JP6953888B2

JP6953888B2 - 吸引システム、吸引方法及びプログラム

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Publication number: JP6953888B2
Application number: JP2017155788A
Authority: JP
Inventors: 康貴西出
Original assignee: Yokogawa Electric Corp
Current assignee: Yokogawa Electric Corp
Priority date: 2017-08-10
Filing date: 2017-08-10
Publication date: 2021-10-27
Anticipated expiration: 2037-08-10
Also published as: JP2019033680A

Description

本発明は、吸引システム、吸引方法及びプログラムに関する。

細胞は、生物の基本構成要素であり、個々の性質を解析することは創薬支援に有用である。新薬発見の際には、例えば、細胞に治療薬の候補となる化合物を供給し、細胞に起こる変化を画像処理により解析し、化合物の薬効や副作用などの試験が行われる。試験において、化合物に対して著しく特異な変化を示す細胞を選び出し、その細胞の性質がより詳細に解析されることがある。選択された単一の細胞を用いて、薬理、代謝、局在、毒性などの特性が解析され、新薬発見の効率の大幅な向上が期待される。ひいては、疾患の分子構造や一個もしくは少数の細胞による診断や個別化医療にも道を拓くことが期待される。

そこで、従来から単一の細胞を解析する手法が提案されてきた。例えば、一細胞質量分析（ＭＳ：ＭａｓｓＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）法は、細胞内の小器官などから吸引した一個の細胞成分に対して質量分析を行い、細胞の状態や部位に特異な分子を検出し、それらの変動を網羅的に追跡する手法である。細胞成分を吸引する際、顕微鏡下画像で表された細胞の変化を追跡し、専用のナノスプレーチップ（ガラス製細管）を用いる。個々の細胞を容易に分離するために、例えば、前工程として細胞に対してトリプシン処理を行って細胞を吸引する際、試料を支持するステージを揺動させる。

特開２０１６−１１２０１２号公報特開２０１６−７号公報

"自動細胞クローニングシステム・自動細胞培養システム"，［online］，ベルトルードジャパン株式会社，［２０１７年７月２８日検索］，インターネット<URL: http://berthold-jp.com/products/lifescience/cellselector.html>

解析対象の細胞を分離する際、トリプシン処理を行うと細胞成分がトリプシンに直接又は間接的に反応して、細胞の状態が処理前の状態から変化する可能性がある。そのため、解析により得られるデータが変質してしまうおそれがある。

本発明は上記の点に鑑みてなされたものであり、試薬添加などの追加工程なしに、細胞の状態を変質せずに単一の細胞を円滑に吸引できる吸引システム、吸引方法及びプログラムを提供することを課題とする。

（１）本発明は上記の課題を解決するためになされたものであり、本発明の一態様は、管状の吸引チップを装着し、前記吸引チップの先端から試料を吸引する吸引部と、前記試料の吸引を開始した後、前記吸引チップを当該吸引チップの長手方向に前記先端に向けて少なくとも１回移動させる信号処理部と、を備える吸引システムである。

（２）本発明の他の態様は、（１）の吸引システムであって、前記信号処理部は、前記先端が前記試料に接触しているとき、前記吸引チップを往復運動させる。

（３）本発明の他の態様は、（２）の吸引システムであって、前記往復運動の方向は前記吸引チップの長手方向に直交する方向である。

（４）本発明の他の態様は、（１）から（３）のいずれかの吸引システムであって、前記吸引チップを支持する圧電素子を有する搬送部を備え、前記信号処理部は、前記圧電素子に電圧を印加する。

（５）本発明の他の態様は、（１）から（４）のいずれかの吸引システムであって、前記信号処理部は、前記先端に前記試料が接触しているとき、前記吸引部に前記吸引チップ内の圧力を大気圧よりも低く、かつ、時間経過に応じて変動させる。

（６）本発明の他の態様は、（１）から（５）のいずれかの吸引システムであって、前記吸引チップは、内管と、外管とを備え、前記内管は、前記外管の中空部に挿入され、前記信号処理部は、前記内管の先端に前記試料が接触しているとき、前記吸引チップの長手方向に前記外管を往復運動させる。

（７）本発明の他の態様は、管状の吸引チップを装着し、前記吸引チップの先端から試料を吸引する吸引部を備える吸引システムにおける吸引方法であって、信号処理部が、前記試料の吸引を開始した後、前記吸引チップを長手方向に前記先端に向かって少なくとも１回移動させる移動制御過程を有する吸引方法である。

