JP6842101B2 - 医療用部材 - Google Patents
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- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
特許文献1、2に記載のコラーゲン、ゼラチンを用いた止血材は、生体内分解性及び吸収性に優れる一方で、抗原性を有するテロペプチド部分の除去が困難であるという問題があり、また、プリオン混入等の動物由来の感染症の危険性があるため、生体に使用することは避けたほうがよいことが分かってきている。
これらの止血材は生体に対する固着力が大きいため、止血部が治癒した後、又は止血部を再処理するため該止血材を剥離しようとすると、その固着力に起因して、脆弱な新生組織を傷つける二次損傷が生じてしまい、生体に損傷を与えることなく止血材を除去することが困難であった。これらの問題は、止血材に留まらず、創傷部位に直接用いられる創傷被覆材、薬剤徐放担体等の医療用部材に共通したものであり、医療用部材として、これらの問題点を解消したものが求められている。また、使用する場所によっては医療用部材に外部から圧力がかかる場合がある。この圧力印加時に部材に含まれる液体が部材表面に滲み出してしまう(液戻りとも称される)と、部材を止血材及び創傷被覆材として用いる場合は患部を適度な湿潤状態を保つことができず、また、部材を薬剤徐放担体として用いる場合は薬剤が過剰に徐放されてしまうといった問題が生じてしまい、患部の治癒の妨げとなってしまう。そのため、医療用部材には、圧力印加時の液戻り抑制性能が求められる。更に、医療用部材の使用状況は医療行為に応じて様々な状況が想定されるため、様々な状況に対応すべく、形態の多様性も求められる。
1.吸液体とフィブロイン多孔質体とを有する医療用部材。
2.更に粘着フィルムを有し、該粘着フィルムと吸液体とフィブロイン多孔質体とがこの順に積層するように、該粘着フィルムが該吸液体とフィブロイン多孔質体とを該吸液体の方から被覆するように備えられ、該フィブロイン多孔質体の該吸液体が積層される側とは反対側の面であって、該粘着フィルムとは反対側の面が露出してなる上記1に記載の医療用部材。
3.更にフィブロイン多孔質体を有し、吸液体がフィブロイン多孔質体に挟持されてなる上記1又は2に記載の医療用部材。
4.フィブロイン多孔質体の厚さが0.1〜50mmである上記1〜3のいずれか1項に記載の医療用部材。
5.吸液体の厚さが0.1〜50mmである上記1〜4のいずれか1項に記載の医療用部材。
6.フィブロイン多孔質体が、タンパク質換算分子量が110,000〜310,000であるフィブロインを含有してなるものである上記1〜5のいずれか1項に記載の医療用部材。
7.フィブロイン多孔質体が、シルクフィブロイン多孔質体である上記1〜6のいずれか1項に記載の医療用部材。
8.フィブロイン多孔質体が、分子量が1,000以下の水酸基含有化合物を20〜75質量%含むものである上記1〜7のいずれか1項に記載の医療用部材。
9.水酸基含有化合物が、グリセリン、ポリグリセリン、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、乳酸、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、アルコール、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、及びソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる少なくとも一種である上記8に記載の医療用部材。
10.吸液体が、樹脂スポンジ、ゴムスポンジ、不織布及び吸液性高分子材料から選ばれる少なくとも一種である上記1〜9のいずれか1項に記載の医療用部材。
11.止血材、創傷被覆材、又は薬剤徐放担体に用いられる上記1〜10のいずれか1項に記載の医療用部材。
また、本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。更に、本明細書において組成物中の各成分の量について言及する場合、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合には、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
