JP6948951B2 - B群レンサ球菌多糖−タンパク質コンジュゲート、コンジュゲートを生成するための方法、コンジュゲートを含む免疫原性組成物、およびそれらの使用 - Google Patents
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Description
本明細書において使用される場合、「糖」という用語は、単一砂糖部分または単糖単位、ならびに、共有結合して二糖、オリゴ糖および多糖を形成する2つ以上の単一砂糖部分または単糖単位の組合せを指す。「糖」という用語は、「炭水化物」という用語と交換可能に使用され得る。多糖は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。
一実施形態は、血清型Ia GBS莢膜多糖を包含する。血清型Iaの構造は、次のように描写することができる:
一実施形態は、血清型Ib GBS莢膜多糖を包含する。血清型Ibの構造は、次のように描写することができる:
一実施形態は、血清型II GBS莢膜多糖を包含する。血清型IIの構造は、次のように描写することができる:
一実施形態は、血清型III GBS莢膜多糖を包含する。血清型IIIの構造は、次のように描写することができる:
一実施形態は、血清型IV GBS莢膜多糖を包含する。血清型IVの構造は、次のように描写することができる:
一実施形態は、血清型V GBS莢膜多糖を包含する。血清型Vの構造は、次のように描写することができる:
GBS血清型VI莢膜多糖は、von Hunolstein,C.ら、Infection and Immunity、61(4):1272〜1280(1993)によって記述されており、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。血清型VIの構造は、次のように描写することができる:
GBS血清型VII莢膜多糖は、Kogan,G.ら、Carbohydrate Research、277(1):1〜9(1995)によって記述されており、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。血清型VIIの繰り返し単位は、次の通りである:
GBS血清型VIII莢膜多糖は、Kogan,G.ら、The Journal of Biological Chemistry、271(15):8786〜8790(1996)によって記述されており、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。血清型VIIIの繰り返し単位は、次の通りである:
GBS血清型IX莢膜多糖は、Berti,F.ら、The Journal of Biological Chemistry、289(34):23437〜2348(2014)によって記述されており、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。血清型IXの構造は、次のように描写することができる:
本明細書において使用される場合、「コンジュゲート」は、通常は所望範囲の分子量の莢膜多糖および担体タンパク質を含み、莢膜多糖は、担体タンパク質とコンジュゲートしている。コンジュゲートは、若干量の遊離莢膜多糖を含有してもしなくてもよい。本明細書において使用される場合、「遊離莢膜多糖」は、コンジュゲートしている莢膜多糖−担体タンパク質と非共有結合的に会合している(すなわち、それと非共有結合している、それに吸着しているまたはその中にもしくはそれにより捕捉されている)莢膜多糖を指す。「遊離莢膜多糖」「遊離多糖」および「遊離糖」という用語は、交換可能に使用されてよく、同じ意味を伝えるように意図されている。担体分子の性質にかかわらず、担体分子は、直接的にまたはリンカーを介してのいずれかで、莢膜多糖とコンジュゲートすることができる。本明細書において使用される場合、「コンジュゲートする」、「コンジュゲートしている」および「コンジュゲートすること」は、細菌莢膜多糖が担体分子と共有結合するプロセスを指す。コンジュゲーションは、細菌莢膜多糖の免疫原性を強化する。コンジュゲーションは、後述する方法に従って、または当技術分野において公知のプロセスによって、実行することができる。
コンジュゲーションは、直接的であってよく、ここでは、多糖からの原子がタンパク質表面からの原子と共有結合している。代替として、コンジュゲーションは、リンカー分子を介するものであってよく、これが多糖およびタンパク質の両方と反応し、2つを接続して、炭水化物をタンパク質に繋ぐ。
(a)単離されたGBS莢膜多糖を酸化剤と反応させるステップと、
(b)クエンチング剤の添加により酸化反応物をクエンチして、活性化GBS莢膜多糖をもたらすステップと
を含むプロセスによって活性化(酸化)される。
(a)活性化GBS莢膜多糖を担体タンパク質と配合するステップと、
(b)配合された活性化GBS莢膜多糖および担体タンパク質を、還元剤と反応させて、GBS莢膜多糖−担体タンパク質コンジュゲートを形成するステップと
を含むプロセスによって、担体タンパク質とコンジュゲートすることができる。
(a)単離されたGBS莢膜多糖を酸化剤と反応させるステップと、
(b)クエンチング剤の添加により酸化反応物をクエンチして、活性化GBS莢膜多糖をもたらすステップと、
(c)活性化GBS莢膜多糖を担体タンパク質と配合するステップと、
(d)配合された活性化GBS莢膜多糖および担体タンパク質を、還元剤と反応させて、GBS莢膜多糖−担体タンパク質コンジュゲートを形成するステップと、場合により
(e)水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)の添加により未反応のアルデヒドをキャップするステップと
を含む方法によって生成されるまたは取得可能な、担体タンパク質とコンジュゲートしている多糖を含むGBS莢膜多糖−タンパク質コンジュゲートを提供する。
個々のコンジュゲートを精製した後、これらを組み合わせて、例えばワクチンにおいて使用され得る本発明の免疫原性組成物を製剤化することができる。本発明の免疫原性組成物の製剤化は、当技術分野において認められている方法を使用して遂行することができる。
種々のインビトロ試験を使用して、本発明の免疫原性組成物の免疫原性を評定する。例えば、インビトロオプソニンアッセイは、レンサ球菌細胞、問題の抗原に対する特異的抗体を含有する熱不活性化血清、および外因性補体源の混合物を一緒にインキュベートすることによって行われる。オプソニン食作用は、新たに単離された多形核細胞(PMN)またはHL60等の分化したエフェクター細胞および抗体/補体/レンサ球菌細胞混合物のインキュベーション中に進行する。抗体および補体でコーティングされた細菌細胞は、オプソニン食作用時に死滅する。オプソニン食作用から回収される生存細菌のコロニー形成単位(cfu)は、アッセイ混合物を平板培養することによって決定される。力価は、アッセイ対照との比較によって決定された際に、50%細菌死滅を与える最高希釈の逆数として報告される。
「免疫不全である」は、本明細書において使用される場合、免疫系の細胞性および/または体液性アームに関して欠損を患っている対象を指す。したがって、免疫プロセスにおけるわずかな機能障害から完全な免疫抑制まで変動する、免疫機能における欠損の程度が企図されている。
「抗体」は、免疫グロブリン分子の可変領域に位置する少なくとも1つの抗原認識部位を介して、標的、例えば、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチド等と特異的結合することができる、免疫グロブリン分子である。本明細書において使用される場合、文脈上別段の指示がない限り、該用語は、無傷のポリクローナルまたはモノクローナル抗体だけでなく、操作された抗体(例えば、エフェクター機能、安定性および他の生物学的活性を改変するために、キメラ、ヒト化および/または誘導体化されたもの)およびその断片(Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv等)、単鎖(ScFv)ならびにサメおよびラクダ抗体を包含するドメイン抗体)、および抗体部分を含む融合タンパク質、多価抗体、多重特異性抗体(例えば、それらが所望の生物学的活性を呈する限り、二重特異性抗体)および本明細書において記述されている通りの抗体断片、ならびに抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の修飾された配置を網羅することも意図されている。抗体は、任意のクラス、例えば、IgG、IgAまたはIgM等(またはそれらのサブクラス)の抗体を包含し、抗体は、任意の特定のクラスのものである必要はない。その重鎖の定常ドメインの抗体のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを異なるクラスに割り当てることができる。5つの主要なクラスの免疫グロブリン:IgA、IgD、IgE、IgGおよびIgMがあり、これらのうちのいくつかは、サブクラス(アイソタイプ)、例えば、ヒトにおいてはIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2にさらに分けられてよい。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマおよびミューと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および三次元配置は周知である。