（８）本発明の他の態様は、管状の吸引チップを装着し、前記吸引チップの先端から試料を吸引する吸引部を備える吸引システムにおける信号処理部のコンピュータに、前記試料の吸引を開始した後、前記吸引チップを長手方向に前記先端に向かって少なくとも１回移動させる移動制御手順を実行させるためのプログラムである。

本発明によれば、試薬添加などの追加工程なしに、細胞の状態を変質せずに単一の細胞を円滑に吸引できる。

本発明の実施形態に係る細胞吸引システムの一構成例を示す図である。本発明の実施形態に係る吸引チップの例を示す断面図である。本発明の実施形態に係る吸引方法の例を説明するための説明図である。本発明の実施形態に係る吸引チップの他の例を示す断面図である。本発明の実施形態に係る吸引チップの動作例を説明するための説明図である。

以下、図面を参照し、本発明に係る吸引システム、吸引方法及びプログラムの実施形態について説明する。

（第１実施形態）
まず、本発明の第１実施形態について説明する。図１は、本実施形態に係る吸引システムの一例を示す図である。本実施形態に係る吸引システム１は、主に細胞もしくは細胞内物質の吸引作業の支援に用いられる細胞吸引システムである。
吸引システム１は、試料保持器１０２、吸引部１０３、吸引チップ１０４、搬送部１０５、信号処理部１０７、検出部Ａ及びカメラ１２０を備える。

試料保持器１０２は、試料１０２ａを収納する試料保持器である。試料１０２ａは、吸引対象の細胞である。
吸引部１０３（ディスペンサ）は、吸引チップ１０４を装着し、吸引チップ１０４の先端部１０４Ｔに接触した試料１０２ａを吸引する。吸引部１０３は、信号処理部１０７の制御により吸引チップ１０４の内部の圧力を調節して試料１０２ａを吸引又は吐出する。試料１０２ａを吸引する際、吸引部１０３は、吸引チップ１０４の内部の圧力を外気圧よりも低くなるように減圧する。他方、吸引した試料１０２ａを吐出する際、吸引部１０３は、吸引チップ１０４の内部の圧力を外気圧よりも高くなるように加圧する。また、吸引部１０３は、吸引チップ１０４を装着した状態で、Ｘ、Ｙ、Ｚの各方向に移動可能とする。図１では、Ｘ、Ｙ、Ｚの各方向は、それぞれ図面に対して右方、奥、下方に示されている。Ｘ、Ｙ、Ｚ方向は、３次元空間において互いに直交する方向である。Ｘ、Ｙ方向は、それぞれ水平面に平行な方向であり、互いに直交する。Ｚ方向は、水平面に垂直な鉛直方向である。

吸引チップ１０４は、先端部１０４Ｔが管状の部材である（図２参照）。吸引チップ１０４は、長手方向をＺ方向に平行とし、先端部１０４ＴをＺ方向に向けて吸引部１０３に装着される。先端部１０４Ｔの内径は、吸引対象とする細胞の径とほぼ同等であればよい。典型的な先端部１０４Ｔの内径は、１００〜９００μｍ程度である。細胞の大きさとしての典型は、この内径の１／２〜１／１０程度である。吸引部１０３は、吸引チップ１０４を着脱可能とすることで、吸引対象とする細胞の径に応じた他の吸引チップ１０４に交換可能とする。
搬送部１０５は、信号処理部１０７の制御により吸引部１０３をＸ、Ｙ、Ｚの各方向に移動させる。吸引部１０３に付随して、吸引チップ１０４が移動する。搬送部１０５は、動力源として、例えば、ステップモータを有する。

信号処理部１０７は、吸引部１０３の移動、吸引部１０３による試料１０２ａの吸引、カメラ１２０から入力される画像情報に対する画像処理などの処理を行う。信号処理部１０７は、操作入力部（図示せず）から入力される操作信号に基づいて、これらの処理を制御してもよい。

