JP6884863B2 - ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤として使用される化合物、並びにその調製方法及び応用 - Google Patents
ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤として使用される化合物、並びにその調製方法及び応用 Download PDFInfo
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Description
本発明における「置換」は、所与の構造中の一又は複数の水素原子が、置換基により置換されることを意味する。置換基により所与の構造式中の複数の位置を置換できる場合、置換基は同じであるか、又は異なることもある。上記の置換基は、同じ又は異なる第2の置換基のうちの一又は複数により置換されていてもよい。本明細書に記載された第2の置換基は、それに限定されるものではないが、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アミド、アルキルアミノアシル、アリール、ヘテロアリール等であってもよい。ヘテロアルキルは、それに限定されるものではないが、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、アルキルチオ等であってもよい。
本発明により提供される化合物及びその医薬製剤は、ブルトン型チロシンキナーゼ、特にBTK受容体により調節された疾患又は状態を治療するための潜在的用途を有する。化合物は、式(I)で示される構造、又はその異性体、薬学的に許容可能な溶媒和物、若しくは塩を有し、
式中、Yは、置換されている若しくは置換されていないアリール又はヘテロアリールから選択され、
Rは、置換されている若しくは置換されていないアルケニル又はアルキニルから選択され、
Mは、置換されている若しくは置換されていないN含有スピロ環基又はN含有架橋環基から選択され、N原子はカルボニル基に結合しているか、
あるいはMは、式(II)に示される群から選択され、
Aは、置換されている若しくは置換されていないスピロ環基又は架橋環基であり、アミノ基はカルボニル基に結合している。
式中、n1、n2、mは、独立して、0、1、又は2であり、
nは、1、2、又は3であり、
X及びQは、独立して、CR2R3、N−R4、O、S、又はS(O)2から選択され、
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、H、置換されている又は置換されていないC1−10アルキル、置換されている又は置換されていないC1−10ヘテロアルキル、C1−10カルボニル、置換されている又は置換されていないC3−10シクロアルキル、置換されている又は置換されていないC3−10ヘテロシクロアルキルから選択される。R1、R2、R3、及びR4は、独立して、H、置換されている又は置換されていないC1−8アルキル、置換されている又は置換されていないC1−8ヘテロアルキル、C1−8カルボニル、置換されている又は置換されていないC3−8シクロアルキル、置換されている又は置換されていないC3−8ヘテロシクロアルキルから選択されることが好ましい。
式中、Pが、CR5R6、N−R7、又はOから選択され、
R7が、置換されている若しくは置換されていないC1−8アルキル、置換されている若しくは置換されていないC1−8ヘテロアルキル、置換されている若しくは置換されていないC3−8シクロアルキル、置換されている若しくは置換されていないC3−8ヘテロシクロアルキル、又は
である。
であることが好ましい。
式中、R’は、H、置換されている若しくは置換されていないC1−8アルキル、置換されている若しくは置換されていないC1−8ヘテロアルキル、置換されている若しくは置換されていないC1−8シクロアルキル、又は置換されている若しくは置換されていないC1−8ヘテロシクロアルキルであり、
R’は、H、置換されている若しくは置換されていないC1−6アルキル、置換されている若しくは置換されていないC1−6ヘテロアルキル、置換されている若しくは置換されていないC1−6シクロアルキル、又は置換されている若しくは置換されていないC1−6ヘテロシクロアルキルであることが好ましく、
R’は、H、メチル、エチル、N,N−ジメチルアミノメチル、N−メチル−N−シクロプロピルメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、N,N−ジシクロプロピルメチル、又はN−メチル−N−エチルメチルであることがより好ましい。
R10、R11、及びR12は、独立して、置換されている若しくは置換されていないアリール又はヘテロアリールから選択される。
本発明のさらに他の詳細な実施態様では、Yは、ジフェニルエーテル基であり、Mは、C5−10スピロ環基又は架橋環基であり、Rは、ビニル又はプロピニルであり、
本発明のさらに他の詳細な実施態様では、Yは、2−アミノピリジルベンズアミドであり、Mは、C5−10架橋環基であり、Rは、ビニルであり、
本発明のさらに他の詳細な実施態様では、Yは、ジフェニルエタノールであり、Mは、C5−10架橋環基であり、Rは、ビニルであり、
本発明のさらに他の詳細な実施態様では、Yは、ジフェニルエーテル基であり、Mは、C5−10架橋環基であり、Rは、ビニルであり、
本発明のさらに他の詳細な実施態様では、Yは、トリフルオロメチル置換2−アミノピリジルベンズアミドであり、Mは、C5−10架橋環基であり、Rは、ビニルである。
1) 2−クロロピラジンを原料として使用して、塩基性化合物の作用下で、(3−クロロピラジン−2−イル)メタノールを調製する工程、
2) (3−クロロピラジン−2−イル)メタノールからガブリエル合成により(3−クロロピラジン−2−イル)メチルアミンを調製する工程、
3) (3−クロロピラジン−2−イル)メチルアミンを式(III)で示されるスピロ環カルボン酸又は架橋環カルボン酸と反応させて、アミド化合物を調製する工程、
4) アミド化合物をオキシ塩化リンの作用下で閉環反応に供し、次いで、NBS臭素化により式(IV)で示される化合物を得る工程、
5) 上記の式(IV)で示される化合物をアルコール及びアンモニア水の作用下でアミノ化反応に供する工程、
6) 上記のアミノ化反応により得られた生成物、及び式(V−1)で示されるボロン酸又は式(V−2)で示されるボロン酸エステルを鈴木カップリング反応に供して、式(VI)で示される化合物を得る工程、
7) 上記の式(VI)で示される化合物、及び置換されている又は置換されていない2−ブチン酸を縮合剤の作用下で縮合反応に供して、式(I−1)の化合物を得る工程、
あるいは、上記の式(VI)で示される化合物を、塩基の作用下で、直接縮合により、又は直接縮合した後に塩化水素を除去してオレフィン化することにより、3−クロロプロピオニル塩化物又は塩化アクリロイルと反応させて、式(I−2)で示される化合物を得る工程、
あるいは、上記の式(VI)で示される化合物を、縮合剤の作用下で、式(VII)で示されるオレフィン酸誘導体と反応させて、式(I−3)又は式(I−4)の化合物を得る工程であって、R”がそれぞれH、又はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素である工程、
あるいは、上記の式(VI)で示される化合物を、縮合剤の作用下で、シアノ酢酸又ニトロ酢酸と反応させて、アミド化合物を得、次いで、式(VIII)で示されるアルデヒド化合物とのKnoevenagel反応に供して、式(I−4)で示される化合物を得る工程であって、R”がニトロ又はシアノである工程を含む方法を提供する。
DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドを表し、
NBSは、N−ブロモスクシンイミドを表し、
DCMは、ジクロロメタンを表し、
TEAは、トリエチルアミンを表し、
THFは、テトラヒドロフランを表し、
TFAは、トリフルオロ酢酸を表し、
EAは、酢酸エチルを表し、
PEは、石油エーテルを表し、
MeOHは、メタノールを表し、
EtOHは、エタノールを表し、
Et2Oは、ジエチルエーテルを表し、
DIEAは、N,N−ジイソプロピルエチルアミンを表し、
HBTUは、ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロリン酸塩を表し、
TLCは、薄層クロマトグラフィーを表し、
KOAcは、酢酸カリウムを表し、
X−phosは、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2,4,6−トリイソプロピルビフェニルを表し、
Pd2(dba)3は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムを表し、
Pd(pph3)4は、トリフェニルホスフィンパラジウムを表し、
n−BuLiは、tert−ブチルリチウムを表し、
EDCIは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を表し、
DIPEAは、N,N−ジイソプロピルエチルアミンを表し、
2−BuOHは、イソブタノールを表し、
STABは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを表し、
DMSOは、ジメチルスルホキシドを表し、
FAMは、カルボキシフルオレスセインを表し、
ATPは、アデノシン三リン酸を表し、
MEMは、最少必須培地を表し、
FBSは、ウシ胎仔血清を表し、
IMDMは、イスコフ改変ダルベッコ培地を表し、
PSは、ペニシリン−ストレプトマイシン溶液を表し、
RPMI1640培地は、ロズウェルパーク記念研究所1640培養培地を表し、
HEPESは、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸を表し、
EGTAは、エチレングリコールジエチルエーテルジアミン四酢酸を表す。
Na−ATPは、アデノシン三リン酸ナトリウムを表す。
合成工程は以下の通りである。
窒素の保護下で、無水THF500mL中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(72.8g、516.3mmol)の溶液に、n−BuLi(346mL、553.7mmol、THF1.6mol/L)を、−78℃でゆっくり滴下添加し、添加後に、反応混合物を0℃まで自然に温め、反応物を20分間撹拌し、その後、反応混合物を−78℃まで冷却させ、THF(100mL)中の2−クロロピラジン(50g、436.3mmol)の溶液を、30分内に、反応混合物に滴下添加した。反応混合物の色を、淡黄色から暗褐色まで変化させ、反応物を、−78℃で10分間撹拌した。DMF(84mL、1092mmol)をTHF(50mL)に溶解し、生じた溶液を、10分以内に、反応混合物に滴下添加し、反応系の温度を、−70℃から−78℃までの範囲内に制御した。−78℃で2時間撹拌しながら反応を行った。その後、MeOH(800mL)を反応混合物に添加し、添加後、NaBH4(33g、868mmol)を、反応混合物に、少しずつ添加した。添加後、反応混合物を室温まで自然に温めて、2時間撹拌した。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応混合物を、飽和NH4Clでクエンチし、DCM(1L×3)を用いて3回抽出した。有機相を水で洗浄し、無水Na2SO4で十分に乾燥させ、真空下で蒸発させ、その後、シリカゲルカラム(PE/EA=100/1〜5/1)により精製して、黄色の油性物質であった目標化合物60gを得た。
