JP6855042B2 - 関節症の症状を予防、軽減又は治療するための食品組成物及び経口医薬組成物 - Google Patents
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Description
また近年では、プロテオグリカンを関節内注入する治療も行われている(特許文献1)。
したがって、患者、特に高齢の患者の身体に負担をかけずに非侵襲的に、関節症の症状を予防、緩和、又は治療できる方法が望まれている。
〔1〕プロテオグリカンを含有する生物学的試料を界面活性剤の水溶液に浸漬する工程、及び浸漬後の溶液を回収する工程を含む、プロテオグリカンの製造方法によって得られたプロテオグリカンを含有する、関節症の症状を予防、軽減若しくは治療するための食品組成物又は経口医薬組成物。
〔2〕界面活性剤が、サポニン、レシチン、スークロース脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも1種である、〔1〕に記載の組成物。
〔3〕プロテオグリカンを含有する生物学的試料が、魚類、軟体動物、鳥類及び哺乳類の軟骨組織、筋肉繊維並びに皮からなる群から選択される少なくとも1種である、〔1〕又は〔2〕に記載の組成物。
〔4〕プロテオグリカンを含有する生物学的試料が、魚類、鳥類又は哺乳類の軟骨組織からなる群から選択される少なくとも1種である、〔3〕に記載の組成物。
〔5〕関節症が変形性関節症である、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の組成物。
〔6〕関節症における炎症を低減するための、〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の組成物。
本発明では、氷頭の他、エイの軟骨組織、サメの軟骨組織等の魚類由来の軟骨組織、ニワトリの軟骨組織等の鳥類の軟骨組織、更にはウシの喉軟骨や気管支軟骨、クジラの軟骨等の哺乳動物由来の軟骨組織も使用することができる。更に、軟体動物であるイカやタコの表皮・軟骨組織にもプロテオグリカンが存在することが知られており、これら軟体動物の表皮・軟骨等も本発明で使用することができる。また、哺乳動物血液中には硫酸をほとんど含まないコンドロイチン・タンパク質複合体(ビクニン)が存在しており、このコンドロイチンは、哺乳動物血液中のムコ多糖のほぼ100%を占めることが報告されている(Salier J.P., Rouet P., Raguenez G., Daveau M.: The inter-alpha-inhibitor family: from structure to regulation Biochem. J., 315, 1-9, 1996)ことから、哺乳動物の血液由来コンドロイチンも、本発明におけるプロテオグリカンを含む生物学的試料として使用できる。上記のプロテオグリカンを含む生物学的試料の多くは産業廃棄物であり、その入手は容易である。これらの原料は、界面活性剤水溶液への浸漬に先だって、表面積を増加させてプロテオグリカンの抽出量を上げるために、可能な限り細かく破砕すること、脱脂することなどの前処理を行なうことが好ましい。
更に、得られた濃縮液を食塩飽和エタノールに加えることで、ゲル状のプロテオグリカンを回収することもできる。このゲル状プロテオグリカンは真空凍結乾燥機を用いて固形物にしてもよいし、スプレードライヤーで乾燥させ、粉末状固形物としてもよい。
分子量の測定方法としては、高速液体クロマトグラフィ装置を用いる方法が挙げられる。
錠剤中における結晶セルロースの含有量は、1〜80重量%、好ましくは3〜75重量%である。錠剤中における結晶セルロースの含有割合が高すぎると、スティッキングが発生しやすくなる。逆に、結晶セルロースの含有割合が低すぎると、錠剤の硬度が低下する。
錠剤中に含める滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、タルク及びシリカヒドロゲルなどの一般的に使用されている滑沢剤が挙げられるが、中でも、ステアリン酸カルシウム、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースカルシウムが好ましい。錠剤中における滑沢剤の含有量は、0.5〜5質量%、好ましくは0.5〜3質量%である。錠剤中における滑沢剤の含有割合が少なすぎると、錠剤の製造過程でスティッキングやキャッピングなどの障害が発生しやすくなる。逆に、滑沢剤の含有割合が多すぎると錠剤の成形性が悪くなり、十分な錠剤硬度が得られない。
−40℃で冷凍保管したシロサケの頭部から摘出した鼻軟骨を電動のミートチョッパーで細かく破砕しミンチ状にした。ミンチ状にした鼻軟骨から脱脂及び脱水を行った。処理後の鼻軟骨を通風又は減圧乾燥したもの24gを出発原料とした。5リットルの抽出用容器にあらかじめ5℃に冷却しておいた蒸留水2970gを入れ、更に製造例1で使用した固形のスークロース脂肪酸エステル30gを投入し、総量3000g(1重量%)のスークロース脂肪酸エステル水溶液を準備した。この抽出容器に出発原料24gを投入し、スターラーを用いて攪拌しながら、12時間浸漬した。