本実施形態では、信号処理部１０７は、吸引チップ１０４の先端部１０４Ｔから試料１０２ａの吸引を開始するとき、吸引部１０３に吸引チップ１０４の内部の圧力を外気圧よりも低くする（陰圧）。その後、信号処理部１０７は、搬送部１０５に対して吸引部１０３をＺ方向の逆方向（以下、逆Ｚ方向、と呼ぶ）に所定距離移動させることにより、先端部１０４Ｔの位置を試料保持器１０２の表面から離す。そして、信号処理部１０７は、搬送部１０５に対して吸引部１０３をＺ方向に所定回数往復させる。その後、信号処理部１０７は、搬送部１０５に対して、吸引部１０３を操作信号により指示される目標位置に移動させてもよい。吸引部１０３の位置が目標位置に到達したとき、信号処理部１０７は、吸引チップ１０４の内部の圧力を外気圧よりも高くする（陽圧）。

なお、信号処理部１０７は、カメラ１２０から入力される画像情報に対する画像処理を行う。ここで、信号処理部１０７は、検出部Ａから得られる先端部１０４Ｔにおける画像情報に基づいて搬送部１０５の位置を制御してもよい。信号処理部１０７は、先端部１０４Ｔの位置を特定の一細胞の位置に誘導する際、検出部Ａから得られた画像情報を用いてもよいし、操作入力部から入力される操作信号を用いてもよい。

検出部Ａは、対物レンズ１０１ａと結像レンズ１０１ｂを含む顕微鏡１０１からなる光入出力部α、及び対物レンズ１０１ａと結像レンズ１０１ｂと結ぶ光路に対して、光学的な入射光［破線矢印］と出射光［実線矢印］を入出力可能に構成された信号処理部β、を備える。入射光は、試料１０２ａを照らす光線であり、出射光は、試料１０２ａから反射した光線である。

上記の構成において、対物レンズ１０１ａと結像レンズ１０１ｂと結ぶ光路を外挿した方向と、吸引チップ１０４の長手方向とが、平行な位置関係を保つように、吸引部１０３と光入出力部αが配置されている。
この配置によって、信号処理部βからの入射光と出射光が、それぞれ結像レンズ１０１ｂを通して、対物レンズ１０１ａと結像レンズ１０１ｂとを結ぶ光路を通じて入射、出射される。入射光は、さらに試料保持器１０２を透過して吸引チップ１０４の先端部１０４Ｔに到達し、先端部１０４Ｔからの出射光が試料保持器１０２を透過して光入出力部αに到達する。よって、信号処理部βから吸引チップ１０４の先端部１０４Ｔならびにその周囲の像（画像情報）をなす出射光が得られる。

従って、顕微鏡１０１の光軸延長線上に、試料保持器１０２が配置され、顕微鏡１０１に共焦点スキャナ１１０とカメラ１２０を設けることにより、共焦点顕微鏡システムが構成される。共焦点スキャナ１１０は、同軸（一点鎖線）周りに回転可能な２つのアレイディスク（ピンホールアレイディスク１１０ａ、マイクロレンズアレイディスク１１０ｂ）、ダイクロイックミラー１１０ｃ、バンドパスフィルタ１１０ｄ、及びリレーレンズ１１０ｅ、を備える。

カメラ１２０は、信号処理部βからの出射光で表される画像を撮影する。カメラ１２０は、撮像した画像を表す画像情報を信号処理部１０７に出力する。
光源１０１ｃは、先端部１０４Ｔを照明する。光源１０１ｃは、顕微鏡１０１に設けられることで先端部１０４Ｔの照明として機能するとともに、試料１０２ａの明視野像を取得する際の光源としても機能する。この配置により、先端部１０４Ｔからの反射光量が増加するため、先端部１０４Ｔ周囲の画像の視認性を向上することができる。ここで、光源１０１ｃは、吸引チップ１０４の側面周囲に沿って吸引チップ１０４を取り囲む配置が好適である。また、光源１０１ｃとして、複数のＬＥＤ（ＬｉｇｈｔＥｍｉｔｔｉｎｇＤｉｏｄｅ；発光ダイオード）をリング状に配列したＬＥＤアレイが用いられてもよい。よって、吸引チップ１０４の先端部１０４Ｔに対物レンズ１０１ａの焦点が一致した際に得られる反射光のリング・パターンが明瞭になる。