窒素の保護下で、THF500mL中の、(3−クロロピラジン−2−イル)メタノール(60g、414.9mmol)、トリフェニルホスフィン(130.4g、497.9mmol)、及びフタルイミド(73.2g、497.9mmol)の溶液に、DIAD(100.6g、497.9mmol)を、−5℃でゆっくり滴下添加した。添加後、反応混合物を20℃で3時間撹拌した。反応が完了したことをTLCが示した後、水を反応混合物に添加した。その後、生じた混合物をEA(1L×3)で抽出し、有機相を無水Na2SO4で十分に乾燥させ、真空下で蒸発させ、その後、高速クロマトグラフィー(PE/EA=30/l)により精製して、白色の固体であった目標化合物90.8gを得た。
窒素の保護下で、DCM/MeOH(800mL/400mL)中の2−((3−クロロピラジン−2−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(90g、328.5mmol)の混合溶液に、ヒドラジン水和物(41.1g、821.5mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、大量の白色の固体を反応系において形成させ、その反応系を吸引濾過にかけた。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮し、その後、生じた混合物を吸引濾過に再びかけた。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、無水Na2SO4でろ液を十分に乾燥させ、生じた混合物を真空下で蒸発させて、黄色の油性物質であった目標化合物38.2gを得た。
窒素の保護下で、DMF30mL(0℃)中の、(3−クロロピラジン−2−イル)メチルアミン(2.86g、20mmol)、(S)−5−tert−ブトキシカルボニル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−カルボン酸(4.82g、20mmol)、HOBt(3.51g、26mmol)、及びTEA(3.64g、36mmol)の溶液に、EDCI(4.97g、26mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を終夜、室温で撹拌した。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応物を水でクエンチし、EA(50mL×3)で抽出した。有機相を飽和ブラインで逆洗し、無水Na2SO4で十分に乾燥させ、真空下で蒸発させ、その後、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1−3/1)により精製して、黄色の固体であった目標化合物6.4gを得た。
氷塩浴中で、DMF/EA(7.5mL/50mL)中の(S)−6−(((3−クロロピラジン−2−イル)メチル)カルバモイル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(6.3g、17.18mmol)の混合溶液に、POCl3(12.6mL、103.08mmol)をゆっくりと滴下添加した。添加後、反応混合物を室温で2時間撹拌した。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応溶液を、Na2CO3(6mol/L)の溶液にゆっくり添加し、pHを8よりも高く維持し、有機相を分離させた。水性相をEA(20mL×3)で抽出し、有機相をプールし、無水Na2SO4で十分に乾燥させ、真空下で蒸発させ、その後、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1)により精製して、白色の固体であった目標化合物5.52gを得た。
氷塩浴中で、DMF50mL中の6−(8−クロロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸(S)−tert−ブチル(5.5g、15.77mmol)の溶液に、NBS(2.95g、16.56mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を、氷塩浴中で1時間撹拌した。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応溶液を、NaHCO3(1mol/L)溶液にゆっくり添加して、クエンチし、EA(20mL×3)で抽出した。有機相を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で十分に乾燥させ、真空蒸発させ、その後、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1)により精製して、赤褐色の固体であった目標化合物6.07gを得た。
室温で、6−(1−ブロモ−8−クロロイミダゾ[1,5−a]ピラジン3−イル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸(S)−tert−ブチル(5.5g、12.86mmol)を含む高圧反応装置に、2−BuOH15mL及びアンモニア水30mLを添加し、反応混合物を90℃で15時間撹拌した。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応混合物を真空下で濃縮して、固体の粗生成物を生じた。EA/PE(5/1)で粗生成物をパルプ状にして、淡黄色の固体であった純粋な目標化合物3.94gを得た。
窒素の保護下で、DMF50mL(0℃)中の、2−アミノピリジン(5g、53.19mmol)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(13.20g、53.19mmol)、DIPEA(13.72g、106.38mmol)の溶液に、HBTU(26.21g、69.15mmol)を、少しずつ添加した。反応混合物を、撹拌の下、室温で終夜反応させた。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応混合物を水でクエンチし、EA(30mL×3)で抽出した。有機相を飽和ブラインで逆洗し、無水Na2SO4で十分に乾燥させ、真空下で蒸発させ、その後、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=20/1)により精製して、灰白色の固体であった目標化合物13.1gを得た。
DCM(20mL)中の6−(8−アミノ−1−(4−(ピリジン−2−イルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸(S)−tert−ブチル(2.71g、5.16mmol)の溶液に、TFA(3mL)を添加した。反応混合物を、撹拌の下、室温で終夜反応させた。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応系を濃縮し、pHをNa2CO3(3mol/L)で8に調整した。反応混合物を、DCM/MeOH(10/1)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、その後、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=60/1−10/1)により精製して、白色の固体であった目標化合物1.98gを得た。
窒素の保護下で、DMF(3mL)中の、(S)−4−(8−アミノ−3−(5−アザスピロ[2.4]ヘプタン-6−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド(90mg、0.212mmol)、2−ブチン酸(19.6mg、0.233mmol)、DIPEA(82mg、0.636mmol)の溶液に、HBTU(96.4mg、0.254mmol)を添加した。反応混合物を、撹拌の下、室温で1時間反応させた。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応系を水でクエンチし、EA(10mL×3)で抽出した。有機相を飽和ブラインで逆洗し、無水Na2SO4で乾燥させ、下で蒸発させ、その後、分取シリカゲルプレート(DCM/MeOH=20/1)により精製して、黄色の固体であった目標化合物55mgを得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 0.58-0.77 (4H, m), 1.58 (1H, s), 1.99 (2H, s), 2.24-2.33 (2H, m), 3.51 (0.4H, d, J = 16.4 Hz), 3.61 (0.4H, d, J = 11.6 Hz), 3.61 (0.6H, d, J = 10.8 Hz), 3.84 (0.6H, d, J = 10.8 Hz), 5.56-5.59 (0.6H, m), 5.79-5.82 (0.4H, m), 6.14-6.20 (2H, m), 7.11-7.20 (2H, m), 7.73-7.79 (2.6H, m), 7.84-7.89 (1.4H, m), 8.16 (2H, dd, J = 8.4 Hz, 2.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 1.2 Hz), 10.85 (1H, s).
EM (計算値): 491.2;MS(ESI) m/e (M+1H)+: 492.2.
窒素の保護下で、DCM(10mL)中の、(S)−4−(8−アミノ−3−(5−アザスピロ[2.4]ヘプタン-6−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド(120mg、0.28mmol)、TEA(113.12mg、1.12mmol)の溶液に、3−クロロプロピオニル塩化物(35.6mg、0.28mmol)を、0℃で滴下添加した。反応混合物を、撹拌の下、室温で終夜反応させた。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応系を水でクエンチし、EA(10mL×3)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、その後、分取シリカゲルプレート(DCM/MeOH=15/1)により精製して、黄色の固体であった目標化合物40mgを得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 0.56-0.76 (4H, m), 2.24-2.26 (1.5H, m), 3.61-3.66 (1.5H, m), 3.87 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.60-5.68 (2H, m), 6.05-6.20 (3H, m), 6.55 (1H, dd, J = 16.8 Hz, 10.4 Hz), 7.11-7.20 (2H, m), 7.66-7.74 (2H, m), 7.83-7.88 (2H, m), 8.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.41 (1H, d, J = 3.6 Hz), 10.84 (1H, s).
EM (計算値): 479.2;MS(ESI) m/e (M+1H)+: 480.2.
