JP2020162571A - 軟骨再生促進剤、食品組成物および皮膚外用剤 - Google Patents
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Abstract
Description
〔2〕 魚類軟骨プロテオグリカンを有効成分とすることを特徴とする軟骨細胞増殖促進剤。
〔3〕 魚類軟骨プロテオグリカンを有効成分とすることを特徴とする酸性粘液多糖類産生促進剤。
〔4〕 魚類軟骨プロテオグリカンを有効成分とすることを特徴とする軟骨再生促進剤。
〔5〕 前記魚類軟骨プロテオグリカンが、分子量180万以上のプロテオグリカンを含有する、〔1〕〜〔4〕に記載の剤。
〔6〕 前記分子量180万以上のプロテオグリカンに含まれるウロン酸量の、ウロン酸量全量に対する質量割合が、10質量%以上である、〔5〕に記載の剤。
〔7〕 魚類軟骨プロテオグリカンを有効成分とし、
軟骨細胞活性化、軟骨細胞増殖促進、酸性粘液多糖類産生促進、および軟骨再生促進の1または2以上の用途に用いられる
ことを特徴とする食品組成物。
〔8〕 魚類軟骨プロテオグリカンを有効成分とし、
軟骨細胞活性化、軟骨細胞増殖促進、酸性粘液多糖類産生促進、および軟骨再生促進の1または2以上の用途に用いられる
ことを特徴とする皮膚外用剤。
また、本発明によれば、プロテオグリカンを有効成分とすることにより、軟骨細胞活性化、軟骨細胞増殖促進、酸性粘液多糖類産生促進、または軟骨再生促進の用途に好適な食品組成物および皮膚外用剤を提供することができる。
本実施形態の軟骨細胞活性化剤、軟骨細胞増殖促進剤、酸性粘液多糖類産生促進剤および軟骨再生促進剤は、プロテオグリカンを有効成分とするものである。
また、本実施形態の食品組成物および皮膚外用剤は、プロテオグリカンを有効成分とし、軟骨細胞活性化、軟骨細胞増殖促進、酸性粘液多糖類産生促進、および軟骨再生促進の1または2以上の用途に用いられるものである。
プロテオグリカンは、グリコサミノグリカン(ムコ多糖)およびタンパク質が結合した構造を有する、生体由来の化合物である。グリコサミノグリカンは、2糖の繰り返し構造を有する酸性糖であり、具体例としては、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸等が挙げられる。酸性糖が有する2糖の繰り返し構造において、当該2糖のうち、通常、一方はアミノ糖であり、もう一方がウロン酸であることが知られている。そのため、プロテオグリカンの検出には、ウロン酸を検出するための常法の1つであるカルバゾール硫酸法を用いることができる。
以下、魚類軟骨から得られるプロテオグリカンを、「魚類軟骨プロテオグリカン」、あるいは単に「プロテオグリカン」と記載することがある。
b1:凍結した水棲動物組織(魚類組織)を破砕し、これに水を加え、温度0〜20℃、pH4.8〜7で処理する工程
b2:b1の固液混合物を遠心分離し、最上部の脂質層と中間層の水層を取り除き、沈殿物を回収する工程
b3:沈殿物を乾燥し、微粉末化する工程
b4:得られた乾燥微粉末に、溶媒としてヘキサン、アセトンまたはエタノールを加え、残存脂質を抽出除去する工程
b5:溶媒を除去する工程
また、これらの脱脂方法は、微細化魚類軟骨だけでなく、魚類から採取した軟骨そのものにも適用できる。
ここで、本明細書において、「高分子量のプロテオグリカン」とは、分子量(単位:ダルトン(Da))が180万以上のプロテオグリカンを意味する。上記プロテオグリカンは、分子量が250万以上、300万以上、400万以上、500万以上、600万以上、700万以上、800万以上、900万以上、1000万以上、1100万以上、1200万以上、1300万以上、1400万以上、1500万以上、1600万以上、1700万以上、1800万以上、1900万以上、または2000万以上のプロテオグリカンを含むことがより好ましい。
・カラム
