JP6801045B2 - ニトロキシル供与体を含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
ニトロキシル(HNO)は、不全心臓のin vitroおよびin vivoモデルにおける、正の心血管作用を有することが示されている。しかし、生理的pHでは、HNOは二量化して次亜硝酸になり、続いて、脱水して亜酸化窒素になる。このメタ安定性のために、治療的に使用するためのHNOは、in situで供与体化合物から発生させなければならない。ニトロキシルを供与することができる様々な化合物が記載されており、ニトロキシルに応答することが知られているか、またはそれに応答すると思われる障害を処置する際に使用することが提案されている。例えば、米国特許第6,936,639号、同第7,696,373号、同第8,030,356号、同第8,268,890号、同第8,227,639号、および同第8,318,705号、および米国付与前公表第2009/0281067号、同第2009/0298795号、同第2011/0136827号、および同第2011/0144067号を参照されたい。これらの化合物はすべて、ニトロキシルを供与することができるが、様々な物理化学特性に違いがあり、依然として、特定の投与経路による特定の臨床状態を処置するのに最適の物理化学特性を有するニトロキシル供与体を特定する必要がある。
特に明確に示さない限り、本明細書で使用する以下の用語は、以下に示されている意味を有する。
生理的条件下で、十分に長い半減期を有するN−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、より短い半減期を有するN−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体(例えば、CXL−1020)と比べて、有意に良好な毒性学的プロファイルを有することが発見された。これらの半減期のより長いニトロキシル供与体は、静脈内投与した場合、CXL−1020と類似した効力レベルを実現するが、副作用の有意な軽減を示す(例えば、刺激および/または炎症)(実施例4〜6を参照されたい)。さらに、これらのニトロキシル供与体は、1時間以内に、臨床的に望ましい、血行動態作用の発現をもたらす。
化合物は、日常的な実験によりニトロキシル供与について容易に試験される。ニトロキシルが供与されるかどうかを直接測定することは、通常、現実的ではないので、化合物がニトロキシルを供与するかどうかを決定するために適切なプロキシ(proxy)として、いくつかの分析的手法が受け入れられている。例えば、対象とする化合物は、密封した容器内で、溶液中、例えばリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中またはpH約7.4のリン酸緩衝溶液中に入れることができる。数分〜数時間などの、解離するのに十分な時間が経過した後、ヘッドスペースのガスを抜き取り、ガスクロマトグラフィーおよび/または質量分析法などにより分析してその組成を決定する。N2Oガスが形成されると(HNOの二量化により起こる)、試験はニトロキシル供与に陽性であり、この化合物は、ニトロキシル供与体とみなされる。
本開示は、ニトロキシル供与体および少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を包含する。薬学的に許容される添加剤の例には、担体、表面活性剤、増粘剤または乳化剤、固体結合剤、分散または懸濁助剤、可溶化剤、着色剤、着香剤、コーティング剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、保存剤、等張剤、およびそれらの任意の組合せなどの、上記のものが含まれる。薬学的に許容される添加剤の選択および使用は、例えば、Troy, Ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2005)において教示されている。
本開示は、非経口(例えば、静脈内)投与向けのニトロキシル供与性組成物を提供する。一実施形態では、本医薬組成物は、連続注入による静脈内投与用に製剤化される。
N−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体を含む医薬組成物は、経口投与用に製剤化することができる。経口投与向け化合物は、液体または固形剤形として製剤化することができる。ニトロキシル供与体が経口液体剤形として製剤化される特定の実施形態では、ポリエチレングリコール300(PEG300)が、添加剤として有用に働き得る。
N−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、非経口および経口投与用に製剤化した場合、安定性の問題があり得ることが発見された。特に、N−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、本医薬組成物中で、ニトロキシルおよび少なくとも1つの副生成物を徐々に放出し、このことは該組成物の効力および安全性を損なう恐れがある。例えば、式(1)および式(2)の化合物は、以下のスキームに従って、ニトロキシルおよびスルフィン酸副生成物(それぞれ、式(100)および式(101)の化合物)を放出する。