原料として以下の化合物を使用し、以下の化合物を、実施例1又は実施例2の調製方法により調製した。化合物の構造及び核磁気特性分析データを表1に示す。表1は、本出願の実施例3から21において調製された化合物の、構造及び構造分析データの概要を示す。
を、文献Tetrahedron Letters 57(2016)599−602に従って調製し、
を、文献Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14(2004)6107−6111に従って調製し、
を、特許国際公開第2014/140081号A1に従って調製し、
を、特許国際公開第2011/35332号に従って調製し、
を、文献Journal of Organic Chemistry;vol.59;nb.2;(1994);p.276−277に従って調製し、
他の鍵となる中間体フラグメントは、直接購入するか、又は特注合成する。
合成工程は以下の通りである。
窒素の保護下で、DMF30mL(0℃)中の、(3−クロロピラジン−2−イル)メチルアミン(3.43g、24mmol)、(1R,3R,4S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸(5.80g、20mmol)、HOBt(4.21g、31.2mmol)、及びTEA(4.37g、43.2mmol)の溶液に、EDCI(5.97g、31.2mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を、撹拌の下、室温で終夜反応させた。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応混合物を水でクエンチし、EA(50mL×3)で抽出した。有機相を飽和ブラインで逆洗し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、その後、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1−3/1)により精製して、褐色の固体であった目標化合物8.0gを得た。
氷塩浴中で、DMF/EA(7.5mL/50mL)中の3−(((3−クロロピラジン−2−イル)メチル)カルバモイル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸(1R,3R,4S)−tert−ブチル(6.3g、17.18mmol)の混合溶液に、POCl3(12.6mL、103.08mmol)をゆっくりと滴下添加した。添加後、反応混合物を、2時間室温で撹拌した。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応混合物を、Na2CO3(6mol/L)の溶液にゆっくり添加し、pHを8よりも大きく維持した。有機相を分離し、水性相をEA(20mL×3)で抽出した。有機相をプールし、無水Na2SO4で十分に乾燥させ、真空下で蒸発させ、その後、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1)により精製して、黄色の固体であった目標化合物5.6gを得た。
氷塩浴中で、DMF50mL中の3−(8−クロロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸(1R,3S,4S)−tert−ブチル(4.95g、14.19mmol)の溶液に、NBS(2.66g、14.9mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を、氷塩浴中で1時間撹拌した。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応混合物を、Na2HCO3(1mol/L)の溶液にゆっくり添加して、反応物をクエンチし、反応混合物を、EA(20mL×3)で抽出した。有機相を飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で十分に乾燥させ、真空下で蒸発させ、その後、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1)により精製して、淡黄色の固体であった目標化合物5.2gを得た。
室温で、3−(1−ブロモ−8−クロロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン2−カルボン酸(1R,3S,4S)−tert−ブチル(4.4g、10.29mmol)の高圧反応装置に、2−BuOH15mL及びアンモニア水30mLを添加した。反応混合物を90℃で15時間撹拌した。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応混合物を真空下で濃縮して、固体の粗生成物を得た。EA/PE(5/1)で粗生成物をパルプ状にして、淡黄色の固体であった純粋な目標化合物3.2gを得た。
窒素の保護下で、ジオキサン/EtOH/水(36mL/12mL/12mL)中の、3−(8−アミノ−1−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸(1R,3S,4S)−tert−ブチル(3.5g、8.57mmol)、N−(ピリジン−2−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(3.33g、10.28mmol)、Na2CO3(1.82g、17.14mmol)の混合溶液に、Pd(PPh3)4(496.89mg、0.43mmol)を添加した。反応混合物を、撹拌の下、90℃で終夜反応させた。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応混合物を水でクエンチし、EA(40mL×3)で抽出した。有機相を飽和ブラインで逆洗し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、その後、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=60/1)により精製して、淡黄色の固体であった目標化合物2.8gを得た。
DCM(20mL)中の3−(8−アミノ−1−(4−(ピリジン−2−イルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸(1R,3S,4S)−tert−ブチル(2.98g、5.68mmol)の溶液に、TFA(3.5mL)を添加した。反応混合物を、撹拌の下、室温で終夜反応させた。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応系を濃縮し、pHをNa2CO3(3mol/L)で8に調整した。反応混合物を、DCM/MeOH(10/1)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、その後、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=60/1−10/1)により精製して、白色の固体であった目標化合物2.0gを得た。
窒素の保護下で、DCM(10mL)中の、4−(8−アミノ−3−((1R,3S,4S)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド(180mg、0.42mmol)、TEA(170mg、1.68mmol)の溶液に、3−クロロプロピオニル塩化物(53.4mg、0.42mmol)を、0℃で滴下添加した。反応混合物を、撹拌の下、室温で終夜反応させた。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応系を水でクエンチし、EA(10mL×3)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、その後、分取シリカゲルプレート(DCM/MeOH=15/1)により精製して、黄色の固体であった目標化合物48mgを得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.49-1.55 (2H, m), 1.74-1.80 (3H, m), 2.57-2.58 (1H, m), 2.67-2.73 (1H, m), 4.66 (0.2H, s), 4.74 (0.8H, s), 5.04 (0.2H, s), 5.25 (0.8H, s), 5.44-5.47 (0.2H, m), 5.65-5.68 (0.8H, m), 5.85 (0.2H, dd, J = 16.8 Hz, 10.4 Hz), 6.06-6.13 (3H, m), 6.76 (0.8H, dd, J = 16.8 Hz, 10.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.16-7.20 (1H, m), 7.71 (2H, dd, J = 8.4 Hz, 4.0 Hz), 7.82-7.88 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.40-8.41 (1H, m), 10.84-10.85 (1H, m).
EM (計算値): 479.2;MS (ESI) m/e (M+1H)+: 480.2
窒素の保護下で、DMF(10mL)中の、4−(8−アミノ−3−((1R,3S,4S)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド(180mg、0.424mmol)、2−ブチン酸(39.2mg、0.466mmol)、DIPEA(164mg、1.27mmol)の溶液に、HBTU(192.8mg、0.51mmol)を添加した。反応混合物を、撹拌の下、室温で1時間反応させた。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応系を水でクエンチし、EA(10mL×3)で抽出した。有機相を飽和ブラインで逆洗し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、その後、分取シリカゲルプレート(DCM/MeOH=20/1)により精製して、黄色の固体であった目標化合物95mgを得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.46-1.50 (2H, m), 1.67-1.86 (4H, m), 2.03 (2H, s), 2.60-2.63 (2H, m), 4.56-4.63 (1H, m), 5.01-5.21 (1H, m), 6.15-6.20 (2H, m), 7.12-7.20 (2H, m), 7.71-7.76 (2H, m), 7.84-7.88 (2H, m), 8.15-8.18 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.40-8.42 (1H, m), 10.85-10.86 (1H, m).
EM (計算値): 491.2; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 492.2.
以下の化合物を、実施例22又は実施例23の調製方法により調製した。化合物の構造及び核磁気特性分析データを表2に示す。表2は、本出願の実施例24−39において調製された化合物の、構造及び構造分析データを概説する。
(S)−4−(8−アミノ−3−(5−(ブタ−2−イノイル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン-6−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル1)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ベンズアミドの調製
合成の工程は以下の通りである。
窒素の保護下で、DMF30mL(0℃)中の、4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(4g、24.69mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(6.13g、24.69mmol)、DIPEA(6.37g、49.38mmol)の溶液に、HBTU(11.23g、29.63mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を、撹拌の下、室温で終夜反応させた。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応混合物を水でクエンチし、EA(20mL×3)で抽出した。有機相を飽和ブラインで逆洗し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、その後、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=20/1)により精製して、灰白色の固体であった目標化合物7.75gを得た。
窒素の保護下で、ジオキサン/EtOH/水(36mL/12mL/12mL)中の、6−(8−アミノ−1−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸(S)−tert−ブチル(3.5g、8.57mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド(4.03g、10.28mmol)、Na2CO3(1.82g、17.14mmol)の混合溶液に、Pd(PPh3)4(496.89mg、0.43mmol)を添加した。反応混合物を、撹拌の下、90℃で終夜反応させた。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応混合物を水でクエンチし、EA(40mL×3)で抽出した。有機相を飽和ブラインで逆洗し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、その後、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=60/1)により精製して、淡黄色の固体であった目標化合物3.2gを得た。
DCM(20mL)中の6−(8−アミノ−1−(4−((4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)フェニル)イミダゾ[1,5−aピラジン−3−イル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸(S)−tert−ブチル(3.2g、5.39mmol)の溶液に、TFA(3mL)を添加した。反応混合物を、撹拌の下、室温で終夜反応させた。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応系を濃縮し、pHをNa2CO3(3mol/L)で8に調整した。反応混合物を、DCM/MeOH(10/1)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、その後、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=60/1−10/1)により精製して、白色の固体であった目標化合物2.53gを得た。
窒素の保護下で、DMF(5mL)中の、(S)−4−(8−アミノ−3−(5−アザスピロ[2.4]ヘプタン-6−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド(100mg、0.203mmol)、2−ブチン酸(20.5mg、0.244mmol)、DIPEA(78.56mg、0.609mmol)の溶液に、HBTU(92.5mg、0.244mmol)を添加した。反応混合物を、撹拌の下、室温で1時間反応させた。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応系を水でクエンチし、EA(15mL×3)で抽出した。有機相を飽和ブラインで逆洗し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、その後、分取シリカゲルプレート(DCM/MeOH=20/1)により精製して、黄色の固体であった目標化合物60mgを得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 0.58-0.79 (4H, m), 1.58 (1H, s), 1.97 (2H, s), 2.24-2.33 (2H, m), 3.50-3.85 (2H, m), 5.57-5.59 (0.65H, m), 5.80-5.82 (0.35H, m), 6.14-6.22 (2H, m), 7.14 (0.65H, d, J = 4.8 Hz), 7.18 (0.35H, d, J = 4.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.74-7.79 (2H, m), 7.89-8.04 (1H, m), 8.17-8.20 (2H, m), 8.62 (1H, s), 8.70 (1H, d, J = 5.2 Hz), 10.82 (1H, s).