本発明の医療用部材は、吸液体とフィブロイン多孔質体とを有することを特徴とするものである。
吸液体は、吸液性能を有するものであれば特に制限はなく、例えば、樹脂スポンジ、ゴムスポンジ、不織布、吸液性高分子材料等が好ましく挙げられる。樹脂スポンジとしては、ウレタンスポンジ、ポリオレフィンスポンジ、ポリビニルアルコールスポンジ、シリコーンスポンジ等が挙げられ、市販品として入手可能である。ゴムスポンジとしては、天然ゴム、ポリブタジエン等のジエン系ゴム、その他合成ゴム等のゴムからなるスポンジなどが挙げられ、市販品として入手可能である。また、不織布としては、コットン不織布、レーヨン不織布、シルク不織布、アクリルポリマー繊維不織布、それらの複合不織布等が挙げられ、市販品として入手可能である。
これらの材料は、所望の性能に応じて適宜選択すればよく、例えば、親水性の観点からはポリビニルアルコールスポンジが好ましく、構造制御、強度の観点からはポリエチレンスポンジ等のポリオレフィンスポンジ、ポリウレタンが好ましく、伸張性、強靭性の観点からはゴムスポンジが好ましく、撥水性、強靭性の観点からはシリコーンスポンジが好ましい。
また、ポリアクリル酸系の吸水性樹脂、セルロース誘導体等の吸液体は、血液、浸出液等を吸収した際に、ゲル化するため、圧力印加時の液戻りを抑制しやすくする観点から好ましい。例えば、湿潤療法向け創傷被覆材用途においては、創部が圧迫された際に、吸収した浸出液等が創部に戻りづらく、適度な湿潤環境を提供することが可能となる。
フィブロイン多孔質体は、フィブロインを含む材料自体が細孔を有する多孔質体であれば特に制限はない。例えば、スポンジは、該スポンジを構成する材料自体が細孔を有することで形成していることから本発明の多孔質体となり得るが、繊維、不織布は、糸状の材料を編むことで全体として細孔を有する形態となるものであり、本発明における多孔質体とは称しない。
ここで、タンパク質換算分子量とは、高速液体クロマトグラフ(HPLC)を用いて得られる評価試料のクロマトグラムを、分子量マーカーとしてグルタミン酸脱水素酵素(分子量:290,000)、豚心筋乳酸脱水素酵素(分子量:142,000)、酵母エノラーゼ(分子量:67,000)を使用して作成した較正曲線を用いて、タンパク質の分子量に換算した分子量を意味し、より具体的には、実施例に記載の方法により測定することができる。
また、水酸基含有化合物の分子量は、1,000以下であり、800以下あることが好ましく、500以下であることがより好ましい。水酸基含有化合物の分子量の下限は特に制限はないが、50以上であることが好ましく、80以上であることがより好ましい。
また、フィブロイン多孔質体は、上記範囲内において含有量を変化させることで、その硬さを調整することができる。水酸基含有化合物の含有量を多くするほど、多孔質材料は柔軟になるので、用途に応じて適宜調整が可能である。
ここで、フィブロイン多孔質体の平均細孔径は、多孔質体断面の走査型電子顕微鏡写真を5枚撮影し、更に異なる日に作製した多孔質体断面の走査型電子顕微鏡写真を5枚撮影し、それら10枚の走査型電子顕微鏡写真を、画像解析ソフトを用いて画像処理し、算出した細孔径の平均値である。
フィブロイン多孔質体は、適宜加工して用いればよく、その加工の方法に特に制限はなく、例えば、トムソン刃を使用した打ち抜き、バンドソーでのスライス加工等が挙げられる。
フィブロイン多孔質体の引裂き強さは、20〜50N/mmが好ましく、25〜45N/mmより好ましい。引裂き強さが上記範囲のフィブロイン多孔質体は、機械的強度、伸縮性及び柔軟性のバランスに優れる。
ここで、フィブロイン多孔質体の25%圧縮応力、及び引裂き強さは、実施例に記載の方法により測定することができる。
フィブロイン多孔質体の引張ひずみは、52〜67%が好ましく、56〜65%がより好ましい。引張ひずみが上記範囲のフィブロイン多孔質体は、伸縮性に優れている。
ここで、引張強さ及び引張ひずみは、試験片を万能試験機等で引っ張った際に、試験片が破断したときの応力及びひずみを意味し、引張ひずみ(%)の値は、[〔(変形後の長さ−変形前の長さ)/(変形前の長さ)〕×100]で表される比率の値を意味する。
ここで、本発明において血液凝固時間は、下記の方法により測定された時間を意味し、より具体的には、実施例に記載の方法により測定することができる。
