JP6959708B2 - 鼻腔内投薬製剤用のノズル - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年５月９日に出願された米国特許出願第６１／４８４，０４８号に対する優先権を主張するものであり、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる。

政府権益に関する記述
本発明は、米国陸軍のＳＢＩＲ助成金第Ｗ８１ＸＷＨ−１０−Ｃ−０２３８号に従い、米国政府の支援によって成されたものである。政府は、本発明においてある権利を有し得る。

既存の鼻薬送達デバイスは、全身送達のために中鼻甲介に薬物を沈着させるための鼻腔への浸透には上手く機能しない。そのような既存のデバイスは、又直接の鼻−脳間の送達用に上部鼻腔に薬物を送達することを欠いている。既存の鼻薬送達デバイスは、深く鼻腔の内に化合物を不適切に送達する広いプルームを生成する。

一実施形態では、ノズルは、エアロゾル化された推進剤および鼻腔内投薬形態の混合物を受容するように構成される製剤入口であって、近位端に配置される、入口と、２本以上のチャネルを画定するノズル本体であって、チャネルは、近位および遠位端を有し、長手方向軸を画定する本体と、各チャネルの遠位端に配置されるオリフィスと、を含んで説明および主張される。

一態様において、チャネルは、長手方向軸に平行に配置される。

別の態様において、チャネルは、長手方向軸に対してある角度で配置される。

一態様において、ノズルは、５〜７本のチャネルを含む。

一態様において、チャネルは、円形および管状の形状である。

一態様において、チャネルは、円錐形状である。

一態様において、四角形の配向に構成される４つの円形オリフィス開口は、ノズルの遠位端に配置される。

一態様において、五角形の配向に構成される５つの円形オリフィスは、ノズルの遠位端に配置される。

一態様において、六角形の構成に構成される６つの円形オリフィスは、ノズルの遠位端に配置される。

一態様において、中心が置かれる五角形の構成に構成される６つの円形オリフィスは、ノズルの遠位端に配置される。

一態様において、１列に構成される４つの円形オリフィスは、ノズルの遠位端に配置される。

一態様において、放射状に構成される４つの長方形オリフィスは、ノズルの遠位端に配置される。

一態様において、五角形構成に構成される５つの星形形状のオリフィスは、ノズルの遠位端に配置される。

一態様において、チャネルは、プラスチックまたは金属チューブであり、本体は、プラスチックまたは金属チューブであり、空隙がチャネルと本体との間に配置される。

別の実施形態では、使用者の上部嗅覚領域に化合物を送達するためのノズルは、中心軸を有するノズル本体と、ノズル本体内に収容される複数本のチャネルであって、近位端および遠位端を有する、チャネルと、チャネルの近位端に配置される入口と、チャネルの遠位端に配置される出口オリフィスであって、ノズルの中心軸に平行に配列される、出口オリフィスと、を含むと開示される。

一態様において、出口オリフィス上のある点を通って引かれる線は、ノズルの中心軸に対して等しい距離である。

一態様において、出口オリフィスは、狭いプルームが、ノズルから出るように配列される。

一態様において、プルームの角度は、約５度、約４度、約３度、約２度、約１度である。

更に別の態様において、プルームの角度は、約５度である。

一態様において、ノズルによって送達される衝突力は、低下される。

一態様において、化合物の送達時間は、低下される。

別の実施形態では、使用者の上部嗅覚領域に化合物を送達するためのノズルは、ノズル本体と、ノズル本体内に収容される化合物チャネルであって、化合物チャネルは、近位端および遠位端を有し、近位端は、化合物を受容可能であり、化合物チャネルの遠位端は、出口オリフィスを有する、化合物チャネルと、推進剤チャネルであって、推進剤チャネルは、近位端および遠位端を有し、近位端は、推進剤を受容可能であり、推進剤チャネルの遠位端は、出口オリフィスを有し、化合物チャネルは、推進剤チャネルの内に中心が置かれる、推進剤チャネルと、を含み、化合物および推進剤は、出口オリフィスから吐出されることが可能であると、開示される。

一態様において、ノズルは、少なくとも第２の化合物チャネルを含み、ノズルは、２つ以上の化合物を一度に送達可能である。

別の態様において、ノズルによって送達される化合物は、液体、粉末、気体、またはそれらの組み合わせである。

他の態様において、ノズルは、更に逆止遮断弁を含み、逆止遮断弁は、化合物が放出されると、推進剤が化合物チャンバを通って流れるのを防ぐ。

ノズル実施形態の断面側面図および遠位図を示す。 別のノズル実施形態の断面側面図を示す。 別のノズル実施形態の断面側面図を示す。 別のノズル実施形態の断面側面図を示す。 別のノズル実施形態の断面側面図を示す。 別のノズル実施形態の断面遠位図を示す。 別のノズル実施形態の断面遠位図を示す。 別のノズル実施形態の断面遠位図を示す。 別のノズル実施形態の断面遠位図を示す。 別のノズル実施形態の断面遠位図を示す。 別のノズル実施形態の断面遠位図を示す。 別のノズル実施形態の断面遠位図を示す。 別のノズル実施形態の断面側面図を示す。 別のノズル実施形態の断面側面図を示す。 本明細書の実施例および図に掲げた種々のノズルおよび出口オリフィス実施形態の垂直スプレー角度に対する沈着パーセントのグラフである。このグラフでは、ゼロ角度が、鼻腔から嗅覚領域に対する最適角度として、画定される。 本明細書の実施例および図に掲げた種々のノズルおよび出口オリフィス実施形態の水平スプレー角度に対する沈着パーセントのグラフである。このグラフでは、ゼロ角度が、鼻腔から嗅覚領域に対する最適角度として、画定される。 ノズル番号１８の側面および遠位端の写真である。 ノズル番号３５Ｂの側面および遠位端の写真である。 ノズル番号３１の側面および遠位端の写真である。 ノズル番号３３の側面および遠位端の写真である。 ノズル番号１７の側面および遠位端の写真である。 ノズル番号３を示す。 ノズル番号４を示す。 ノズル番号７を示す。 ノズル番号８を示す。 ノズル番号９を示す。 実施例１１のノズルＡ、Ｂ、およびＣを示す。 実施例１１のノズルＤを示す。 ２つの単一チャネルノズルおよび２つの５本チャネルノズルの、４ノズルのスプレー沈着（方法３）比較を示す。ノズル性能は、延長した距離範囲で検査された。吸い取り紙による毛細管現象を最少化するために、用量は、１０マイクロリットルに低減された。 粉末投与の高速ビデオからフレームキャプチャされた画像を示す。３つの粉末ノズルについてのプルームのジオメトリの比較。 ゼロバイパスノズル（単純なチューブ）および高度バイパスノズルの粉末プルームの高速ビデオからのフレームキャプチャを示す。これらの射出は、副鼻腔に見られるものと比肩し得る大きさの、１．８ｍｍの間隔を有する２枚のプラスチックプレートの間で行われた。作動開始後のプルームの発達の間の２回が示される。２つの異なる推進剤での性能もまた比較される。

