CN114073761B - 一种寡糖缀合物及其作为预防v型b族链球菌感染糖疫苗的应用 - Google Patents
一种寡糖缀合物及其作为预防v型b族链球菌感染糖疫苗的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明具体涉及一种寡糖缀合物及其作为预防V型B族链球菌感染糖疫苗的应用。本发明所述的V型GBS寡糖缀合物的寡糖半抗原是基于GBS天然荚膜多糖结构制备而得，将寡糖半抗原活化后与免疫载体进行共价偶联分别得到一系列结构明确的V型GBS寡糖缀合物。研究表明，本发明涉及的V型GBS寡糖缀合物均具有较强的免疫活性，能诱导机体产生高滴度的T细胞依赖的特异性IgG抗体，这种IgG抗体能够通过胎盘由母体运输到新生儿体内，提高新生儿的免疫力，对于预防新生儿GBS感染具有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于糖缀合物疫苗技术领域，具体涉及一种基于V型GBS荚膜多糖重复单元七糖及其二聚体制备的寡糖缀合物，以及所述寡糖缀合物作为预防V型B族链球菌感染的糖蛋白疫苗的应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
B族链球菌(Group B Streptococcus,GBS)是一种需氧革兰氏阳性球菌，多定植于人体下消化道与泌尿生殖道等部位，GBS的定植率与人种、年龄、地域及社会经济状况等因素密切相关(Vaccine 2013,31,D31.)。研究表明，GBS是妊娠女性围产期感染的首要病原菌，常见临床表现为无症状性菌尿、尿路感染、菌血症、绒毛膜羊膜炎和子宫内膜炎等，严重时可引发早产和流产(Vaccine 2013,31,D7.)。在孕妇正常分娩过程中，约50％的新生儿通过与母体的皮肤和粘膜接触而携带GBS，其携菌率与母体相似。GBS感染可导致新生儿患脑膜炎、肺炎和败血症等重症疾病。数据显示，全球新生儿GBS感染发病率约为0.53‰，死亡率约为10％。根据发病时间的不同，GBS感染可分为早期侵入性感染(0-6天)和晚期侵入性感染(7-90天)。早期侵入性感染主要引发新生儿患非特异性败血症，其临床表现为：高烧或体温过低、低血压及伴有呼吸困难的肺部感染等，治疗痊愈后，可能出现耳聋、视力受损、发育障碍以及脑瘫等症状。晚期侵入性感染主要引发新生儿患脑膜炎，其临床表现为：高烧、菌血症及病灶感染等。同时，GBS感染非妊娠成年人，可引发菌血症、蜂窝织炎、肺炎等疾病(N.Engl.J.Med.2000,343,175.)。目前防治GBS感染的主要措施是对孕产妇进行抗生素预防，但抗生素的滥用不仅增加了病菌的耐药性，而且不能降低新生儿GBS晚发型疾病的发生。因此，研究开发安全有效的新型GBS疫苗对于全球GBS感染的防治具有重要意义，是全世界亟待解决的一项课题(Vaccine 2013,31,D31)。
近年来，研究表明GBS表面荚膜多糖(Capsular polysaccharides,CPSs)是重要的毒力因子之一，是开发为相关血清型GBS糖蛋白疫苗的理想靶标分子(Nat.Rev.Microbiol.2006,4,932.)。它主要是由D-葡萄糖、D-半乳糖、D-N-乙酰氨基葡萄糖、L-鼠李糖和唾液酸等组成，其中唾液酸是重要的毒力成分，具有抗补体介导的吞噬细胞的吞噬作用(J.Infect.Dis.1992,166,574.)。根据荚膜多糖重复单元结构的差异，GBS可分为至少十种血清型(Ia,Ib,II-IX)，其结构如附图1所示。