300mm3のフィブロイン多孔質体を投入した試験管を2本用意し、これらを37℃に加温した後、採血直後の血液を1.5mL(200mm3/mL)添加した。次いで、1本目の試験管を30秒毎に傾け、血液の流動性を目視にて観察し、該1本目の試験管で血液凝固が観察された後、2本目の試験管を30秒毎に傾け、血液の流動性を目視にて確認し、採血開始から2本目の試験管で血液凝固が観察されるまでの時間を血液凝固時間とした。
フィブロイン多孔質体は、例えば以下のフィブロイン原料を用いて製造することができる。
使用する絹原料に特に制限はなく、繭、切繭、生糸等を使用することができる。蚕の品種にも特に制限はなく、例えば、家蚕、野蚕、天蚕等の天然蚕、トランスジェニック蚕などから産生されるシルクフィブロインなどを使用することができる。本発明においては、乾燥状態でも柔らかく、乾燥後の外観、スライス加工性に優れるフィブロイン多孔質体を得る観点から、シルクフィブロインを原料とすることが好ましい。
水溶液中のアルカリ剤の濃度は、15%owf〜25%owfであることが好ましい。アルカリ剤の濃度を上記範囲に設定することで、効率良くセリシンを除去することができるとともに、フィブロイン多孔質体の形成に適した分子量のフィブロイン原料を得ることができる。
精練の時間はセリシンを十分除去可能であれば特に制限はないが、3時間〜5時間であることが好ましい。精練の時間を上記範囲に設定することで、効率良くセリシンを除去することができるとともに、フィブロイン多孔質体の形成に適した分子量のフィブロイン原料を得ることができる。
精練後はフィブロイン原料に付着したアルカリ及びセリシンを除去するため、湯洗浄、水洗浄を行った後、脱水、乾燥することが好ましい。
(シルクフィブロイン濃度(g/L))=(シルクフィブロイン水溶液の乾燥後質量(g))/(乾燥前のシルクフィブロイン水溶液の体積(L))
アミノ酸には、L型とD型の光学異性体があるが、L型とD型を用いた場合に、得られる多孔質体に違いが見られないため、どちらのアミノ酸を用いてもよい。
凍結温度としては、−10〜−30℃が好ましく、−15〜−25℃がより好ましい。凍結時間としては、添加剤を加えたシルクフィブロイン水溶液が十分に凍結し、かつ凍結状態を一定時間保持できるよう、4時間以上が好ましく、6時間以上がより好ましい。また、特に−15〜−25℃の温度条件下、6時間〜100時間保持して凍結することが機械的強度に優れるシルクフィブロイン多孔質体を再現良く形成する観点から好ましい。
容器としては、シルクフィブロイン溶液が流出しない形状及び形態のものであれば制限はなく、その素材としては、鉄、ステンレス、アルミニウム、金、銀、銅等の熱伝導率が高い素材を用いることが、凍結に要する工程時間を短縮できる観点から好ましい。また、型や容器の壁の厚さは、その機能と凍結の際の膨張等による変形等を防止する観点から、0.5mm以上が好ましく、取り扱いが容易で、冷却効率的な観点から、より好ましくは1〜3mmである。
本発明の医療用部材としては、吸液体とフィブロイン多孔質体とを有するものであり、例えば、図1に示される構成を有するものが挙げられる。図1に示される医療用部材10は、吸液体12とフィブロイン多孔質体11とを有するものである。吸液体12とフィブロイン多孔質体11とは図(1−a)で示されるように同じ大きさでもよく、また、図(1−b)に示されるように異なる大きさであってもよい。図(1−c)は、図(1−b)で示される医療用部材10を吸液体12側から見た模式図である。
本発明の医療用部材10を用いる場合、フィブロイン多孔質体11に患部等を触れるように用いることから、吸液体12と患部等が触れないことが好ましく、このような観点から、吸液体12とフィブロイン多孔質体11との大きさが異なる場合は、図(1−b)に示されるようにフィブロイン多孔質体11の方が大きいことが好ましい。この場合、吸液体と患部等が触れなければ、吸液体12とフィブロイン多孔質体11の形状は同じでもよいし、異なっていてもよい(図(1−c))。
圧着は、例えば、吸液体として樹脂スポンジを採用する場合等に、該樹脂スポンジのフィブロイン多孔質体と接合する面を所定の温度に熱し、該吸液体とフィブロイン多孔質体とを接合する方法、フィブロイン多孔質体と吸液体とを積層し、周縁をプレスすることで接合する方法等によって行うことができる。
周縁を常温でプレスする方法の場合、フィブロイン多孔質体の周縁に事前に適度な湿り気を与えておくことで、加熱等を行わずとも接合されやすくなる。湿り気を与える方法に特に制限はなく、例えば、霧吹き、刷毛等で水分を与える方法が挙げられる。この場合の吸液体の素材は、プレスによりフィブロイン多孔質体と圧着可能なものであれば特に制限はなく、例えば、コットン不織布が好ましい。