本明細で説明されるのは、鼻腔の後部領域の内に化合物を送達するノズルである。現状の鼻送達システムは、気道上皮および嗅覚領域等の鼻腔の後部領域の内に薬物を適切に沈着しない。本明細書で説明されるのは、鼻腔の領域の内に薬物沈着を促進するノズルである。

本明細で開示されるノズルは、気道上皮および嗅覚領域等の鼻腔の遠位部分の内に少なくとも用量の大部分を一貫して沈着する。製剤（処方剤、鼻投薬形態、および他の用語を使用して業界においてまた参照される）は、鼻腔の内にノズルを経由してある速度で推進される。

ノズルは、哺乳類または他の動物の上部嗅覚領域に化合物を送達するために使用されることがある。例えば、使用者はヒトまたはヒト以外の霊長類でもよい。ノズルは、成人または小児の使用者を有することがある。ある態様において、ノズルは、獣医薬に使用されることがある。ある態様において、治療または緩和ケアの化合物を送達するために使用されることがある。

種々の実施形態で同様な名前付けられた構造体は、同様にまたは同一に機能し、構造的に、同一または同様であって、同一または同様な目的で使用されることがある。

ノズルは、化合物の送達用の複数の出口オリフィスを伴って開示される。ノズルは、中心の長手方向軸を有する。ノズルは、複数本のチャネルを収容する。チャネルは、送達されるべき化合物がチャネルに入る近位端および化合物が出口オリフィスを経由してチャネルから出る遠位端を有する。ある実施形態では、チャネルは、ノズルの中心軸に平行に走る。他の実施形態では、チャネルは、出口オリフィスのある点を通って引かれた線がノズルの中心軸と等距離であるという点で、ノズルの中心軸に実質的に平行に走る。

出口オリフィスは、ノズルの中心軸に平行に整列して配列される。一態様において、出口オリフィスは、オリフィスを通って引かれた線がノズルの中心を通って引かれた線から等距離である様に配列される。更に別の態様において、ノズルの出口オリフィスの配列は、狭いプルームを提供する。更にまた別の態様において、出口オリフィスは、ノズルから出る化合物の初期経路が実質的にノズルの中心軸と並行であるように、配列される。更に別の態様において、出口オリフィスは、平行に整列して、ノズルの中心から等距離で一列に、狭いプルームの送達を提供する配列で、中心軸に実質的に平行にノズルから出る化合物の初期経路を提供する配列で、またはそれらの組み合わせで配列される。

一実施形態では、ノズルから送達されるプルームの角度は、終点を含めて、約５度、約４度、約３度、約２度、約１度である。一実施形態では、ノズルから送達されるプルーム角度は、約５度である。更に別の実施形態では、プルームの角度は、５度、４度、３度、２度、または１度である。また別の実施形態では、ノズルから送達されるプルーム角度は、５度である。
ノズルの実施形態では、２つ以上の出口オリフィスを有するノズルによって送達される衝突力は、低下される。
ノズルの実施形態では、送達時間は、２つ以上の出口オリフィスを有するノズルによる化合物の送達によって低下される。
ノズルの別の実施形態では、送達時間および衝突力は、２つ以上の出口オリフィスを有するノズルによって低下される。

ノズルの実施形態では、出口オリフィスは、推進剤が送達されるべき化合物を飛沫同伴するように、配列される。化合物の飛沫同伴に関して理論に束縛されることなく、複数の出口オリフィスによって生成されるノズルから出る複数のストリームは、プルームの内に空気を飛沫同伴能力がよりよく、したがって、プルームの縁で摩擦によって引き起こされる乱れに対してプルームの縁をシールドする。

図１に示されるように、製剤入口２は、気体状推進剤および処方剤の混合物を受容するように構成される。処方剤は、（気体状推進剤と混合前に）粉末、分散、液体、または他の適切な鼻送達投薬形態の形であってもよい。ノズル本体４は、製剤入口２に固定される。気体状推進剤および処方剤の混合物は、出口オリフィス８，１２から出て、混合物を放出する前に、円形、チューブ形状のノズルチャネル６を通過する。円形、チューブ形状のノズルチャネル６は、ノズル本体４の中心を通って走る長手方向軸に平行に整列される。ノズル本体４の遠位面１０は、出口オリフィス１２とともに、遠位図に示される。

一実施形態では、製剤入口は、選択的であってもよい。別の実施形態では、ノズルは、付着機構ノズルから配布されている化合物の出所に付着する機構を有する。付着する機構は、スクリュー、スナップ、または他の適切な機構であってもよい。別の実施形態では、製剤入口およびノズルは、チャンバ、コンテナなどの、送達されている化合物を保持するものと、一様な構築であってもよい。製剤入口が選択的なときに、ノズルの近位端は、製剤入口として機能する。

チャネルは、円形、楕円形、四角形、三角形、平行四辺形、台形、またはそれらの組み合わせでもよい。

一実施形態では、図１に示されるノズルは、実施例６で説明される。

図２に示されるように、製剤入口１４は、気体状推進剤および処方剤の混合物を受容するように構成される。ノズル本体１６は、製剤入口１４に固定される。気体状推進剤および処方剤の混合物は、出口オリフィス２０から出て、混合物を放出する前に、円形、チューブ形状のノズルチャネル１８を通過する。円形、チューブ形状のノズルチャネル１８は、ノズル本体１６の中心を通って走る長手方向軸から遠ざかってテーパーされている。