流行病学研究表明，血清型Ia、Ib、II、III、V为GBS感染的主要致病型(Infect.Immun.2005,73,3096.)。本发明涉及到的V型GBS主要引发新生儿早期侵入性感染，其致死率高于其它血清型(J.Infect.Dis.2000,182,1129.；Clin.Infect.Dis.2004,38,1203.)。近年来，人们已经制备了GBS九种血清型(Ia、Ib、II-VIII)的天然多糖蛋白结合疫苗。动物实验表明，多种蛋白结合疫苗具有较好的耐受性，并能够诱导小鼠产生较高水平的特异性IgG抗体，该抗体通过胎盘传导给新生鼠后，可使新生鼠免受同源性血清型GBS的致死性攻击。其中，一些蛋白结合疫苗还进行了I期、II期临床试验，结果表明，其能显著提高受试者特异性IgG抗体滴度水平(Vaccine 2007,25,55.；Infect.Immun.1994,62,3236.)。上述动物实验和临床试验结果表明，CPS确实具有开发为一种有效的GBS糖疫苗的潜力，然而，对于上述的天然多糖蛋白结合疫苗具有制备和质量控制困难等难题。近年来发展的有效的糖疫苗研发策略是基于细菌表面CPS结构以设计并合成结构明确的糖半抗原，并将其与具有免疫活性的载体分子进行偶联以制备能引起T细胞免疫反应的糖缀合物疫苗。这种策略不仅保证了疫苗的安全有效性，而且可以克服上述天然多糖蛋白结合疫苗存在的质量控制困难等问题。
发明内容
基于上述背景技术的记载，本发明基于V型B族链球菌荚膜多糖设计并合成了一系列结构确证的寡糖分子，将合成的寡糖半抗原与具有免疫原性的载体(蛋白或糖脂)共价偶联制备得到结构新颖的全合成/半合成糖缀合物疫苗。经验证，该策略制备的糖缀合物疫苗中糖抗原结构明确，重现性好。寡糖与免疫载体偶联后可以增强糖抗原免疫原性，使其转化为T细胞依赖性抗原，同时可以克服由天然多糖导致的疫苗制备和质量控制困难等问题。
基于上述技术效果，本发明提供以下技术方案：
本发明第一方面，提供以下化合物作为V型B族链球菌半抗原的应用，所述化合物如下式1a或1b所示；
为了提升B族链球菌的预防治疗效果，本发明选择V型GBS荚膜多糖的一段多糖结构，即V型GBS荚膜多糖重复单元七糖1a及其二聚体1b作为寡糖半抗原，与免疫原性载体连接后得到一种寡糖缀合物，所述寡糖缀合物具有良好的免疫原性，能够引发机体针对V型B族链球菌的免疫效果。进一步的，基于1b制备的寡糖缀合物免疫效果优于1a缀合物。
基于上述两种糖类化合物的抗原性，本领域基于常规研究思路可将其应用制备糖疫苗、或者基于其抗原性，将所述糖化合物作为分子识别标记用于携带药物、检测试剂等靶向V型B族链球菌。
本发明第二方面，提供一种寡糖缀合物，所述寡糖缀合物由糖半抗原、连接臂及免疫载体依次连接构成，其结构通式如式(I)所示：
本发明所述的寡糖抗原经前期工作合成制备，V型GBS寡糖分子结构包括D-半乳糖、D-葡萄糖、D-N-乙酰氨基葡萄糖以及唾液酸，此类结构明确的寡糖分子与载体偶联制备的寡糖缀合物疫苗，尚未见文献报道。合成寡糖分子的还原端具有自由氨基结构，与载体之间的偶联效率高。动物免疫实验表明，本发明制备的糖缀合物疫苗免疫活性较强，例如，V型GBS重复单元单倍体分子结构及其二聚体分子结构与CRM197蛋白偶联制备的糖蛋白缀合物免疫小鼠后，均能显著提高小鼠体内的IgG1、IgG2a和IgG2b抗体滴度，结果还表明，二聚体偶联后的糖蛋白缀合物免疫活性更强，这一结果显示本发明中制备的糖缀合物是一种非常有潜力的抗V型GBS感染的糖疫苗。
本发明第三方面，提供第二方面所述糖缀合物在制备疫苗中的应用。
基于本发明研究提供的所述糖疫苗可用于预防高致病V型B族链球菌感染，对老年人、新生儿及孕妇等高危人群预防GBS感染具有重要的意义。
以上一个或多个技术方案的有益效果是：
本发明提出了预防V型GBS感染的新型糖缀合物疫苗及其制备方法与应用。本发明所述的血清型V型为GBS常见的致病型，涉及到的V型GBS寡糖片段均由化学法制备，其结构明确、组分单一，将其与载体蛋白CRM197或破伤风类毒素进行共价偶联，提高了糖缀合物疫苗的质量可控性。本发明所述的两种糖缀合物疫苗在动物实验中均表现出较好的免疫活性，有望对成人与婴幼儿产生较好的免疫保护作用，克服抗生素带来的细菌高耐药性的现状，降低孕妇产褥期脓毒血症和新生儿脑膜炎的发生，具有广阔的应用前景。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为背景技术中所述血清型Ia-IX GBS表面荚膜多糖重复单元结构示意图。
图2为实施例7中所述糖缀合物3a，3b免疫原性抗体滴度图。
图3为实施例7中所述糖缀合物4a，4b免疫原性抗体滴度图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