EM (計算値): 559.2; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 560.2
(S)−4−(3−(5−アクリロイル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン-6−イル)−8−アミノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ベンズアミドの調製
窒素の保護下で、DCM(10mL)中の、(S)−4−(8−アミノ−3−(5−アザスピロ[2.4]ヘプタン-6−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド(100mg、0.203mmol、TEA(103.1mg、1.02mmol))の溶液に、3−クロロプロピオニル塩化物(25.8mg、0.203mmol)を、0℃で滴下添加した。反応混合物を、撹拌の下、室温で終夜反応させた。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応系を水でクエンチし、EA(10mL×3)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、その後、分取シリカゲルプレート(DCM/MeOH=15/1)により精製して、黄色の固体であった目標化合物32mgを得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 0.56-0.76 (4H, m), 2.24-2.28 (1.5H, m), 3.61-3.66 (1.5H, m), 3.87 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.60-5.66 (2H, m), 6.05-6.19 (3H, m), 6.57 (1H, dd, J = 16.4 Hz, 10.4 Hz), 7.15 (0.7H, d, J = 5.2 Hz), 7.19 (0.3H, d, J = 5.2 Hz), 7.52-7.56 (1H, m), 7.76 (2H, dd, J = 8.0 Hz, 4.0 Hz), 7.83 (0.7H, d, J = 5.2 Hz), 7.97 (0.3H, d, J = 5.2 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.57 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 5.2 Hz), 11.12 (1H, s).
EM (計算値): 547.2; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 548.2
以下の化合物を、類似の構造を有する化合物を出発材料として使用し、実施例40又は実施例41の調製方法により調製した。化合物の構造及び核磁気特性分析データを表3に示す。表3は、本出願の実施例42から72において調製された化合物の、構造及び構造分析データを概説する。
1−((6S)−6−(8−アミノ−1−(4−(1−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)フェニル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン-5−イル)ブタ−2−イン−1−オンの調製
合成工程は以下の通りである。
窒素の保護下、−45℃で、THF30mL中の1−(4−ブロモフェニル)エタン−1−オン(5g、25.13mmol)の溶液に、臭化フェニルマグネシウム(10.05mL、30.15mmol、Et2O中3M)を滴下添加した。反応混合物を、撹拌の下、−45℃で1時間反応させた。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応物を、飽和NH4Clをゆっくり添加することによりクエンチし、撹拌して、0.5時間反応させた。水性相をEA(30mL×3)で抽出し、有機相を飽和ブラインでプールし、無水Na2SO4で十分に乾燥させ、真空下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=60/1−10/1)により精製して、目標化合物5.8gを得た。
窒素の保護下で、ジオキサン溶液30mL中の、1−(4−ブロモフェニル)−1−フェニルエタノール(5.2g、18.76mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(6.19g、24.39mmol)、KOAc(3.68g、37.52mmol)、及びX−Phos(894.2mg、1.876mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(858.9mg、0.938mmol)を添加した。反応混合物を、撹拌の下、90℃で終夜反応させた。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応混合物を水でクエンチし、EA(20mL×3)で抽出した。有機相を飽和ブラインで逆洗し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、その後、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=60/1−10/1)により精製して、灰白色の固体であった目標化合物4.8gを得た。
窒素の保護下で、ジオキサン/EtOH/水(12mL/4mL/4mL)中の、6−(8−アミノ−1−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸(S)−tert−ブチル(1g、2.45mmol)、1−フェニル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エタノール(872.2mg、2.69mmol)、Na2CO3(519.4mg、4.9mmol)の混合溶液に、Pd(PPh3)4(141.56mg、0.1225)を添加した。反応混合物を、撹拌の下、90℃で終夜反応させた。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応溶液を水でクエンチし、EA(10mL×3)で抽出した。有機相を飽和ブラインで逆洗し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、その後、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=60/1−30/1)により精製して、淡黄色の固体であった目標化合物837.1mgを得た。
室温で、DCM15mL中の(6S)−6−(8−アミノ−1−(4−(1−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)フェニル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸塩(837mg、1.59mmol)の溶液に、TFA(1mL)をゆっくり滴下添加した。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応系を濃縮し、濃縮した系のpHをNa2CO3(3mol/L)で8に調整し、得られた系をDCM/MeOH(10/1)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、白色の固体であった目標化合物642.8mgを得た。
窒素の保護下で、DMF(3mL)中の、1−(4−(8−アミノ−3−((S)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン-6−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)フェニル)−1−フェニルエタノール(80mg、0.188mmol)、2−ブチン酸(19mg、0.226mmol)、DIPEA(72.8mg、0.564mmol)の溶液に、HBTU(85.7mg、0.226mmol)を添加した。反応混合物を、撹拌の下、室温で2時間反応させた。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応系を水でクエンチし、EA(15mL×3)で抽出した。有機相を飽和ブラインで逆洗し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、その後、分取シリカゲルプレート(DCM/MeOH=15/1)により精製して、黄色の固体であった目標化合物20mgを得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 0.55-0.73 (4H, m), 1.58 (1H, s), 1.90 (3H, s), 2.01 (2H, s), 2.25-2.32 (2H, m), 3.52 (0.3H, d, J = 16.4 Hz), 3.62-3.65 (0.3H, m), 3.73 (0.7H, d, J = 10.8 Hz), 3.82 (0.7H, d, J = 10.8 Hz), 5.57-5.59 (1H, m), 5.71 (1H, s), 6.10-6.20 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.12-7.18 (1H, m), 7.27-7.33 (2H, m), 7.44-7.55 (6H, m), 7.78 (0.3H, d, J = 4.8 Hz), 7.86 (0.7H, d, J = 4.8 Hz).
EM (計算値): 491.2; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 492.2
1−((6S)−6−(8−アミノ−1−(4−(1−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)フェニル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン-5−イル)プロパ−2−エン−1−オンの調製
窒素の保護下で、DCM(10mL)中の、1−(4−(8−アミノ−3−((S)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン-6−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)フェニル)−1−フェニルエタノール(80mg、0.188mmol)、TEA(94.9mg、0.94mmol)の溶液に、3−クロロプロピオニル塩化物(23.9mg、0.188mmol)を、0℃で滴下添加した。反応混合物を、撹拌の下、室温で終夜反応させた。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応系を水でクエンチし、EA(10mL×3)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、その後、分取シリカゲルプレート(DCM/MeOH=15/1)により精製して、黄色の固体であった目標化合物15mgを得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 0.58-0.73 (4H, m), 1.91 (3H, s), 2.22-2.32 (2H, m), 3.50-3.67 (0.6H, m), 3.75-3.80 (1.4H, d, J = 10.8 Hz), 5.57-5.60 (1H, m), 5.65-5.67 (1H, m), 5.71 (1H, s), 6.08-6.20 (3H, m), 6.76 (1H, dd, J = 16.8 Hz, 10.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.10-7.18 (1H, m), 7.28-7.33 (2H, m), 7.46-7.55 (6H, m), 7.77 (0.4H, d, J = 4.8 Hz), 7.86 (0.6H, d, J = 4.8 Hz).
EM (計算値): 479.2; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 480.2
以下の化合物を、類似の構造を有する化合物を出発材料として使用し、実施例73又は実施例74の調製方法により調製した。化合物の構造及び核磁気特性分析データを表4に示す。表4は、本出願の実施例75から91において調製された化合物の、構造及び構造分析データを概説する。
(S)−1−(6−(8−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン-5−イル)ブタ−2−イン−1−オンの調製
合成工程は以下の通りである。
窒素の保護下で、ジオキサン/EtOH/水(12mL/4mL/4mL)中の、6−(8−アミノ−1−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸(S)−tert−ブチル(1g、2.45mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−フェノキシフェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(796.7mg、2.69mmol)、Na2CO3(519.4mg、4.9mmol)の混合溶液に、Pd(PPh3)4(141.56mg、0.1225mmol)を添加した。反応混合物を、撹拌の下、90℃で3時間反応させた。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応溶液を水でクエンチし、EA(10mL×3)で抽出した。有機相を飽和ブラインで逆洗し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=60/1−30/1)により精製して、淡黄色の固体であった目標化合物865.6mgを得た。
室温で、DCM15mL中の6−(8−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸(S)−tert−ブチル(865mg、1.74mmol)の溶液に、TFA(1mL)をゆっくり添加した。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応系を濃縮し、濃縮した系のpHをNa2CO3(3mol/L)で8に調整し、得られた系をDCM/MeOH(10/1)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、白色の固体であった目標化合物690mgを得た。
窒素の保護下で、DMF(3mL)中の、(S)−1−(4−フェノキシフェニル)−3−(5−アザスピロ[2.4]ヘプタン-6−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−アミン(80mg、0.20mmol)、2−ブチン酸(20.2mg、0.24mmol)、DIPEA(77.4mg、0.60mmol)の溶液に、HBTU(91mg、0.24mmol)を添加した。反応混合物を、撹拌の下、室温で2時間反応させた。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応系を水でクエンチし、EA(15mL×3)で抽出した。有機相を飽和ブラインで逆洗し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、分取シリカゲルプレート(DCM/MeOH=25/1)により精製して、白色の固体であった目標化合物30mgを得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 0.55-0.76 (4H, m), 1.58 (1H, s), 2.00 (2H, s), 2.26-2.33 (2H, m), 3.51 (0.4H, d, J = 16.4 Hz), 3.63 (0.4H, d, J = 11.6 Hz), 3.70 (0.6H, d, J = 10.8 Hz), 3.84 (0.6H, d, J = 10.8 Hz), 5.57-5.59 (0.6H, m), 5.77-5.82 (0.4H, m), 6.14-6.21 (2H, m), 7.03-7.19 (6H, m), 7.41-7.44 (2H, m), 7.57-7.61 (2H, m), 7.82 (0.6H, d, J = 5.2 Hz), 7.97 (0.4H, d, J = 5.2 Hz).
