CN111973623B - 心力衰竭靶向治疗的速释制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明的心力衰竭靶向治疗的速释制剂是由基础溶液和载药微泡组成。基础溶液的组分包括泊洛沙姆和羟乙基淀粉，泊洛沙姆和羟乙基淀粉的质量比为1∶10。载药微泡是由携载碱性成纤维细胞因子的一氧化氮微泡组成。一氧化氮微泡是氢化大豆磷脂和肝素‑泊洛沙姆为泡膜材料包裹一氧化氮气体形成的泡囊，氢化大豆磷脂和肝素‑泊洛沙姆的质量比为1∶2。碱性成纤维细胞因子与肝素‑泊洛沙姆的摩尔质量相等，黏附于一氧化氮微泡的表面。载药微泡的粒径范围为2～5μm，浓度为6×106～9×106个/mL。本发明的心力衰竭靶向治疗的速释制剂静脉注射后通过超声介导技术，实现心脏部位的精准定位和靶向递释，用于心力衰竭的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及一种一氧化氮的制剂，特别涉及一种心力衰竭靶向治疗的速释制剂。
背景技术
心力衰竭是一种复杂的临床综合征，是各种原因引起的心脏结构和功能异常导致心脏泵血不能满足组织代谢需求，或心脏仅在心室充盈压升高情况下才能泵血正常的病理生理状态，包括快速发生的或缓慢进行性心功能受损，其长期心性死亡率、心血管事件发生率和再住院率均很高，患者生活质量差。一旦诊断心力衰竭，约有半数患者5年内死亡，重症患者的1年死亡率高达50％。
研究发现，一氧化氮可以调节正常心血管活动，在心力衰竭的发病机制和病程进展中都有很大的作用。一氧化氮在心力衰竭中的保护作用可以通过对重建内皮功能、降低缺血再灌注损伤、心室重构、提高心力和保证心脏供血等方面体现。
已有报道的用于补充体内一氧化氮的方法多是应用一氧化氮供体化合物。一氧化氮供体化合物分为两类：非酶生型和酶生型。非酶生型一氧化氮供体化合物大部分来自硝基化合物，包括硝普盐、有机或无机亚硝酸盐和硝酸盐、亚硝胺、氮芥、联氨等。而酶生型一氧化氮供体化合物(如精氨酸)需要通过体内生物酶等作用分解产生出一氧化氮分子。但是一氧化氮供体化合物产生的一氧化氮分子无法迅速浓集于心脏部位起效，且全身毒副作用较大，存在潜在安全性问题。
直接应用一氧化氮分子进行心力衰竭靶向治疗，其作用发挥的最好，安全性也最高。但是一氧化氮分子是气体形态，一氧化氮气体(NO)微溶于水，在20℃的水中溶解度仅为5.6×10-3g/L(相当于0.186μmol/L)，无法直接制成普通药物制剂。
因此，虽然一氧化氮对心力衰竭具有很好的治疗潜力，但是一氧化氮作为气体，目前尚未见到能将一氧化氮气体高效携载于药物制剂并进行靶向递释治疗的研究报道。因此，制备高效携载一氧化氮气体的心脏靶向定位和速释起效制剂是实现一氧化氮对于心力衰竭精准治疗的限制性瓶颈。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点(即：缺乏高效携载一氧化氮气体的心脏靶向定位和速释起效制剂)提供一种心力衰竭靶向治疗的速释制剂，为保证一氧化氮有效治疗心力衰竭提供充分的保障，同时满足临床治疗的安全、有效、便捷、经济的要求。
通过大量实验发现，本发明人最终形成本发明的一种心力衰竭靶向治疗的速释制剂，该速释制剂是由速释制剂是由基础溶液和载药微泡组成。
上述的基础溶液的组分包括泊洛沙姆和羟乙基淀粉，泊洛沙姆和羟乙基淀粉的质量比为1∶10。
上述的载药微泡是由携载碱性成纤维细胞因子的一氧化氮微泡组成。
上述的一氧化氮微泡是氢化大豆磷脂和肝素-泊洛沙姆作为泡膜材料包裹一氧化氮气体形成的泡囊，氢化大豆磷脂和肝素-泊洛沙姆的质量比为1∶2。
上述的碱性成纤维细胞因子与肝素-泊洛沙姆的摩尔质量相等，黏附于一氧化氮微泡的表面。
上述的载药微泡的粒径范围为2～5μm。
上述的载药微泡在速释制剂中的浓度为6×106～9×106个/mL。
上述的速释制剂中进一步加入指药学中公认的用于调节血液渗透压的物质，包括氯化钠、硫酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐、葡萄糖、右旋糖酐、甘露醇。
一种上述的心力衰竭靶向治疗的速释制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)取质量比为1∶2的氢化大豆磷脂和肝素-泊洛沙姆，加入10倍质量的注射用水，加热至65℃，混匀后转入具塞保温耐压容器中，抽真空后注入一氧化氮气体，通过漩涡混合器高速振荡3min，高压通过规定孔径筛网进行粒径均化处理，温度降至15℃后加入碱性成纤维细胞因子，混匀，即得载药微泡。