正如背景技术所介绍的，为了应对高致病V型GBS细菌引发的感染，本发明提出了一种基于V型GBS荚膜寡糖的糖缀合物，可作为糖疫苗能够引发良好的机体免疫效果。
本发明第一方面，提供以下化合物作为V型B族链球菌半抗原的应用，所述化合物如下式1a或1b所示；
为了提升B族链球菌的预防治疗效果，本发明选择V型GBS荚膜多糖的一段多糖结构，即V型GBS荚膜多糖重复单元七糖1a及其二聚体1b作为寡糖半抗原，与免疫原性载体连接后得到一种寡糖缀合物，所述寡糖缀合物具有良好的免疫抗原性，能够引发机体针对B族链球菌的免疫效果。进一步的，基于1b制备的寡糖缀合物免疫效果优于1a缀合物。
基于上述两种糖类化合物的抗原性，本领域基于常规研究思路可将其应用制备糖疫苗、或者基于其抗原性，将所述糖化合物作为分子识别标记用于携带药物、检测试剂等靶向V型B族链球菌。
优选的，所述应用方式包括但不限于将上述化合物用于制备V型B族链球菌糖疫苗，或用于制备基于抗原-抗体识别效应制备的靶向制剂、检测试剂，或将其应用于抗菌药物研发模型等。
进一步优选的，所述V型B族链球菌糖疫苗中，式1a或1b所示化合物与免疫载体，呈寡糖的缀合物形式。
本发明第二方面，提供一种寡糖缀合物，所述寡糖缀合物由糖半抗原、连接臂及免疫载体依次连接构成，其结构通式如式(I)所示：
优选的，所述糖半抗原结构如式(Ⅱ)所示：
优选的，所述连接臂结构如式(III)所示，任一种均可，
优选的，所述免疫载体选自人血清白蛋白(Human Serum Albumin，HSA)、牛血清白蛋白(Bovine Serum Albumin，BSA)、兔血清白蛋白(Rabbit Serum Albumin，RSA)、卵清白蛋白(Ovalbumin，OVA)、钥孔血蓝蛋白(Keyhole Limpet Hemocyanin，KLH)、破伤风类毒素(Tetanus Toxoid，TT)、白喉类毒素(Diphtheria Toxoid，DT)、白喉毒素无毒突变体(Diphtheria Toxin Mutant CRM197)、脱毒后的绿脓杆菌毒素A(Pseudomonas AeruginosaExotoxin A，PEA)、霍乱毒素/类毒素(Cholera Toxin/Cholera Toxoid,CT)、百日咳毒素/类毒素(Pertussis Toxin/Pertussis Toxoid，PT)、乙肝表面抗原(Hepatitis B SurfaceAntigen，HBsAg)、乙肝核心抗原(Hepatitis B Core Antigen，HBcAg)或单磷酰脂质A
(Monophosphoryl Lipid A，MPLA)的任一种。
在上述优选技术方案的一些具体实施方式中，所述寡糖缀合物结构如下：
在该系列的实施例中，所述寡糖缀合物的制备方法如下：将1a与双琥珀酰亚胺戊二酸酯溶于DMF与PBS的缓冲液中充分混合，向反应体系中加入乙酸乙酯得到白色固体部分，将所述白色固体与免疫载体溶于PBS缓冲溶液充分搅拌，通过分子筛洗脱以及透析的方式对寡糖缀合物进行纯化。
在该系列的实施例中，效果较好的一些方案中，所述免疫载体为CRM197蛋白或破伤风类毒素。
在上述优选技术方案的一些具体实施方式中，所述寡糖缀合物结构如下：
在该系列的实施例中，所述寡糖缀合物的制备方法如下：将1b与双琥珀酰亚胺戊二酸酯溶于DMF与PBS的缓冲液中充分混合，向反应体系中加入乙酸乙酯得到白色固体部分，将所述白色固体与免疫载体溶于PBS缓冲溶液充分搅拌，通过分子筛洗脱以及透析的方式对寡糖缀合物进行纯化。
在该系列的实施例中，效果较好的一些方案中，所述免疫载体为CRM197蛋白或破伤风类毒素。
本发明第三方面，提供第二方面所述糖缀合物在制备疫苗中的应用。
优选的，所述疫苗用于预防V型B族链球菌感染。
优选的，所述疫苗中包括第二方面所述糖缀合物、注射佐剂及药学上所必须的辅料。