EM (計算値): 463.2; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 464.2
(S)−1−(6−(8−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン-5−イル)プロパ−2−エン−1−オンの調製
窒素の保護下で、DCM(10mL)中の、(S)−1−(4−フェノキシフェニル)−3−(5−アザスピロ[2.4]ヘプタン-6−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−アミン(80mg、0.20mmol)、TEA(101mg、1.0mmol)の溶液に、3−クロロプロピオニル塩化物(25.4mg、0.20mmol)を、0℃で滴下添加した。反応混合物を、撹拌の下、室温で終夜反応させた。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応系を水でクエンチし、EA(10mL×3)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、その後、分取シリカゲルプレート(DCM/MeOH=25/1)により精製して、白色の固体であった目標化合物20mgを得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.25-1.54 (5H, m), 2.47-2.55 (1H, m), 2.68-2.70 (1H, m), 4.61 (0.25H, s), 4.73 (0.75H, s), 5.01 (0.75H, s), 5.19 (0.25H, s), 5.44 (0.25H, d, J = 10.4 Hz), 5.65 (0.75H, dd, J = 10.4 Hz, 2.4 Hz), 5.70 (0.25H, dd, J = 16.8 Hz, 10.4 Hz), 6.04-6.15 (3H, m), 6.74 (0.75H, dd, J = 16.8 Hz, 10.4 Hz), 7.03-7.19 (6H, m), 7.42-7.44 (2H, m), 7.55-7.61 (2H, m), 7.81 (0.75H, d, J = 5.2 Hz), 7.97 (0.25H, d, J = 5.2 Hz).
EM (計算値): 451.2; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 452.2
以下の化合物を、類似の構造を有する化合物を出発材料として使用し、実施例92又は実施例93の調製方法により調製した。化合物の構造及び核磁気特性分析データを表5に示す。表5は、本出願の実施例94から111において調製された化合物の、構造及び構造分析データを概説する。
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(5−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン-6−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミドの調製
窒素の保護下で、DMF(3mL)中の、(S)−4−(8−アミノ−3−(5−アザスピロ[2.4]ヘプタン-6−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド(100mg、0.235mmol)、(E)−4−(ジメチルアミノ)−2−ブテン酸塩酸塩(46.7mg、0.282mmol)、及びDIPEA(121.26mg、0.94mmol)の溶液に、HBTU(106.9mg、0.282mmol)を添加した。反応混合物を、撹拌の下、室温で3時間反応させた。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応系を水でクエンチし、EA(15mL×3)で抽出した。有機相を飽和ブラインで逆洗し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、その後、分取シリカゲルプレート(DCM/MeOH=20/1)により精製して、淡黄色の固体であった目標化合物20mgを得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 0.56-0.73 (4H, m), 1.82 (2H, s), 2.13 (4H, s), 2.22-2.26 (1.5H, m), 3.05 (2H, d, J = 4.4 Hz), 3.62-3.66 (1.5H, m), 3.87 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.59-5.66 (1H, m), 6.03-6.15 (2H, m), 6.37-6.54 (2H, m), 7.14-7.21 (2H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.86-7.92 (2H, m), 8.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 1.8 Hz), 10.85 (1H, s).
EM (計算値): 536.3; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 537.3.
4−(8−アミノ−3−((1S)−2−((E)−4−(ジメチルアミノ)−2−ブテノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−1−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミドの調製
窒素の保護下で、DMF(3mL)中の、4−(8−アミノ−3−((1S)−オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−1−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド(100mg、0.228mmol)、(E)−4−(ジメチルアミノ)−2−ブテン酸塩酸塩(45.4mg、0.274mmol)、及びDIPEA(117.6mg、0.912mmol)の溶液に、HBTU(86.4mg、0.228mmol)を添加した。反応混合物を、撹拌の下、室温で3時間反応させた。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応系を水でクエンチし、EA(15mL×3)で抽出した。有機相を飽和ブラインで逆洗し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、その後、分取シリカゲルプレート(DCM/MeOH=20/1)により精製して、淡黄色の固体であった目標化合物28mgを得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.45-1.60 (3H, m), 1.77-1.84 (3H, m), 1.85-2.03 (2H, m), 2.13 (4H, s), 2.68-2.71 (1H, m), 2.89-2.92 (1H, m), 3.05 (2H, d, J = 4.4 Hz), 3.63-3.67 (1H, m), 3.88-3.94 (1H, m), 5.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.03-6.18 (2H, m), 6.41-6.54 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.18-7.20 (1H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.86-7.92 (2H, m), 8.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.42 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 1.8 Hz), 10.84 (1H, s).
EM (計算値):550.3; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 551.3
(S,E)−4−(8−アミノ−3−(5−(4−(シクロプロピル(メチル)アミノ)−2−ブテノイル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン-6−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミドの合成工程は、以下の通りである。
室温で、THF20mL中の、シクロプロピルアミン(2.2g、38.85mol)、K2CO3(3.6g、25.9mmol)の溶液に、ブロモクロトン酸エチル(純度90%、2.8g、12.95mmol)を添加し、室温で終夜撹拌した。反応が完了したことをTLCが検出した後、上記の反応混合物を水でクエンチし、EA(15mL×3)で抽出した。その有機相をプールし、飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で十分に乾燥させ、真空下で蒸発させて、さらに精製することなく次の工程の反応物のために使用できる目標化合物1.1gを得た。
窒素の保護下で、DCM中の(E)−エチル−4−(シクロプロピルアミノ)ブタ−2−エン酸塩(1.1g、6.5mmol)の溶液に、水性ホルムアルデヒド(38wt%、2.6g、32.5)を添加した。氷塩浴中で、STAB(4.1g、19.5mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を室温まで自然に温め、3時間撹拌した。反応が完了したことをTLCが検出した後、反応物を、水をゆっくり滴下添加することによりクエンチし、DCM(10mL×4)で抽出した。その有機相をプールし、飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で十分に乾燥させ、真空下で蒸発させ、その後、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=20/1)により精製して、黄色の油性物質であった目標化合物860mgを得た。
室温で、THF/水(5mL/3mL)中の4−(シクロプロピル(メチル)アミノ)ブタ−2−エン酸(E)−エチル(860mg、4.7mmol)の混合溶液に、LiOH(451.2mg、18.8mmol)を添加した。反応混合物を、室温で5時間撹拌した。反応が完了したことをTLCが検出した後、反応混合物を、DCM/MeOH(10/1、10mL×3)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で十分に乾燥させ、真空下で蒸発させ、白色の固体であった目標化合物750mgを得た。
窒素の保護下で、DMF(3mL)中の、(S)−4−(8−アミノ−3−(5−アザスピロ[2.4]ヘプタン-6−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド(100mg、0.235mmol)、(E)−4−(シクロプロピル(メチル)アミノ)−2−ブテン酸(48.2mg、0.282mmol)、及びDIPEA(121.26mg、0.94mmol)の溶液に、HBTU(106.9mg、0.282mmol)を添加した。反応混合物を、撹拌の下、室温で3時間反応させた。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応系を水でクエンチし、EA(15mL×3)で抽出した。有機相を飽和ブラインで逆洗し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、その後、分取シリカゲルプレート(DCM/MeOH=20/1)により精製して、淡黄色の固体であった目標化合物45mgを得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 0.24-0.39 (4H, m), 0.56-0.69 (4H, m), 1.44-1.46 (1H, m), 2.24-2.27 (1.5H, m), 3.23 (3H, s), 3.62-3.75 (3.5H, m), 3.85 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.65-5.68 (1H, m), 6.05-6.17 (2H, m), 6.37-6.50 (2H, m), 7.11-7.22 (2H, m), 7.66-7.71 (2H, m), 7.83-7.87 (2H, m), 8.13 (2H, , J = 8.4 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.41 (1H, d, J = 3.6 Hz), 10.86 (1H, s).