(2)取质量比为1∶10的泊洛沙姆和羟乙基淀粉，溶解于注射用水中，搅拌作用下分别加入上述步骤(1)制得的载药微泡，形成超声诊断和治疗心力衰竭的速释制剂，15～20℃环境中密封避光保存。
上述的速释制剂静脉注射后通过超声介导技术，实现心脏部位的精准定位和靶向递释，用于心力衰竭的治疗。
本发明的心力衰竭靶向治疗的速释制剂具有以下优点：①结合超声技术应用，发挥微泡和纳米泡之间协同作用，形成速释递送体系，起效迅速；②对于心血管组织有良好的亲和性和生物相容性；③不使用任何一氧化氮供体化合物，不会因为一氧化氮供体化合物对机体组织产生不良反应和毒副作用；④静脉注射后通过超声介导技术，实现心力衰竭病灶部位的精准定位、靶向递释和治疗；⑤储存和运输便捷。
具体实施方式
下文将详细描述本发明具体实施例。应当注意的是，下述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。
实施例1心力衰竭靶向治疗的速释制剂的制备
按照表1的组分比例，制备实验组的超声诊断和治疗心力衰竭的速释制剂，具体包括以下步骤：
(1)取质量比为1∶2的氢化大豆磷脂和肝素-泊洛沙姆，加入10倍质量的注射用水，加热至65℃，混匀后转入具塞保温耐压容器中，抽真空后注入一氧化氮气体，通过漩涡混合器高速振荡3min，高压通过规定孔径筛网进行粒径均化处理，温度降至15℃后加入与肝素-泊洛沙姆摩尔质量相等的碱性成纤维细胞因子，混匀，即得载药微泡。
(2)取质量比为1∶10的泊洛沙姆和羟乙基淀粉，溶解于8倍质量(即：泊洛沙姆和羟乙基淀粉的总质量的8倍)的注射用水中，搅拌作用下分别加入上述步骤(1)制得的载药微泡，按照表1的设计，调整载药微泡的浓度，形成超声诊断和治疗心力衰竭的速释制剂，15～20℃环境中密封避光保存。
按照表1的组分比例，对照组的制剂参照实验组进行制备。各个实验组是根据本申请权利要求项保护范围内的组分和比例配置的，而各个对照组是某项组分缺失或组分质量百分含量超出本申请权利要求项保护的范围。
表1实验组和对照组的制剂组成
注：“/”代表该项不存在；*代表该项列名的组分被括号内的组分替代；bFGF代表碱性成纤维细胞因子；KGF代表角质细胞生长因子；C3F8代表全氟丙烷气体；NO代表一氧化氮气体；O2代表氧气；N2代表氮气。
实施例2心力衰竭靶向治疗的速释制剂的应用效果
(1)心力衰竭模型动物的建立
日本大耳白兔，体重1.5～2.5kg，兔龄3～4个月，经兔耳缘静脉注射阿霉素，每次1mg/kg，每周2次，共8周，总量约相当于320mg/m2，阿霉素以生理盐水稀释成1mg/mL。心力衰竭模型动物通过超声心动图，确定建模是否成功。
(2)各组速释制剂的治疗效果评价
选取心力衰竭建模成功的日本大耳白兔，按照表1设计平均分成若干组，于第1、3、5天进行给药实验，具体为：日本大耳白兔麻醉后，通过超声成像仪将探头定位于心脏部位，尾静脉注射0.5mL各组速释制剂，即刻观察到心脏部位的影像增强后，提高声压爆破一氧化氮微泡，即完成给药。第14天进行超声检查，记录心电图、左室舒张末期内径、左心射血分数等指标，然后处死日本大耳白兔，取部分心肌组织进行组织学染色，评价心脏组织的病理变化，结合心电图、左心射血分数等指标，评价模型日本大耳白兔心肌功能恢复情况，综合评价各组速释制剂治疗心力衰竭的效果。
各组评价结果见表2，综合各个评价指标，给出各组制剂的应用效果总评分。
表2实验组和对照组制剂对于心力衰竭模型动物的治疗效果
| 组别 | 组织病理学检查 | 心电图、左心射血分数等指标 | 心脏功能 | 总评分 |
| 实验组1 | 病理特征基本消失 | 接近正常值 | 恢复正常 | 81 |
| 实验组2 | 病理特征基本消失 | 接近正常值 | 恢复正常 | 85 |
| 实验组3 | 病理特征基本消失 | 接近正常值 | 恢复正常 | 88 |
| 实验组4 | 病理特征基本消失 | 接近正常值 | 恢复正常 | 90 |
| 实验组5 | 病理特征基本消失 | 接近正常值 | 恢复正常 | 89 |
| 实验组6 | 病理特征基本消失 | 接近正常值 | 恢复正常 | 92 |
| 对照组1 | 病理特征明显 | 严重偏离正常值 | 低下 | 4 |
| 对照组2 | 病理特征明显 | 严重偏离正常值 | 低下 | 5 |