一態様では、本開示は、in vivoでのニトロキシルレベルを向上する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書において開示されている化合物または医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。様々な実施形態では、患者は、ニトロキシル療法に応答する状態を有している、その状態を有していることが疑われる、またはその状態を有するか発生するリスクがある。
一実施形態では、本開示は、心血管疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書において開示されている化合物または医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
本開示のニトロキシル供与性組成物は、心不全を患う患者を処置するために使用することができる。心不全は、本明細書において開示されているどのような心不全も含めた、任意のタイプまたは形態とすることができる。心不全の非限定例には、早期段階の心不全、クラスI、II、IIIおよびIVの心不全、急性心不全、うっ血性心不全(CHF)、および急性うっ血性心不全が含まれる。一実施形態では、本開示の化合物および組成物は、急性非代償性心不全を処置するために使用することができる。
別の実施形態では、開示されている主題は、虚血/再灌流傷害の発症および/または発生を処置する、予防する、または遅延させる方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本明細書において開示されている化合物または医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本開示の医薬組成物は、肺高血圧症の発症および/または発生を予防するかまたは遅延させるために使用することができる。こうした一実施形態では、本開示の医薬組成物は、肺動脈性肺高血圧症(PAH)の発症および/または発生を予防するかまたは遅延させるために使用することができる。
本開示の化合物および医薬組成物は、非経口(例えば、皮下、筋肉内、静脈内、または皮内)投与により投与することができる。ある種の実施形態では、本開示の医薬組成物に有用なN−ヒドロキシスルホンアミド型ニトロキシル供与体は、静脈内注入により投与される。他の実施形態では、本開示の化合物および医薬組成物は、経口投与により投与することができる。
本開示物は、本明細書において開示されている化合物または医薬組成物を含む、キットを提供する。特定の実施形態では、本キットは、各々が乾燥形態にある、本明細書において開示されている化合物または医薬組成物、および薬学的に許容される液状賦形剤を含む。
(実施例)
亜酸化窒素(N2O)は、HNOの二量化および脱水により生成し、ニトロキシル生成の最も一般的なマーカーである(Fukuto et al., Chem. Res. Toxicol. 18:790-801 (2005))。しかし、ニトロキシルはまた、酸素により一部失活し、N2Oを生成しない生成物も与えることができる(Mincione et al., J. Enzyme Inhibition 13:267-284 (1998)およびScozzafava et al., J. Med. Chem. 43:3677-3687 (2000)を参照されたい)。標準品として、亜酸化窒素ガスまたはアンジェリ塩(AS)のどちらかを使用し、本開示の化合物から放出されるN2Oの相対量を、ガスクロマトグラフィー(GC)ヘッドスペース分析により検査した。
表1および2からのある化合物、ならびにCXL−1020を、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)および血漿中で、それらの安定性について試験した。アッセイ系は、(i)pH7.4のPBS、またはラット、イヌもしくはヒト由来の血漿(少なくとも、3つの雄のドナーであり、貯留したもの)、および(ii)血漿中で実施する試験の場合、抗凝固剤(ヘパリンナトリウムまたはクエン酸ナトリウム)を含んだ。各試験化合物(5μM)を、振とうしながら、PBSまたは血漿中、37℃で、THERMOMIXER(登録商標)で温置した。7回のサンプリング時間点:0、10、30、60、90、180および360分のそれぞれで、3つのサンプル(n=3)を採取した。サンプルを、反応を終わらせるための1%ギ酸および内部標準を含有しているアセトニトリル3体積(すなわち、PBSまたは血漿の3倍体積)と直ちに混合した。試験化合物のAB SCIEX API 3000 LC−MS/MS分析を、標準曲線なしで行った。ピーク面積の応答比を使用して残留値百分率のグラフから、試験化合物の半減期(T1/2)を求めた。求めた半減期が表4に示されている。複数回試験した化合物の場合、表中に提示されている値は、反復アッセイの平均である。
5.3.1 材料および方法