EM (計算値): 562.3; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 563.3
4−(8−アミノ−3−((1S)−2−((E)−4−(シクロプロピル(メチル)アミノ)−2−ブテノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−1−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミドの調製
窒素の保護下で、DMF(3mL)中の、4−(8−アミノ−3−((1S)−オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−1−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド(100mg、0.228mmol)、(E)−4−(シクロプロピル(メチル)アミノ−2−ブテン酸(46.9mg、0.274mmol)、及びDIPEA(117.6mg、0.912mmol)の溶液に、HBTU(86.4mg、0.228mmol)を添加した。反応混合物を、撹拌の下、室温で3時間反応させた。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応系を水でクエンチし、EA(15mL×3)で抽出した。有機相を飽和ブラインで逆洗し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、その後、分取シリカゲルプレート(DCM/MeOH=20/1)により精製して、淡黄色の固体であった目標化合物55mgを得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 0.24-0.39 (4H, m), 1.48-1.59 (3H, m), 1.79-1.85 (3H, m), 1.91-2.03 (2H, m), 2.13 (2H, s), 2.67-2.71 (1H, m), 2.88-2.92 (1H, m), 3.04 (2H, d, J = 4.4 Hz), 3.63-3.66 (1H, m), 3.88-3.92 (1H, m), 5.45 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.03-6.15 (2H, m), 6.41-6.54 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.17-7.20 (1H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.86-7.91 (2H, m), 8.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.42 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 1.8 Hz), 10.86 (1H, s).
EM (計算値): 576.3; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 577.3
(S,Z)−4−(8−アミノ−3−(5−(2−シアノ−4−メチル−2−ペンテノイル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン-6−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミドの合成工程は、以下の通りである。
窒素の保護下で、DMF(10mL)中の、(S)−4−(8−アミノ−3−(5−アザスピロ[2.4]ヘプタン-6−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド(300mg、0.705mmol)、2−シアノ酢酸(71.9mg、0.846mmol)、及びDIPEA(272.8mg、2.115mmol)の溶液に、HBTU(320.6mg、0.846mmol)を添加した。反応混合物を、撹拌の下、室温で3時間反応させた。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応系を水でクエンチし、EA(15mL×3)で抽出した。有機相を飽和ブラインで逆洗し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、その後、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=60/1 20/1)により精製して、黄色の固体であった目標化合物150mgを得た。
窒素の保護下で、MeOH(5mL)中の、(S)−4−(8−アミノ−3−(5−(2−シアノアセチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン-6−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド(120mg、0.244mmol)及びピペリジン(24.3mg、0.293mmol)の溶液に、イソブチルアルデヒド(26.4mg、0.366mmol)を添加した。反応混合物を、撹拌の下、室温で26時間反応させた。原料が完全に反応したことをTLCが示した後、反応系を水でクエンチし、DCM(15mL×3)で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、その後、シリカゲルプレート(DCM/MeOH=20/1)により精製して、黄色の固体であった目標化合物30mgを得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 0.56-0.76 (4H, m), 1.04-1.09 (6H, m), 2.24-2.26 (1.5H, m), 2.78-2.81 (1H, m), 3.61-3.66 (1.5H, m), 3.87 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.60-5.68 (1H, m), 6.05-6.20 (2H, m), 6.74-6.77 (1H, m), 7.11-7.20 (2H, m), 7.66-7.74 (2H, m), 7.83-7.88 (2H, m), 8.15 (2H, , J = 8.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.41 (1H, d, J = 3.6 Hz), 10.84 (1H, s).
EM (計算値): 546.2; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 547.3
4−(8−アミノ−3−((1S)−2−((Z)−2−シアノ−4−メチル−2−ペンテノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−1−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミドの調製
合成方法は、実施例116のものと同じであった。目標化合物20mgは、黄色の固体であり、それを分取シリカゲルプレート(DCM/MeOH=20/1)を用いて精製することによって得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.04-1.10 (6H, m), 1.48-1.61 (3H, m), 1.76-1.79 (1H, m), 1.85-2.02 (2H, m), 2.65-2.69 (1H, m), 2.77-2.82 (1H, m), 2.90-2.93 (1H, m), 3.63-3.66 (1H, m), 3.91-4.00 (1H, m), 5.44-5.46 (1H, m), 6.08-6.17 (2H, m), 6.74-6.76 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 5.2 Hz), 7.70-7.73 (2H, m), 7.84-7.90 (2H, m), 8.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.40 (1H, d, J = 4.0 Hz), 10.85 (1H, brs).
EM (計算値): 560.3; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 561.3
4−(3−((1R,2S,4S)−7−アクリロイル−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2−イル)−8−アミノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミドの調製
合成方法は、実施例2のものと同じであった。目標化合物15mgは、灰白色の固体であり、それを分取シリカゲルプレート(DCM/MeOH=20/1)を用いて精製することによって得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.49-1.57 (2H, m), 1.74-1.85 (3H, m), 2.33-2.39 (1H, m), 4.56-4.74 (2H, m), 5.15-5.17 (0.3H, m), 5.28-5.32 (0.7H, m), 5.55-5.69 (1H, m), 6.06-6.18 (3H, m), 6.72 (1H, dd, J = 16.8 Hz, 10.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.16-7.21 (1H, m), 7.71 (2H, dd, J = 8.4 Hz, 4.0 Hz), 7.83-7.87 (1H, m), 7.91 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.40-8.42 (1H, m), 10.84 (1H, s).
EM (計算値): 479.2; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 479.2
4−(8−アミノ−3−((1R,2S,4S)−7−(ブタ−2−イノイル)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミドの調製
合成方法は、実施例1のものと同じであった。目標化合物12mgは、灰白色の固体であり、それを分取シリカゲルプレート(DCM/MeOH=20/1)を用いて精製することによって得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.40-1.55 (3H, m), 1.73-1.82 (3H, m), 2.02 (2H, s), 2.33-2.40 (1H, m), 4.53-4.64 (2H, m), 5.13-5.17 (0.4H, m), 5.28-5.32 (0.6H, m), 6.11-6.23 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.19-7.22 (1H, m), 7.71 (2H, dd, J = 8.4 Hz, 4.0 Hz), 7.85-7.87 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.39-8.42 (1H, m), 10.83 (1H, s).
EM (計算値): 491.2; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 492.2
4−(3−(2−アクリロイル−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタノ−1−イル)−8−アミノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミドの調製
合成方法は、実施例2のものと同じであった。目標化合物10mgは、淡黄色の固体であり、それを分取シリカゲルプレート(DCM/MeOH=20/1)を用いて精製することによって得られた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.22-1.55 (3H, m), 1.74-1.80 (2H, m), 2.07-2.23 (3H, m), 2.37-2.41 (1H, m), 3.25-3.28 (1H, m), 3.81-3.84 (1H, m), 5.65-5.69 (1H, m), 6.06-6.20 (3H, m), 6.75 (1H, dd, J = 16.8 Hz, 10.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.16-7.21 (1H, m), 7.70 (2H, dd, J = 8.4 Hz, 4.0 Hz), 7.83-7.88 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.39-8.41 (1H, m), 10.84-10.85 (1H, m).
EM (計算値): 493.2; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 494.2
4−(8−アミノ−3−(2−(ブタ−2−イノイル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタノ−1−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミドの調製
合成方法は、実施例1のものと同じであった。目標化合物13mgは、淡黄色の固体であり、それを分取シリカゲルプレート(DCM/MeOH=20/1)を用いて精製することによって得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.25-1.53 (4H, m), 1.70-1.76 (2H, m), 2.01 (2H, s), 2.07-2.24 (3H, m), 2.35-2.41 (1H, m), 3.25-3.26 (1H, m), 3.81-3.84 (1H, m), 6.06-6.20 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.15-7.23 (1H, m), 7.68 (2H, dd, J = 8.4 Hz, 4.0 Hz), 7.81-7.85 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.39-8.41 (1H, m), 10.86-10.88 (1H, m).
EM (計算値): 505.2; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 506.2
4−(3−(2−アクリロイル−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1−イル)−8−アミノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミドの調製
合成方法は、実施例2のものと同じであった。目標化合物20mgは、淡黄色の固体であり、それを分取シリカゲルプレート(DCM/MeOH=20/1)を用いて精製することによって得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.25-1.51 (3H, m), 1.69-1.72 (1H, m), 1.90-1.93 (1H, m), 2.61-2.70 (2H, m), 3.03-3.07 (1H, m), 3.43-3.47 (1H, m), 5.61-5.68 (1H, m), 6.10-6.19 (3H, m), 6.73-6.75 (1H, m), 7.11-7.19 (2H, m), 7.73-7.86 (4H, m), 8.15 (2H, dd, J = 8.4 Hz, 2.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 1.2 Hz), 10.81 (1H, s).
EM (計算値): 479.2; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 480.2
4−(8−アミノ−3−(2−(ブタ−2−イノイル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミドの調製
合成方法は、実施例1のものと同じであった。目標化合物15mgは、淡黄色の固体であり、それを分取シリカゲルプレート(DCM/MeOH=20/1)を用いて精製することによって得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.31-1.56 (4H, m), 1.66-1.72 (1H, m), 1.95-1.98 (1H, m), 2.02 (2H, s), 2.59-2.72 (2H, m), 3.07-3.09 (1H, m), 3.44-3.47 (1H, m), 6.10-6.19 (2H, m), 7.12-7.19 (2H, m), 7.71-7.76 (2H, m), 7.84-7.89 (2H, m), 8.15-8.17 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.40-8.42 (1H, m), 10.85-10.87 (1H, m).