ある特定の実施形態において、抗多糖抗体は、ポリクローナル抗体である。本明細書において定義されている通りのポリクローナル抗体は、血清の調製物に由来し、かつ異なるB細胞クローンを起源とする異なる特異性を有する抗体の混合物を指す。ポリクローナル抗体の調製および特徴付けは、当技術分野において公知である。
抗糖モノクローナル抗体は、公知のハイブリドーマ技術の使用を介して調製され得る。典型的には、モノクローナル抗体を調製することは、多糖、オリゴ糖、多糖または本発明の多糖−タンパク質コンジュゲートを含む選択された免疫原で、好適な標的動物宿主を最初に免疫化することを伴う。所望ならば、アジュバント、緩衝剤および/または希釈剤が包含されてもよい。免疫化は、多糖またはそのコンジュゲートと特異的に結合している抗体を生成するまたは発現するようにBリンパ球を導くために十分な様式で行われる。代替として、リンパ球はインビトロで免疫化される。
一態様において、本発明は、GBS抗体および/または抗体断片を生成するための、本明細書において記述されている免疫原性組成物の使用に関する。本明細書において記述されている多糖−タンパク質コンジュゲートおよび/またはそれから産生された抗体は、ELISAおよびマイクロアレイ関連技術を包含する当業者に公知の様々な免疫診断技術において使用され得る。加えて、これらの試薬は、例えば、免疫原性多糖コンジュゲートに対する血清抗体レベルを含む抗体応答を評価するために使用され得る。本発明のアッセイ方法論は、蛍光、化学発光、放射性、酵素標識もしくは染料分子等の標識、ならびに/または生物学的試料中の抗原もしくは抗体および固体支持体と結合している対応する抗体もしくは抗原の間の複合体の直接的または間接的検出のための二次免疫学的試薬の使用を伴い得る。
また別の態様において、本発明は、本明細書において記述されている多糖を生成するための方法に関する。方法は、GBSを培養するステップと、細菌によって生成された多糖を収集するステップとを包含する。一実施形態において、GBSは、S.アガラクティエ(S.agalactiae)を包含する。細菌は、S.アガラクティエ(S.agalactiae)の任意の株であってもよい。好ましい実施形態において、細菌は、S.アガラクティエ(S.agalactiae)の被包性株である。本発明において使用するためのS.アガラクティエ(S.agalactiae)株は、090、A909(ATCC受託番号BAA−1138)、515(ATCC受託番号BAA−1177)、B523、CJB524、MB4052(ATCC受託番号31574)、H36B(ATCC受託番号12401)、S40、S42、MB4053(ATCC受託番号31575)、M709、133、7357、PFEGBST0267、MB4055(ATCC受託番号31576)、18RS21(ATCC受託番号BAA−1175)、S16、S20、V8(ATCC受託番号12973)、DK21、DK23、UAB、5401、PFEGBST0708、MB4082(ATCC受託番号31577)、M132、110、M781(ATCC受託番号BAA−22)、D136C(3)(ATCC受託番号12403)、M782、S23、120、MB4316(M−732;ATCC受託番号31475)、M132、K79、COH1(ATCC受託番号BAA−1176)、PFEGBST0563、3139(ATCC受託番号49446)、CZ−NI−016、PFEGBST0961、1169−NT1、CJB111(ATCC受託番号BAA−23)、CJB112、2603V/R(ATCC受託番号BAA−611)、NCTC10/81、CJ11、PFEGBST0837、118754、114852、114862、114866、118775、B4589、B4645、SS1214、CZ−PW−119、7271、CZ−PW−045、JM9130013、JM9130672、IT−NI−016、IT−PW−62、およびIT−PW−64を包含する。
O−脱アセチル化されている多糖を用いる多糖−タンパク質コンジュゲートの調製
それぞれの血清型についてのS.アガラクティエ(S.agalactiae)株を、限定培地中、pH制御した深部培養において発酵させた。使用した手順および培地は、実験を介して最適化したものであり、von Hunolstein,C.ら、Appl.Micro.Biotech.38(4):458〜462(1993)において以前に記述された基本技術の拡張であった。莢膜多糖を、NaOH処理によって細胞から除去した。浄化後、一連のUF/DF、沈殿および炭素濾過ステップにより、精製された多糖を生じさせた。例えば、米国特許第8,652,480号を参照されたい。還元的アミノ化化学を使用して、活性化多糖をCRM197とコンジュゲートさせた。例えば、米国特許第5,360,897号を参照されたい。
O−アセチル化されている多糖の単離
発酵ブロス(1.2L)の熱での死滅および遠心分離後に取得されたGBS莢膜多糖(CP)血清型Ia由来の細胞ペーストを、175mLの25mMリン酸カリウム緩衝剤(25mM、pH6.9)に再懸濁した。懸濁液を、10mMの最終濃度まで、ヒドロキシルアミンO−スルホン酸水溶液と混合した。懸濁液のpHは、約5.8であると決定された。懸濁液を、55℃で72時間にわたって撹拌した。その後、懸濁液を10,000rpm前後で遠心分離し、上清を収集した。粗製開裂CPを含有する上清を、分子量および収率について分析した。残りの部分を、注射用水(WFI)を使用する30kDaのMWCO膜を使用して、血液透析濾過による精製に供した。精製された多糖を、多角度光散乱検出器と組み合わせたサイズ排除クロマトグラフィー(SEC−MALS)によって、分子量についてさらに分析した(表1)。
ヒドロキシルアミンおよびその置換化合物は、GBS細胞壁からの莢膜多糖の開裂に非常に効率的であることが分かった。しかしながら、これらは、血清型IIおよびVについてはあまり効率的でないことが分かった。したがって、オリゴアミンを、複数のアミン官能基によってより活性になり得るという確信により試験した。
還元的アミノ化によるGBS莢膜多糖のコンジュゲーション
多糖を活性化する
多糖酸化は、100mMリン酸カリウム緩衝剤(pH6.0±0.5)中、計算量の500mMリン酸カリウム緩衝剤(pH6.0)および注射用水(WFI)の順次添加によって行い、2.0g/Lの最終多糖濃度を得た。必要ならば、反応pHを、およそpH6.0に調整した。pH調整後、反応温度を23℃に調整した。酸化は、およそ0.25モル当量の過ヨウ素酸ナトリウムの添加によって開始した。酸化反応は、およそ16時間の間、5±3℃で実行した。
活性化多糖をスクロースと、活性化多糖1グラム当たり25グラムのスクロースの比まで配合した。次いで、配合された混合物のボトルを凍結乾燥した。凍結乾燥後、凍結乾燥した活性化多糖を含有するボトルを、−20±5℃で貯蔵した。計算量のCRM197タンパク質をシェル冷凍し、別個に凍結乾燥した。凍結乾燥したCRM197を、−20±5℃で貯蔵した。
凍結乾燥した活性化多糖を、無水ジメチルスルホキシド(DMSO)中で再溶解した。多糖が完全溶解したら、等量の無水DMSOを、凍結乾燥したCRM197に、再溶解のために添加した。
再溶解された活性化多糖を、再溶解されたCRM197と反応容器中で合わせ、続いて、徹底的に混合して、透明溶液を取得した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウムとのコンジュゲーションを開始した。反応溶液中における最終多糖濃度は、およそ1g/Lであった。コンジュゲーションは、1.0〜1.5MEqのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを反応混合物に添加し、23±2℃で20〜48時間にわたってインキュベートすることによって開始した。コンジュゲーション反応は、2MEqの水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)を添加して、未反応のアルデヒドをキャップすることにより、終了させた。このキャッピング反応を、23±2℃で3±1時間にわたって続けた。