図5に示される医療用部材10では、フィブロイン多孔質体11aと11bとを圧着した構成としているが、本発明においては、これらの多孔質体を圧着した構成に限られず、フィブロイン多孔質体11aと吸液体12とを接着又は圧着し、更に該吸液体12とフィブロイン多孔質体11bとを接着又は圧着した構成であってもよい。
上記の薬剤の添加量としては、選択する薬剤により適宜決定されるものであるが、目安としては、薬剤徐放担体に対して約1μg〜300mg/12cm2(厚さ2mm)の薬剤が吸収されるように添加されることが好ましい。
上記の薬剤は、吸液体及びフィブロイン多孔質体の少なくとも一方に含浸又は塗布することで、保持させることができる。また、これらの薬剤は単独又は複数種を組み合わせて使用することができる。
フィブロイン原料のタンパク質換算分子量を測定するために、下記の手法でフィブロイン水溶液(A)を調製した。
フィブロイン原料を20℃の9mol/L臭化リチウム水溶液に濃度が100g/Lになるよう投入し、10時間攪拌することで完全に溶解した。次いで、溶解液を遠心分離(回転数:12,000min−1、5分間)して、デカンテーションで沈殿物を除去した後、透析チューブ(商品名:Spectra/Por 1 Dialysis Membrane、MWCO6,000−8,000、Spectrum Laboratories,Inc.製)に注入し、超純水製造装置(PRO−0500及びFPC−0500(以上、型番)、オルガノ株式会社製)から採水した超純水5Lに対して12時間の透析を5回繰り返して脱塩した。次に、得られた溶液を再度遠心分離(回転数:12,000min−1、30分間)することで、フィブロイン水溶液(A)を得た。フィブロイン水溶液(A)中におけるフィブロイン濃度を前述の方法により測定した。得られたフィブロイン水溶液(A)をフィブロイン原料の分子量測定溶液とした。
フィブロイン水溶液(B)は、後述の実施例1に記載の方法により調製し、分子量測定溶液とした。
フィブロイン多孔質体に含まれるフィブロインの分子量を測定するために、下記の手法でフィブロイン水溶液(C)を調製した。
フィブロイン多孔質体を20℃の9mol/L臭化リチウム水溶液に濃度が100g/Lになるよう投入し、10時間攪拌することで完全に溶解した。次いで、溶解液を遠心分離(回転数:12,000min−1、5分間)して、デカンテーションで沈殿物を除去した後、透析チューブ(商品名:Spectra/Por 1 Dialysis Membrane、MWCO6,000−8,000、Spectrum Laboratories,Inc.製)に注入し、超純水製造装置(PRO−0500及びFPC−0500(以上、型番)、オルガノ株式会社製)から採水した超純水5Lに対して12時間の透析を5回繰り返して脱塩した。次に、得られた溶液を再度遠心分離(回転数:12,000min−1、30分間)することでフィブロイン水溶液(C)を得た。フィブロイン水溶液(C)中におけるフィブロイン濃度を前述の方法により測定した。得られたフィブロイン水溶液(C)をフィブロイン多孔質体に含まれるフィブロインの分子量測定溶液とした。
ガラスビーカーに超純水を700mL入れ、そこに硫酸ナトリウム(無水物、和光純薬工業株式会社製、試薬特級)14.2gと尿素(和光純薬工業株式会社製、試薬特級)120.1gを加えて得た溶液をビーカーごと超音波洗浄機に漬けて超音波処理し、完全に溶解させた。この溶液に更にリン酸緩衝剤粉末(1.15mol/L、pH7.0、和光純薬工業株式会社製、生化学用)20gを加え、再度超音波処理をして溶解した。次いで、溶解後の溶液をメスフラスコに移し、1Lにメスアップした後に攪拌して均一な溶液とした。この溶液を分子量測定に使用する移動相とした。
フィブロイン原料のタンパク質換算分子量を測定する場合はフィブロイン水溶液(A)を、フィブロイン水溶液(B)に含まれるフィブロインのタンパク質換算分子量を測定する場合はフィブロイン水溶液(B)自体を、フィブロイン多孔質体に含まれるフィブロインのタンパク質換算分子量を測定する場合はフィブロイン水溶液(C)を用いて、下記の方法により、それぞれのタンパク質換算分子量を測定した。
以下、フィブロイン水溶液(A)〜(C)を「分子量測定溶液」と称する。