図３に示されるように、製剤入口２２は、気体状推進剤および処方剤の混合物を受容するように構成される。ノズル本体２４は、製剤入口２２に固定される。気体状推進剤および処方剤の混合物は、出口オリフィス２８から出る前に、円形、チューブ形状のノズルチャネル２６を通過する。円形、チューブ形状のノズルチャネル２６は、ノズル本体２４の中心を通って走る長手方向軸に向かってテーパーされている。

図４に示されるように、製剤入口３０は、気体状推進剤および処方剤の混合物を受容するように構成される。ノズル本体３２は、製剤入口３０に固定される。気体状推進剤および処方剤の混合物は、出口オリフィス３６から出て、混合物を放出する前に、円錐状形状チャネル３４を通過する。円錐状形状チャネル３４は、ノズル本体３２の中心を通って走る長手方向軸から遠ざかってテーパーするように整列される。出口オリフィス３６（チャネル３４の遠位端で）は、チャネル３４の近位端よりも直径がより大きい。
図５に示されるように、製剤入口３８は、気体状推進剤および処方剤の混合物を受容するように構成される。ノズル本体４０は、製剤入口３８に固定される。気体状推進剤および処方剤の混合物は、出口オリフィス４４から出て、混合物を放出する前に、円錐状形状チャネル４２を通過する。円錐状形状チャネル４２の中心に沿った軸は、ノズル本体４０の中心を通って走る長手方向軸に平行である。出口オリフィス４４（チャネル４２の遠位端で）は、チャネル４２の近位端でのチャネル４２よりも、直径がより小さい。

図６に示されるのは、五角形の配向でノズル本体４６の遠位端に配置される５つの円形出口オリフィス４８である。図７に示されるのは、六角形の配向でノズル本体５０の遠位端に配置される６つの円形出口オリフィス５２である。図８に示されるのは、中心が置かれる五角形の配向でノズル本体５４の遠位端に配置される６つの円形出口オリフィス５６である。図９に示されるのは、一列の配向でノズル本体５８の遠位端に配置される、４つの円形出口オリフィス６０である。図１０に示されるのは、放射状の配向でノズル本体６２の遠位端に配置される４つの長方形出口オリフィス６４である。図１１に示さるのは、五角形の配向でノズル本体６６の遠位端に配置される、５つの星形形状の出口オリフィス６８である。図６〜１１に示されるように、出口オリフィス４８、５２、５６、６０、６４、６８の間の容積は、固体である。別の実施形態では、容積は、空隙、部分的に空隙、または部分的に固体であってもよい。

一実施形態では、出口オリフィスは、四角形、円形、楕円形、台形、平行四辺形、三角形、星形形状、またはそれらの組み合わせである。

一実施形態では、図６に示されるノズルは、実施例１に説明される。

別の実施形態では、図９に示されるノズルは、実施例３に説明される。

図１２に示されるのは、五角形の配向でノズル本体７０のノズルの遠位端に配置された５つの円形出口オリフィス７４である。本実施例では、チャネルの間の容積７２は、空隙（たとえば、エア・ギャップ）である。

一実施形態では、図１２に示されるノズルは、実施例２に説明される。

図１３に示されるように、製剤入口７６は、気体状推進剤および処方剤の混合物を受容するように構成される。ノズル本体７８は、製剤入口７６に固定される。気体状推進剤および処方剤の混合物は、出口オリフィス８２から出て、混合物を放出する前に、円形、チューブ形状のノズルチャネル８０を通過する。本実施形態では、出口オリフィスチャネル８０は、歪んだ縁が、ノズル本体７８を超えて伸長し、ノズル本体７８の中心を通って走る長手方向軸に、近付く方向に配向され、平行であり、歪んだ出口オリフィス８２で終結する。ノズル＃３５Ｂは、図１８に示されるように、ノズル本体を超えて伸長する出口オリフィスチャネルを有する。

一実施形態では、図１３に示されるノズルは、実施例４で説明される。

図１４に示されるように、製剤入口８４は、気体状推進剤および処方剤の混合物を受容するように構成される。ノズル本体８８は、製剤入口８４に固定される。気体状推進剤および処方剤の混合物は、出口オリフィス９２から出て、混合物を放出する前に、円形、チューブ形状のノズルチャネル９０を通過する。本実施形態では、ノズル本体８８に付着し、製剤をノズルチャネル９０内に方向付ける製剤入口８４に向く丸い入口ガイド８６がある。狭い製剤スプレーを保持するのを補助するために製剤が出口オリフィス９２から出てくるようにガイドする出口方向付のガイドがまたある。ノズルは、図１９に示されるノズル番号３１である。

一実施形態では、図１９に示されるノズルは、実施例５に説明される。

図２７および２８に示されるように、バイパスノズルは、示され、説明される。ノズルＣ（実施例１１）は、環状の気体バイパスノズルを説明する。ノズルＣは、送達されるべき化合物用のチャンバおよび推進剤用のチャンバを含む。一態様において、化合物は、薬物であり、推進剤は、気体である。薬物は、液体または粉末の形である。ノズルＣは、薬物を輸送するためのチャネルを含む。この薬物チャネルは、別のチャネル、推進剤を送達するのに役立つ推進剤チャネル、の内部に中心が置かれる。一態様において、薬物チャネルは粉末を輸送し、一方推進剤チャネルが気体を送達する。推進剤チャネルに対する薬物チャネルの大きさは、ノズルの出口より吐出される気体の量と速度に影響する。粉末輸送チャネルおよび気体チャネルの両方は、実施例１１に説明されるように、ノズルアセンブリの性能を変更するために改造され得る。

ノズルＣの作動時に、両方のチャンバが加圧され、均一で対称的な中空の円筒としてノズルの端から気体が吐出され、一方同時に用量が気体円筒の内に吐出される。２本のチャネルの構成ならびにノズルを駆動するために使用される気体の量および種類に依存して、気体および粉末ストリームの相対速度が異なる場合があり、性能に異なる効果をもたらす。一実施形態では、複数の用量輸送チャネルは、このノズル設計が、２つ以上の薬物の用量を、薬物がターゲット表面または組織に沈着する前に最小限に混合すると同時に送達するように、気体輸送チューブの中心に置かれる。