Sepharose CL-2B充填カラム(Sepharose CL-2Bを担体としてφ1cm×50cmのカラムに充填したもの。Sepharose CL-2Bのデキストランの分画範囲は100〜20,000kDaであり、GE Healthcare社等から入手できる。Sepharose CL-2Bは、2%架橋アガロース、粒子径60〜200μm(レーザー回折散乱法による)、CAS登録番号65099-79-8である。
・バッファー
0.1Mリン酸緩衝液(pH7.1,0.2M NaCl含有)
・アプライサンプル量
魚類軟骨水抽出物4mg(乾燥質量換算)(1mLバッファーに溶解させて使用)
・流速
0.15mL/min
・分画フラクション量
1mL/tube
(デキストラン分子量マーカー)
Dextran from Leuconostoc mesenteroides(mol wt 5,000,000−40,000,000)(SIGMA)・・・カラムのvoid volume測定用、20,000kDa
Dextran Standard 1,400,000(SIGMA)・・・1,400kDa
Dextran Standard 270,000(SIGMA) ・・・270kDa
但し、Dextran from Leuconostoc mesenteroidesについては、これに含まれる低分子のデキストランを除去する前処理を行った後、マーカーとして用いる。当該前処理は、上述のゲル濾過クロマトグラフィー条件によりDextran from Leuconostoc mesenteroidesそのものを溶出させ、分子量20,000kDa以上の分子を回収し、凍結乾燥させることで行う。具体的には、フェノール・硫酸法により各フラクションの吸光度を測定して作成した、デキストラン量を反映するクロマトグラムにおいて、最初に出現したピークに相当するフラクションを回収し、これを凍結乾燥する(これにより、分子量20,000kDa以上の分子を回収、凍結乾燥できると考えられる)。この凍結乾燥物を実際にマーカー(カラムのvoidvolume測定用)として用いる。
〔1〕105×15mmの試験管に試料水溶液を500μL加える。
〔2〕フェノール試薬(5v/v%フェノール水溶液)を500μL加え、撹拌する。
〔3〕濃硫酸を2.5mL加え、すぐに10秒間激しく撹拌する。
〔4〕室温に20分以上放置する。
〔5〕分光光度計で490nmの吸収を測定する。
本実施形態においては、高分子量のプロテオグリカンの割合が多い方が好ましい。高分子量のプロテオグリカンの割合は、具体的には、所定の分子量以上のプロテオグリカンに含まれるウロン酸量の、ウロン酸全量に対する質量割合として定量することができる。
本実施形態に係る軟骨細胞活性化剤、軟骨細胞増殖促進剤、酸性粘液多糖類産生促進剤および軟骨再生促進剤は、魚類軟骨プロテオグリカンを有効成分とするものである。本実施形態の軟骨細胞活性化剤、軟骨細胞増殖促進剤、酸性粘液多糖類産生促進剤および軟骨再生促進剤は、医薬品、医薬部外品、化粧品等の幅広い用途に使用することができる。
ただし、本実施形態に係る軟骨細胞活性化剤は、これらの用途以外にも軟骨細胞活性化作用を発揮することに意義のあるすべての用途に用いることができる。
ただし、本実施形態に係る軟骨細胞増殖促進剤は、これらの用途以外にも軟骨細胞増殖促進作用を発揮することに意義のあるすべての用途に用いることができる。
本実施形態の酸性粘液多糖類産生促進剤は、その酸性粘液多糖類産生促進作用を通じて、軟骨の再生を促進することができるとともに、軟骨細胞自身の生体機能を維持することができ、また、骨端軟骨の成長に伴う骨の成長にも寄与することができる。
ただし、本実施形態に係る軟骨細胞増殖促進剤は、これらの用途以外にも軟骨細胞増殖促進作用を発揮することに意義のあるすべての用途に用いることができる。
ただし、本実施形態に係る軟骨再生促進剤は、これらの用途以外にも軟骨再生促進作用を発揮することに意義のあるすべての用途に用いることができる。
