に記載の方法。
- Ｐ−１８８の各投薬量が、４６０ｍｇ／ｋｇである、請求項１７に記載の方法。
- 前記ポロキサマーが、１〜１５週毎に１回投与される、請求項１５に記載の方法。
- 前記ポロキサマーが、１、２、または１２週毎に１回投与される、請求項１９に記載の方法。
- 前記ポロキサマーが、Ｐ−１８８である、請求項１９に記載の方法。
- 心不全患者における左心室拡張期−終期圧力を左心室駆出フラクションを同時に増加することなく低下させるための方法であって、該患者に治療的に有効な量のポロキサマーを投与する工程を包含する、方法。
- 前記ポロキサマーが、Ｐ−１８８である、請求項２２に記載の方法。
- Ｐ−１８８の各投薬量が、約０．１５〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項２３に記載の方法。
- Ｐ−１８８の各投薬量が、約１〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項２４に記載の方法。
- Ｐ−１８８の各投薬量が、４．６ｍｇ／ｋｇである、請求項２５に記載の方法。
- 前記ポロキサマーが、１〜１５週毎に１回投与される、請求項２２に記載の方法。
- 前記ポロキサマーが、１、２、または１２週毎に１回投与される、請求項２７に記載の方法。
- 前記ポロキサマーが、Ｐ−１８８である、請求項２７に記載の方法。
- 被験体における封止剤の細胞膜封止活性を測定する方法であって、該封止剤が該被験体に投与される前の血清中の漏失タンパク質のレベルと、該封止剤が該被験体に投与された後の同じ漏失タンパク質のレベルとを測定し、そして比較する工程を包含する、方法。
- 前記封止剤の投与される前の前記漏失タンパク質のレベルが、同じ封止剤の投与後のレベルより高い、請求項３０に記載の方法。
- 前記封止剤が、ポロキサマーである、請求項３０に記載の方法。
- 前記ポロキサマーが、Ｐ−１８８またはＰ−４０７である、請求項３２に記載の方法。
- 前記被験体が、心不全を有する、請求項３０に記載の方法。
- 前記漏出タンパク質が、前記被験体の心臓の心筋細胞由来である、請求項３４に記載の方法。
- 前記漏出タンパク質が、Ｎ末端プロＢ型利尿ペプチド、心臓トロポニンＴ、トロポニンＩ、またはクレアチンキナーゼのＭＢイソ型である、請求項３５に記載の方法。
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