一実施形態では、薬物チャネルは、液体、粉末、気体、またはそれらの組み合わせを輸送し得る。

一実施形態では、バイパスノズルＤは、図２８に示される。ノズルＤは、逆止遮断弁を示す。弁は、ノズルの後方の化合物チャンバの直径より若干小さいプラスチックの球を含む。デバイスの活性化時に、球は、薬物の後方を転がって、ノズルＤの後ろ側に位置し、したがって、薬物が放出されると、効果的に薬物チャネルを通る気体の流れをふせぐ。

種々の化合物は、ノズルによって、送達されてもよい。一実施形態では、薬物および気体状推進剤の混合物は、ノズルによって送達される。別の実施形態では、液体状推進剤および薬物の混合物は、ノズルによって送達される。別の実施形態では、液状推進剤は、ノズルによって送達される。更に別の実施形態では、薬物は、ノズルによって送達される。更に他の実施形態では、化合物の組み合わせは、ノズルによって送達される。

ノズルによって送達される化合物は、液体、気体、固体、またはそれらの組み合わせであってもよい。化合物は、液体または粉末であってもよい。化合物は、薬物であってもよい。

ノズルは、化合物を多くの環境に送達するために使用されてもよい。ノズルは、鼻腔内に化合物を送達するために使用されてもよい。ノズルは、経口的に、膣内に、直腸内に、局所に、目に、または鼻腔内に、化合物を送達するために使用されてもよい。

ノズルは、治療用のためではない薬品または他の化合物を送達するために使用されてもよい。例えば、ノズルは、製造業に正確なプルームを送達するために使用されてもよい。

ノズルおよび出口オリフィスの実施例が以下に示される。
実施例１
ノズル番号１では、５つの出口を有するノズルは、２０Ｇステンレス鋼チューブの内に装着された３０ゲージ（Ｇ）ステンレス鋼チューブ（近似で０．００６９インチ円形オリフィスおよび近似で長さが５ｍｍ）から構築された。３０Ｇチューブは、緊密にフィットし、円の上に対称的に位置する対称五角形の配列を構築した。個々の３０Ｇチューブの間のすべての非オリフィスギャップは、充填された。ノズルの遠位端は、全てのチューブが同一の高さおよび同一の長さで仕上げられた。穴は、綺麗に四角に仕上げられた。

実施例２
ノズル番号２は、１８Ｇステンレス鋼チューブの内に緊密フィットするように装着された５つの２５Ｇステンレスチューブ（近似で０．０１１インチ円形オリフィスおよび近似で長さが５ｍｍ）で構成される１１つの出口を有するように構築された。２５Ｇおよび１５Ｇチューブの間の空隙は、ノズル構成が、ノズルポートが５つの円形ポートを囲み、近似で三角形形状である、５つの追加ポートを有するように、充填されなかった。追加で、概略的に五角形形状の中心空隙は、用量を通過可能であったちょうど中心に存在する。ノズルの遠位端は、全てのチューブが同一の高さおよび同一の長さで仕上げられた。穴は、綺麗に四角に仕上げられた。

ノズル番号３は、図２２に示されるように、１５Ｇステンレス鋼チューブの内に組み込まれた３つの２３Ｇステンレスチューブで構成される、６つの出口を有するように構築された。これらは、緊密にフィットし、接着剤または充填剤は、使用されなかった。２３Ｇチューブの３つのノズルポートに追加で、３つの追加の近似で三角形形状のノズルからの出口があった。ノズルの遠位端は、全てのチューブが同一の高さおよび同一の長さで仕上げられた。穴は、綺麗に四角に仕上げられた。

ノズル番号１０は、ノズル番号３を組み立てるために使用されるのと同一のコンポーネントのうちのいくつかを有する。ノズル番号１０では、それぞれ２３Ｇステンレスチューブは、ノズルの遠位端でチューブの最後２ｍｍに近似で３０度曲がりを有する。これらのチューブは、配向が、１４Ｇチューブの周囲の周りで全て同一であるように、１４Ｇステンレス鋼チューブの内に差し込まれた。これらは、中心黄銅棒で固定された。ノズルの遠位端は、全てのチューブが同一の高さおよび同一の長さで仕上げられた。穴は、綺麗に四角に仕上げられた。２３Ｇチューブの３０度曲がりのために、それらは、楕円であり、丸くない。構成要素の間の全ての空隙は、開いていた。

ノズル番号１１は、直線２３Ｇステンレス鋼チューブを１４Ｇステンレス鋼チューブの内に組み込んだ、ノズル番号１０（実施例２）の同一コンポーネントのうちのいくつかを有する。黄銅棒は、１４Ｇチューブが軽く波形が付けられ、チューブを固定するために使用されなかった。ノズルの遠位端は、全てのチューブが同一の高さおよび同一の長さで仕上げられた。穴は、綺麗に四角に仕上げられた。構成要素の間の全ての空隙は、開いていた。

ノズル番号１３は、ノズル番号２と同一なコンポーネントのいくつかを有する。ノズル番号１（実施例１）に同様に、ノズル番号１３は、ノズル番号２における関係と同一な特殊関係にある５つの活性ノズルポートを残して、全ての介在する開空隙を充填させる。

実施例３
ノズル番号５は、変更された１６Ｇステンレス鋼チューブの内の一列の配列の３０Ｇステンレス鋼チューブの４つの出口を有する。３０Ｇチューブは、１６Ｇチューブに軽く波形を付けて組み込まれ、充填剤は、３０Ｇと１６Ｇチューブとの間の全ての空隙を充填するために適用される。ノズルの遠位端は、全てのチューブが同一の高さおよび同一の長さで仕上げられた。穴は綺麗に四角に仕上げられた。

実施例４
ノズル番号１２は、突端がノズル収容端（１６Ｇステンレス鋼チューブ）を超えて伸長して配列された２７Ｇステンレス鋼針端を構成する、５つの出口を有する。全ての５本の２７Ｇ針は、ポイントがアセンブリの中心に最も近く位置付けられるように、配列された。５本の針のアセンブリは、中心に位置付けられた黄銅棒からの張力の基で１６Ｇチューブの内に固定される。黄銅棒は、張力が全てを一緒に固定するようにフィットするように、テーパーされた。５つの出口ポート以外の全ての空隙は、最後のアセンブリ前にエポキシで充填された。結果のノズルは、１６Ｇノズル収容の端から近似で２．６６ｍｍ伸長したテーパーされた遠位端を有した。全てのポート表面は、綺麗に四角に仕上げられた。