プロテオグリカンは、優れた軟骨細胞活性化作用、軟骨細胞増殖促進作用、酸性粘液多糖類産生促進作用および軟骨再生促進作用を有しているため、食品組成物における軟骨細胞活性化作用、軟骨細胞増殖促進作用、酸性粘液多糖類産生促進作用または軟骨再生促進作用の有効成分としても好適に用いることができる。この場合、プロテオグリカンをそのまま配合してもよいし、プロテオグリカンから製剤化した軟骨細胞活性化剤、軟骨細胞増殖促進剤、酸性粘液多糖類産生促進剤または軟骨再生促進剤を配合してもよい。プロテオグリカンまたはプロテオグリカンから製剤化した軟骨細胞活性化剤、軟骨細胞増殖促進剤、酸性粘液多糖類産生促進剤または軟骨再生促進剤を配合することにより、食品組成物にこれらの作用を付与することができ、かかる食品組成物は、軟骨細胞活性化用途、軟骨細胞増殖促進用途、酸性粘液多糖類産生促進用途または軟骨再生促進用途に好適に用いることができる。
プロテオグリカンは、優れた軟骨細胞活性化作用、軟骨細胞増殖促進作用、酸性粘液多糖類産生促進作用および軟骨再生促進作用を有しているため、皮膚外用剤に配合するのに好適である。この場合、プロテオグリカンをそのまま配合してもよいし、プロテオグリカンから製剤化した軟骨細胞活性化剤、軟骨細胞増殖促進剤、酸性粘液多糖類産生促進剤または軟骨再生促進剤を配合してもよい。プロテオグリカンまたは上記軟骨細胞活性化剤、軟骨細胞増殖促進剤、酸性粘液多糖類産生促進剤もしくは軟骨再生促進剤を配合することにより、皮膚外用剤にこれらの作用を付与することができ、かかる皮膚外用剤は、軟骨細胞活性化用途、軟骨細胞増殖促進用途、酸性粘液多糖類産生促進用途または軟骨再生促進用途に好適に用いることができる。
本試験例においては、被験試料として、下記のウロン酸量を有するサケ鼻軟骨抽出プロテオグリカン(サンスター社製,SPG)を使用した。なお、ウロン酸量は、前述した条件にてゲル濾過クロマトグラフィーを行い、各フラクションに含まれるウロン酸量をカルバゾール硫酸法により定量して得られたウロン酸量クロマトグラムに基づき、所定の分子量以上のウロン酸が占める割合として求めたものである。
(飼育条件)
8週齢の雌SDラット50匹を用い、馴化飼育後、10匹ずつ無作為に5群に分類し、うち4群について両側卵巣を摘出し閉経モデルラット(OVX)を作製した。なお、残り1群には偽手術(Sham)を施した。そして、表2に示すように、ラット飼育用固形餌(MF)、MFに上記サケ鼻軟骨抽出プロテオグリカン(SPG)が10質量%または5質量%となるよう配合した飼料(MF+10%SPG,MF+5%SPG)、カルシウムが含まれていないMF(無Ca MF)を、それぞれ各群に12週間自由摂取させた。なお、ラットの飼育は照明設備及び換気施設を有する専門の動物飼育施設で行い、照明は12時間明暗循環とし、飲水は自由摂取とした。
12週間の自由摂取期間終了後、各ラットを安楽死させ、両側大腿骨を外科的に摘出した。得られた両側大腿骨を中性緩衝ホルマリンで48時間処理して固定し、10%EDTA水溶液(pH7.4)にて6週間脱灰した後、さらに70%エタノールにて1週間脱水し、パラフィン包埋してブロックを作製した。得られたパラフィンブロックを3μmに薄切し、pH2.5または7.0でのトルイジンブルー染色(それぞれTB pH2.5,TB pH7.0)、およびサフラニンO染色(SFO)を行った。得られた染色標本を顕微鏡にて観察した。
関節軟骨部についてのTB pH2.5染色での結果を図1に、TB 7.0染色での結果を図2に、SFO染色での結果を図3に、それぞれ示す。ここで、TB pH2.5染色ではコンドロイチン硫酸が効果的に染色され、一方、TB 7.0染色ではヒアルロン酸が効果的に染色される。