浸漬終了後、内容物を1mm角のステンレススチール製こし器をセットした別の容器に移し、鼻軟骨を除去して、プロテオグリカンを含む抽出液を回収した。
抽出液を日立himacCF7D2型の遠心分離機を用いて3000rpm、20分の遠心分離を行い、固形分ならびに油脂分を除去して、プロテオグリカンを含む液相を回収した。
更に、この液相をフィルターペーパー(アドバンテック社製)を用いて濾過し、濾液の6倍量の蒸留水を加えた後、日本ミリポア製 BIOMAX 100K POLYETHERSULFONE(分画分子量10万)を用いて分画と濃縮を同時に行った。
得られた濃縮液の一部を採取し、液中の固形分重量を測定した。測定は、乾燥炉(YAMATO DX401)により、105℃、16時間乾燥させ、完全に水分を蒸発させた後、残った固形分をデジタル計量器(A&D社 GF−400)で精密に測定した。その結果、24gの出発原料から、換算値でその22.21%に相当する5.5gの乾燥固形分を得ることができた。
また、濃縮液をアミノ酸自動分析装置(日立製作所社製、L−8500 Amino Acid Analyzer)を用いてアミノ酸量を測定することで濃縮液中のコラーゲン量を定量するとともに、ガランボス法によりウロン酸量を定量してプロテオグリカン量を計算した。更に高速液体クロマトグラフィ装置(島津製作所、カラムTSK−GEL G4000PWXL)を用いて、プロテオグリカンの分子量を測定した。
これらの分析の結果、固形分中にタンパク質14.8%、灰分18.4%、炭水化物64.8%、脂質0%が存在することが判った。また、プロテオグリカンの分子量は約130万であった。
−40℃で冷凍保管したシロサケの頭部から摘出した鼻軟骨を電動のミートチョッパーで細かく破砕しミンチ状にした。ミンチ状にした鼻軟骨から脱脂及び脱水を行った。処理後の鼻軟骨を通風又は減圧乾燥したもの17.9gを出発原料とした。5リットルの抽出用容器にあらかじめ5℃に冷却しておいた蒸留水2495gを入れ、更に固形のキラヤサポニン5gを投入し、総量2500g(0.2重量%)のサポニン水溶液を準備した。この抽出容器に出発原料17.9gを投入し、スターラーを用いて攪拌しながら、12時間浸漬した。
浸漬終了後、内容物を1mm角のステンレススチール製こし器をセットした別の容器に移し、鼻軟骨を除去して、プロテオグリカンを含む抽出液を回収した。
抽出液を日立himacCF7D2型の遠心分離機を用いて3000rpm、20分の遠心分離を行い、固形分ならびに油脂分を除去して、プロテオグリカンを含む液相を回収した。
更に、この液相をフィルターペーパー(アドバンテック社製)を用いて濾過し、濾液の6倍量の蒸留水を加えた後、日本ミリポア製 BIOMAX 100K POLYETHERSULFONE(分画分子量10万)を用いて分画と濃縮を同時に行った。
得られた濃縮液の一部を採取し、液中の固形分重量を測定した。測定は、乾燥炉(YAMATO DX401)により、105℃、16時間乾燥させ、完全に水分を蒸発させた後、残った固形分をデジタル計量器(A&D社 GF−400)で精密に測定した。その結果、17.9gの出発原料から換算値でその18.41%に相当する3.29gの乾燥固形分を得ることができた。
また、濃縮液をアミノ酸自動分析装置(日立製作所社製、L−8500 Amino Acid Analyzer)を用いてアミノ酸量を測定することで濃縮液中のコラーゲン量を定量するとともに、ガランボス法によりウロン酸量を定量してプロテオグリカン量を計算した。更に高速液体クロマトグラフィ装置(島津製作所、カラムTSK−GEL G4000PWXL)を用いて、プロテオグリカンの分子量を測定した。
これらの分析の結果、固形分中にタンパク質17%、灰分22.4%、炭水化物60.6%、脂質0%が存在することが判った。また、プロテオグリカンの分子量は約120万であった。
−40℃で冷凍保管したアオザメから摘出した軟骨を電動のミートチョッパーで細かく破砕しミンチ状にしたものを200g用意し、出発原料とした。5リットルの抽出用容器にあらかじめ0℃に冷却しておいた蒸留水2376gを入れ、更に固形のスークロース脂肪酸エステル(C12;HLB14 〜18)24gを投入し、総量2400g(1重量%)のスークロース脂肪酸エステル水溶液を準備した。この抽出用容器に出発原料200gを投入し、スターラーを用いて攪拌しながら、12時間浸漬した。
浸漬終了後、内容物を1mm角のステンレススチール製こし器をセットした別の容器に移し、プロテオグリカンを含む抽出液を回収した。
抽出液をIWAKI CFS−400型の遠心分離機を用いて1500×g、30分の遠心分離を行い、固形分ならびに油脂分を除去して、プロテオグリカンを含む液相を回収した。