信号処理部１０７は、吸引チップ１０４の先端部１０４Ｔの位置を制御する前に、次の処理（Ａ１）、（Ａ２）を実行して先端部１０４Ｔを検出する。まず、対物レンズ１０１ａを、試料保持器１０２に極力接近させ、光源１０１ｃにより先端部１０４Ｔを照明しておく。また、先端部１０４Ｔの中心を対物レンズ１０１ａの光軸上に設置しておく。この状態で、カメラ１２０に先端部１０４Ｔとその周囲の像を撮影させる。
（Ａ１）信号処理部１０７は、搬送部１０５に対して、吸引部１０３をＺ方向に移動させながら、カメラ１２０から先端部１０４Ｔとその周囲の像を示す画像情報を取得する。一般に、対物レンズ１０１ａの焦点に近い物体ほど、その物体の像のコントラストが高くなる。そのため、取得される先端部１０４Ｔの像のコントラストは、Ｚ方向の座標により異なる。
（Ａ２）信号処理部１０７は、取得した画像情報のコントラストを解析し、コントラストが最も高くなるＺ方向の座標を特定する。特定した座標は、対物レンズ１０１ａの位置に相当する。これにより、信号処理部１０７は、先端部１０４Ｔを検出することができる。信号処理部１０７は、この時点におけるＸ、Ｙ各座標と特定したＺ座標とで表される位置を基準位置として定める。

（吸引方法）
次に、本実施形態に係る吸引方法の例について説明する。図３は、本実施形態に係る吸引方法を説明するための説明図である。縦軸、横軸は、それぞれＺ座標、時刻ｔを示す。図３に示す例では、右方ほど後の時点における吸引チップ１０４の先端部１０４Ｔの状態を示す。
時刻ｔ_ａにおいて、先端部１０４Ｔは、試料１０２ａの上方に位置する。信号処理部１０７は、搬送部１０５に対して吸引部１０３のＺ方向への移動を開始させる。
時刻ｔ_ｂにおいて、先端部１０４Ｔは、試料１０２ａの表面に接する。このとき、信号処理部１０７は、搬送部１０５に対して吸引部１０３の移動を停止し、吸引部１０３にその内部の圧力を外気圧よりも減圧させる。この段階では、試料１０２ａは先端部１０４Ｔに吸着するが、吸引チップ１０４の内部に進入しないことがある。その後、信号処理部１０７は、搬送部１０５に対して吸引部１０３を逆Ｚ方向に所定距離Ｚ_１移動させる。

時刻ｔ_ｃにおいて、先端部１０４Ｔの高さは、時刻ｔ_ｂにおける高さよりも距離Ｚ_１だけ高くなる。このとき、信号処理部１０７は、搬送部１０５に対して吸引部１０３のＺ方向への往復運動を開始する。往復運動において、この高さを最高点とし、振幅Ｚ_２を距離Ｚ_１よりも小さくする。振幅Ｚ_２は、例えば、１００〜９００μｍである。これにより、先端部１０４Ｔの試料保持器１０２の表面への接触が回避される。往復運動時における先端部１０４Ｔの最高点の高さは、時刻ｔ_ｂにおける高さよりも距離Ｚ_１だけ高くなるためである。
時刻ｔ_ｄにおいて、先端部１０４Ｔの高さは、時刻ｔ_ｃにおける高さよりも距離Ｚ_２だけ低くなる。この高さは、往復運動における最低点に相当する。
吸引チップ１０４の内面に試料１０２ａが接することで毛細管現象が生じるが、往復運動におけるＺ方向への移動により、試料１０２ａには逆Ｚ方向への慣性力が加わる。そのため、試料１０２ａは、先端部１０４Ｔから吸引チップ１０４の内部に進入する。

なお、信号処理部１０７には、往復運動における往復回数（例えば、３〜１０回）を、予め設定しておく。往復運動には、少なくともＺ方向への正の加速度の変化（躍度）を伴う移動行程が含まれていればよい。往復回数は、最低１回あればよい。往復運動の速度は、例えば、５〜１０Ｈｚである。

従って、本実施形態によれば、トリプシンなどの試薬による剥離を行わなくても試料１０２ａとして単一の細胞を吸引することができる。そのため、試薬による細胞の形質変化を極力抑えることができる。また、剥離のために試料１０２ａの専用容器への移行や培養を必要としない。従って、細胞の解析における作業効率を向上することができる。

（第２実施形態）
次に、本発明の第２実施形態について説明する。以下の説明では、第１実施形態との差異点を主とし、その他の点については、特に断らない限り第１実施形態の説明を援用する。
本実施形態では、吸引チップ１０４の先端部１０４Ｔが試料１０２ａに接触し、試料１０２ａを吸引する前の段階（例えば、時刻ｔ_ｂ（図３））において、信号処理部１０７は、搬送部１０５に対して吸引部１０３のＺ方向への往復運動を実行させてもよい。