进一步优选的，所述药学上所必须的辅料包括但不限于杀菌剂、防腐剂、保护剂、稳定剂或灭活剂。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案，以下实施例中所述试剂，除特别说明外，均为市售产品。以下实施例中所记载的糖化合物基于常规合成方法获得，如通过试剂公司合成等，其中七糖1a合成方法还记载于本课题组以往发表的学术论文中(Org.Lett.2016,18,5552.)。
实施例1
本实施例中，提供一种基于V型GBS荚膜多糖重复单元七糖的寡糖缀合物，所述寡糖缀合物制备方法如下：
1、寡糖抗原的活化
将V型GBS荚膜多糖重复单元七糖1a(10.0mg)和双琥珀酰亚胺戊二酸酯(30.8mg)溶解于DMF和PBS磷酸盐缓冲液(pH＝8.0，浓度0.1M)的混合溶液中(1mL,DMF:PBS＝4:1)，反应液室温搅拌6小时，高真空度减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯析出白色固体，过滤，乙酸乙酯搅洗该固体去除残留的双琥珀酰亚胺戊二酸酯，过滤，真空干燥，得到活化的V型GBS荚膜多糖重复单元七糖衍生物2a(9.9mg)，收率86％。
2、寡糖缀合物的合成
按照1:2的质量比取活化的寡糖2a(3.0mg)和CRM197蛋白(寡糖/蛋白＝1/2)溶于磷酸盐缓冲溶液(PBS buffer，0.1M，pH＝8.0，1.0mL)，反应液室温搅拌2天，用分子筛柱(Biogel A 0.5，磷酸盐缓冲溶液洗脱，0.1M，pH＝8.0)除去未反应的小分子物质，所得样品溶液用蒸馏水透析5次，除去无机盐，收集蛋白水溶液冻干得V型GBS荚膜多糖重复单元七糖-CRM197缀合物3a。使用硫酸-苯酚法(参考方法：医药导报，2008,12:1511)计算缀合物的载糖率为9.6％。
实施例2
本实施例中，提供又一种基于V型GBS荚膜多糖重复单元七糖的糖缀合物，所述寡糖抗原的活化如实施例1所示，所述寡糖缀合物合成方法如下：
按照1:1的质量比取活化的寡糖2a(3.0mg)和破伤风类毒素(寡糖/蛋白＝1/1)溶于磷酸盐缓冲溶液(PBS buffer，0.1M，pH＝8.0，0.5mL)，反应液室温搅拌3天，用分子筛柱(Biogel A 0.5，磷酸盐缓冲溶液洗脱，0.1M，pH＝8.0)除去未反应的小分子物质，所得样品溶液用蒸馏水透析5次，除去无机盐，收集蛋白水溶液冻干得V型GBS荚膜多糖重复单元七糖-破伤风类毒素缀合物4a。使用硫酸-苯酚法(参考方法：医药导报，2008,12:1511)计算缀合物的载糖率为8.9％。
实施例3
本实施例中，提供又一种基于V型GBS荚膜多糖重复单元七糖的糖缀合物，所述寡糖抗原的活化如实施例1所示，所述寡糖缀合物合成方法如下：
按照1:2的质量比取活化的寡糖2a(3.0mg)和HSA蛋白(寡糖/蛋白＝1/2)溶于磷酸盐缓冲溶液(PBS buffer，0.1M，pH＝8.0，0.5mL)，反应液室温搅拌3天，用分子筛柱(BiogelA 0.5，磷酸盐缓冲溶液洗脱，0.1M，pH＝8.0)除去未反应的小分子物质，所得样品溶液用蒸馏水透析5次，除去无机盐，收集蛋白水溶液冻干得V型GBS荚膜多糖重复单元七糖-HSA缀合物5a。用硫酸-苯酚法计算缀合物的载糖率为8.3％。
实施例4
本实施例中，提供一种基于V型GBS荚膜多糖重复单元二聚体十四糖的糖缀合物，所述寡糖缀合物合成方法如下：
1、寡糖抗原的活化
将V型GBS荚膜多糖重复单元二聚体十四糖1b(20.0mg)和双琥珀酰亚胺戊二酸酯(30.8mg)溶解于DMF和PBS磷酸盐缓冲液(pH＝8.0，浓度0.1M)的混合溶液中(1mL,DMF:PBS＝4:1)，反应液室温搅拌6小时，高真空度减压蒸馏除去溶剂,加入乙酸乙酯析出白色固体，过滤，乙酸乙酯搅洗该固体去除残留的双琥珀酰亚胺戊二酸酯，过滤，真空干燥，得到活化的V型GBS荚膜多糖重复单元二聚体衍生物2b(18.9mg)，收率83％。
2、寡糖缀合物的合成
按照1:2的质量比取活化的寡糖2b(6.0mg)和CRM197蛋白(寡糖/蛋白＝1/2)溶于磷酸盐缓冲溶液(PBS buffer，0.1M，pH＝8.0，1.0mL)，反应液室温搅拌2天，用分子筛柱(Biogel A 0.5，磷酸盐缓冲溶液洗脱，0.1M，pH＝8.0)除去未反应的小分子物质，所得样品溶液用蒸馏水透析5次，除去无机盐，收集蛋白水溶液冻干得V型GBS荚膜多糖重复单元二聚体十四糖-CRM197缀合物3b。使用硫酸-苯酚法(参考方法：医药导报，2008,12:1511)计算缀合物的载糖率为8.5％。