更にこの液相を、フィルターペーパー(アドバンテック社製)を用いて濾過し、濾液の6倍量の蒸留水を加えた後、日本ミリポア製 PREP/SCALE TFF膜(分画分子量10万)を用いて分画と濃縮を同時に行った。
得られた濃縮液の一部を採取し、液中の固形分重量を測定した。測定は、乾燥炉(YAMATO DX401)により、105℃、16時間乾燥させ、完全に水分を蒸発させた後、残った固形分をデジタル計量器(A&D社 GF−400)で精密に測定した。その結果、200gの出発原料から、換算値でその2.75%に相当する5.5gの乾燥固形分を得ることができた。
また、濃縮液をアミノ酸自動分析装置(日立製作所社製、L−8500 Amino Acid Analyzer)を用いてアミノ酸量を測定することで濃縮液中のコラーゲン量を定量するとともに、カルバゾール法によりウロン酸量を定量してプロテオグリカン量を計算した。
更に高速液体クロマトグラフィ装置(島津製作所、カラムAsahipak)を用いて、プロテオグリカンの分子量を測定した。
これらの分析の結果、固形分中にタンパク質35%、灰分21.5%、炭水化物42.9%、脂質0.6%が存在することが判った。特許文献2によれば、プロテオグリカンのコアタンパク質の重量比は約7%と記載されており、従って本発明におけるプロテオグリカンは、炭水化物が約42.9%であることから計算して、純度は約46%と推定される。またプロテオグリカンの分子量は約200万であった。
また、上記の製造例1に示す操作において、スークロース脂肪酸エステルを0.666Nの酢酸に変えて24時間浸漬、抽出を行ったときのプロテオグリカンの回収量(ウロン酸量)の経時変化を調べてみたところ、製造例3に比べて劣っていた。
プラセボ対照ランダム化二重盲検並行群間比較法により、本発明の組成物の効果を試験した。
統計解析責任者がスクリーニング検査時の性別、年齢、JOAスコア、JKOMスコアに有意差を示さないように2群にランダム化し、コントローラーが2群を以下の摂取群に割り付けた。
・ 本発明組成物摂取群
・ 対照組成物摂取群
以下の実施例では、製造例1で製造したプロテオグリカン(以下、「プロテオグリカン複合体」ともいう。)を使用し、以下の処方の試験組成物を使用した。
1日1回1錠を、夕食後に水又は湯とともに被験者に摂取させた。
以下の者を被験者として選択した。
40歳以上70歳未満の男女であって、膝関節に違和感がある者
スクリーニング検査(前間接期間前)、摂取0週、4週、8週、12週に下記を実施し、有効性を確認した。
1.JOAスコア
2.JKOMスコア
1.JOAスコア
JOAスコアの解析結果を図1、JOAスコアの経時的変化を図2に示す。
I疼痛・歩行能力 右では、本発明組成物摂取群において、摂取後12週で摂取開始時にくらべ有意に高い値を示し、対照組成物摂取群においては、摂取後4週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示し、摂取後12週で本発明組成物摂取群は対照組成物摂取群にくらべ有意に高い値を示した。
I疼痛・歩行能力 左では、本発明組成物摂取群において、摂取後12週で摂取開始時にくらべ有意に高い値を示した。
I疼痛・歩行能力では、本発明組成物摂取群において、摂取後12週で摂取開始時にくらべ有意に高い値を示し、摂取後4、12週で本発明組成物摂取群は対照組成物摂取群にくらべ有意に高い値を示した。
JOA 右では、本発明組成物摂取群において、摂取後12週で摂取開始時にくらべ有意に高い値を示し、摂取後12週で本発明組成物摂取群は対照組成物摂取群にくらべ有意に高い値を示した。
JOAでは、本発明組成物摂取群において、摂取後8、12週で摂取開始時にくらべ有意に高い値を示し、摂取後4、12週で本発明組成物摂取群は対照組成物摂取群にくらべ有意に高い値を示した。摂取後8週においては本発明組成物摂取群と対照組成物摂取群の間に有意な差(p=0.073)は認められなかったが、これは8週時に現地の気温が高い値を示したことにより、膝関節の症状が全体的に緩和されたためと考えられた。
JKOMスコアの解析結果を図3、JKOMスコアの経時的変化を図4に示す。
JKOMについては、表3に記載するように、質問番号と質問項目とが対応する。
II Q1では、本発明組成物摂取群において、摂取後4、12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示し、対照組成物摂取群においては、摂取後8、12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示した。
II Q2では、本発明組成物摂取群において、摂取後12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示し、対照組成物摂取群においては、摂取後4、8、12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示し、摂取後12週で本発明組成物摂取群は対照組成物摂取群にくらべ有意に低い値を示した。