この往復運動によれば試料１０２ａが揺動するため、試料１０２ａを覆う細胞膜が脆くなる。そのため、試料１０２ａとして細胞内部の内容物を容易に吸引することができる。
但し、この段階における往復運動では、試料保持器１０２上における試料１０２ａの厚みよりも振幅Ｚ_３を小さくする。これにより、往復運動による先端部１０４Ｔの試料保持器１０２の表面への接触や、試料１０２ａとしての細胞の意図しない破壊を防止する。

（第３実施形態）
次に、本発明の第３実施形態について説明する。以下の説明では、第１実施形態との差異点を主とし、その他の点については、特に断らない限り第１実施形態の説明を援用する。
本実施形態では、吸引チップ１０４の先端部１０４Ｔが試料１０２ａに接触し、試料１０２ａを吸引する前の段階（例えば、時刻ｔ_ｂ（図３））において、信号処理部１０７は、搬送部１０５に対して吸引部１０３のＸ−Ｙ平面内の方向への往復運動を実行させてもよい。Ｘ−Ｙ平面は、Ｚ方向を法線方向とする平面である。

この往復運動によっても試料１０２ａが揺動するため、試料１０２ａを覆う細胞膜が脆くなる。そのため、試料１０２ａとして細胞膜が脆くなった細胞から内容物を容易に抽出することができる。
運動方向は、Ｚ方向とは直交するＸ−Ｙ平面内の方向であるため、Ｚ方向への往復運動による先端部１０４Ｔの試料保持器１０２の表面への接触や、試料１０２ａとしての細胞の意図しない破壊のリスクを少なくすることができる。また、第１の変形例よりも往復運動の振幅を大きくすることが許容される。そのため、第１の変形例よりも強固もしくは弾性が高い細胞膜を有する細胞の内容物を吸引することができる。

（第４実施形態）
次に、本発明の第４実施形態について説明する。以下の説明では、第１実施形態との差異点を主とし、その他の点については、特に断らない限り第１実施形態の説明を援用する。
本実施形態では、搬送部１０５は、動力源として圧電素子（ピエゾ素子）を備える。圧電素子には、そのＸ、Ｙ、Ｚ方向の両端にそれぞれ電極を設置する。吸引部１０３は、圧電素子を支持部材として圧電素子上に支持されるように載置される。圧電素子は、圧電効果により電圧の印加方向に対応する方向に変形する。また、印加される電圧が高いほど圧電素子の変形量が大きくなる。互いに対向する電極に交流電圧を印加すると、その電圧値に応じた変位で電極が対向する方向に対応する方向（例えば、Ｚ方向）に吸引部１０３を移動させることができる。

従って、信号処理部１０７は、印加する電圧の電圧値を変動させることで、より高速に吸引チップ１０４を移動させることができる。よって、吸引チップ１０４の内部に試料１０２ａをさらに容易に吸引することができる。また、信号処理部１０７は、電圧値の制御により吸引チップ１０４の変位を精密に制御することができる。
なお、圧電素子のサイズは、一般にモータよりも小型である。そこで、吸引チップ１０４が圧電素子上に支持されるように配置されてもよい。その場合、搬送部１０５をなす圧電素子は、必ずしも吸引部１０３全体を支持し、その全体を駆動する必要はない。その場合、圧電素子上に支持される部材（例えば、吸引チップ１０４）が軽量になるため、移動に要する電力を少なくすることができる。

（第５実施形態）
次に、本発明の第５実施形態について説明する。以下の説明では、第１実施形態との差異点を主とし、その他の点については、特に断らない限り第１実施形態の説明を援用する。
本実施形態では、信号処理部１０７は、試料１０２ａを吸引する際、Ｚ方向の往復運動に代え、吸引部１０３に対して吸引チップ１０４内の圧力を周期的に変動させてもよい。但し、信号処理部１０７は、この変動において、吸引チップ１０４内の圧力の最大値を外気圧以下とする。吸引チップ１０４内の圧力は、吸引期間全体として外気圧よりも低くなるが、外気圧との圧力差が変動する。そのため、吸引チップ１０４の先端部１０４Ｔに接触している試料１０２ａの吸引チップ１０４に作用する加速度が時間経過により変動し、逆Ｚ方向への躍度が生ずる。そのため、吸引チップ１０４を機械的に動作させなくても、試料１０２ａの吸引チップ１０４の内部への進入を促すことができる。