また、関節軟骨については、OARSIスコア(Osteoarthritis and Cartilage 18 (2010) S80-S92)により各項目をスコア化し評価した。結果を図4に示す。ここで、OARSIスコアは国際関節症学会(OARSI)により推奨される関節変性の組織学的評価方法であり、重症化するにつれ大きなスコアとして評価される。また、上記文献のOARSIスコアは、Structure、Cells、Cloning、Interterritorial TB、およびTide markの5項目を評価するものであり、軟骨細胞の活性化を評価する基準として好適と認められる。
さらに、以下に示す基準により、各項目をスコア化し評価した。結果を図5に示す。
関節軟骨は厚さが一定であることが求められるため、各群の関節軟骨厚さの最小値(min)および最大値(厚さmax)が、いずれもE群(Sham,陽性対照)の厚さmaxとの対比において一定範囲にあるか否かを、下記基準により評価した。
スコア0:厚さminが、E群(Sham)厚さmaxの平均値を100%としたときに当該平均値以上となる症例(100%以上)
スコア1:厚さminが、E群(Sham)厚さmaxの平均値を100%としたときに当該平均値の76〜99%となる症例
スコア2:厚さminが、E群(Sham)厚さmaxの平均値を100%としたときに当該平均値の51〜75%となる症例
スコア3:厚さminが、E群(Sham)厚さmaxの平均値を100%としたときに当該平均値の50%未満となる症例
スコア0:厚さmaxが、E群(Sham群)厚さmaxの平均値を100%としたときに当該平均値以上となる症例(100%以上)
スコア1:厚さmaxが、E群(Sham群)厚さmaxの平均値を100%としたときに当該平均値の76〜99%となる症例
スコア2:厚さmaxが、E群(Sham群)厚さmaxの平均値を100%としたときに当該平均値の51〜75%となる症例
スコア3:厚さmaxが、E群(Sham群)厚さmaxの平均値を100%としたときに当該平均値の50%未満となる症例
スコア0:染色濃度が一様であり、変化が認められない症例
スコア1:染色濃度変化において最大濃度と最低濃度との間に軽度の変化(25%未満)が生じている症例
スコア2:染色濃度変化において最大濃度と最低濃度との間に中等度の変化(50%未満)が生じている症例
スコア3:染色濃度変化において最大濃度と最低濃度との間に高度の変化(75%未満)が生じている症例
スコア4:無染色箇所が生じている症例
骨端軟骨部についてのTB pH2.5染色での結果を図6に、SFO染色での結果を図7に、それぞれ示す。また、骨端軟骨については、以下に示す基準により、各項目をスコア化し評価した。結果を図8に示す。
評価基準については図9も参照。
スコア0:SFO染色の強度が高く(健常コントロールを比較対照とし染色強度が同等以上)全幅にわたり均一である。
スコア1:染色強度は高い(75〜100%)が(健常コントロールを比較対照とした場合)一部において強度の低下が認められる。
スコア2:染色強度が50〜75%に低下(健常コントロールを比較対照とした場合)し、低下が全幅にわたり認められる。
スコア3:染色強度が50%以下に低下(健常コントロールを比較対照として50%)し、低下が全幅にわたり認められる。
評価基準については図10も参照。
スコア0:全幅に増殖軟骨細胞が認められ、かつ増殖軟骨細胞層が厚く肥大軟骨細胞層が薄い
スコア1:増殖軟骨細胞の減少が認められるものの、肥大軟骨細胞は増加していない
スコア2:増殖軟骨細胞の減少と、肥大軟骨細胞の増加がともに認められる。
スコア3:増殖軟骨・肥大軟骨ともに減少が認められる。
評価基準については図11も参照。
スコア0:全幅に軟骨細胞が存在
スコア1:幅50%以上に軟骨細胞が存在
スコア2:幅50%以下に軟骨細胞が存在
スコア3:幅50%以下かつ空隙が存在