实施例5
本实施例中，提供又一种基于V型GBS荚膜多糖重复单元二聚体十四糖的糖缀合物，所述寡糖抗原的活化如实施例4所示，所述寡糖缀合物合成方法如下：
按照1:1的质量比取活化的寡糖2b(6.0mg)和破伤风类毒素(寡糖/蛋白＝1/1)溶于磷酸盐缓冲溶液(PBS buffer，0.1M，pH＝8.0，0.5mL)，反应液室温搅拌3天，用分子筛柱(Biogel A 0.5，磷酸盐缓冲溶液洗脱，0.1M，pH＝8.0)除去未反应的小分子物质，所得样品溶液用蒸馏水透析5次，除去无机盐，收集蛋白水溶液冻干得V型GBS荚膜多糖重复单元二聚体十四糖-破伤风类毒素缀合物4b。使用硫酸-苯酚法(参考方法：医药导报，2008,12:1511)计算缀合物的载糖率为8.1％。
实施例6
本实施例中，提供又一种基于V型GBS荚膜多糖重复单元二聚体十四糖的糖缀合物，所述寡糖抗原的活化如实施例4所示，所述寡糖缀合物合成方法如下：
按照1:2的质量比取活化的寡糖2b(6.0mg)和HSA蛋白(寡糖/蛋白＝1/2)溶于磷酸盐缓冲溶液(PBS buffer，0.1M，pH＝8.0，0.5mL)，反应液室温搅拌3天，用分子筛柱(BiogelA 0.5，磷酸盐缓冲溶液洗脱，0.1M，pH＝8.0)除去未反应的小分子物质，所得样品溶液用蒸馏水透析5次，除去无机盐，收集蛋白水溶液冻干得V型GBS荚膜多糖重复单元十四糖-HSA缀合物5b。用硫酸-苯酚法计算缀合物的载糖率为8.1％。
实施例7糖蛋白缀合物3a，3b，4a，4b的免疫活性抗体滴度测定
糖蛋白缀合物3a，3b，4a，4b的免疫活性测试在小鼠(Balb/c，雌性，每组6只)体内进行，免疫方式为对实验小鼠进行皮下注射，每只小鼠每次注射含3微克寡糖的糖蛋白缀合物，同时辅以Titermax Gold佐剂，分别在第1、15、22和29天进行注射免疫，分别在免疫前第0天和最后一次免疫后的第36天取血制备抗体血清，以寡糖缀合物5a，5b作为固定抗原，以酶联免疫吸附试验(ELISA)检测特异性抗体滴度，结果见图二、图三。
小鼠经糖缀合物3a，3b，4a，4b免疫后，血液中的抗体滴度显著增高，IgG1、IgG2a和IgG2b抗体滴度在总抗中占比较高，说明糖缀合物3a，3b，4a，4b诱导小鼠产生的免疫响应是T细胞参与的，主要诱导产生IgG，该响应能够使宿主细胞产生长久的免疫记忆，进而起到抗GBS感染的作用。IgG可通过胎盘由母体输送给婴儿，从而使新生儿体内也具有抗GBS感染的IgG抗体，从而降低新生儿的感染率与死亡率。通过对糖缀合物3a，3b，4a，4b免疫原性抗体滴度图的数据分析，研究结果表明V型GBS荚膜多糖重复单元二聚体-蛋白缀合物能够诱导小鼠产生更高的抗体滴度，上述动物免疫实验表明糖蛋白缀合物3a，3b，4a，4b均为非常有应用前景的预防V型GBS感染的糖缀合物疫苗。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.寡糖缀合物在制备V型B族链球菌疫苗中的应用，其特征在于，所述寡糖缀合物结构如下：
；
所述免疫载体选自人血清白蛋白、牛血清白蛋白、兔血清白蛋白、卵清白蛋白、钥孔血蓝蛋白、破伤风类毒素、白喉类毒素、白喉毒素无毒突变体、脱毒后的绿脓杆菌毒素A、霍乱毒素、百日咳毒素、乙肝表面抗原、乙肝核心抗原或单磷酰脂质A的任一种。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述寡糖缀合物的制备方法如下：将1b与双琥珀酰亚胺戊二酸酯溶于DMF与PBS的缓冲液中充分混合，向反应体系中加入乙酸乙酯得到白色固体部分，将所述白色固体与免疫载体溶于PBS缓冲溶液充分搅拌，通过分子筛洗脱以及透析的方式对寡糖缀合物进行纯化；
所述1b的结构式如下所示：