（第６実施形態）
次に、本発明の第６実施形態について説明する。以下の説明では、第１実施形態との差異点を主とし、その他の点については、特に断らない限り第１実施形態の説明を援用する。
本実施形態では、吸引チップ１０４の先端部１０４Ｔは、二重に構成される。図４は、本実施形態に係る吸引チップ１０４の断面図である。この断面は、吸引チップ１０４の長手方向に対して垂直である。吸引チップ１０４は、内管１０４ａと外管１０４ｂを備える。内管１０４ａは、外管１０４ｂの内部に形成された中空部に挿入される。外管１０４ｂの中空部の内径は、内管１０４ａの直径とほぼ等しい。内管１０４ａが挿入された状態では、内管１０４ａの断面をなす円と外管１０４ｂの断面をなす円は、互いに同心円である。
内管１０４ａの長さと外管１０４ｂの長さは、ほぼ等しい。外管１０４ｂは、その長手方向に内管１０４ａに対して摺動可能に設置されている。内管１０４ａは、上述の実施形態と同様に、主に試料１０２ａの吸引に用いられる。これに対し、外管１０４ｂは、主に試料１０２ａに機械的に刺激を与えるために用いられる。

図５は、本実施形態に係る吸引チップ１０４の動作例を説明するための説明図である。
吸引チップ１０４は、その周縁に第２駆動部１０４ｃと支持部１０４ｄを備える。第２駆動部１０４ｃは、圧電素子から構成され、圧電素子のＺ方向の両端に電極（図示せず）が配設される。第２駆動部１０４ｃの表面、裏面は、それぞれ外管１０４ｂの基端部、支持部１０４ｄの表面に接する。ここで、表面、裏面とは、Ｚ方向を法線方向とする面のうち先端部１０４Ｔに近い方の面、先端部１０４Ｔから遠い方の面を指す。
支持部１０４ｄは、吸引チップ１０４の周縁に設置され、その表面が第２駆動部１０４ｃの裏面に接し、その位置を固定する。
このような構成により、信号処理部１０７は、第２駆動部１０４ｃの電極間に印加した電圧の電圧値に応じて外管１０４ｂのＺ方向への変位を制御することができる。

次に、本実施形態に係る吸引チップ１０４の動作について説明する。
本実施形態では、吸引チップ１０４の先端部１０４Ｔが試料１０２ａに接触し、試料１０２ａを吸引する前の段階（例えば、時刻ｔ_ｅ（図５））において、信号処理部１０７は、第２駆動部１０４ｃに対して外管１０４ｂのＺ方向への往復運動を開始させてもよい。往復運動を行うために、信号処理部１０７は、第２駆動部１０４ｃの圧電素子に交流電圧を印加する。本実施形態でも、第２実施形態と同様に試料保持器１０２上における試料１０２ａの厚みよりも往復運動の振幅Ｚ_４を小さくする。往復運動の回数は、予め信号処理部１０７に設定しておく。

図５において、時刻ｔ_ｆ、ｔ_ｇは、それぞれ外管１０４ｂの往復運動中の時刻を示す。
時刻ｔ_ｆにおいて、外管１０４ｂの高さが最も高い。この状態では、外管１０４ｂの先端は、内管１０４ａの先端よりも高く、試料１０２ａに接していない。
時刻ｔ_ｇにおいて、外管１０４ｂの高さが最も低い。この状態では、外管１０４ｂの先端は、内管１０４ａの先端よりも低く、試料１０２ａに接している。他方、内管１０４ａの高さは、往復運動中において変化しない。

従って、往復運動中に試料１０２ａの内管１０４ａの先端に接している中心部分が固定される。これに対し、その周囲部分が外管１０４ｂの先端に間欠的に接するので脆くなる。よって、試料１０２ａが内管１０４ａの直径よりも大きい径を有する細胞である場合には、細胞の内容物の吸引が容易となる。同時に、中心部分に格納された内容物に対する機械的な刺激が緩和されるので、その損傷を抑えることができる。
また、試料１０２ａが内管１０４ａの直径と同等もしくはより小さい径を有する細胞である場合には、その細胞に対する機械的な刺激が緩和され、周囲の細胞の細胞膜が機械的な刺激を受け脆くなる。そのため、単一の細胞が周囲の細胞から容易に分離されるので、その単一の細胞の吸引が容易となる。同時に、吸引された細胞に対する損傷を抑えることができる。