コンジュゲート溶液を、100〜300KのMWCO膜を使用するタンジェント流濾過による精製のために、調製物中、冷やした5mMコハク酸塩−0.9%生理食塩水(pH6.0)で1:10に希釈した。
GBS多糖−CRM197コンジュゲートに対する様々なコンジュゲーション条件の効果
GBS血清型Ia、Ib、II、III、IVおよびVコンジュゲートは、試薬のための溶媒(水性媒体対DMSO)、初期多糖中における様々なレベルのシアル酸、および酸化度/糖エピトープ修飾を包含する、過ヨウ素酸酸化/還元的アミノ化化学(PO/RAC)条件を故意に変動させることによって産生された。概して、DMSOを溶媒として使用して生成されたコンジュゲートは、水性媒体を使用して生成されたコンジュゲートよりも、低レベルの未反応の(遊離)多糖、より高いコンジュゲート分子量およびより高い糖/タンパク質比を有することが分かった。
PO/RACおよび16〜17のDO(およそ6%の糖エピトープ修飾)を有する活性化多糖を使用して産生されたコンジュゲートは、免疫原性であると実証された(コンジュゲート1および3)。しかしながら、5.4のDO(およそ19%の糖エピトープ修飾)を有する活性化多糖を使用することは、免疫原性に対して悪影響を及ぼした(コンジュゲート2)。同様に、50%のシアル酸レベルは、免疫原性応答をほとんど生成しなかった(コンジュゲート4)。結果を表10に示す。
DMSO中においてPO/RACおよび15.8のDO(およそ6%の糖エピトープ修飾)を有する活性化多糖を使用して産生されたコンジュゲートは、マウスにおいて免疫原性であると実証された(コンジュゲート9および11)。DMSO中のPO/RACによって産生されたコンジュゲートは、他のすべてのコンジュゲート分子属性が同じである場合、水性媒体中のPO/RACによって産生されたコンジュゲートよりもわずかに免疫原性であった(それぞれ、コンジュゲート9および11)。しかしながら、4.7のDO(およそ21%の糖エピトープ修飾)を有する活性化多糖を使用することは、免疫原性に悪影響を及ぼした(コンジュゲート10)。免疫原性は、ほぼ完全に消失し、PO/RACおよび95%脱シアル化(5%のシアル酸レベル)多糖を使用して産生されたコンジュゲートにおいて、応答するものは非常に少数であった(コンジュゲート12)。結果を表12に示す。
PO/RACおよび4〜15のDO(およそ7〜23%の糖エピトープ修飾)を有する活性化多糖を使用して産生されたコンジュゲートは、マウスにおいて免疫原性であると実証された(コンジュゲート17〜20)。PO/RACおよび74%のシアル化レベル(26%脱シアル化)を持つ多糖を使用して産生されたコンジュゲートも、免疫原性であると実証された(コンジュゲート20)。結果を表14に示す。
DMSO中においてPO/RACおよび10〜17のDO(およそ6〜10%の糖エピトープ修飾)を有する活性化多糖を使用して産生されたコンジュゲートは、マウスにおいて免疫原性であると実証された(コンジュゲート25および30)。2.9のDO(およそ34%の糖エピトープ修飾)または高い糖/タンパク質比(2.1)を有するコンジュゲート(それぞれ、コンジュゲート26および27)は、免疫原性が比較的低いと実証された。PO/RACおよび81%のシアル化レベル(19%脱シアル化)を持つ多糖を使用して産生されたコンジュゲートは、免疫原性であると実証された(コンジュゲート30)。しかしながら、58%のシアル化レベル(42%脱シアル化)を持つ多糖を使用して産生されたコンジュゲートは、免疫原性が乏しいと実証された(コンジュゲート29)。DMSO中のPO/RACによって産生されたコンジュゲートは、他のすべてのコンジュゲート分子属性が同じである場合、水性媒体中のPO/RACによって産生されたコンジュゲートよりもわずかに免疫原性であった(それぞれ、コンジュゲート25および28)。結果を表16に示す。
PO/RACおよび6.9〜14.2のDO(およそ7〜14%の糖エピトープ修飾)を有する活性化多糖を使用して産生されたコンジュゲートは、マウスにおいて免疫原性であると実証された(コンジュゲート38〜41)。PO/RACおよび60%のシアル化レベル(40%脱シアル化)を持つ多糖を使用して産生されたコンジュゲートも、免疫原性であると実証された(コンジュゲート41)。結果を表18に示す。
PO/RACおよび4.4〜14.6のDO(およそ7〜23%の糖エピトープ修飾)を有する活性化多糖を使用して産生されたコンジュゲートは、マウスにおいて免疫原性であると実証された(コンジュゲート46および47)。脱シアル化(5%のシアル化レベル)コンジュゲートは免疫原性ではなく(コンジュゲート49)、水性溶媒を使用するPO/RACプロセスを使用して産生されたコンジュゲートは、低い免疫応答を生成した(コンジュゲート48)。結果を表20に示す。
GBS III−CRM197およびGBS V−CRM197一価コンジュゲートワクチンはマウスにおいてOPA応答を生成した
雌CD−1マウスを、1mcg、0.1mcgまたは0.01mcgのCRM197とコンジュゲートしているB群レンサ球菌(GBS)血清型III(GBS III−CRM197)またはCRM197とコンジュゲートしているGBS血清型V(GBS V−CRM197)により、0、3および6週目に3回、皮下的に免疫化した。用量3後(PD3)の血清を、オプソニン食作用アッセイ(OPA)によって評価した。OPAは、実施例4において記述されている通りに実行した。両方のコンジュゲートが、マウスにおいてOPA応答を誘発した(表22)。検出可能なOPA応答のない試料に、50の値を割り当てた。
GBS Ia−CRM197、GBS Ib−CRM197、GBS II−CRM197、GBS III−CRM197、GBS IV−CRM197およびGBS V−CRM197一価コンジュゲートワクチンはマウスにおいてOPA応答を生成した
6セットの雌CD−1マウスを、1mcgのCRM197とコンジュゲートしている個々のGBS莢膜多糖(CP)を含有するワクチンにより、0、3および6週目に3回、皮下的に免疫化した。初期の研究は、マウスが、試験された6つの血清型のいずれに対しても既存のOPA力価を有さないことを示していた。PD3からの血清を、ワクチン中に含有される同族GBS血清型に対するOPAにより、分析した。OPAは、実施例4において記述されている通りに実行した。結果を以下の表23および24に示す。
GBS Ia−CRM197、GBS Ib−CRM197、GBS II−CRM197、GBS III−CRM197、GBS IV−CRM197およびGBS V−CRM197一価コンジュゲートワクチンにより免疫化されたマウスから単離されたIgGと比較した血清のオプソニン活性
雌CD−1またはBALB/cマウスを、1mcgのCRM197とコンジュゲートしている個々のGBS CPにより、0、3および6週目に3回、皮下的に免疫化した。AlPO4またはQS−21のいずれかを、アジュバントとして使用した。PD3血清を血清型特異的OPAによって試験し、次いで、免疫グロブリンG画分を単離し、OPA活性について試験した。精製されたIgG OPA活性を5mg/mlに対して(正常マウス血清中におけるIgGの量の範囲内で)正規化した。6つすべてのGBS CPSコンジュゲートが、オプソニン活性を持つIgG抗体を誘発した(図1)。
GBS Ia−TT、GBS Ib−TT、GBS II−TT、GBS III−TT、GBS IV−TTおよびGBS V−TT、一価コンジュゲートワクチンはウサギにおいてOPA応答を生成した
ウサギを、50mcg/mlの破傷風トキソイドとコンジュゲートしているGBS血清型Ia多糖、10mcg/mlの破傷風トキソイドとコンジュゲートしているGBS血清型Ib多糖、50mcg/mlの破傷風トキソイドとコンジュゲートしているGBS血清型II多糖、50mcg/mlの破傷風トキソイドとコンジュゲートしているGBS血清型III多糖、50mcg/mlの破傷風トキソイドとコンジュゲートしているGBS血清型IV多糖、または50mcg/mlの破傷風トキソイドとコンジュゲートしているGBS血清型V多糖により、初回用量においては完全フロイントアジュバントならびに第2および3回用量においては不完全フロイントアジュバントでアジュバント添加して、3回免疫化した。コンジュゲートは、95%超のシアル酸レベルを有する多糖およびCDAP(1−シアノ−4−ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロボレート)化学を使用して生成された。PD3免疫応答は、OPAにより、実施例4において記述されている通りに測定した。血清力価を表25に示し、一方、精製されたIgG力価を以下の表26に示す。TTとコンジュゲートしているGBS血清型Ia、Ib、II、III、IVおよびV多糖は、ウサギにおいて高度に免疫原性であった。