ニトロキシル供与体の心血管作用は、ひもにより抑制した意識のあるビーグル犬において、圧−容積(PV)曲線(ループ)分析により検査した。動物は、標準的な実験室条件下、飲水および市販のイヌ用餌を自由摂取することができた。1日あたりおよそ12時間、自動タイマーにより、蛍光照明を与えた。時々、研究に関連する作業のために、暗周期を断続的に中断した。温度および湿度をモニタリングして毎日記録し、それぞれ64°F〜84°Fの間、および30%〜70%の間で最大限、維持した。イヌは、手術前の少なくとも1週間の期間、慣れさせた。手術および回復後、動物は、最大4.5時間、ひもによる抑制に慣れさせた。動物は、手術前に、一晩、断食させた。
麻酔
麻酔薬の投与のために、留置静脈カテーテルを末梢静脈(例えば、橈側皮)に入れた。ブプレノルフィン(約0.015mg/kg)を静脈内(ボーラス投与)に、次いでプロポホール(約6mg/kg)の静脈内ボーラス投与により、全身麻酔を誘発した。さらに、予防用の抗生剤(セファゾリン20〜50mg/kgをi.v.により)を誘発時に与えた。生理的な範囲内にPaCO2値を維持するため、カフ付き気管チューブを入れて、動物用従量式人工呼吸装置を介して100%O2により機械的に肺換気(1回換気量約12.5mL/kgを伴う約12呼吸/分)させるために使用した。イソフルラン(1%〜3%)の吸入により麻酔を維持した。
麻酔の安定(手術の)水準が確立すると、左開胸術を行い(厳密な無菌条件下)、各動物にソノ−マイクロメータ結晶を長期にわたり設置し、左心室(LV)の寸法/容積を得た。さらに、圧をモニタリングするために、液体充填カテーテルおよびソリッドステートマノメータ(solid-state monometer)を左心室に取り付けた。圧モニタリング/試験品投与のために、液体充填カテーテルを右心室(RV)および大動脈(Ao)に入れた。異尺性自己調節の間、LV圧−容積曲線を作製するためのその狭窄制御を可能にするため、下大静脈(IVC)の周辺に、水圧式(In−Vivo Metrics)オクルダーを設置/固定した。カテーテル/ワイヤを、肩甲骨の間に無菌で貫通させて、外に出した。血餅形成および細菌の増殖の両方を予防するため、研究の間、液体充填カテーテルを定期的(少なくとも1週間に1回)に、ロッキング溶液により洗い流した(タウロリジン−クエン酸溶液2〜3mL、TCS−04;Access Technologies)。
心血管用機器の設置後、右頸静脈を注意深くむきだしにして、双極ペーシングリード/カテーテル(CAPSUREFIX(登録商標)Novus;Medtronic)でカニューレ処置した。蛍光透視下、このペーシングリードを順行方向で右心室に入れ、心内膜の先端に能動的に取り付けた(ねじ込み)。このリードの近位端部をペーシング装置に固定した(Kappa900;Medtronic)。続いて、ペースメーカーを頸部の皮下ポケットに設置/固定した。
開胸から胸を閉じる前に、手術手順から蓄積する任意の液体および/またはガスを排出するための胸腔チューブを取り付けた。除去される液体の量が、およそ24時間後の吸引1回あたり35mL未満になるまで、このチューブを1日2回、吸引した。次に、この胸腔チューブを除去した。
手術からの回復および/またはニトロキシル供与体による投与からの十分なウオッシュアウト期間の後、動物に、心不全症候群と一致する左心室機能不全/リモデリングを引き起こすことを目的とした、3週間の高頻度駆動ぺ一シング(210ppm)プロトコルを施した。手短に言うと、埋込みペースメーカー/右心室リードを介して、心室を、非同期かつ継続的に1分あたり210拍(bpm)でペーシングした。およそ3週間のペーシング後、左心室リモデリング(および心不全誘発)は、心エコー(例えば、駆出率EFは、約60%から目標とする約35%に低下する。左心室LVの拡張)および神経液(例えば、N末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド(NT proBNP)が上昇して、ベースライン約300pM/Lから1800pM/Lを超える)の変化の両方により確認した。ペーシングの非存在下で、心エコー図および血液サンプルを収集した(少なくとも15分間)。
血行動態効力の評価
動物(正常または心不全)は、ビヒクル(対照)およびニトロキシル供与体(CXL−1020、または式(1)、(2)、(83)、(84)もしくは(85)の化合物のいずれか)の両方により処置している間に研究した。各投与期間に、ひもで抑制した意識のある動物を、最大2〜3時間、連続的にモニタリングした。血行動態の安定化後、ビヒクルの注入を開始した。その直後に、圧−容積曲線/ループのファミリーを発生させるために、左心室の前負荷を短時間の大静脈閉塞(血管オクルダーの一過性拡張)により急激に低下させた。最大3回の閉塞を行い、各試験間に血行動態を回復させた。ビヒクルの注入を継続し、30分後、別の(ベースライン)の血行動態データ一式を収集した。ベースラインの血行動態データを収集後、試験するニトロキシル供与体化合物の注入を開始し、ビヒクル/試験化合物の注入の開始後の30、60、90、120および180分時から選択される最大4つの時間点で、血行動態タイプ/機能パラメータを得た/実施した。プラセボまたは時間対照処置群の場合、各動物に、最大180分間、適切なプラセボの注入を行った。すべての場合において、試験化合物を、一定の静脈内注入速度1mL/kg/時で送達し、モル当量またはモル当量用量のおよそ3分の2で比較した。