EM (計算値): 491.2; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 492.2
(S)−3−(3−(5−アクリロイル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン-6−イル)−8−アミノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミドの調製
合成方法は、実施例2のものと同じであった。目標化合物20mgは、淡黄色の固体であり、それを分取シリカゲルプレート(DCM/MeOH=20/1)を用いて精製することによって得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 0.58-0.72 (4H, m), 2.23-2.25 (1.6H, m), 3.63-3.66 (1.4H, m), 3.85 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.62-5.68 (2H, m), 6.05-6.17 (3H, m), 6.54 (1H, dd, J = 16.8 Hz, 10.4 Hz), 7.12-7.20 (2H, m), 7.78-7.83 (3H, m), 7.83-7.86 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.41 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.68 (1H, s), 10.82 (1H, s).
EM (計算値): 479.2; MS(ESI) m/e (M+1H)+: 480.2
(S)−2−(3−(5−アクリロイル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン-6−イル)−8−アミノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミドの調製
合成方法は、実施例2のものと同じであった。目標化合物18mgは、淡黄色の固体であり、それを分取シリカゲルプレート(DCM/MeOH=20/1)を用いて精製することによって得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 0.55-0.76 (4H, m), 2.23-2.26 (1.5H, m), 3.61-3.65 (1.5H, m), 3.86 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.62-5.68 (2H, m), 6.07-6.19 (3H, m), 6.55 (1H, dd, J = 16.8 Hz, 10.4 Hz), 7.13-7.20 (2H, m), 7.58-7.62 (2H, m), 7.70-7.72 (1H, m), 7.83-7.88 (2H, m), 8.12-8.14 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.40 (1H, d, J = 3.6 Hz), 10.84 (1H, s).
EM (計算値): 479.2; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 480.2
(1S,4S)−tert−ブチル−5−アクリロイル−6−(8−アミノ−1−(4−(ピリジン−2−カルバモイル)フェニル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸塩の調製
合成方法は、実施例2のものと同じであった。目標化合物25mgは、淡黄色の固体であり、それを分取シリカゲルプレート(DCM/MeOH=20/1)を用いて精製することによって得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.47-1.52 (9H, m), 1.99-2.01 (1H, m), 2.82-2.84 (1H, m), 3.24-3.48 (2H, m), 4.38-4.52 (1H, m), 4.96-5.24 (2H, m), 5.46-5.52 (0.4H, m), 5.65-5.76 (1H, m), 6.00-6.30 (3H, m), 6.86 (0.6H, dd, J = 16.8 Hz, 10.4 Hz), 7.17-7.25 (2H, m), 7.65-7.75 (3H, m), 7.84-7.88 (1H, m), 8.14-8.23 (3H, m), 8.40-8.42 (1H, m), 10.85 (1H, s).
EM (計算値): 580.3; MS(ESI) m/e (M+1H)+: 581.3
試験実施例1: BTKキナーゼ活性を阻害するためのインビトロアッセイ
1: 試験原理:
移動度シフトアッセイは、マイクロ流体チップ技術であり、マイクロ流体環境にキャピラリー電気泳動の基本概念を応用する。実験のために使用された基質は、蛍光標識を有するポリペプチドである。反応系における酵素の作用の下で、基質は生成物へと転換され、基質が運ぶ電荷もそれに応じて変化する。移動度シフトアッセイに関与する基質と生成物との間の電荷差の使用により、その2つの分離が達成され、それらをそれぞれ試験する。試験結果を変換率により表現する。
(1)試験される試料の調製: 100%のDMSOで、反応物の最終濃度の50倍、すなわち25μmol/Lまで希釈した。
(2)希釈: 25μmol/Lが初期濃度であり、その後、その濃度を4倍希釈し、10の濃度勾配で希釈した。
(3)100%DMSOを、それぞれポジティブコントロールウェル及びネガティブコントロールウェルに添加した。
(4)10の濃度で調製された化合物を、それぞれ1×キナーゼ緩衝液で10倍希釈し、ここで、キナーゼ緩衝液には、50mmol/Lの濃度及びpH7.5のヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸、0.01%ドデシルポリエチレングリコールエーテル、塩化マグネシウム10mmol/L、ジチオスレイトール2mmol/Lが含まれていた。
(5)2.5×酵素溶液の調製: キナーゼを、1×キナーゼ緩衝液に添加して、2.5×酵素溶液を形成した。
(6)2.5×基質溶液の調製: FAM標識ポリペプチド及びATPを、1×キナーゼ緩衝液に添加して、2.5×基質溶液を形成した。
(7)384ウェルプレートへの酵素溶液の添加: 5×化合物5μlを、384ウェル反応プレートに含まれる10%DMSOに溶解し、その後、2.5×酵素溶液10μlを添加し、得られた系を10分間室温でインキュベートした。
(8)384ウェルプレートへの基質溶液の添加: 2.5×基質溶液10μlを、384ウェル反応プレートに添加した。
(9)キナーゼ反応及び停止反応: 28℃で1時間インキュベートした後に、停止溶液25μlを添加して、反応を停止させ、ここで、停止溶液には、100mmol/Lの濃度及びpH7.5のヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸、0.015%ドデシルポリエチレングリコールエーテル、0.2%表面試薬No.3、エチレンジアミン四酢酸20mmol/Lが含まれていた。
(10)Caliperデータの読み取り: 変換率データをCaliperから読み取った。
試験する化合物をDMSOで希釈して、母液を、後で使用するために10mMの最終濃度で調製した。
3.1. CCK−8法によるTMD8及びOCI−ly10細胞の試験
対数増殖期細胞を採取し、集計し、完全培地中で再撹拌した。細胞濃度を、適切な濃度(細胞密度最適化試験結果に従って決定された)に調整し、96ウェルプレートに播種し、細胞懸濁液100μlを、各ウェルに添加した。細胞を、37℃、100%相対湿度、及び5%CO2のインキュベータ内で、24時間インキュベートした。
対数増殖期細胞を採取し、集計し、完全培地中で再撹拌した。細胞濃度を、適切な濃度(細胞密度最適化試験結果に従って決定された)に調整し、96ウェルプレートに播種し、細胞懸濁液100μlを、各ウェルに添加した。細胞を、37℃、100%相対湿度、及び5%CO2のインキュベータ内で、24時間インキュベートした。
腫瘍細胞増殖に対する薬物の阻害率を以下のように算出した: 腫瘍細胞増殖の阻害率%=[(Ac−As)/(Ac−Ab)]×100%
As: 試料(細胞+試験試薬+試験化合物)のOA
Ac: ネガティブコントロール(細胞+試験試薬+DMSO)のOA
Ab: ポジティブコントロール(培地+試験試薬+DMSO)のOA
1: 細胞培養
CHO hERG細胞を、上記の培地を含む培養皿中で増殖させ、37℃及び5%CO2のインキュベータ中で培養した。CHO hERG細胞を、電気生理学的実験の24−48時間前に、培養皿に配置された円形スライドガラスに移し、上記のものと同じ培地及び培養条件下で増殖させた。各円形スライド上のCHO hERG細胞の密度は、大部分の細胞が独立しており、個々のものであるという要件を満たすものとする。
手動のパッチクランプシステム(HEKA Electronics、Germanyから購入した、HEKA EPC−10信号増幅器及びデジタル変換システム)を、全細胞電流記録のためのこの実験で使用する。その表面上で増殖したCHO hERG細胞を有する円形スライドを、倒立顕微鏡の下の電気生理学的記録タンクに配置した。細胞外液を、記録タンク中で連続的に灌流させた(毎分約1mL)。従来の全細胞パッチクランプ電流記録技術を、実験手順において使用した。特に明記しない限り、実験は、従来の室温(約25℃)で実施した。細胞を、−80mVの電圧でクランプした。細胞のためのクランプ電圧を、+20mVまで減極して、hERGカリウムチャネルを活性化させ、5秒後に、細胞を−50mVまでクランプして、不活性化を排除し、テール電流を生成した。テール電流ピークを、hERG電流の大きさの値として使用した。上記の工程で記録されたhERGカリウム電流が、記録タンクにおける連続的な細胞外液の灌流下で安定した後、試験される薬物を、hERG電流に対する薬物の阻害効果が定常状態に達するまで、同時に灌流し、満たすことができる。通常は、最後の3つの逐次的な電流記録線の重ね合わせを、状態が安定していたかどうかを判断する基準として使用した。定常状態に達した後、細胞外液の灌流による洗浄を、薬物を添加する前の状態にhERGが戻るまで行った。1つの細胞を、一又は複数の薬物、又は複数の濃度の同じ薬物を試験するために使用できるが、異なる薬物間で、細胞外液を用いて洗浄する必要がある。シサプリド(Sigmaから購入した)を、実験においてポジティブコントロールとして使用して、使用される細胞の質が正常であることを確認した。