ノズル番号１９は、２７Ｇステンレス鋼針をノズル番号３７ノズルアセンブリのポートチャネルの内に挿入した、ノズル番号３７（実施例６）の複合アセンブリアセンブリである。針は、近似で５．５ｍｍノズルの遠位端のプラスチック端から伸長する。針は、各針の先端側が、ノズルの中心に向かって配向されるように、全て配列される。ノズルの中心軸に最も近く位置する。

実施例５
ノズル番号１４は、ノズル番号７（実施例８および図２４）に類似して、中心空力伸長の周りで配列される、７つの出口ポートを有する。ノズル番号１４は、ステンレス鋼チューブで組み立てられるのではなく、プラスチックで作られた。中心伸長は、ノズルの遠位端に会合し、空力形式でテーパーするポイントで、直径が２．１５ｍｍである。ポートチャネルは、直線でノズル軸に平行である。ポートチャネルは、５．５ｍｍ長さである。ノズルアセンブリは、雌ルアーロックを含む。

ノズル番号１５は、ノズル番号１４に同様であるが、更に雌ルアーロックを含むと同時に、ノズルそのものの前のアセンブリの部分の本体がより短い。ノズル番号１５は、ユニットとして、全体的にプラスチックで作られる。

実施例６
ノズル番号１６は、近似で０．７ｍｍ離れて、等距離の四角形パターンに配列される、４つの出口ポートを有する。ノズル番号１６は、ノズル番号１５（実施例５）のためと、同様な雌ルアーロック設計を有する。ポートルーメンの長さは、長さが近似で５．３ｍｍであり、互いに平行で、ノズル本体の軸上にある。ユニットとして、全体的にプラスチックで作られる。

ノズル番号３７は、５つの出口ポートが互いに等距離に配列され、円周上または五角形の頂点に位置付けられるようであることを除いて、ノズル番号１６に同様である。ポートチャネルの長さは、５．３ｍｍであり、ノズル番号１６と同一のルアーロックを含む。ユニットとして、全体的にプラスチックで作られる。

ノズル番号３８は、ノズル番号１６のように、４つの出口ポートを有する。ノズル番号３８のポートチャネルは、１０．３ｍｍ横断し、その距離で、近似で１８０度の右回り巻（遠位端で視られるときに）を持つ。ノズルは、ノズル番号１６より長く、ノズル番号１６と同一ルアー機能および空間的詳細を抱合する。ユニットとして、全体的にプラスチックで作られる。

実施例７
ノズル番号４は、図２３に示されるように、１５Ｇステンレスチューブの内に組み込まれた、３本の２５Ｇステンレスチューブ（近似で長さが２１ｍｍ）で構成される、７つの出口を有するように構築された。１５Ｇチューブは、本体内に２５Ｇチューブを固定するために、その周囲に軽く波形が付けられた。接着剤は、使用されず、全ての空隙は、開いたままであった。ノズルの遠位端は、全てのチューブが同一の高さおよび同一の長さで仕上げられた。穴は、綺麗に四角に仕上げられた。

実施例８
ノズル番号７は、図２４に示されるように、中心鋼で空力的に細工されたピンの周りに１４Ｇステンレスチューブの内に配列される、１４本の３０Ｇステンレス鋼チューブで構築された。３０Ｇチューブは、長さが１４ｍｍであり、１４Ｇノズル収容の端と同一な高さで位置付けされる。中心ピンは、直径が近似で１．１２ｍｍである。それは、２．３８ｍｍノズルの遠位端から突出する。接着剤は、１４Ｇチューブの内にこれら構成要素を固定するために使用されない。全ての周囲空隙は、ノズルを通る液体および気体の運動に寄与する。伸長された中心ピンを除いて、ノズルの遠位端は、全てのチューブが同一の高さおよび同一の長さで仕上げられた。穴は、綺麗に四角に仕上げられた。

実施例９
ノズル番号８は、周囲に３０Ｇチューブを使用しないが、図２５に示されるように、実施例８に説明されるノズル番号７に相似性を有する。細い長方形黄銅スタンドオフが、１４Ｇステンレス鋼チューブの内に中心ピンを中心に置くために、使用された。８つのスタンドオフは、１４Ｇチューブに対して一列の配向にピンを中心に置き、保持するために、必須であった。

実施例１０
ノズル番号９は、図２６に示されるように、ノズル番号７の３０Ｇチューブに同様の、１４つの３０Ｇステンレス鋼針先端で構築される。これらのチューブは、同一の種類の中心鋼で空力的に細工されたピンの周りで装着される。各テーパーされた針先端は、鋼ピンに対して位置付けられる長い側面とともに装着される。結果は、１４Ｇノズル収容の縁を超えて遠位端で、３ｍｍテーパーされた伸長である。

実施例１１
乾燥粉末用量の送達用ノズル。

実施例のノズルは、図２７および２８に示される。

ノズルＡ。単一ポートノズル。可変長の直線流出ポートがドリルされた固体プラスチックの複数の構成が検査された。近似で長さが１ｃｍの単一１．０７ｍｍ内径ポートを有する４．４５ｍｍ直径プラスチックノズルが検査された。また検査されたのは、長さが８．７５ｍｍの単一０．６７ｍｍ内径ポートを有する直径が４．４５ｍｍノズルである。第３の構成は、０．０３１インチ内径の単一ノズルポートを有する、長さが近似で１ｃｍのノズルである。粉末は、気体圧力によってポートチューブを通って駆動される。

ノズルＢ。複数ポートノズル。ＰＥＥＫプラスチックにドリルされる。０．０１５インチの内径の５つのノズルポート。オリフィス直径は、０．０１１インチである。用量は、気体圧力によって複数ポートを通って駆動される。

ノズルＣ。単一ポート環状の気体バイパスノズル。２つの構成が、設計され、検査された。このノズル設計は、２区画ノズルであって、１つは、用量用、１つは気体用である。これらのノズルは、粉末を輸送する直線の０．０３１インチ内径ポートチューブを特色とする。この輸送チューブは、気体のストリームを送達するのに役に立つ、別のチューブの内部に中心が置かれる。構成検査は、異なる気体チューブ直径を有し、したがってノズルの端より吐出される気体の量および速度に影響する。粉末輸送チューブおよび気体チューブの両方は、ノズルアセンブリの性能を変更するために改造される場合がある。これらの検査構成は、圧縮された気体（たとえば、ヒドロフルオロアルカン）の単一出所によって駆動されるように設計されたが、ノズルの各区画は、独立して駆動可能であった。作動時、両チャンバが加圧され、均一かつ対称の中空の円筒としてノズルの端から気体が吐出され、一方同時に用量が気体円筒の中心に吐出される。２つのチューブの構成ならびにノズルを駆動する気体の量および種類に依存して、気体および粉末ストリームの相対速度は、異なる場合があり、性能に異なる影響を起こす。