以上に説明したように、上述の実施形態に係る吸引システム１は、管状の吸引チップ１０４を装着し、吸引チップ１０４の先端から試料を吸引する吸引部１０３を備える。吸引システム１は、試料の吸引を開始した後、吸引チップ１０４を当該吸引チップ１０４の長手方向（例えば、鉛直方向）に先端に向かって少なくとも１回移動させる信号処理部１０７を備える。
この構成により、吸引チップ１０４における毛細管現象と移動による慣性力とが、吸引チップ１０４の先端に接触した試料に作用する。そのため、試料が吸引チップ１０４の内部に容易に吸引される。

また、信号処理部１０７は、吸引チップ１０４の先端が試料に接触しているとき、吸引チップ１０４を往復運動させる。
この構成により、吸引チップ１０４の先端に接触している試料の細胞膜が脆くなる。そのため、脆くなった細胞膜からの細胞の内容物の吸引を容易に行うことができる。

また、信号処理部１０７が吸引チップ１０４にさせる往復運動の方向は、吸引チップの長手方向に直交する方向（例えば、水平方向）である。
この構成により、往復運動により吸引チップ１０４の先端と試料を保持する試料保持器１０２との距離が維持される。そのため、試料の毀損、吸引チップ１０４の試料保持器１０２への接触を避けることができる。

また、吸引システム１は、吸引チップ１０４を支持する圧電素子を有する搬送部１０５を備え、信号処理部１０７は、圧電素子に電圧を印加する。
この構成により、信号処理部１０７が圧電素子に印加した電圧の電圧値に応じた変位に吸引チップ１０４を移動させることができる。電圧値に基づいて高速かつ微細に吸引チップ１０４の動作を制御できるので、細胞の吸引をさらに容易に行うことができる。

また、信号処理部１０７は、吸引チップ１０４の先端に試料が接触しているとき、吸引部１０３に吸引チップ１０４内の圧力を大気圧よりも低く、かつ、時間経過に応じて変動させる。
この構成により、吸引チップ１０４を機械的に移動させなくても吸引チップ１０４の先端に接触した試料に対して外気圧が吸引チップ１０４の内部に作用し、その作用の度合いが時間的に変動する。そのため、機械的に吸引チップ１０４を動作させなくても細胞の吸引を容易に行うことができる。

また、吸引チップ１０４は、内管１０４ａと、外管１０４ｂを備え、内管１０４ａは、外管１０４ｂの中空部に挿入される。信号処理部１０７は、内管１０４ａの先端に試料が接触しているとき、吸引チップ１０４の長手方向に外管１０４ｂを往復運動させる。
この構成により、試料の内管１０４ａの先端に接触している中心部分における機械的刺激を抑えつつ、外管１０４ｂの先端に接触している周辺部分において機械的刺激が間欠的に加わる。そのため、中心部分を毀損せずに周辺部分を脆くすることができるので、中心部分の細胞もしくはその内容物の吸引を容易に行い、かつ、その毀損による変質を避けることができる。

以上、図面を参照してこの発明の実施形態について説明してきたが、具体的な構成は上述のものに限られることはなく、この発明の要旨を逸脱しない範囲内において様々な設計変更等をすることが可能である。