六価GBSコンジュゲートワクチンは非ヒト霊長類においてOPA応答を生成した
アカゲザルの3つの群を、六価B群レンサ球菌(GBS6)ワクチンにより、0、4および8週目に3回、筋肉内的に免疫化した。GBS6ワクチンは、GBS Ia−CRM197、GBS Ib−CRM197、GBS II−CRM197、GBS III−CRM197、GBS IV−CRM197およびGBS V−CRM197を含んでいた。2つの群は、リン酸アルミニウム(AlPO4)をアジュバントとして包含しており、5mcgの各コンジュゲートまたは50mcgの各コンジュゲートのいずれかを投薬した。第3の群に、5mcgの各コンジュゲートを投薬し、アジュバントを含有していなかった。以下の表27は、免疫化スケジュールを記述している。
六価GBSコンジュゲートワクチンはラットにおいてOPA応答を生成した
雌スプラーグ・ドーリー系ラットを、リン酸アルミニウム(AlPO4)を加えてまたは加えずにのいずれかで製剤化された実施例9において記述されている通りのGBS6多糖コンジュゲートワクチン中の5mcg/mlの各コンジュゲートで2回、皮下的に免疫化した。免疫前(ベースライン)および用量2後の血清を、6つすべての同族GBS血清型に対するOPAアッセイ力価について評価した。OPA力価を、GBS384ウェルアッセイフォーマットにおいて各血清型について測定し、倍率上昇を算出した。GBS6ワクチンを投与したラットは、第2回用量後、各血清型に対して強固な機能的抗体応答を有し、AlPO4の非存在下では、血清型の間で7から205倍の増大が見られたのに対し、その存在下では、これは11から294倍までの範囲になった(表30)。
一価または六価GBSグリココンジュゲートワクチンによる妊娠中の雌親の免疫化は出生後にその子においてGBS IIIまたはV感染からの保護効果を示した
雌CD−1マウスを、5mcg/mlの各コンジュゲートおよび100mcg/mlのAlPO4を含有する実施例9において記述されている通りのGBS6ワクチン、GBS IIIもしくはV一価グリココンジュゲートワクチン(それぞれ10mcg/mlのコンジュゲートおよび100mcg/mlのAlPO4を含有する)、またはビヒクル対照単独で3回、皮下的に免疫化した。マウスは、第3回免疫化の前に出産した。免疫化されたマウスの子に、致死用量のGBS血清型IIIまたはGBS血清型V細菌のいずれかを、受けたワクチンに従って接種し、生存を90時間にわたってモニターした。GBS6+AlPO4またはGBS III−CRM197+AlPO4による雌親の免疫化は、致死GBS血清型III接種に対する有意な保護(p<0.0001)を新生仔に提供した。同様に、GBS V−CRM197+AlPO4による雌親の免疫化は、致死GBS血清型V接種に対する有意な保護(p<0.0001)を新生仔に提供した。結果を表31に示す。
乳児ラットにおけるGBS IIIモノクローナル抗体の受動免疫化は保護効果を示した
B群レンサ球菌血清型III(GBS III)モノクローナル抗体(mAb)は、マウスを、血清型Ia、Ib、II、IIIおよびVを含む五価ワクチンで免疫化することによって産生された。GBS III特異的mAbクローンを選択し、標準的な手順を使用して、GBS IIIのCPを認識するmAbを産生した。GBS血清型III mAbを、臨床GBS III分離株の接種16時間前に、乳児ラット(n=1群当たり10匹;2つの独立した実験を示す)に受動的に投与した。接種4時間後、血液を採取し、残りのCFUを数えた。GBS III mAbによる処理は、乳児ラットにおける回収CFUを、4ログ以上低減させた(表32)。
妊娠中のマウスにおけるGBS Ib、IIIおよびVモノクローナル抗体の受動免疫化は、出生後にその子において保護効果を示した
モノクローナル抗体(mAb)は、五価ワクチン(GBS Ia−CRM197、GBS Ib−CRM197、GBS II−CRM197、GBS III−CRM197およびGBS V−CRM197)により免疫化されたマウスから、標準的な手順を使用して産生された。次いで、mAbsは、5つの血清型のそれぞれの莢膜多糖を特異的に認識するものとして同定された。500mcg/ml用量のGBS血清型Ib(GBS Ib)mAb、GBS血清型III(GBS III)mAb、GBS血清型V(GBS V)mAbまたはアイソタイプ適合対照mAbを、出産のおよそ24から48時間前に、妊娠中のマウスに受動的に投与した。出生24から48時間後、免疫化されたネズミ雌親の子に、致死用量のGBS Ib、GBS IIIまたはGBS V細菌を接種した。生存を96時間にわたってモニターした。GBS Ib mAb、GBS III mAbまたはGBS V mAbにより免疫化された雌親のもとに生まれた新生仔においては、GBS接種後の対照mAbと比較して、有意に高い生存が見られた(表33)。
GBSコンジュゲートの安定性
GBS Ia−CRM197、GBS Ib−CRM197、GBS II−CRM197、GBS III−CRM197、GBS IV−CRM197およびGBS V−CRM197を、10mMコハク酸塩−リン酸塩および155mM NaCl中、様々なpHレベルで独立して製剤化して、加速貯蔵条件においてコンジュゲートの安定性を試験した。SEC MALLSによって決定された際の分子量における変化パーセントを、50℃で4週間の貯蔵後に測定した。結果を図2〜7に示す。
GBS6製剤
緩衝剤の選択を決定するために、GBS Ia−CRM197、GBS Ib−CRM197、GBS II−CRM197、GBS III−CRM197、GBS IV−CRM197およびGBS V−CRM197(GBS6)を、上記の表33に示されているのと同じ緩衝剤条件を使用して、一緒に製剤化した。製剤の実際のpHを、下記の時点において試験した:0(製剤が作製されたとき)、5℃で1カ月後、25℃で1カ月後、および37℃で1カ月後。コハク酸塩を緩衝剤として使用した製剤においてはpHのシフトが見られたのに対し、ヒスチジンを緩衝剤として使用した製剤においてはシフトが見られなかった。結果を図9〜10に示す。
GBS6凍結乾燥製剤
GBS6の様々な凍結乾燥製剤(GBS Ia−CRM197、GBS Ib−CRM197、GBS II−CRM197、GBS III−CRM197、GBS IV−CRM197およびGBS V−CRM197)を、安定性について試験した。20mMのpH6.5のヒスチジン、0.02%PS80、約28mMのNaCl、および5.5%、7.0%または8.5%(w/v)いずれかのスクロースを含む低(10mcg/ml)および高(50mcg/ml)用量製剤を、凍結乾燥した。凍結乾燥製剤の安定性は、5℃で4カ月、37℃で4カ月、および50℃で1カ月後に、pHおよび水分を測定することによって試験した。すべての製剤が、pHおよび水分に基づき、安定であった(データは示されていない)。加えて、各血清型について抗原性回復のパーセンテージを、5℃および37℃の両方で1、4および9カ月後、ならびに50℃で1、2および4週間後に、すべての製剤について試験した。結果を図15〜20に示す。
[態様1]
B群レンサ球菌(GBS)莢膜多糖と担体タンパク質とを含む免疫原性多糖−タンパク質コンジュゲートであって、前記莢膜多糖が、約60%超、約95%超、または約100%のシアル酸レベルを有する、免疫原性多糖−タンパク質コンジュゲート。
[態様2]
莢膜多糖が、血清型Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIIIおよびIXからなる群から選択される、態様1に記載の免疫原性コンジュゲート。
[態様3]
莢膜多糖が、多糖1mM当たり少なくとも約0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9または0.95mMのシアル酸を有する、態様1または2に記載の免疫原性コンジュゲート。
[態様4]
莢膜多糖が、約5kDaから約1,000kDaの間、約25kDaから約750kDaの間、約25kDaから約400kDaの間、約25kDaから約200kDaの間、または約100kDaから約400kDaの間の分子量を有する、態様1から3のいずれか一項に記載の免疫原性コンジュゲート。
[態様5]
コンジュゲートの分子量が、約300kDaから約20,000kDaの間、約1,000kDaから約15,000kDaの間、または約1,000kDaから約10,000kDaの間である、態様1から4のいずれか一項に記載の免疫原性コンジュゲート。
[態様6]