ニトロキシル供与体であるCXL−1020(N−ヒドロキシ−2−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド)のin vivo試験の間に、最大90μg/kg/分の用量のCXL−1020を連続注入することにより処置したイヌにおける耐容性を評価する、14日間の研究を実施した。この最初の研究により、CXL−1020は、60μg/kg/分の用量で投与した場合、耐容性があることが見いだされた。しかし、予想外なことに、用量60μg/kg/分において、炎症の臨床病理学的マーカーの変化に反映される、炎症過程と一致する臨床病理学的変化が観察された。この望ましくない副作用をさらに調査するため、イヌにおいて、14日間の追跡研究を開始した。この追跡研究は、他の望ましくない副作用の出現により、わずか4日後に終了する必要があった:正常な脚の機能を時として妨げる、注入カテーテルを手術により埋め込んだイヌの後脚におけるかなりの腫れおよび炎症という予想外の発生;そけい部の皮膚の退色;活動の低下;食欲不振(inappetance);および最高用量群では、触ると冷たい皮膚。
雄および雌のビーグル犬において、研究を実施した。動物は、標準的な実験室条件下、飲水および市販のイヌ用餌を自由摂取することができた。研究プロトコルにより示された時点で、血液サンプルの収集前に動物に断食させた。1日あたりおよそ12時間、自動タイマーにより、蛍光照明を与えた。時々、研究に関連する活動のために、暗周期を断続的に中断した。温度および湿度をモニタリングして毎日記録して、それぞれ64°F〜84°Fの間、および30%〜70%の間で最大限、維持した。イヌは、少なくとも1週間の期間、慣れさせた。この期間の間に、動物を毎週秤量し、一般的健康および疾患のなんらかの徴候について観察した。これらの動物は、用量投与前に、少なくとも3日間、ジャケット着用に慣れさせた。さらに、これらの動物は、ジャケット着用の慣れ期間の間に、エリザベスカラー(e−カラー)を着用することにも慣れさせた。
動物は、用量投与前の当日に、カテーテル処置した。経皮カテーテルを、肘の遠位部の橈側皮静脈に入れた(無菌技法および滅菌包帯法を使用)。連続注入用量投与の間、ケージ中で、これらの動物に自由運動させた。連続注入用量投与を容易にするため、末梢カテーテルをイヌのジャケット下に通じる拡張装置につなげ、次に、テザー注入系につなげた。動物が、末梢に入れた経皮カテーテルに触る/外すのを防止するため、カテーテル処置部位をVet Wrapを用いて包帯処置し、処置の間(すなわち、カテーテル処置期間)、e−カラーを動物に取り付けた。予備処置期間の間、注射用の0.9%塩化ナトリウム、米国薬局方(生理食塩水)を、およそ2〜4mL/時の速度で、静脈カテーテルに連続的に注入して、カテーテルの開通性を維持した。投与前に、この注入系を事前に各投与溶液により充填(ゆっくりとしたボーラス注入)して、注入用ポンプが開始したら直ちに投与が開始するのを確実とした。注入ラインを、対照または試験化合物を含有するレザバーに連結し、注入を開始した。試験組成物を、所定の一定注入速度(1または2mL/kg/時)で24時間、連続的に注入し、モル当量用量で比較した。
各動物の詳細な臨床検査は、1日2回行い、体温測定、および臨床病理のための血液サンプルは、投与前、ならびに組成物注入の開始後6時間、12時間、24時間および72時間に、すべての動物から収集した。研究の終了時に、予定した解剖時に、すべての動物を安楽死させ、全解剖検査を行った。選択した組織を集めて固定し、将来に顕微鏡検査をする可能性のために保管した。注入カテーテルを含有する橈側皮静脈を、腕頭静脈に沿って、傷を付けないように切開し、その全長に沿って検査した。非固定検体上の、カテーテル先端の位置に印を付けた。固定後、検体を切り取り、スライドに加工して、カテーテル先端、ならびにカテーテル先端の近位部および遠位部の両方(すなわち、カテーテル先端の1cm遠位部、カテーテル先端、およびカテーテル先端の1、5、10、15、および20cm近位部)の周辺組織を表す、横断的組織切片を得た。カテーテル先端に対して、「近位部」とは、心臓により近いと定義され、「遠位部」とは、心臓から遠いと定義された。
炎症症候群と一致する臨床病理学的変化が、いくつかの用量の式(1)、(2)、(83)、(84)、(85)、(86)の化合物、およびCXL−1020において観察された。各化合物は、pH4の滅菌水中で、CAPTISOL(登録商標)(7%w/v)と共に製剤化した。炎症の最も敏感なバイオマーカーは、(1)白血球数(WBC、図2の右端部の値を103で乗数することによる(白血球数)/μLとして得られる)、(2)フィブリノゲン濃度(図2の右端部におけるmg/dLで与えられる)、および(3)C反応性タンパク質(CRP)濃度(図2の右端部におけるmg/Lで与えられる)であった。変化の重症度は、化合物そのもの、および化合物が投与される速度に依存した(図2)。図2では、この図中の右端部に従って、0(低い重症度)〜2(高い重症度)の範囲のスコアをこれらの炎症のバイオマーカーのそれぞれに割り当てた。これらのマーカースコアの合計から、累積スコアを算出した。これらの臨床病理学的マーカーに基づいて決定した、CXL−1020に対するモル当量用量(μg/kg/分)で表される、NOAELが表7に示されている。