II Q3では、本発明組成物摂取群において、摂取後8、12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示し、対照組成物摂取群においては、摂取後12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示し、摂取後8週で本発明組成物摂取群は対照組成物摂取群にくらべ有意に低い値を示した。
II Q4では、本発明組成物摂取群、対照組成物摂取群ともに摂取後8、12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示した。
II Q5、Q6では、本発明組成物摂取群、対照組成物摂取群ともに摂取後4、8、12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示した。
II Q7、Q8では、本発明組成物摂取群において、摂取後4、8、12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示し、対照組成物摂取群においては、摂取後8、12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示した。
II 膝の痛みやこわばりでは、本発明組成物摂取群、対照組成物摂取群ともに摂取後4、8、12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示し、摂取後12週で本発明組成物摂取群は対照組成物摂取群にくらべ有意に低い値を示した。
III Q9では、本発明組成物摂取群において、摂取後12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示し、対照組成物摂取群においては、摂取後4、8、12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示し、摂取後12週で本発明組成物摂取群は対照組成物摂取群にくらべ有意に低い値を示した。
III Q10では、本発明組成物摂取群において、摂取後4、8、12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示し、対照組成物摂取群においては、摂取後12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示した。
III Q11では、本発明組成物摂取群において、摂取後4、8、12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示し、摂取後12週で本発明組成物摂取群は対照組成物摂取群にくらべ有意に低い値を示した。
III Q12では、本発明組成物摂取群において、摂取後4、8、12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示した。
III Q13では、本発明組成物摂取群において、摂取後12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示した。
III Q14では、本発明組成物摂取群において、摂取後4、8、12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示し、摂取後12週で本発明組成物摂取群は対照組成物摂取群にくらべ有意に低い値を示した。変化量において、摂取後12週で本発明組成物摂取群では対照組成物摂取群にくらべ有意な減少が認められた。
III Q16では、本発明組成物摂取群において、摂取後8、12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示し、摂取後8、12週で本発明組成物摂取群は対照組成物摂取群にくらべ有意に低い値を示した。
III Q17では、本発明組成物摂取群において、摂取後4、8、12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示し、摂取後12週で本発明組成物摂取群は対照組成物摂取群にくらべ有意に低い値を示した。
III Q18では、本発明組成物摂取群において、摂取後4、8、12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示し、摂取後8、12週で本発明組成物摂取群は対照組成物摂取群にくらべ有意に低い値を示した。変化量において、摂取後8週で本発明組成物摂取群では対照組成物摂取群にくらべ有意な減少が認められた。
III 日常生活の状態では、本発明組成物摂取群、対照組成物摂取群ともに摂取後4、8、12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示し、摂取後12週で本発明組成物摂取群は対照組成物摂取群にくらべ有意に低い値を示した。