分子量測定溶液にフィブロイン濃度が10g/Lになるよう超純水を加えて混合し、続いてそこに移動相を加えて5倍に希釈し、得られた溶液を0.45μmのフィルタ(東洋濾紙株式会社製、商品名:25HP045AN)に通してろ過し、クロマトグラフ評価試料とした。
実施例1
(アルカリ精錬)
炭酸ナトリウム水溶液2Lを精練液として使用し、表1に記載の条件で切繭の精練を行った。精練容器には3Lのガラスビーカーを使用し、精練の加熱はホットスターラー(アズワン株式会社製、商品名:CT−5HT)をK熱電対で温度制御しながら行い、攪拌はガラス棒で適宜行った。得られた精練後の切繭を60℃のお湯で十分に洗浄した後に、純水でも洗浄を行った。洗浄後の切繭を24℃の室内で2週間かけて自然乾燥し、完全に乾燥させて、フィブロイン原料とした。次いで練減率を下記式に従って算出した。結果を表1に示す。
練減率(質量%)=(精練前質量−精練後質量)÷精練前質量×100
また、得られたフィブロイン原料を用いて、前述の方法でフィブロイン水溶液(A)を調製し、フィブロイン原料のタンパク質換算分子量を測定した結果を表1に示す。
フィブロイン水溶液(B)を調製するにあたって、まず、上記のアルカリ精練を行って得られたシルクフィブロイン原料を、20℃の9mol/L臭化リチウム水溶液1Lに濃度が100g/Lになるよう投入し、10時間攪拌することで完全に溶解した。次いで、溶解液を遠心分離(回転数:12,000min−1、5分間)して、デカンテーションで沈殿物を除去した後、透析チューブ(商品名:Spectra/Por(登録商標) 1 Dialysis Membrane、MWCO6,000−8,000、Spectrum Laboratories,Inc.製)に注入し、超純水製造装置(PRO−0500及びFPC−0500(以上、型番)、オルガノ株式会社製、)から採水した超純水5Lに対して12時間の透析を5回繰り返して脱塩した。次に、得られた溶液を再度遠心分離(回転数:12,000min−1、30分間)することでフィブロイン水溶液(B)を得た。フィブロイン水溶液(B)中におけるフィブロイン濃度を前述の方法により測定した。
また、前述の方法でフィブロイン水溶液(B)中のフィブロインのタンパク質換算分子量を測定した結果を表1に示す。
フィブロイン水溶液(B)に、フィブロイン濃度30g/L、酢酸濃度2.0%(v/v)となるように酢酸及び超純水を加えた。次に、得られた溶液をアルミ板で作製した型(内側サイズ;400mm×300mm×10mm)に流し込み、予め−5℃に冷却しておいた液冷式低温恒温槽(株式会社前川製作所製)に入れて−5℃で2時間静置した。冷媒としてはナイブライン(登録商標)Z1(株式会社MORESCO製、商品名)を使用した。その後、−3℃/時間の速度で−20℃まで冷却し、そのままの温度で5時間保持して凍結した。
実施例1において精練時間を、表1に示すとおりに変えた以外は実施例1と同様にして、フィブロイン多孔質体を得た。得られたフィブロイン原料、フィブロイン水溶液(B)及びフィブロイン多孔質体に含まれるフィブロインのタンパク質換算分子量を前述の方法で測定した結果を表1に示す。
フィブロイン水溶液(B)の調製方法を以下に記載した方法とした以外は実施例1と同様にして、フィブロイン多孔質体を得た。得られたフィブロイン原料、フィブロイン水溶液(B)及びフィブロイン多孔質体に含まれるフィブロインのタンパク質換算分子量を前述の方法で測定した結果を表1に示す。
フィブロイン水溶液(B)は、アルカリ精練を行って得られたシルクフィブロイン原料を20℃の塩化カルシウムとエタノールと水とをモル比1:2:8で混合した溶液1Lにフィブロインの濃度が100g/Lになるよう投入し、80℃で40分間加熱、攪拌することで完全に溶解した。次いで、溶解液を遠心分離(回転数:12,000min−1、5分間)して、デカンテーションで沈殿物を除去した後、透析チューブ(商品名:Spectra/Por 1 Dialysis Membrane、MWCO6,000−8,000、Spectrum Laboratories,Inc.製)に注入し、超純水製造装置(PRO−0500及びFPC−0500(以上、型番)、オルガノ株式会社製)から採水した超純水5Lに対して12時間の透析を5回繰り返して脱塩した。次に、得られた溶液を再度遠心分離(回転数:12,000min−1、30分間)することでフィブロイン水溶液(B)を得た。フィブロイン水溶液(B)中におけるフィブロイン濃度を前述の方法により測定した。