莢膜多糖が、約0%から約40%の間、O−アセチル化されている、態様1から5のいずれか一項に記載の免疫原性コンジュゲート。
[態様7]
莢膜多糖が、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、または約1%未満、O−アセチル化されている、態様1から6のいずれか一項に記載の免疫原性コンジュゲート。
[態様8]
莢膜多糖が、糖繰り返し単位1mM当たり少なくとも約0.1、0.2、0.3、0.35または約0.4mMのO−アセテートを有する、態様1から7のいずれか一項に記載の免疫原性コンジュゲート。
[態様9]
莢膜多糖が、糖繰り返し単位1mM当たり約0.01、0.02、0.03、0.04、または0.05mM未満のO−アセテートを有する、態様1から7のいずれか一項に記載の免疫原性コンジュゲート。
[態様10]
担体タンパク質が、CRM197または破傷風トキソイドである、態様1から9のいずれか一項に記載の免疫原性コンジュゲート。
[態様11]
担体タンパク質が、CRM197である、態様10に記載の免疫原性コンジュゲート。
[態様12]
莢膜多糖を単離する方法であって、有機試薬を、莢膜多糖生産菌を含む細胞ブロスと反応させるステップを含む方法。
[態様13]
細菌を溶菌しない、態様12に記載の方法。
[態様14]
細菌を熱で死滅させる、態様12または13に記載の方法。
[態様15]
遠心分離して細胞ペーストを提供するステップをさらに含む、態様12から14のいずれか一項に記載の方法。
[態様16]
濾過するステップをさらに含む、態様12から15のいずれか一項に記載の方法。
[態様17]
前記濾過するステップが、血液透析濾過である、態様16に記載の方法。
[態様18]
莢膜多糖生産菌が、ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)、肺炎レンサ球菌(Streptococcus pneumoniae)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、大腸菌(Escherichia coli)、チフス菌(Salmonella typhi)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)および大便レンサ球菌(Enterococcus faecalis)からなる群から選択される、態様12から17のいずれか一項に記載の方法。
[態様19]
細菌が、ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)である、態様18に記載の方法。
[態様20]
前記有機試薬が、誘導体化ヒドロキシルアミン化合物である、態様12から19のいずれか一項に記載の方法。
[態様21]
ヒドロキシルアミンが、実施例2の表2に収載された任意のヒドロキシルアミンである、態様12から20のいずれか一項に記載の方法。
[態様22]
ヒドロキシルアミンが、ジベンジルヒドロキシルアミン、ジエチルヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミン、エチレンジアミン、トリエチレンテトラミン、1,1,4,7,10,10ヘキサメチルトリエチレンテトラミンおよび2,6,10,トリメチル2,6,10トリアザウンデカンからなる群から選択される、態様12から21のいずれか一項に記載の方法。
[態様23]
ヒドロキシルアミンの濃度が、約5mMから約200mMである、態様12から22のいずれか一項に記載の方法。
[態様24]
反応のpHが、約5.5から約9.5である、態様12から23のいずれか一項に記載の方法。
[態様25]
反応が、約20℃から約85℃の温度で起こる、態様12から24のいずれか一項に記載の方法。
[態様26]
反応時間が、約10時間から約90時間である、態様12から25のいずれか一項に記載の方法。
[態様27]
態様1から11のいずれか一項に記載の免疫原性多糖−タンパク質コンジュゲートを作製する方法であって、莢膜多糖が、態様12から26のいずれか一項に記載の方法に従って単離される方法。
[態様28]
態様12から26のいずれか一項に記載の方法によって調製された莢膜多糖を含む、免疫原性多糖−タンパク質コンジュゲート。
[態様29]
態様1から11または態様28のいずれか一項に記載の免疫原性多糖−タンパク質コンジュゲートを含む、免疫原性組成物。
[態様30]
多糖−タンパク質コンジュゲートを含み、前記コンジュゲートが、B群レンサ球菌(GBS)血清型IVならびにIa、Ib、II、III、V、VI、VII、VIIIおよびIXからなる群から選択される少なくとも1つの追加の血清型由来の莢膜多糖を含む、免疫原性組成物。
[態様31]
多糖−タンパク質コンジュゲートを含み、前記コンジュゲートが、GBS血清型Ia、Ib、II、IIIおよびIV由来の莢膜多糖を含む、免疫原性組成物。
[態様32]
多糖−タンパク質コンジュゲートを含み、前記コンジュゲートが、GBS血清型Ia、Ib、II、IIIおよびV由来の莢膜多糖を含む、免疫原性組成物。
[態様33]
多糖−タンパク質コンジュゲートを含み、前記コンジュゲートが、GBS血清型Ia、Ib、II、III、IVおよびV由来の莢膜多糖を含む、免疫原性組成物。
[態様34]
Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIIIおよびIXからなる群から選択される少なくとも4つのGBS莢膜多糖血清型を含む多糖−タンパク質コンジュゲートを含む、免疫原性組成物。
[態様35]
GBS莢膜多糖血清型Vを含む、態様34に記載の免疫原性組成物。
[態様36]
免疫干渉を有さない、態様34または35に記載の免疫原性組成物。
[態様37]
薬学的に許容できる賦形剤、緩衝剤、安定剤、アジュバント、抗凍結剤、塩、二価カチオン、非イオン性界面活性物質、フリーラジカル酸化の阻害剤、担体、またはそれらの混合物をさらに含む、態様29から36のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様38]
緩衝剤をさらに含む、態様29から37のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様39]
緩衝剤が、HEPES、PIPES、MES、トリス(トリメタミン)、リン酸塩、酢酸塩、ホウ酸塩、クエン酸塩、グリシン、ヒスチジンおよびコハク酸塩からなる群から選択される、態様38に記載の免疫原性組成物。
[態様40]
緩衝剤が、ヒスチジンである、態様39に記載の免疫原性組成物。
[態様41]
界面活性剤をさらに含む、態様29から40のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様42]
界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート−80、ポリソルベート−60、ポリソルベート−40、ポリソルベート−20およびポリオキシエチレンアルキルエーテルからなる群から選択される、態様41に記載の免疫原性組成物。
[態様43]
界面活性剤が、ポリソルベート−80である、態様42に記載の免疫原性組成物。
[態様44]
賦形剤をさらに含む、態様29から43のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様45]
賦形剤が、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、トレハロース、ラフィノース、スタキオース、メレジトース、デキストラン、マンニトール、ラクチトール、パラチニット、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、石粉、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、グリシン、アルギニン、リシン、塩化ナトリウム(NaCl)、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水およびエタノールからなる群から選択される、態様44に記載の免疫原性組成物。
[態様46]
賦形剤が、塩化ナトリウムである、態様45に記載の免疫原性組成物。
[態様47]
アジュバントをさらに含む、態様29から46のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様48]
アジュバントが、アルミニウムベースのアジュバントまたはQS−21である、態様47に記載の免疫原性組成物。
[態様49]
アルミニウムベースのアジュバントが、リン酸アルミニウム、アルミニウムヒドロキシルホスフェートおよび水酸化アルミニウムからなる群から選択される、態様48に記載の免疫原性組成物。