3つのニトロキシル供与体(CXL−1020、化合物(2)、および化合物(86))をpH4およびpH6(酢酸カリウム緩衝液中)で製剤化し、これらの組成物の毒性学的プロファイルを評価した。pH4のサンプルの場合、組成物は、1:1のモル比のニトロキシル供与体:CAPTISOL(登録商標)を混合し、この混合物を凍結乾燥して、次に、この凍結乾燥混合物をD5Wに希釈することにより調製した。pH6のサンプルの場合、組成物は、1:1のモル比のニトロキシル供与体:CAPTISOL(登録商標)を混合し、この混合物を凍結乾燥して、次に、この凍結乾燥混合物を5mMリン酸カリウムを含むD5Wに希釈することにより調製した。化合物は、3μg/kg/分の量で注入した。図4に示されている通り、注入物のpHがおよそ4からおよそ6まで向上すると、3つの化合物の毒性学が改善された。
式(1)の化合物およびCAPTISOL(登録商標)の液状濃縮物の安定性を評価した。式(1)の化合物の3種の濃度、21.2mg/mL、50mg/mLおよび100mg/mLを評価した。サンプルは、表9にまとめられている通り、異なる比率のCAPTISOL(登録商標)を含む、4種の水性ビヒクル中で、3種の目標濃度に調製した。固体およびビヒクルの適量を混合し、完全に溶解すると、1N NaOHを加えることにより、各サンプルのpHを4.0に調整した。サンプルを1.5mLスケールで調製した。アリコートを2℃〜8℃、および25℃で保管した。
4℃および25℃で7日間にわたる、pH4.0のビヒクル30%CAPTISOL(登録商標)(w/v)中の式(2)の化合物の液状濃縮物(30mg/mL)の保管安定性を、1、3および7日後の時間点で評価した。各時間点において、目視による外観、pH、ならびにHPLC(XBridgeフェニルカラム(Waters);272nmのUV吸光度検出器;移動相は、0.1%(v/v)ギ酸を含有している水性アセトニトリルの段階グラジエント)による濃度および純度について、サンプルを評価した。
市販のIV用賦形剤に希釈したCAPTISOL(登録商標)濃縮物から調製した、式(1)の化合物の投与用溶液の安定性を、希釈後、25℃で48時間かけ、0、8、12、16、24および48時間の分析点で評価した。必要な分析点のために、別々の組の投与用溶液を用いて、2つの研究を実行した。第1(群A)は、16時間時を除き、すべての時間点を含んだ。第2(群B)は、0および16時間時だけの分析を伴った。二組の投与用溶液を調製するために使用した濃縮物は、同一ロットの凍結乾燥済み薬物生成物(24mg/mLの式(1)の化合物/30%CAPTISOL(登録商標))からなる2つの個別のバイアルから調製した。
凍結乾燥済み薬物生成物(24mg/mLの式(1)の化合物/30%CAPTISOL(登録商標)、pH4)の1つのバイアルを注射品質水(WFI)用の水10mLにより再構成し、各濃縮物を調製した(群AおよびBの投与用溶液)。得られた溶液のpH値を測定し、両バイアルについて、およそ3.9と求まった。pH調整は行わなかった。濃縮物を希釈して、HPLC(XBridgeフェニルカラム(Waters);272nmのUV吸光度検出器;移動相は、0.1%(v/v)ギ酸を含有している水性アセトニトリルの段階グラジエント)により分析し、見かけ上、該溶液の全体積に対する溶解APIおよびCAPTISOL(登録商標)の寄与のために、両バイアルとも、式(1)の化合物は、名目上の値24mg/mLではなく、20〜21mg/mL含有していると求まった。
市販の酢酸カリウムおよびリン酸カリウム溶液を評価用に選択した。酢酸カリウムは商業的に入手し、米国薬局方のリン酸カリウム溶液は、市販品について、Hospiraの製品説明書きに従って調製した。各溶液を、5%デキストロース(D5W)および2.5%デキストロース(D2.5W)中で10mMに希釈した。市販のD5WをWFI品質の水により2倍に希釈し、D2.5W溶液を生成した。濃縮して希釈した各溶液のpHを測定した。これらの結果を表13に示している。
式(1)の化合物の濃縮物を、5mLスケールで10mM賦形剤溶液に、容量希釈して、表14にまとめられている通り、8、1および0.1mg/mLの式(1)の化合物の濃度を達成した。各サンプルは、2回反復で調製した。10%CAPTISOL(登録商標)溶液中のデキストロース含有量を低下させて、投与用溶液が実質的に等張性となるのを確実にした。各溶液を25℃で保管した。
調製時、および25℃での保管の8、12、16、24および48時間後にサンプルを分析した。各サンプルの目視による外観に注目し、pHを測定し、主な分解物である式(100)の化合物の濃度および存在について、各サンプルをHPLCにより分析した。
安定性評価の結果を表15、表16および表17に示している。表17では、サンプル中の分解物(式(100)の化合物)に相当するピークの存在は、「X」によって表している。
市販のIV用賦形剤に希釈したCAPTISOL(登録商標)濃縮物から調製した式(1)の化合物の投与用溶液の安定性は、実施例9において記載した通り調製した。この溶液を24時間にわたり2℃〜8℃で、次いで、48時間にわたり25℃で保管して評価した。表18に示されている通り、式(1)の化合物の回収は、一般に、すべての投与用溶液について、25℃で保管した対応するサンプルの場合よりも高く(前の実施例からの表16を参照されたい)、このことは、調製して、温度25℃で保管する前に、2℃〜8℃で保管した投与用溶液の場合に、安定性が改善されていることを示唆している。