| 对照组3 | 病理特征明显 | 严重偏离正常值 | 低下 | 16 |
| 对照组4 | 病理特征明显 | 严重偏离正常值 | 低下 | 12 |
| 对照组5 | 病理特征不明显 | 接近正常值 | 接近正常 | 51 |
| 对照组6 | 病理特征不明显 | 接近正常值 | 接近正常 | 46 |
| 对照组7 | 病理特征不明显 | 接近正常值 | 接近正常 | 52 |
| 对照组8 | 病理特征较明显 | 偏离正常值 | 较低 | 31 |
| 对照组9 | 病理特征明显 | 严重偏离正常值 | 低下 | 14 |
| 对照组10 | 病理特征明显 | 严重偏离正常值 | 低下 | 13 |
| 对照组11 | 病理特征明显 | 严重偏离正常值 | 低下 | 17 |
| 对照组12 | 病理特征明显 | 严重偏离正常值 | 低下 | 14 |
| 对照组13 | 病理特征较明显 | 偏离正常值 | 较低 | 25 |
| 对照组14 | 病理特征不明显 | 接近正常值 | 接近正常 | 42 |
| 对照组15 | 病理特征不明显 | 接近正常值 | 接近正常 | 51 |
| 对照组16 | 病理特征不明显 | 接近正常值 | 接近正常 | 56 |
由表2实验结果可见，实验组对于心力衰竭的治疗效果较好，特别是实验组6，心肌各项功能恢复较好，心电图、左心射血分数等指标恢复至正常。相比实验组，对照组对于心力衰竭的治疗效果明显较差，特别是对照组1～4和9～12，对于心力衰竭的治疗效果很差。
表2的实验结果证明，本发明技术保护方案中的任一组分和条件都是相互协同、缺一不可的，缺乏本发明技术保护方案中的任一组分和条件，都会对心力衰竭的治疗效果产生明显的影响。本发明的制剂对于心力衰竭的治疗效果好，具有良好的应用前景。
上述说明是针对发明的可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明的等效实施或变更，均应当包含于本发明的专利范围内。此外，本领域技术人员在本发明权利要求公开的范围和精神内做其它形式和细节上的各种修改、添加和替换等变化，也都包含在本发明所要求保护的范围之内。
Claims (6)
1.心力衰竭靶向治疗的速释制剂，其主要特征在于：所述的速释制剂是由基础溶液和载药微泡组成，所述的基础溶液的组分包括泊洛沙姆和羟乙基淀粉，泊洛沙姆和羟乙基淀粉的质量比为1∶10，所述的载药微泡是由携载碱性成纤维细胞因子的一氧化氮微泡组成，所述的一氧化氮微泡是氢化大豆磷脂和肝素-泊洛沙姆作为泡膜材料包裹一氧化氮气体形成的泡囊，氢化大豆磷脂和肝素-泊洛沙姆的质量比为1∶2，所述的碱性成纤维细胞因子与肝素-泊洛沙姆的摩尔质量相等，黏附于一氧化氮微泡的表面，所述的载药微泡的粒径范围为2～5μm，所述的载药微泡在速释制剂中的浓度为6×106～9×106个/mL。
2.根据权利要求1的心力衰竭靶向治疗的速释制剂，其特征是：所述的载药微泡的粒径为3.5μm。
3.根据权利要求1的心力衰竭靶向治疗的速释制剂，其特征是：所述的载药微泡在速释制剂中的浓度为7.5×106个/mL。
4.根据权利要求1的心力衰竭靶向治疗的速释制剂，其特征是：所述的速释制剂中进一步加入指药学中公认的用于调节血液渗透压的物质，包括氯化钠、硫酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐、葡萄糖、右旋糖酐、甘露醇中的一种或几种组合。
5.一种权利要求1～4任一项所述的心力衰竭靶向治疗的速释制剂的制备方法，其特征是：速释制剂的制备方法包括以下步骤：
(1)取质量比为1∶2的氢化大豆磷脂和肝素-泊洛沙姆，加入10倍质量的注射用水，加热至65℃，混匀后转入具塞保温耐压容器中，抽真空后注入一氧化氮气体，通过漩涡混合器高速振荡3min，高压通过规定孔径筛网进行粒径均化处理，温度降至15℃后加入碱性成纤维细胞因子，混匀，即得载药微泡；
(2)取质量比为1∶10的泊洛沙姆和羟乙基淀粉，溶解于注射用水中，搅拌作用下分别加入上述步骤(1)制得的载药微泡，形成超声诊断和治疗心力衰竭的速释制剂，15～20℃环境中密封避光保存。
6.根据权利要求1所述的心力衰竭靶向治疗的速释制剂，其特征是：所述的速释制剂静脉注射后通过超声介导技术，实现心脏部位的精准定位和靶向递释，用于心力衰竭的治疗。
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