上記で得られたフィブロイン多孔質体について、以下の条件により25%圧縮応力、引裂き強さ、引張強さ及び引張ひずみを測定した。結果を表1に示す。
フィブロイン多孔質体について、万能試験機(型番:EZ−(N)S、株式会社島津製作所製)を用い、ロードセルは50N、治具として直径8mmの円形の圧縮板を用いて、圧縮速度1mm/min、室温22℃の条件下で、材料の厚さの25%を圧縮板で押し込んだときのロードを測定し、以下の式により算出した値を25%圧縮応力(kPa)とした。
25%圧縮応力(kPa)=材料の厚さの25%を圧縮板で押し込んだときのロード/圧縮板の面積(mm2)×1000
100mm×15mmの大きさで、かつ長さ40mmの切込みを入れた、トラウザ形に打ち抜いたフィブロイン多孔質体の試験片について、万能試験機(型番:EZ−(N)S、株式会社島津製作所製)を用い、ロードセルは50N、つかみ具は引張試験用の冶具を用い、引裂き速度200mm/min、初期つかみ具間距離40mm、室温22℃の条件下で、引裂き力の中央値を測定し、以下の式により算出した値を引裂き強度とした。
引裂き強さ=引裂き力の中央値(N)/試験片の厚さ(mm)
50mm×5mmの大きさに打ち抜いたフィブロイン多孔質体の試験片について、万能試験機(型番:EZ−(N)S、株式会社島津製作所製)を用い、ロードセルは50N、つかみ具は引張試験用の冶具を用い、引張速度5mm/min、初期つかみ具間距離30mm、室温22℃の条件下で試験片を引張り、試験片が破断した時の応力とひずみをそれぞれ引張強さ、引張ひずみとした。
表1より、実施例1〜6及び8においてはフィブロイン多孔質体の引裂き強さは、分子量が低い実施例7と比べて高く、より機械的強度に優れていることが分かった。
表1より、実施例1〜6及び8においてはフィブロイン多孔質体の引張強さは、分子量が低い実施例7と比べて高く、より機械的強度に優れていることが分かった。
表1より、実施例1〜6においてはフィブロイン多孔質体の引張ひずみは、分子量がより高い、または、低い実施例7、8と比べて高く、より伸縮性に優れていることが分かった。
表1より、実施例1〜6においてはフィブロイン多孔質体のタンパク質換算分子量は119,000〜308,000であったが、精練時間の長い実施例7では92,000、精練時間の短い実施例8では592,000であり、精練時間が長くなるにつれ分子量が低下していることが分かった。
実施例9、比較例1〜4
(1)被検物質
まず、実施例4で作製したフィブロイン多孔質体を3体積%グリセリン水溶液に48時間浸漬した後、−25℃の冷凍庫中で10時間静置して完全に凍結させた。凍結したフィブロイン多孔質体の水分を、凍結乾燥機を用いて完全に昇華させ、乾燥フィブロイン多孔質体(多孔質体A)を作製した。
被検物質として、この乾燥フィブロイン多孔質体(多孔質体A)、ゼラチンスポンジ(アステラス製薬株式会社製、商品名:スポンゼル)、キチンスポンジ(ニプロ株式会社製、商品名:ベスキチンF(N))、アルギン酸塩不織布(スミスアンドネフュー株式会社製、商品名:アルゴダームトリオニック)を準備した。
インフォームドコンセントを行い、健常者3人から、抗凝固剤の非存在下で約40mlの血液を採取し、採取された血液をそれぞれ血液A、B及びCとした。試料血液は保存せず、採血直後、速やかに使用した。
はじめに、4種類の被験物質から、それぞれ300mm3の試料2セットを切り出し、シリコナイズ処理をした試験管2本に、それぞれの被験物質を1セットずつ入れた。また、空の試験管2本をブランクとして用いた。
あらかじめ、それぞれの試験管を37℃で加温した後、それぞれの試験管に採血直後の血液Aを1.5mL(200mm3/mL)添加し、タイマーをスタートさせた。それぞれの被験物質1本目の試験管を30秒毎に傾け、血液の流動性を目視にて観察した。更に1本目の試験管で血液凝固が観察された後、2本目の試験管を30秒毎に傾け、血液の流動性を目視にて確認した。
採血開始から2本目の試験管で血液凝固が観察されるまでの時間を血液凝固時間とした。血液B及びCについても同様の操作を繰り返し、血液凝固時間を測定した。血液A〜Cの平均値を、各被験物質の血液凝固時間とした。結果を表2に示す。
実施例10、比較例5〜9
(1)被検物質