例えば、搬送部１０５、信号処理部１０７、カメラ１２０及び検出部Ａは、それぞれ別個の装置として構成されてもよいし、それらの任意の組み合わせ毎に一体化された装置として実現されてもよい。例えば、搬送部１０５と信号処理部１０７の組、カメラ１２０と検出部Ａの組が、それぞれ一個の装置として実現されてもよい。
また、信号処理部１０７は、専用の制御装置として実現されてもよいし、パーソナルコンピュータ、ワークステーションなどのコンピュータで実現されてもよい。信号処理部１０７をコンピュータで実現する場合、それぞれの制御機能を実現するためのプログラムをコンピュータ読み取り可能な記録媒体に記録して、この記録媒体に記録されたプログラムをコンピュータシステムに読み込ませ、ＣＰＵ等の演算処理回路により実行することによって実現してもよい。なお、ここでいう「コンピュータシステム」とは、各装置に内蔵されたコンピュータシステムであって、ＯＳや周辺機器等のハードウェアを含むものとする。また、「コンピュータ読み取り可能な記録媒体」とは、フレキシブルディスク、光磁気ディスク、ＲＯＭ、ＣＤ−ＲＯＭ等の可搬媒体、コンピュータシステムに内蔵されるハードディスク等の記憶装置のことをいう。さらに「コンピュータ読み取り可能な記録媒体」とは、インターネット等のネットワークや電話回線等の通信回線を介してプログラムを送信する場合の通信線のように、短時間、動的にプログラムを保持するもの、その場合のサーバやクライアントとなるコンピュータシステム内部の揮発性メモリのように、一定時間プログラムを保持しているものも含んでもよい。また上記プログラムは、前述した機能の一部を実現するためのものであってもよく、さらに前述した機能をコンピュータシステムにすでに記録されているプログラムとの組み合わせで実現できるものであってもよい。
また、各装置の一部、又は全部は、ＬＳＩ（ＬａｒｇｅＳｃａｌｅＩｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）等の集積回路として実現されてもよい。各装置の各機能ブロックは個別にプロセッサ化してもよいし、一部又は全部を集積してプロセッサ化してもよい。また、集積回路化の手法はＬＳＩに限らず専用回路、又は汎用プロセッサで実現してもよい。また、半導体技術の進歩によりＬＳＩに代替する集積回路化の技術が出現した場合、当該技術による集積回路を用いてもよい。

１…吸引システム、１０１…顕微鏡、１０１ａ…対物レンズ、１０１ｂ…結像レンズ、１０１ｃ…光源、１０２…試料保持器、１０３…吸引部、１０４…吸引チップ、１０４ａ…内管、１０４ｂ…外管、１０４ｃ…第２駆動部、１０４ｄ…支持部、１０５…搬送部、１０７…信号処理部、１１０…共焦点スキャナ、１１０ａ…ピンホールアレイディスク、１１０ｂ…マイクロレンズアレイディスク、１１０ｃ…ダイクロイックミラー、１１０ｄ…バンドパスフィルタ、１１０ｅ…リレーレンズ、１２０…カメラ、α…光入出力部、Ａ…検出部

Claims

管状の吸引チップを装着し、前記吸引チップの先端から細胞を吸引する吸引部と、
前記細胞の吸引を開始した後、前記吸引チップを、当該吸引チップの長手方向において、前記先端とは反対側の端部に向けて第１距離だけ移動させてから前記先端に向けて前記第１距離よりも短い第２距離だけ少なくとも１回移動させる信号処理部と、
を備える吸引システム。
前記信号処理部は、前記先端が前記細胞に接触しているとき、前記吸引チップを往復運動させる
請求項１に記載の吸引システム。
前記往復運動の方向は前記吸引チップの長手方向に直交する方向である
請求項２に記載の吸引システム。
前記吸引チップを支持する圧電素子を有する搬送部を備え、
前記信号処理部は、前記圧電素子に電圧を印加する
請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の吸引システム。
前記信号処理部は、前記先端に前記細胞が接触しているとき、前記吸引部に前記吸引チップ内の圧力を大気圧よりも低く、かつ、時間経過に応じて変動させる
請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の吸引システム。
前記吸引チップは、内管と、外管とを備え、
前記内管は、前記外管の中空部に挿入され、
前記信号処理部は、前記内管の先端に前記細胞が接触しているとき、前記吸引チップの長手方向に前記外管を往復運動させる
請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の吸引システム。
管状の吸引チップを装着し、前記吸引チップの先端から細胞を吸引する吸引部を備える吸引システムにおける吸引方法であって、
信号処理部が、前記細胞の吸引を開始した後、前記吸引チップを、当該吸引チップの長手方向において、前記先端とは反対側の端部に向けて第１距離だけ移動させてから前記先端に向けて前記第１距離よりも短い第２距離だけ少なくとも１回移動させる移動制御過程
を有する吸引方法。
管状の吸引チップを装着し、前記吸引チップの先端から細胞を吸引する吸引部を備える吸引システムにおける信号処理部のコンピュータに、
前記細胞の吸引を開始した後、前記吸引チップを、当該吸引チップの長手方向において、前記先端とは反対側の端部に向けて第１距離だけ移動させてから前記先端に向けて前記第１距離よりも短い第２距離だけ少なくとも１回移動させる移動制御手順
を実行させるためのプログラム。