関節軟骨部について、E群(Sham,陽性対照)と対比すると、D群(MF,陰性対照)やC群(無Ca)ではTB pH2.5染色およびTB 7.0染色での染色強度が低下したことから、コンドロイチン硫酸やヒアルロン酸等の酸性粘液多糖類の産生が低下していることが確認され、またE群に対しD群やC群ではSFO染色強度も低下していたことから、軟骨細胞の密度が低下していることが確認された。
これらに対し、A群(10%SPG)やB群(5%SPG)では、D群(MF,陰性対照)やC群(無Ca)に対し、TB pH2.5染色、TB 7.0染色およびSFO染色の染色強度が向上し、E群(Sham,陽性対照)と同程度にまで回復していたことから、SPGの投与により、コンドロイチン硫酸やヒアルロン酸等の酸性粘液多糖類が増加しているとともに、軟骨細胞の密度が向上していることが確認された。
さらに、OARSIスコア以外の上記の3項目(厚さmin,厚さmax,連続性)によっても、関節軟骨の状態(特に、骨端軟骨における軟骨細胞の活性、より詳細には軟骨細胞の増殖活性および酸性粘液多糖類産生活性)を評価したところ、A群(10%SPG)は、D群(MF,陰性対照)に対しては厚さminおよび厚さmaxの2項目において、C群(無Ca)に対しても厚さmaxにおいて、有意にスコアが低く、スコア合計値も有意に低かった。また、B群(5%SPG)は、D群(MF,陰性対照)に対し、厚さminおよび厚さmaxの2項目において、さらにスコア合計値において、有意に低かった。
これらに対し、A群(10%SPG)やB群(5%SPG)では、D群(MF,陰性対照)やC群(無Ca)に対し、TB pH2.5染色およびSFO染色の染色強度が向上していたことから、SPGの投与により、コンドロイチン硫酸等の酸性粘液多糖類が増加しているとともに、軟骨細胞の密度が向上していることが確認された。
さらに、上記の3項目(染色強度,細胞増殖・肥大,配列極性)により、骨端軟骨の状態(特に、骨端軟骨における軟骨細胞の活性、より詳細には軟骨細胞の増殖活性および酸性粘液多糖類産生活性)を評価したところ、A群(10%SPG)は、3項目全てにおいて、D群(MF,陰性対照)およびC群(無Ca)に対し、有意にスコアが低く、スコア合計値も有意に低かった。また、B群(5%SPG)は、D群(MF,陰性対照)に対しては、細胞増殖・肥大、および配列極性の2項目において有意にスコアが低く、C群(無Ca)に対しては3項目全てにおいて有意にスコアが低かった。そして、B群(5%SPG)は、D群(MF,陰性対照)およびC群(無Ca)の両方に対し、3項目のスコア合計値が有意に低かった。
ここで、関節軟骨の活性化は、関節軟骨の再生を促進し、変形性関節症や外傷性関節傷害、各種関節炎等の予防、治療または改善用途につながるものと考えられる。
一方、骨端軟骨の活性化および再生は、骨端軟骨を活性化することで、骨の成長や骨のクッション性の確保等に寄与しているものと考えられる。
常法により、以下の組成を有する錠剤を製造した。
サケ鼻軟骨抽出プロテオグリカン 5.0mg
ドロマイト(カルシウム20%、マグネシウム10%含有) 83.4mg
カゼインホスホペプチド 16.7mg
ビタミンC 33.4mg
マルチトール 136.8mg
コラーゲン 12.7mg
ショ糖脂肪酸エステル 12.0mg
常法により、以下の組成を有する経口液状製剤を製造した。
<1アンプル(1本100mL)中の組成>
サケ鼻軟骨抽出プロテオグリカン 0.3質量%
ソルビット 12.0質量%
安息香酸ナトリウム 0.1質量%
香料 1.0質量%
硫酸カルシウム 0.5質量%
精製水 残部(100質量%)
下記組成に従い、乳液を常法により製造した。
サケ鼻軟骨抽出プロテオグリカン 0.01g
ホホバオイル 4.00g
1,3−ブチレングリコール 3.00g
アルブチン 3.00g
ポリオキシエチレンセチルエーテル(20E.O.) 2.50g
オリーブオイル 2.00g
スクワラン 2.00g
セタノール 2.00g
モノステアリン酸グリセリル 2.00g
オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(20E.O.) 2.00g
パラオキシ安息香酸メチル 0.15g
グリチルレチン酸ステアリル 0.10g
黄杞エキス 0.10g
グリチルリチン酸ジカリウム 0.10g
イチョウ葉エキス 0.10g
コンキオリン 0.10g
オウバクエキス 0.10g
カミツレエキス 0.10g
香料 0.05g
精製水 残部(全量を100gとする)
下記組成のクリームを常法により製造した。
サケ鼻軟骨抽出プロテオグリカン 0.05g
クジンエキス 0.1g
オウゴンエキス 0.1g
流動パラフィン 5.0g
サラシミツロウ 4.0g
スクワラン 10.0g
セタノール 3.0g
ラノリン 2.0g
ステアリン酸 1.0g
オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(20E.O.) 1.5g
モノステアリン酸グリセリル 3.0g
油溶性甘草エキス 0.1g
1,3−ブチレングリコール 6.0g
パラオキシ安息香酸メチル 1.5g
香料 0.1g
精製水 残部(全量を100gとする)
Claims (8)
- 魚類軟骨プロテオグリカンを有効成分とすることを特徴とする軟骨細胞活性化剤。
- 魚類軟骨プロテオグリカンを有効成分とすることを特徴とする軟骨細胞増殖促進剤。
- 魚類軟骨プロテオグリカンを有効成分とすることを特徴とする酸性粘液多糖類産生促進剤。
- 魚類軟骨プロテオグリカンを有効成分とすることを特徴とする軟骨再生促進剤。
- 前記魚類軟骨プロテオグリカンが、分子量180万以上のプロテオグリカンを含有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の剤。
- 前記分子量180万以上のプロテオグリカンに含まれるウロン酸量の、ウロン酸量全量に対する質量割合が、10質量%以上である、請求項5に記載の剤。
- 魚類軟骨プロテオグリカンを有効成分とし、
軟骨細胞活性化、軟骨細胞増殖促進、酸性粘液多糖類産生促進、および軟骨再生促進の1または2以上の用途に用いられる
ことを特徴とする食品組成物。 - 魚類軟骨プロテオグリカンを有効成分とし、
軟骨細胞活性化、軟骨細胞増殖促進、酸性粘液多糖類産生促進、および軟骨再生促進の1または2以上の用途に用いられる
ことを特徴とする皮膚外用剤。
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JP2018035117A (ja) * | 2016-09-02 | 2018-03-08 | 地方独立行政法人青森県産業技術センター | 細胞増殖促進剤、細胞増殖促進用サプリメント、細胞増殖促進用飲食品及び細胞増殖促進用化粧料 |
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2019
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WO2014017570A1 (ja) * | 2012-07-25 | 2014-01-30 | 国立大学法人弘前大学 | 変形性関節症予防又は治療用組成物 |
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Non-Patent Citations (1)
Title |
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今淳ほか: "鮭鼻軟骨プロテオグリカンによる軟骨再生", 青森県立保健大学研究推進・知的財産センター 2010年度年報, JPN6023004055, 2011, pages 41 - 42, ISSN: 0005086312 * |
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