IV投与用の一連の式(2)の化合物の投与用溶液を評価した。pH4.0の30%CAPTISOL(登録商標)のビヒクル中、30mg/mLで調製した、式(2)の化合物の選択した濃縮物を、低、中、および高濃度(それぞれ、0.1、1および5mg/mL)で、様々な投与用溶液に希釈して評価した。式(2)の化合物を0.1および1mg/mLに希釈した場合、3種の投与用溶液、1)D5W、2)5mM K−リン酸塩(pH=6)を含むD5W、および3)20mM K−リン酸塩(pH=6)を含むD5Wを評価した。式(2)の化合物を5mg/mLに希釈した場合の等モル浸透圧濃度を維持するため、投与用溶液中のデキストロースの濃度を2.5%(w/v)に低下させた。したがって、評価した投与用溶液は、(1)D2.5W、(2)5mM K−リン酸塩(pH=6)を含むD2.5W、および(3)20mM K−リン酸塩(pH=6)を含むD2.5Wであった。
ニトロキシル供与体モデルとして、式(1)の化合物を選択した。安定性評価は、CAPTISOL(登録商標)(MW2163g/mol)と計画した毒性学研究に基づいて選択した式(1)の化合物(MW177.18g/mol)とのモル比を含有する、濃縮物溶液で実施した。評価した濃縮物は、表20にまとめられている。濃縮物サンプルは、適量の固体とビヒクルとを混合することにより調製し、完全に溶解した時点で、1N NaOHを加えることにより、各サンプルのpHを4.0に調整した。サンプルを1.8mLスケールで調製した。各溶液のアリコートを25℃で保管した。
本明細書において開示されている化合物は、以下に開示されている方法に従って、または当分野で公知の手順によって作製することができる。反応用の出発原料は市販され得るか、または公知の手順もしくはその明白な改良により調製することができる。例えば、出発原料の一部は、Sigma−Aldrich(St.Louis、MO)などの商業的供給元から入手可能である。他には、March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons)およびLarock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers)などの、標準的な参照図書において開示されている、手順またはその明白な改良により調製することができる。
0℃に冷却したTHF(6mL)および水(2mL)中のヒドロキシルアミン(50%水溶液0.92mL、13.8mmol)の溶液に、5−メチルフラン−2−スルホニルクロリド(1g、5.5mmol)をTHF(6mL)中の溶液として、温度を10℃未満に維持するよう滴下して加えた。この反応物を5分間撹拌し、その後、TLC(1:1ヘキサン:酢酸エチル(H:EA))は、スルホニルクロリドの実質的に完全な消費を示した。この反応物を50mLジクロロメタン(DCM)により2回希釈し、有機部分を分離して、水(10mL)により洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン:EtOAcにより溶出したシリカゲルカラムにより生成物をクロマトグラフィーにかけ、次いでヘプタンにより粉末化すると、表題化合物が黄色固体(0.59g、61%収率)として得られた。LC−MS tR=0.91分;1H NMR (DMSO, 500 MHz)δppm 9.82 (1H, d, J=3.1Hz), 9.64 (1H, d, J=3.2Hz), 7.10 (1H, d, J=3.4Hz), 6.36 (1H, d, J=3.4Hz), 2.36 (3H, s).
3−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホニルクロリド
中間体である3−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホニルクロリドは、Park et al., J. Med. Chem. 51(21):6902-6915 (2008)において開示されている方法に従って合成した。具体的には、メチルスルホニルベンゼン(110g、0.7mol)をクロロスルホン酸(450mL、6.7mol)中、90℃で18時間加熱し、その後、この反応混合物を温度約21℃に冷却した後、砕いた氷上にゆっくりと注ぎ入れた。得られたスラリーをEtOAc(各抽出に2L)に2回抽出した。有機部分を合わせてブライン(50mL)により洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、中間体のスルホニルクロリドがオフホワイト色固体(125g、75%収率)として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 8.61 (1 h, t, J=1.7Hz), 8.35-8.31 (2H, m), 7.90 (1H, t, J=7.9Hz), 3.15 (3H, s).