用量チューブの内径は、全ての３つのノズルで０．０３１インチである。ゼロバイパスノズルは、上のＡで説明された第３の構成である。低度バイパスノズルは、０．００８インチの気体チューブギャップを有する。高度バイパスノズルは、０．０１６インチの気体チューブギャップを有する。

ノズルＤ。ノズルＣの変形は、作成され、検査され、図２８に示された。用量チャンバ後用量チューブから吐出される過剰推進剤気体は、プルームの邪魔をし得ることが可能である。そのイベントでは、逆止遮断弁が、考慮され、検査された。弁は、ノズルの後方の用量チャンバの直径よりも若干小さいプラスチックの球から構成されている。デバイスの活性化時に、球は、用量の後方を転がって、ノズルの後ろ側に位置し、したがって、用量がなくなると、効果的に用量チューブを通る気体の流れを防ぐ。

実施例１２
ノズル検査に採用された分析方法
プルームジオメトリ
プルーム角度は、性能基準として検査された。ノズルの検査は、ノズル先端から固定した距離でのプルームの角度および／または沈着面積のサイズを確立することを含んだ。

１）写真。ノズルからの排出される高圧水は、写真に撮られ、印刷された写真上のパターンによって説明される角度が、計測された。この方法は、正確であり、再現可能なことが証明された。追加の方法が、実際の使用中に生成されるエアロゾル化されたプルームのプルーム角度を説明するのを考察する。写真データは、本明細で説明されるノズルの比較データとして使用される。

２）吸い取り紙沈着。４ｃｍの距離に保持された吸い取り紙上にノズルから吐出される色付けられた（フルオレセイン）水性の用量の沈着に依存した方法が、開発された。４ｃｍは、ヒト副鼻腔の上部嗅覚領域にヒト鼻腔内の可能性が高いノズル先端位置から横断するのに必要な距離に関連する距離として選択された。この吸い取り紙沈着アッセイは、用量沈着の永久記録を作成する優位性を提供した。追加で、プルームジオメトリの非対称性を示す可能性がある。プルーム角度は、吸い取り紙沈着を使用して計算された。この方法の限界は、用量の色付けが、沈着の領域を超えてにじむ可能性があり、したがって観察される沈着スポットが実際の沈着ゾーンよりも、大きくなることである。より大きな用量容積および集中する最少のゾーンの内に用量を集中するノズルでは、特に当てはまる。別の限界は、方法は沈着の終了を説明するが、沈着が、イベントの進行にわたってどのように起こるか説明できない。この限界は、プルームが開始し、発展し、終了するときに、プルームの性質については、より少ない情報しか産まない。プルームが、ノズルからターゲットに空気を通っての移動によってどのように影響されるかについては、非常に少ししか言えない。

用量送達の時間推移の間のプルームジオメトリを解析するために設計された、２つの追加アプローチが適用された。

３）急回転する吸い取り紙ターゲットの上に用量沈着での高速吸い取り記録。この方法は、経時的に沈着の物理的記録を作成できる。吸い取りディスクは、用量拡散が低減するように高速に回転され、最大限の射出の間に表示される正確なプルームジオメトリを産むようである。それは、異なるノズル設計を区別でき、プルームジオメトリの非対称性を補足できるように見える。

４）第２の方法は、蛍光色素および照明で向上された高速動画（１秒当たり２００フレームより大きい）である。この方法は、異なるノズル設計間で性能を区別できるように見え、性能の欠点を記録できる。この方法は、自由空気およびヒト鼻モデルの内等の種々の状況の基でノズル性能を検査するように改造された。

５）高速動画方法の改造。変更された照明条件が、粉末用量の視覚化を向上するために使用された。いくつかの場合では、照明が、スプレープルームの限定される部分だけが視覚可能であるように、調整される。白色光照明は、粉末の全体的プルームジオメトリを視るのに役立つが、白色光は、容易に分散され、プルームの内の種々の用量密度を報告することができず、最上で、粉末プルームの表面を強調する可能性が高い。赤色スペクトル内の単一波長光を使用は、光分散を低減し、粉末プルームをより良く浸透できる。

用量沈着
これまでの方法は、各ノズルによって生成されるプルームジオメトリの理解を主に対象としている。発明者は、これらの方法を使用して、使用時の実際の性能を予測するために、対称で狭いプルーム等のある所定の性能パラメータを得た。ノズル性能を評価するためのインビトロ方法は、ヒト鼻モデルにおける用量沈着効率を計測することであった。発明者は、このために、ほとんどがヒト副鼻腔の異なるエリアに沈着された用量の量を定量化する様式において異なる複数の方法を採用した。開発された３つの方法のうち、２つの方法から生成されたデータを本明細書に報告する。

５）１つの方法は、用量重量によって評価し、我々の対象とする上部嗅覚領域（ＲＯＩ）およびその他の場所に沈着された用量重量だけを報告できた。

６）別の方法は、光学密度測定を通して用法沈着を報告する。この方法は、使用者定義である他の任意の数のＲＯＩと同様に、我々の上部臭覚ＲＯＩの内のわずかの沈着を報告することができる。

衝突力
ノズル設計に影響した別の物理的性能特性は、任意のノズルから発達されたプルームによって生成される衝突力であった。発明者は、用量射出期間の間に衝突力プロファイル（最大衝突力を含む）を記録する方法を開発した。投与の間に生成される力は、他の市販の鼻スプレーデバイスに比較されることができた。

結果：
プルームジオメトリ：
本明細書に説明されるノズルのうちの多くは、５ｍｍ外側で用量の比較的少量でターゲットから４ｃｍで出射されるときに、３ｍｍ以下の主要沈着ゾーンの大きさを有する。これは、５度以下のプルーム角度を表す。ヒト副鼻腔の上部嗅覚領域の大きさは、１〜２ｍｍに狭まる数ｍｍのオーダーであることを注意されたい。