[態様50]
アジュバントが、リン酸アルミニウムである、態様49に記載の免疫原性組成物。
[態様51]
アジュバントが、アルミニウムヒドロキシルホスフェートである、態様49に記載の免疫原性組成物。
[態様52]
緩衝剤、界面活性剤、賦形剤、および場合によりアジュバントを含み、約6.0から約7.0のpHに緩衝されている、態様29から51のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様53]
ヒスチジン、ポリソルベート−80、塩化ナトリウム、および場合によりリン酸アルミニウムを含み、約6.0から約7.0のpHに緩衝されている、態様29から52のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様54]
約10mMから約25mMのヒスチジン、約0.01%から約0.03%(v/w)のポリソルベート−80、約10mMから約250mMの塩化ナトリウム、および場合により約0.25mg/mlから約0.75mg/mlのアルミニウムをリン酸アルミニウムとして含む、態様29から53のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様55]
約5mcg/mlから約50mcg/mlの用量を含む、態様29から54のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様56]
場合により少なくとも1つの賦形剤の存在下で、凍結乾燥される、態様29から55のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様57]
少なくとも1つの賦形剤が、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、トレハロース、ラフィノース、スタキオース、メレジトース、デキストラン、マンニトール、ラクチトール、パラチニット、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、石粉、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、グリシン、アルギニン、リシン、塩化ナトリウム(NaCl)、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水およびエタノールからなる群から選択される、態様56に記載の免疫原性組成物。
[態様58]
少なくとも1つの賦形剤が、スクロースである、態様57に記載の免疫原性組成物。
[態様59]
約1%(w/v)から約10%(w/v)の少なくとも1つの賦形剤を含む、態様56から58のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様60]
追加の賦形剤を含む、態様56から59のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様61]
追加の賦形剤が、マンニトールまたはグリシンである、態様60に記載の免疫原性組成物。
[態様62]
約1%(w/v)から約10%(w/v)の追加の賦形剤を含む、態様60または61に記載の免疫原性組成物。
[態様63]
水、注射用水(WFI)、アジュバント懸濁液または生理食塩水で再溶解される、態様29から62のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様64]
医薬として使用するための、態様29から63のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様65]
対象においてGBSに対する免疫応答を誘発する方法において使用するための、態様29から63のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様66]
対象が、妊娠を計画している女性または妊娠中の女性である、態様65に記載の免疫原性組成物。
[態様67]
女性が、妊娠後半期、少なくとも妊娠20週、または妊娠27週から36週である、態様66に記載の免疫原性組成物。
[態様68]
対象が、50歳以上、65歳以上、または85歳以上の成人である、態様65に記載の免疫原性組成物。
[態様69]
対象が、免疫不全である、態様65から68のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様70]
対象が、肥満、糖尿病、HIV感染、がん、心血管疾患または肝疾患からなる群から選択される医学的状態を有する、態様69に記載の免疫原性組成物。
[態様71]
B群レンサ球菌が、ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)である、態様65から70のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
[態様72]
B群レンサ球菌に対する免疫応答を誘発する方法であって、対象に、有効量の態様29から63のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を投与するステップを含む方法。
[態様73]
対象においてB群レンサ球菌に関連する疾患または状態を予防するまたは低減させる方法であって、対象に、有効量の態様29から63のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を投与するステップを含む方法。
[態様74]
対象が、妊娠を計画している女性または妊娠中の女性である、態様72または73に記載の方法。
[態様75]
女性が、妊娠後半期、少なくとも妊娠20週、または妊娠27週から36週である、態様74に記載の方法。
[態様76]
対象が、50歳以上、65歳以上、または85歳以上の成人である、態様72または73に記載の方法。
[態様77]
対象が、免疫不全である、態様72から76のいずれか一項に記載の方法。
[態様78]
対象が、肥満、糖尿病、HIV感染、がん、心血管疾患または肝疾患からなる群から選択される医学的状態を有する、態様77に記載の方法。
[態様79]
B群レンサ球菌が、ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)である、態様72から78のいずれか一項に記載の方法。
[態様80]
態様1から11または28のいずれか一項に記載の免疫原性コンジュゲートにおいて、莢膜多糖と結合する抗体。
[態様81]
態様80に記載の抗体を含む組成物。
[態様82]
抗体を生成する方法であって、態様29から63のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を、対象に投与するステップを含む方法。
[態様83]
態様82に記載の方法によって生成された抗体。
[態様84]
対象に受動免疫を付与する方法であって、
(a)態様29から63のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を使用して、抗体調製物を産生するステップと、
(b)抗体調製物を対象に投与して、受動免疫を付与するステップと
を含む方法。
[態様85]
態様1から11または態様28のいずれか一項に記載の免疫原性多糖−タンパク質コンジュゲートを作製する方法であって、
(a)GBS莢膜多糖を酸化剤と反応させて、活性化多糖をもたらすステップと、
(b)活性化多糖を担体タンパク質と反応させて、多糖−タンパク質コンジュゲートをもたらすステップと
を含む方法。
[態様86]
ステップ(b)が、極性非プロトン性溶媒中で行われる、態様85に記載の方法。
[態様87]
溶媒が、ジメチルスルホキシド(DMSO)、スルホラン、ジメチルホルムアミド(DMF)およびヘキサメチルホスホルアミド(HMPA)からなる群から選択される、態様86に記載の方法。
[態様88]
溶媒が、ジメチルスルホキシド(DMSO)である、態様87に記載の方法。
[態様89]
多糖を、0.01から10.0モル当量の酸化剤と反応させる、態様85から88のいずれか一項に記載の方法。
[態様90]
酸化剤が、過ヨウ素酸塩である、態様85から89のいずれか一項に記載の方法。
[態様91]
過ヨウ素酸塩が、過ヨウ素酸ナトリウムである、態様90に記載の方法。
[態様92]
ステップ(a)の酸化反応が、1時間から50時間の間である、態様85から91のいずれか一項に記載の方法。
[態様93]
酸化反応の温度が、約2℃から約25℃の間に維持される、態様85から92のいずれか一項に記載の方法。
[態様94]