−5℃に冷却したTHF(150mL)および水(25mL)中の水性ヒドロキシルアミン(50%水溶液16mL、245mmol)の溶液に、反応温度を10℃未満に維持しながら、3−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホニルクロリド(25g、98mmol)をゆっくりと加えた。スルホニルクロリドの実質的に完全な消費が観察されるまで(約5分)、この反応をこの温度に維持し、その後、この反応物をDCM(250mL)により希釈し、有機部分を分離して、水50mLにより2回洗浄した。水性抽出物を合わせ、DCM(各洗浄に250mL)により2回再洗浄した。有機部分をすべて合わせ、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物がベージュ色固体として得られた。ヘプタン:EtOAc(1:1;v:v)を用いて粉末化を行うと、表題化合物がベージュ色固体(14g、56%収率)として得られた。LC−MS tR=0.90分;高分解能質量分析(HRMS):理論値(C7H9NO5S2)=249.9844、測定値=249.9833;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.85 (2H, q, J=3.3Hz), 8.31 (1H, t, J=1.6Hz), 8.28 (1H, dt, J=7.8, 1.3Hz), 8.14-8.19 (1H, m), 7.93 (1H, t, J=7.9Hz), 3.32 (3H, s).
0℃に冷却したTHF(6mL)および水(1mL)中のヒドロキシルアミン(50%水溶液0.45mL、13.7mmol)の溶液に、5−メチル−1,2−オキサゾール−4−スルホニルクロリド(1.0g、5.5mmol)を小分けにして、温度を10℃未満に維持するようにして加えた。この反応物を10分間撹拌し、その後、LC−MSは、スルホニルクロリドの完全な消費を示した。この反応物をDCM(50mL)により希釈し、有機部分を分離して、水(10mL)により洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。この生成物をジエチルエーテルにより粉末化すると、表題化合物がオフホワイト色固体(0.45g、46%収率)として得られた。LC−MS tR=0.66分;HRMS:理論値(C4H6N2O4S)=176.997、測定値=176.9972;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.83 (1H, s), 9.68 (1H, br. s.), 8.77 (1H, s), 2.64 (3H, s).
0℃に冷却したTHF(12mL)および水(2mL)中のヒドロキシルアミン(50%水溶液0.76mL、11.5mmol)の溶液に、1−ベンゾフラン−7−スルホニルクロリド(1g、4.6mmol)を小分けにして、温度を10℃未満に維持するようにして加えた。この反応物を10分間撹拌し、その後、TLC(ヘプタン:EtOAc)は、スルホニルクロリドの実質的に完全な消費を示した。この反応物をDCM(25mL)により希釈し、有機部分を分離して、水(10mL)により洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタンにより粉末化すると、表題化合物がオフホワイト色固体(0.63g、64%収率)として得られた。LC−MS tR=1.32;1H NMR (500 MHz, DMSO)δ9.75 (d, J=3.0Hz, 1H), 9.66 (1H, d, J=3.1Hz), 8.18 (1H, d, J=2.2Hz), 8.01 (1H, d, J=6.8Hz), 7.72 (1H, d, J=7.7Hz), 7.45 (1H, t, J=7.7Hz), 7.14 (1H, d, J=2.2Hz).
N−(プロパン−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド
窒素下で撹拌しながら、DCM(150mL)中のプロパン−2−アミン(9.7mL、112.6mmol)の溶液を0℃で冷却した。チオフェン−2−カルボニルクロリド(11.0mL、102.3mmol)を滴下して加え、次にエチルジイソプロピルアミン(19.5mL、112.6mmol)を加えた。この反応混合物を温度約21℃に温めて撹拌を18時間継続し、その後、この反応混合物をDCM(100mL)によりさらに希釈して、1M HCl溶液(2×50mL)、水(1×50mL)、飽和NaHCO3溶液(1×25mL)、およびブライン(2×25mL)により洗浄し、その後、有機層を硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、N−(プロパン−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミドが白色固体(18.1g、99.2%収率)として得られた。LC−MS tR=1.43分;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d)δppm 7.54-7.46 (1H, m), 7.43 (1H, d, J=5.0Hz), 7.04 (1H, t, J=4.3Hz), 6.00 (1H, br s), 4.31-4.16 (1H, m, J=6.6Hz), 1.24 (6H, d, J=6.7Hz).