方法３の検査とともに、早期沈着検査（方法５）は、出願に説明するノズルのうちのいくつかと回転するプルームを生成するように設計されたノズル、および単一ポートデバイス（尿道先端）への直接比較を可能にした。

表１に示されるように、高速吸い取り紙沈着分析は、ノズル番号１および単一ポートノズルを例外としてこの実験で各ノズルに対して行われた。ノズル番号１との後の比較により、ノズル番号１が、検査されたノズルのうちのいずれについても最も小さな沈着ゾーンを達成できることが判明した。単一ポートノズルは、ノズル番号１３に近づく沈着ゾーンをまた達成できる。

表１に提示される沈着検査は、各ノズルおよび各照準角度の少なくとも３つのノズル発射からの平均を示す。発射の全ての条件は、全てのノズルおよび各検査される発射条件で同一であった。用量沈着ゾーンのサイズとヒト鼻モデルの上部嗅覚領域に沈着される用量のパーセントとの間に相関が形成され得る。相関は、これらの射出のために使用される照準角度に関わらず持続する。発明者は、用量プルーム角度がより小さければ、我々のＲＯＩの内の沈着はより大きいことを結論する。これらの結果から期待されないのは、ノズルのうちのいくつかは、ノズルの照準に関わらず、より良く機能するように見えることである。対照的に、単一ノズルポートを有し、単一プルームポートを生成する単一ポートノズルは、照準角度により鋭敏であるように見える。単一ポートノズルは、直接ターゲットに照準を合わされると、良い沈着（決して最良ではないが）を有する一方で、その性能は、多くの他の角度で劇的に落ちる。このデータから、複数のストリームプルームを生成する複数ポートノズルが、単一ポートノズルに比較されて外れた角度でより良く機能することが概して分かる。

図２９に提示される実験の結果は、平行な複数ストリームプルームがプルーム退化によりより大きな距離に渡って抵抗性があるようにどのように見えるかを証明する。全てのノズルは、狭い沈着ゾーンを有すると見なせる。単一ポートノズル♯２０および♯２１は、ノズル先端からの距離でより早く退化するように見える。これは、特にノズル＃２１で見なされることができる。最少の直径の単一ポートノズルは、複数用法ノズルに互換性があるが、この狭いポート（０．００６９インチ５ポートノズルの１／５ポート面積）の制約は、最大限の用量送達の時間および／または潜在的に鋭敏な鼻幕組織（下の表２参照）へのプルームによって生成される力に不利に影響する。

２つの計測されるパラメータ、鼻モデル沈着およびプルーム安定性は、ターゲットに移動すると同時に、狭い用量プルームを保持することがより可能な平行な複数ストリームノズル構成を指し示す。我々の結果は、狭いプルームが、ヒト副鼻腔の狭い凹型上部嗅覚領域の上に沈着できることを証明する。また、複数ストリーム用法プルームは、複雑なヒト湾入部の錯綜をより良く対処するように見える。単一ポートノズル（つまり単一ポート０．０２０インチノズル）に比較される複数ストリーム用量プルームの外れた角度の性能優位性は、それを明白に証明する。理論に束縛されることなく、複数ストリーム用量プルームの空気を飛沫同伴する（本質的に空気カプセルを形成する）能力の能力は、これらチャレンジのうちの両方（鼻モデル沈着およびプルーム安定性）を解決できることがある。そのような空気カプセルは、副鼻腔の壁との相互作用を緩衝するのと同様に、用量ストリームの周囲の乱流の退化を低減することがある。

表２は、種々の狭いプルームノズルに対する射出期間の性質を扱う。複数のポートのノズルは、比較的短時間のうちに用量送達を開始および完了する優位性を有する。対照的に最も良く機能する単一ポートのノズル（沈着ゾーンに対して）は、減少された体積の用量を完了するために、５０ミリ秒多く必要とした。単一ポートノズルは、デバイスが送達できる用量のサイズを大きく限定するだろう。５０μＬの用量は、１００ミリ秒多くかかり、１００μＬ用量は、ほぼ２／１０秒かかる。これは、使用者がデバイスを起動するには長すぎる。単一ポート開口が０．０２０インチに増加しても、理論上では射出期間性能を複数ポートノズルに一致するものではあるが、表１および図２９に示されるように、性能が失われる。代替として、増加された圧力は、ノズル♯２０に射出時間を低減することが可能であるが、そのようなストリームからの衝突力が、鋭敏な組織に損害を与えるのは、より可能性が高い。

表２は、スプレープルームの物理的大きさおよび４つの平行な複数ポートノズルおよび１つの単一ポートノズルのスプレーの期間を示す。

実施例１３
粉末ノズル
図３０は、自由空気の内にノズルから排出されるときに、バイパスノズルが粉末プルームの上にどのような影響をし得るかを示す。多くの場合、単純な管状の粉末ノズルは、図３０に示されるものを表す。プルームの前面は、弾丸点形状を見せる。ビデオ分析は、これを起こす可能性の高い機能は、粉末が弾道のストリームとしてノズルから排出され、先端が内に移動していく空気からの抵抗によって即座に直面されることであることを示す。これは、この乱流の特色の背の内に繰り入れられる追加の物資によって直面されるように見える。ノズルが、中間の射出を妨害した場合は、「弾丸」プルームは、本質的に停止する。周囲の空気を通るプルームの伝播は、ノズルから発出する新たな物質からの追加の力を必須とする。

対照的に、バイパスノズルは、この特色を有さない。粉末は、発射経路の中の任意の静止の空気との衝突に対して、緩衝されるように見える。理論に拘束されることなく、発明者は、ノズルから出る推進剤が、前向きに動く気体のストームと交換して、静止の空気を移したと考える。この気体の前向きのストリームは、道を作り、または照準を合わせた方向に移動するスリップストリームの上のように粉末を運搬する可能性が高い。追加の検査は、図３０に示されるように、バイパスノズルから出射されるときに、より緊密にコリメートされた粉末ストリームのように見えるものを示した。