酸化反応が、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)およびビス−トリスからなる群から選択される緩衝剤中で行われる、態様85から93のいずれか一項に記載の方法。
[態様95]
緩衝剤が、約1mMから約500mMの間の濃度を有する、態様94に記載の方法。
[態様96]
酸化反応が、約4.0から約8.0の間のpHで行われる、態様85から95のいずれか一項に記載の方法。
[態様97]
酸化剤が、2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ(TEMPO)である、態様85に記載の方法。
[態様98]
N−クロロスクシンイミド(NCS)が、共酸化剤である、態様97に記載の方法。
[態様99]
ステップ(a)が、クエンチング剤の添加により酸化反応物をクエンチするステップをさらに含む、態様85から98のいずれか一項に記載の方法。
[態様100]
多糖の濃度が、約0.1mg/mLから約10.0mg/mLの間である、態様85から99のいずれか一項に記載の方法。
[態様101]
活性化多糖の酸化度が、5から25の間である、態様85から100のいずれか一項に記載の方法。
[態様102]
活性化多糖を凍結乾燥するステップをさらに含む、態様85から101のいずれか一項に記載の方法。
[態様103]
活性化多糖が、スクロース、トレハロース、ラフィノース、スタキオース、メレジトース、デキストラン、マンニトール、ラクチトールおよびパラチニットからなる群から選択される糖の存在下で凍結乾燥される、態様102に記載の方法。
[態様104]
ステップ(b)が、
(1)活性化多糖を担体タンパク質と配合するステップと、
(2)配合された活性化多糖および担体タンパク質を、還元剤と反応させて、GBS莢膜多糖−担体タンパク質コンジュゲートを形成するステップと
を含む、態様85から103のいずれか一項に記載の方法。
[態様105]
ステップ(2)における活性化多糖の濃度が、約0.1mg/mLから約10.0mg/mLの間である、態様104に記載の方法。
[態様106]
活性化多糖対担体タンパク質の初期比(重量/重量)が、5:1から0.1:1の間である、態様104または105に記載の方法。
[態様107]
還元剤が、ブレンステッドもしくはルイス酸、ピリジンボラン、2−ピコリンボラン、2,6−ジボラン−メタノール、ジメチルアミン−ボラン、t−BuMeiPrN−BH3、ベンジルアミン−BH3または5−エチル−2−メチルピリジンボラン(PEMB)の存在下、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムおよび亜鉛からなる群から選択される、態様104から106のいずれか一項に記載の方法。
[態様108]
還元剤が、シアノ水素化ホウ素ナトリウムである、態様107に記載の方法。
[態様109]
還元剤の分量が、約0.1から約10.0モル当量の間である、態様104から108のいずれか一項に記載の方法。
[態様110]
ステップ(2)の還元反応の持続時間が、1時間から60時間の間である、態様104から109のいずれか一項に記載の方法。
[態様111]
還元反応の温度が、10℃から40℃の間に維持される、態様104から110のいずれか一項に記載の方法。
[態様112]
水素化ホウ素の添加により、未反応のアルデヒドをキャップするステップ(ステップ(c))をさらに含む、態様104から111のいずれか一項に記載の方法。
[態様113]
水素化ホウ素の分量が、約0.1から約10.0モル当量の間である、態様112に記載の方法。
[態様114]
水素化ホウ素が、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム、水素化ホウ素カルシウムおよび水素化ホウ素マグネシウムからなる群から選択される、態様112に記載の方法。
[態様115]
水素化ホウ素が、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)である、態様114に記載の方法。
[態様116]
キャップするステップの持続時間が、0.1時間から10時間の間である、態様112から114のいずれか一項に記載の方法。
[態様117]
キャップするステップの温度が、約15℃から約45℃の間に維持される、態様112から116のいずれか一項に記載の方法。
[態様118]
多糖−タンパク質コンジュゲートを精製するステップをさらに含む、態様85から117のいずれか一項に記載の方法。
[態様119]
多糖−タンパク質コンジュゲートが、多糖の総量と比較して約40%未満の遊離多糖を含む、態様85から118のいずれか一項に記載の方法。
[態様120]
コンジュゲート中における多糖対担体タンパク質の比(重量/重量)が、約0.5から約3.0の間である、態様85から119のいずれか一項に記載の方法。
[態様121]
コンジュゲートのコンジュゲーションの程度が、2から15の間である、態様85から120のいずれか一項に記載の方法。
[態様122]
多糖−タンパク質コンジュゲートを作製する方法であって、
(a)単離されたGBS莢膜多糖を酸化剤と反応させるステップと、
(b)クエンチング剤の添加によりステップ(a)の酸化反応物をクエンチして、活性化GBS莢膜多糖をもたらすステップと、
(c)活性化GBS莢膜多糖を担体タンパク質と配合するステップと、
(d)配合された活性化GBS莢膜多糖および担体タンパク質を還元剤と反応させて、GBS莢膜多糖−担体タンパク質コンジュゲートを形成するステップと、
(e)水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)の添加により、未反応のアルデヒドをキャップするステップと
を含み、
ステップ(c)および(d)はDMSO中で行われる、方法。
本発明の態様
下記の条項は、本発明の追加の実施形態を記述するものである:
(a)C67〜C151のいずれか一項の免疫原性組成物を使用して、抗体調製物を産生するステップと、
(b)抗体調製物を対象に投与して、受動免疫を付与するステップと
を含む方法。
(a)GBS莢膜多糖を酸化剤と反応させて、活性化多糖をもたらすステップと、
(b)活性化多糖を担体タンパク質と反応させて、多糖−タンパク質コンジュゲートをもたらすステップと
を含む方法。
(1)活性化多糖を担体タンパク質と配合するステップと、
(2)配合された活性化多糖および担体タンパク質を、還元剤と反応させて、GBS莢膜多糖−担体タンパク質コンジュゲートを形成するステップと
を含む、C181〜C199のいずれか一項の方法。
(a)単離されたGBS莢膜多糖を酸化剤と反応させるステップと、
(b)クエンチング剤の添加によりステップ(a)の酸化反応物をクエンチして、活性化GBS莢膜多糖をもたらすステップと、
(c)活性化GBS莢膜多糖を担体タンパク質と配合するステップと、
(d)配合された活性化GBS莢膜多糖および担体タンパク質を還元剤と反応させて、GBS莢膜多糖−担体タンパク質コンジュゲートを形成するステップと、
(e)水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)の添加により、未反応のアルデヒドをキャップするステップと
を含み、
ここで、ステップ(c)および(d)はDMSO中で行われる方法。
Claims (42)
- 多糖−担体タンパク質コンジュゲートを含む免疫原性組成物であって、ここにおいて、前記コンジュゲートは、B群レンサ球菌(GBS)血清型Ia、Ib、II、III、IVおよびV由来の莢膜多糖を含み、前記担体タンパク質はCRM197であり、そして、前記莢膜多糖が、60%超のシアル酸レベルを有する、前記免疫原性組成物。