IC50の化合物を得るために、本発明者らは、試験のために以下の濃度(30、10、3、1、0.3、及び0.1μM)を選択した。試験前に、化合物を、DMSOを用いる漸進的な希釈の方法により、10、3、1、0.3、及び0.1mMの原液まで最初に希釈し、その後、細胞外液を用いて最終的なμMの試験濃度まで希釈した。他の化合物溶液の各々のDMSOの最終濃度は、化合物試験溶液30μMのDMSO濃度が0.3%であったことを除き、0.1%であった。ポジティブコントロール(シサプリド)の試験濃度は、0.1μMであった。全ての化合物溶液を、5から10分のルーチンの間に超音波処理し、振盪させて、化合物の完全な溶解を確実にした。
HEKA Patchmaster、Microsoft Excel、及びGraphpad Prismにより提供されたデータ分析ソフトウェアにより、試験データを分析した。
SDラット、雄(Shanghai Sippr−Bk Laboratory Animal Co.,Ltd.から購入された)、試験した各化合物を、薬物動態学的研究のために、経口投与(10mg/kg、各群中の3匹のラット)及び静脈内投与(1mg/kg、各群中の3匹のラット)により、SDラットに単回投与で投与した。試験した化合物を、DMSO/9%塩化ナトリウム注射液=5/95(V/V)を使用して溶解し、1分間ボルテックスにかけ、音波粉砕の1分後に、化合物を、投与のために溶液へと調合した。動物を経口投与の16−17時間前に絶食させ、給餌は投与の4時間後に戻した。経口及び静脈内投与後、薬物動態学的試料を、以下の時点で、頚静脈穿刺又は心臓穿刺によりSDラットから採取した:投与前、投与後5分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、及び24時間。各時点で3つの全血試料を採取し、採取量は約0.2mLであり、採取試料の血液凝固を、ヘパリンナトリウムにより阻止した。採取後、血液サンプルを氷上に直ちに配置し、遠心分離機にかけて、30分以内に血漿を分離した(遠心分離条件: 8000rpm、6分、2−8℃)。採取された血漿を、分析前に−70℃で保存した。血漿試料50μLを、1.5mL遠心分離管へと入れ、内部標準溶液250μL(内部標準は含まないが、添加されるメタノールと同じ体積のブランク)を添加し、ボルテックスで混ぜ合わせ、15000rpmで5分間遠心分離機にかけた。上澄み200μLを取り、96ウェル試料プレートに添加し、その試料をLC−MS/MSにより分析した。
Claims (13)
- 式(I)で示される構造を有する、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤として使用される化合物、又は薬学的に許容可能な溶媒和物若しくは塩
(式中、Yは、置換されている若しくは置換されていないアリール又はヘテロアリールから選択され、
Rは、置換されている若しくは置換されていないアルケニル又はアルキニルから選択され、
Mは、以下の群:
(上式中、Pは、CR5R6、N−R7、又はOから選択され、
R7は、置換されている若しくは置換されていないC1−8アルキル、置換されている若しくは置換されていないC1−8ヘテロアルキル、置換されている若しくは置換されていないC3−8シクロアルキル、置換されている若しくは置換されていないC3−8ヘテロシクロアルキル又は
であり、
R5、R6、及びR8は、独立して、置換されている若しくは置換されていないC1−8アルキル、又は置換されている若しくは置換されていないC1−8ヘテロアルキル、置換されている若しくは置換されていないC3−8シクロアルキル、置換されている若しくは置換されていないC3−8ヘテロシクロアルキルから選択される)から選択される、化合物。 - Rが、置換されている若しくは置換されていないアルケニル又はアルキニルである、請求項1に記載の化合物。
- Yが、置換されている若しくは置換されていないC5−10アリール又はヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- Yが、置換されているフェニルであり、フェニルの置換基が、置換されている又は置換されていないアミド、置換されている又は置換されていないアルキル、置換されている又は置換されていないエーテル基から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R10、R11、及びR12が、独立して、置換されている若しくは置換されていないフェニル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル又はピリミジニルから選択され、
上記の群の置換基が、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、置換されている又は置換されていないC1−10アルキル、置換されている又は置換されていないC1−10ヘテロアルキル、置換されている又は置換されていないC3−10シクロアルキル、置換されている又は置換されていないC3−10ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項7に記載の化合物。 - 以下の工程:
1) 2−クロロピラジンを原料として使用して、塩基性化合物の作用下で、(3−クロロピラジン−2−イル)メタノールを調製する工程、
2) (3−クロロピラジン−2−イル)メタノールからガブリエル合成により(3−クロロピラジン−2−イル)メチルアミンを調製する工程、
3) (3−クロロピラジン−2−イル)メチルアミンを式(III)で示されるスピロ環式カルボン酸又は架橋環式カルボン酸と反応させて、アミド化合物を調製する工程、
4) アミド化合物をオキシ塩化リンの作用下で閉環反応に供し、次いで、NBS臭素化により式(IV)で示される化合物を得る工程、
5) 上記の式(IV)で示される化合物をアルコール及びアンモニア水の作用下でアミノ化反応に供する工程、
6) 上記のアミノ化反応により得られた生成物、及び式(V−1)で示されるボロン酸又は式(V−2)で示されるボロン酸エステルを鈴木カップリング反応に供して、式(VI)で示される化合物を得る工程、
7) 上記の式(VI)で示される化合物、及び置換されている又は置換されていない2−ブチン酸を縮合剤の作用下で縮合反応に供して、式(I−1)の化合物を得る工程、
あるいは、上記の式(VI)で示される化合物を、塩基の作用下で、直接縮合により、又は直接縮合した後に塩化水素を除去してオレフィン化することにより、3−クロロプロピオニル塩化物又は塩化アクリロイルと反応させて、式(I−2)で示される化合物を得る工程、
あるいは、上記の式(VI)で示される化合物を、縮合剤の作用下で、式(VII)で示されるオレフィン酸誘導体と反応させて、式(I−3)又は式(I−4)の化合物を得る工程であって、R”がそれぞれH又はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素である工程、
あるいは、上記の式(VI)で示される化合物を、縮合剤の作用下で、シアノ酢酸又ニトロ酢酸と反応させて、アミド化合物を得、次いで、式(VIII)に示されるアルデヒド化合物とのKnoevenagel反応に供して、式(I−4)で示される化合物を得る工程であって、R”がニトロ又はシアノである工程を含み、
(上式中、Yは、置換されている若しくは置換されていないアリール又はヘテロアリールであり、
Mは、以下の群:
(上式中、Pは、CR5R6、N−R7、又はOから選択され、
R7は、置換されている若しくは置換されていないC1−8アルキル、置換されている若しくは置換されていないC1−8ヘテロアルキル、置換されている若しくは置換されていないC3−8シクロアルキル、置換されている若しくは置換されていないC3−8ヘテロシクロアルキル又は
であり、
R5、R6、及びR8は、独立して、置換されている若しくは置換されていないC1−8アルキル、又は置換されている若しくは置換されていないC1−8ヘテロアルキル、置換されている若しくは置換されていないC3−8シクロアルキル、置換されている若しくは置換されていないC3−8ヘテロシクロアルキルから選択される)から選択され、
R’は、H、置換されている又は置換されていないC1−8アルキル、置換されている又は置換されていないC1−8ヘテロアルキル、置換されている又は置換されていないC3−8シクロアルキル、置換されている又は置換されていないC3−8ヘテロシクロアルキルである)
を含む、請求項1から9の何れか一項に記載の化合物を調製する方法。 - 請求項1から9の何れか一項に記載の化合物若しくはその塩、又は請求項10に記載の調製方法により調製された化合物若しくはその塩、及び薬学的に許容可能な担体、添加剤、希釈剤、補助剤、ビヒクル、若しくはそれらの組み合わせを含む、薬学的組成物。
- BTK媒介疾患を治療又は緩和するための医薬の調製における、請求項1から9の何れか一項に記載の上記の化合物、又は請求項10に記載の調製方法により調製された化合物、又は請求項11に記載の薬学的組成物の使用であって、BTK媒介疾患が、免疫性疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患、アレルギー、感染症、増殖性状態及びがん性疾患、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される、使用。
- BTK媒介疾患が、関節リウマチ、感染性関節炎、催奇形関節炎、痛風性関節炎、脊椎炎、膵炎、慢性気管支炎、急性気管支炎、アレルギー性気管支炎、中毒性気管支炎、小児喘息、アレルギー性肺炎、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎、慢性鼻副鼻腔炎、嚢胞性繊維症又は粘液の粘性疾患、咳、肺気腫、間質性肺疾患、肺胞炎、鼻ポリープ、肺水腫、様々な原因の肺炎、エリテマトーデス、全身性強皮症、サルコイドーシス、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫のサブタイプ、マントル細胞リンパ腫(MCL)、慢性リンパ球性リンパ腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、B細胞慢性リンパ性白血病(CLL)、B細胞性前リンパ球性白血病、成熟B細胞急性リンパ芽球性白血病、17p欠失慢性リンパ性白血病、ワルデンストレームマクログロブリン血症、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節内辺縁帯B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、及び原発性滲出性リンパ腫、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項12に記載の使用。
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