図３１は、高度バイパスによって生成されたスリップストリームが先端弾丸点および単純ゼロバイパスノズルが生成する乱れを打ち消すようにどのように見えるかを、ふたたび証明する。プルームが１．８ｍｍ離れた２枚のプレートの間に方向づけられるこの場合は、高度バイパスノズルによって生成される粉末ストリームがゼロバイパスノズルによって起こるものと比較されるようにどのようにコリメートされ得るかを示す。

実施例１４
ノズル番号１８は、０．０５４インチの内径および０．０７０インチの外径を有する１５金属チューブの内に含まれる０．０１インチの内径、および０．０２インチの外径を有する５つの金属チューブで構築された。金属チューブは、摩擦によって固定される。空気ギャップは、針の間に配置される。ノズル番号１８は、図１２および１７に図解される。

ノズル番号３５ｂは、収容本体から伸長し、先端で終結する０．００８インチの直径を有する５つの出口オリフィスを含んだ。ノズル番号３５ｂは、図７、１３、および１８に図解される。

ノズル番号３１は、それぞれ０．０１５インチの直径を有する７つの出口オリフィスを含んだ。ノズル番号３１は、図１４および１９に図解される。

ノズル番号３３は、それぞれ０．０１５インチの直径を有する５つの出口オリフィスを含んだ。ノズル番号３３の遠位端上の出口オリフィスは、図６および２０に図解される。

ノズル番号１７は、０．００６インチの直径を有する５つの出口オリフィスで構築された。ノズル１７の遠位端の出口オリフィスは、図６および２１に図解される。

表３に示されるのは、本発明に従った種々のノズルを使用して生成されたデータである。

平均沈着は、ヒト副鼻腔モデルに最適な配向で照準を合わされたノズルで行われた。沈着は、３実験の最少の平均でモデル表面に沈着した服用重量によって決定した。

スプレープルーム直径および平均衝突力計測は、記録デバイスから４ｃｍの距離にノズルを位置付けて採った。出口オリフィス直径は、直接の計測である。

Claims (8)

1. 鼻腔内投薬製剤用のノズルであって、
   前記ノズルの遠位端および近位端と、
   前記ノズルの近位端に流体連通し、推進剤および鼻腔内投薬製剤の混合物を受容するように構成された製剤入口と、
   それぞれが真っ直ぐな軸線を持つ５本のチャネルを画定するノズル本体であって、前記５本のチャネルの各々が、近位端および遠位端を有しており、前記ノズル本体が、長手方向軸を画定し、各々の前記チャネルの長さが５ｍｍである、ノズル本体と、
   ０．００６９インチの円形の出口オリフィスであって、前記５本のチャネルの各々の前記遠位端に配置され、五角形に配列された５つの出口オリフィスを構成する出口オリフィスと、
   を備え、
   前記出口オリフィスに対し４ｃｍで出射されるときに、ヒト副鼻腔の上部嗅覚領域の大きさに対し１．９５ｍｍの沈着幅を有する沈着ゾーンが形成され、
   前記推進剤が、前記チャネルを通して前記製剤入口から前記鼻腔内投薬製剤を推進し、前記出口オリフィスから放出するものであり、
   前記鼻腔内投薬製剤が、液体、粉末、気体、またはそれらの組み合わせである、
   ノズル。
2. 鼻腔内投薬製剤用のノズルであって、
   前記ノズルの遠位端および近位端と、
   前記ノズルの近位端に流体連通し、推進剤および鼻腔内投薬製剤の混合物を受容するように構成された製剤入口と、
   それぞれが真っ直ぐな軸線を持つ５本のチャネルを画定するノズル本体であって、前記５本のチャネルの各々が、近位端および遠位端を有しており、前記ノズル本体が、長手方向軸を画定し、各々の前記チャネルの長さが５ｍｍである、ノズル本体と、
   ０．０１１インチの円形の出口オリフィスであって、前記５本のチャネルの各々の前記遠位端に配置され、五角形に配列された５つの出口オリフィスを構成する出口オリフィスと、
   を備え、
   前記出口オリフィスに対し４ｃｍで出射されるときに、ヒト副鼻腔の上部嗅覚領域の大きさに対し２．３９ｍｍの沈着幅を有する沈着ゾーンが形成され、
   前記推進剤が、前記チャネルを通して前記製剤入口から前記鼻腔内投薬製剤を推進し、前記出口オリフィスから放出するものであり、
   前記鼻腔内投薬製剤が、液体、粉末、気体、またはそれらの組み合わせである、
   ノズル。
3. 鼻腔内投薬製剤用のノズルであって、
   前記ノズルの遠位端および近位端と、
   前記ノズルの近位端に流体連通し、推進剤および鼻腔内投薬製剤の混合物を受容するように構成された製剤入口と、
   それぞれが真っ直ぐな軸線を持つ５本のチャネルを画定するノズル本体であって、前記５本のチャネルの各々が、近位端および遠位端を有しており、前記ノズル本体が、長手方向軸を画定し、各々の前記チャネルの長さが５ｍｍである、ノズル本体と、
   円形の出口オリフィスであって、前記５本のチャネルの各々の前記遠位端に配置され、五角形に配列された５つの出口オリフィスを構成するし、前記出口オリフィスの直径は０．００６９インチから０．０１１インチの間である出口オリフィスと、
   を備え、
   前記出口オリフィスに対し４ｃｍで出射されるときに、ヒト副鼻腔の上部嗅覚領域の大きさに対し１．９５ｍｍから２．３９ｍｍの間である沈着幅を有する沈着ゾーンが形成され、
   前記推進剤が、前記チャネルを通して前記製剤入口から前記鼻腔内投薬製剤を推進し、前記出口オリフィスから放出するものであり、
   前記鼻腔内投薬製剤が、液体、粉末、気体、またはそれらの組み合わせである、
   ノズル。
4. 前記チャネルが、前記長手方向軸に平行配置される、請求項１から３のいずれか１項に記載のノズル。
5. 前記５つの出口オリフィスにより、前記ノズルによって送達される衝突力が低下される、請求項１から３のいずれか１項に記載のノズル。
6. 前記５つの出口オリフィスにより、前記混合物の送達時間が低下される、請求項１から３のいずれか１項に記載のノズル。
7. 前記製剤入口は、前記ノズルの近位端に隣接している、請求項１から３のいずれか１項に記載のノズル。
8. 前記チャネルが、断面円形で管状の形状である、請求項１から３のいずれか１項に記載のノズル。

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