- 前記莢膜多糖が、95%超のシアル酸レベルを有する、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- 前記莢膜多糖が、100%のシアル酸レベルを有する、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- 前記莢膜多糖が、多糖1mM当たり少なくとも0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9または0.95mMのシアル酸を有する、請求項1から3のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 前記莢膜多糖が、5kDaから1,000kDaの間、25kDaから750kDaの間、25kDaから400kDaの間、25kDaから200kDaの間、または100kDaから400kDaの間の分子量を有する、請求項1から4のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記コンジュゲートの分子量が、300kDaから20,000kDaの間、1,000kDaから15,000kDaの間、または1,000kDaから10,000kDaの間である、請求項1から5のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記莢膜多糖が、0%から40%の間、O−アセチル化されている、請求項1から6のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記莢膜多糖が、5%未満、4%未満、3%未満、2%未満、または1%未満、O−アセチル化されている、請求項1から7のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記莢膜多糖が、糖繰り返し単位1mM当たり少なくとも0.1、0.2、0.3、0.35または0.4mMのO−アセテートを有する、請求項1から8のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記莢膜多糖が、糖繰り返し単位1mM当たり0.01、0.02、0.03、0.04、または0.05mM未満のO−アセテートを有する、請求項1から8のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 薬学的に許容できる賦形剤、緩衝剤、安定剤、アジュバント、抗凍結剤、塩、二価カチオン、非イオン性界面活性物質、フリーラジカル酸化の阻害剤、担体、またはそれらの混合物をさらに含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 緩衝剤をさらに含む、請求項11に記載の免疫原性組成物。
- 前記緩衝剤が、HEPES、PIPES、MES、トリス(トリメタミン)、リン酸塩、酢酸塩、ホウ酸塩、クエン酸塩、グリシン、ヒスチジンおよびコハク酸塩からなる群から選択される、請求項12に記載の免疫原性組成物。
- 界面活性剤をさらに含む、請求項11に記載の免疫原性組成物。
- 前記界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート−80、ポリソルベート−60、ポリソルベート−40、ポリソルベート−20およびポリオキシエチレンアルキルエーテルからなる群から選択される、請求項14に記載の免疫原性組成物。
- 賦形剤をさらに含む、請求項11に記載の免疫原性組成物。
- 前記賦形剤が、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、トレハロース、ラフィノース、スタキオース、メレジトース、デキストラン、マンニトール、ラクチトール、パラチニット、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、石粉、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、グリシン、アルギニン、リシン、塩化ナトリウム(NaCl)、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水およびエタノールからなる群から選択される、請求項16に記載の免疫原性組成物。
- アジュバントをさらに含む、請求項11に記載の免疫原性組成物。
- 前記アジュバントが、アルミニウムベースのアジュバントまたはQS−21である、請求項18に記載の免疫原性組成物。
- 緩衝剤、界面活性剤および賦形剤を含み、6.0から7.0のpHに緩衝されている、請求項1から19のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記組成物がさらにアジュバントを含む、請求項20に記載の免疫原性組成物。
- 各多糖−担体タンパク質コンジュゲートの5mcg/mlから50mcg/mlの用量を含む、請求項1から21のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記組成物が凍結乾燥される、請求項1から22のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、トレハロース、ラフィノース、スタキオース、メレジトース、デキストラン、マンニトール、ラクチトール、パラチニット、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、石粉、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、グリシン、アルギニン、リシン、塩化ナトリウム(NaCl)、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水およびエタノールからなる群から選択される、少なくとも1つの賦形剤の存在下で前記組成物が凍結乾燥される、請求項23に記載の免疫原性組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1から24のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 対象においてGBSに対する免疫応答を誘発する方法において使用するための、請求項1から24のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記対象が、妊娠を計画している女性または妊娠中の女性である、請求項26に記載の免疫原性組成物。
- 前記女性が、妊娠後半期、少なくとも妊娠20週、または妊娠27週から36週である、請求項27に記載の免疫原性組成物。
- 前記対象が、50歳以上、65歳以上、または85歳以上の成人である、請求項26に記載の免疫原性組成物。
- 前記対象が、免疫不全である、請求項26から29のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記対象が、肥満、糖尿病、HIV感染、がん、心血管疾患または肝疾患からなる群から選択される医学的状態を有する、請求項30に記載の免疫原性組成物。
- 前記B群レンサ球菌が、ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)である、請求項26から31のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 対象においてB群レンサ球菌に対する免疫応答を誘発する方法において使用するための、請求項1から24のいずれか一項に記載の免疫原性組成物
- 対象においてB群レンサ球菌に関連する疾患または状態を予防するまたは低減させる方法において使用するための、請求項1から24のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記対象が、妊娠を計画している女性または妊娠中の女性である、請求項33または34に記載の免疫原性組成物。
- 前記女性が、妊娠後半期、少なくとも妊娠20週、または妊娠27週から36週である、請求項35に記載の免疫原性組成物。
- 前記対象が、50歳以上、65歳以上、または85歳以上の成人である、請求項33または34に記載の免疫原性組成物。
- 前記対象が、免疫不全である、請求項33から37のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記対象が、肥満、糖尿病、HIV感染、がん、心血管疾患または肝疾患からなる群から選択される医学的状態を有する、請求項38に記載の免疫原性組成物。
- 前記B群レンサ球菌が、ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)である、請求項33から39のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 抗体を生成する方法であって、請求項1から24のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を、対象に投与するステップを含む方法、において使用するための請求項1から24のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 対象に受動免疫を付与する方法において使用するための請求項1から24のいずれか一項に記載の免疫原性組成物、であって、
前記方法は、
(a)請求項1から24のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を使用して、抗体調製物を産生するステップと、
(b)抗体調製物を対象に投与して、受動免疫を付与するステップと
を含む、
前記免疫原性組成物。
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