IV Q20では、本発明組成物摂取群、対照組成物摂取群ともに摂取後4、8、12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示した。
IV Q21では、本発明組成物摂取群において、摂取後8、12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示し、対照組成物摂取群においては、摂取後12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示し、摂取後8週で本発明組成物摂取群は対照組成物摂取群にくらべ有意に低い値を示した。
IV Q22では、対照組成物摂取群において、摂取後8、12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示した。
IV ふだんの生活などでは、本発明組成物摂取群において、摂取後8、12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示し、対照組成物摂取群においては、摂取後4、8、12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示した。
V Q24では、本発明組成物摂取群において、摂取後4、8、12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示し、対照組成物摂取群においては、摂取後8、12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示し、摂取後4週で本発明組成物摂取群は対照組成物摂取群にくらべ有意に低い値を示した。
V Q25では、本発明組成物摂取群において、摂取後4、8、12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示し、対照組成物摂取群においては、摂取後8週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示し、摂取後4、12週で本発明組成物摂取群は対照組成物摂取群にくらべ有意に低い値を示した。
V 健康状態についてでは、本発明組成物摂取群において、摂取後4、8、12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示し、対照組成物摂取群において、摂取後8、12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示し、摂取後4、12週で本発明組成物摂取群は対照組成物摂取群にくらべ有意に低い値を示した。変化量において、摂取後4週で本発明組成物摂取群では対照組成物摂取群にくらべ有意な減少が認められた。
JKOMでは、本発明組成物摂取群、対照組成物摂取群ともに摂取後4、8、12週で摂取開始時にくらべ有意に低い値を示し、摂取後12週で本発明組成物摂取群は対照組成物摂取群にくらべ有意に低い値を示した。
Claims (6)
- プロテオグリカンを含有する生物学的試料を界面活性剤の水溶液に浸漬する工程、及び浸漬後の溶液を回収する工程を含む、プロテオグリカン含有抽出物の製造方法によって得られたプロテオグリカン含有抽出物を含有する、関節症の症状を予防、軽減若しくは治療するための食品組成物又は経口医薬組成物。
- 界面活性剤が、サポニン、レシチン、スークロース脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも1種である、請求項1に記載の組成物。
- プロテオグリカンを含有する生物学的試料が、魚類、軟体動物、鳥類及び哺乳類の軟骨組織、筋肉繊維並びに皮からなる群から選択される少なくとも1種である、請求項1又は2に記載の組成物。
- プロテオグリカンを含有する生物学的試料が、魚類、鳥類及び哺乳類の軟骨組織からなる群から選択される少なくとも1種である、請求項3に記載の組成物。
- 関節症が変形性関節症である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 関節症における炎症を低減するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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JP2016196302A JP6855042B2 (ja) | 2016-10-04 | 2016-10-04 | 関節症の症状を予防、軽減又は治療するための食品組成物及び経口医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
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