。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述免疫载体为CRM197蛋白或破伤风类毒素。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述疫苗中包括权利要求1-3任一项所述寡糖缀合物、注射佐剂及药学上所必须的辅料。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药学上所必须的辅料包括杀菌剂、防腐剂、保护剂、稳定剂或灭活剂。
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|---|---|---|---|---|
| CN107624070A (zh) * | 2015-05-04 | 2018-01-23 | 辉瑞大药厂 | B族链球菌多糖‑蛋白质缀合物、制造缀合物的方法、含缀合物的免疫原性组合物及其用途 |
| CN109045292A (zh) * | 2018-11-08 | 2018-12-21 | 山东大学 | 一种a群链球菌寡糖蛋白缀合物及其制备方法与应用 |
-
2020
- 2020-08-11 CN CN202010800607.3A patent/CN114073761B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107624070A (zh) * | 2015-05-04 | 2018-01-23 | 辉瑞大药厂 | B族链球菌多糖‑蛋白质缀合物、制造缀合物的方法、含缀合物的免疫原性组合物及其用途 |
| CN109045292A (zh) * | 2018-11-08 | 2018-12-21 | 山东大学 | 一种a群链球菌寡糖蛋白缀合物及其制备方法与应用 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Chemical Synthesis of the Repeating Unit of Type V Group B Streptococcus Capsular Polysaccharide;Gao Jian等;《Org. Lett.》;第18卷;摘要、第5552页右栏最后1段至第5554页右栏第1段 * |
| Liao Guochao等.Synthesis of a dimer of the repeating unit of type Ia Group B Streptococcus extracellular capsular polysaccharide and immunological evaluations of related protein conjugates.《Org Chem Front》.2019,第6卷(第21期),摘要、Results and Discussion、Scheme1-6. * |
| One-Pot Synthesis of the Repeating Unit of Type VII Group B Streptococcus Polysaccharide and the Dimer;Zhang Han等;《Org. Lett.》;第21卷;摘要、第2375页左栏第1段至第2376页右栏最后一段 * |
| Synthesis of a dimer of the repeating unit of type Ia Group B Streptococcus extracellular capsular polysaccharide and immunological evaluations of related protein conjugates;Liao Guochao等;《Org Chem Front》;第6卷(第21期);摘要、Results and Discussion、Scheme1-6 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114073761A (zh) | 2022-02-22 |
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