被検物質として、実施例9で作製した乾燥フィブロイン多孔質体(多孔質体A)、ウレタンスポンジ(スミスアンドネフュー株式会社製、商品名:ハイドロサイトプラス)、アルギン酸塩不織布(スミスアンドネフュー株式会社製、商品名:アルゴダームトリオニック)、非固着性ガーゼ(スミスアンドネフュー株式会社製、商品名:メロリン(滅菌済))、及びハイドロコロイドドレッシング(スリーエムジャパン株式会社製、商品名:テガダームハイドロコロイド、以下ハイドロコロイドと称する。)を準備した。
(褥瘡モデルの作製)
ラット(Slc:SD(SPF)8週齢、日本エスエルシー株式会社)を試験に用いた。予め右第三転子上の皮膚を広範囲に電気バリカン(大東電機工業株式会社製、商品名:ELECTRIC CLIPPER MODEL5500)、及び電気シェーバー(セイコーエスヤード株式会社製、商品名:Cleancut ES−412)を用いて除毛した上記ラットに、ペントバルビタールナトリウム50mg/kgを腹腔内投与し、更にアロバルビタール20mg/kgを腹腔内投与して麻酔し、木製固定板上に腹位に固定した。大腿部と前記固定板との間にクッションとして脱脂綿を入れ、右第三転子上の皮膚に、ゴム栓(直径12mm)をつけた1.02〜1.03kgのステンレス棒(直径19mm、長さ50cm)をのせて、24時間圧負荷(902.3〜911.2g/cm2)した。圧負荷時間中、ペントバルビタールナトリウム及びアロバルビタールの追加麻酔を施した。24時間後に圧負荷を解除し、5%のブドウ糖水溶液を経口投与した後、圧負荷解除2日後にイソフルラン麻酔下にて壊死した皮膚を外科的に除去し、褥瘡モデルとした。
ラットに作製した褥瘡に2cm角に裁断した被検物質を被せ、その上から3cm角に裁断したガーゼ(白十字株式会社製)で覆い、4cm角に裁断したドレッシングフィルム(スミスアンドネフュー株式会社製、商品名:オプサイトジェントルロール)で固定した。更に、5cm角に裁断した伸縮性包帯エラストポアNo.50(ニチバン株式会社製)2枚を交叉して貼り、伸縮性包帯エラストポアNo.12(ニチバン株式会社製、1.2×60cm)で固定した。ハイドロコロイドドレッシングについては、離型紙を剥がし粘着面が創部に当たるように投与し、その上からガーゼを被せ、更に、伸縮性包帯で固定した。被検物質は褥瘡が完全に治癒するまでの間、2日ごとに新しいものに交換した。被検物質交換時には、以下の方法で創部への固着の強さを測定した。また、新しい被検物質を貼付する前には、生理食塩液(株式会社大塚製薬工場製)に浸した脱脂綿で創部を清拭した。また、創部が完全に上皮化したタイミングを治癒と判定し、各被検物質の貼付を始めた日から、創部が完全に上皮化した日までの日数を治癒日数とした。治癒日数を表3に示す。
被験物質の創部に対する固着の強さを、吊り秤(天衡商事製、高精度光デジタルフォースゲージ)で測定した。被験物質交換時に被検物質を剥がさないように固定している伸縮性包帯類を除去した後に、吊り秤で被検物質を垂直に引っ張って被検物質を剥がした。その時の重さの最大値を読み取って記録し、以下の式に従って、各被検物質の交換時の創部に対する平均固着強さを算出した。算出した平均固着強さを表3に示す。
平均固着強さ(g)=(褥瘡が治癒するまでの各被検物質交換時に吊り秤が示した重さの最大値の合計(g))/(各被検物質の交換回数)
本発明の医療用部材を貼付した場合、ガーゼ類を創部に貼付した場合と比較して、治癒に要する日数が短くなることが確認された。また、比較例で用いられる既存の湿潤療法向け創傷被覆材として知られる材料と比較しても遜色ないことが分かった。これらの結果から、この多孔質体Aを創部と接する部分に配置することで、本発明の医療用部材は、止血材としての性能である止血効果のみならず、創部に貼付することで、創傷治癒促進効果が期待でき、創傷被覆材としても好適であることが確認された。
実施例9で作製した乾燥フィブロイン多孔質体(多孔質体A)中のグリセリンの含有量を下記の方法で評価したところ、41.9質量%であった。
乾燥フィブロイン多孔質体中のグリセリンの含有量(質量%)は、乾燥フィブロイン多孔質体に導入されたグリセリンの質量を、グリセリンが導入された後の乾燥フィブロイン多孔質体の質量で割ったものとし、以下の式で算出した。
(乾燥フィブロイン多孔質体中のグリセリンの含有量(質量%))=((グリセリンを導入した乾燥フィブロイン多孔質体の質量)−(グリセリンの未導入の乾燥フィブロイン多孔質体の質量))/(グリセリンの導入後の乾燥フィブロイン多孔質体の質量)×100
上記の乾燥フィブロイン多孔質体に、50mm×50mm×2mmに加工した高吸水性不織布(帝人株式会社製、商品名:K0230WHR、ベルオアシス(登録商標)使用の薄手不織布)を、該多孔質体の周縁部が5mmの余白となるよう重ね、次いで高吸水性不織布の側から粘着フィルム(スミスアンドネフュー株式会社製、商品名:ハイドロサイトジェントルロール)を該多孔質体と高吸水性不織布とを被覆するように積層し医療用部材を作製した。
被検物質を秤量後(この時の質量を乾燥質量とする)、超純水中に1分間浸漬した。次いで2分間金網上で保持した後、再度秤量し(この時の質量を湿潤質量とする)、下式に従って見かけ体積あたりの吸水量を算出し、保水性を評価した。
見かけ体積あたりの吸水量(g/cm3)=(湿潤質量(g)−乾燥質量(g))/被検物質の見かけ体積(cm3)
アルミ板を地面と20℃の傾きになるように配置し、保水性試験で湿潤質量の秤量に用いたのと同様の状態の被検物質を該アルミ板上に静置した。次に、被検物質の上から直径65mmの2kg円柱状分銅を載せ、1分静置した。1分後にアルミ板を振って被検物質から出た水分を振り落とした後に、分銅を除去し、被検物質を秤量した(この時の質量を加圧後質量とする)。以下の式に従い、液戻り率を評価した。
液戻り率%=100−((加圧後質量−乾燥質量)/(湿潤質量−乾燥質量))
11.フィブロイン多孔質体
12.吸液体
13.粘着フィルム
Claims (10)
- 吸液体とフィブロイン多孔質体とを有し、該フィブロイン多孔質体が、20℃の9mol/L臭化リチウム水溶液に濃度が100g/Lになるよう溶解させた溶解液を、遠心分離(回転数:12,000min −1 、5分間)して、デカンテーションで沈殿物を除去した後、透析により脱塩し、得られた溶液を再度遠心分離(回転数:12,000min −1 、30分間)することでフィブロイン水溶液を得て、
該フィブロイン水溶液をクロマトグラフ評価試料として、高速液体クロマトグラフ(HPLC)を用いて得られるクロマトグラムのピークトップを、分子量マーカーとして、グルタミン酸脱水素酵素(分子量:290,000)、豚心筋乳酸脱水素酵素(分子量:142,000)及び酵母エノラーゼ(分子量:67,000)を用いて作成したクロマトグラムのピークトップと分子量マーカーの分子量との較正曲線を用いて、タンパク質の分子量に換算したタンパク質換算分子量が110,000〜310,000である医療用部材。 - 更に粘着フィルムを有し、該粘着フィルムと吸液体とフィブロイン多孔質体とがこの順に積層するように、該粘着フィルムが該吸液体とフィブロイン多孔質体とを該吸液体の方から被覆するように備えられ、該フィブロイン多孔質体の該吸液体が積層される側とは反対側の面であって、該粘着フィルムとは反対側の面が露出してなる請求項1に記載の医療用部材。
- 更にフィブロイン多孔質体を有し、吸液体がフィブロイン多孔質体に挟持されてなる請求項1又は2に記載の医療用部材。
- フィブロイン多孔質体の厚さが0.1〜50mmである請求項1〜3のいずれか1項に記載の医療用部材。
- 吸液体の厚さが0.1〜50mmである請求項1〜4のいずれか1項に記載の医療用部材。
- フィブロイン多孔質体が、シルクフィブロインで構成されるものである請求項1〜5のいずれか1項に記載の医療用部材。
- フィブロイン多孔質体が、該フィブロイン多孔質体中に、分子量が1,000以下の水酸基含有化合物を、該水酸基含有化合物の導入後の乾燥フィブロイン多孔質体の質量に対して、20〜75質量%含むものである請求項1〜6のいずれか1項に記載の医療用部材。
- 水酸基含有化合物が、グリセリン、ポリグリセリン、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、乳酸、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、アルコール、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、及びソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる少なくとも一種である請求項7に記載の医療用部材。
- 吸液体が、樹脂スポンジ、ゴムスポンジ、不織布及び吸液性高分子材から選ばれる少なくとも一種である請求項1〜8のいずれか1項に記載の医療用部材。
- 止血材、創傷被覆材、又は薬剤徐放担体に用いられる請求項1〜9のいずれか1項に記載の医療用部材。
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