クロロスルホン酸(68.1mL、1023.2mmol)中のN−(プロパン−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド(17.3g、102.3mmol)の溶液を100℃で2時間加熱し、その後、この溶液を温度約21℃に冷却し、氷(500mL)上に注意深く注ぎ入れた。この水溶液をDCM(2×250mL)に抽出し、合わせた有機部分を硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、所望の化合物が5−[(プロパン−2−イル)カルバモイル]チオフェン−2−スルホニルクロリドとの混合物として得られ、この混合物をヘプタン:EtOAcにより溶出したシリカゲルカラムにより分離すると、生成物が白色固体(9.9g、36.1%収率)として得られた。LC−MS tR=1.85分;1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d)δppm 8.33 (1H, d, J=1.4Hz), 7.82 (1H, d, J=1.4Hz), 6.24 (1H, d, J=6.5Hz), 4.27 (1H, qd, J=6.6, 14.4Hz), 1.30 (6H, d, J=6.7Hz).
0℃に冷却したTHF(30mL)および水(10mL)中のヒドロキシルアミン(50%水溶液6.1mL、95.3mmol)の溶液に、5−[(プロパン−2−イル)カルバモイル]チオフェン−3−スルホニルクロリド(9.9g、36.9mmol)をTHF(30mL)中の溶液として、温度を10℃未満に維持するよう滴下して加えた。この反応物を10分間撹拌し、その後、LC−MSは、スルホニルクロリドの完全な消費を示した。この反応物をDCM(100mL)により希釈し、有機部分を分離して、水(50mL)により洗浄した。水層をDCM(2x50mL)およびEtOAc(50mL)により再抽出した。有機部分をすべて合わせ、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン:EtOAcにより粉末化すると、表題化合物が白色固体(6.4g、65.4%収率)として得られた。LC−MS tR=1.22分;HRMS:理論値(C8H12N2O4S2)=263.0160、測定値=263.0164;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.69 (1H, d, J=3.2Hz), 9.59 (1H, d, J=3.2Hz), 8.61 (1H, d, J=7.6Hz), 8.34 (1H, d, J=1.4Hz), 8.10 (1H, d, J=1.1Hz), 3.92-4.16 (1H, m), 1.15 (6H, d, J=6.6Hz).
1−ベンゾフラン−3−スルホニルクロリド
1−ベンゾフラン−3−スルホニルクロリドは、Park et al., Bioorg. Med. Chem. Letters 18(14):3844-3847 (2008)において開示されている方法に従って合成した。DMF(13mL)中の塩化スルフリル(4.9mL、60.4mmol)の溶液に、ベンゾフラン(4.2g、35.6mmol)を0℃で加え、この反応物を3時間、85℃に加熱した。TLC(ヘプタン:EtOAc)により決定すると、反応が実質的に完了した後、この反応物を温度約21℃に冷却し、氷上に注ぎ入れた。この生成物をEtOAc(2×50mL)に抽出し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン:EtOAcにより溶出したシリカゲルカラムにより生成物をクロマトグラフィーにかけると、スルホニルクロリドが黄色油状物(0.27g、3.5%収率)として得られた。LC−MS tR=2.06分;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 7.93 (1H, s), 7.68-7.81 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J=8.1, 0.9Hz), 7.17-7.38 (2H, m).
0℃に冷却したTHF(1.25mL)および水(0.25mL)中のヒドロキシルアミン(50%水溶液0.1mL、3.0mmol)の溶液に、1−ベンゾフラン−3−スルホニルクロリド(0.26g、1.2mmol)を小分けにして、温度を10℃未満に維持するようにして加えた。この反応物を10分間撹拌し、その後、LC−MSは、スルホニルクロリドの完全な消費を示した。この反応物をDCM(10mL)により希釈し、有機部分を分離して、水(5mL)により洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン:EtOAcにより溶出したシリカゲルカラムにより生成物をクロマトグラフィーにかけ、次いでヘプタン:DCMにより粉末化すると、表題化合物が黄色固体(0.03g、12%収率)として得られた。LC−MS tR=1.45;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.75 (2H, s), 8.68 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=7.7Hz), 7.76 (1H, d, J=8.2Hz), 7.36-7.57 (2H, m).
0℃に冷却したTHF(6mL)および水(1mL)中のヒドロキシルアミン(50%水溶液0.66mL、10.1mmol)の溶液に、5−メチル−2−(トリフルオロメチル)フラン−3−スルホニルクロリド(1g、4.0mmol)を小分けにして、温度を10℃未満に維持するようにして加えた。この反応物を5分間撹拌し、その後、LC−MSは、スルホニルクロリドの完全な消費を示した。この反応物をDCM(25mL)により希釈し、有機部分を分離して、水(10mL)により洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。この生成物をヘプタンにより粉末化すると、表題化合物がオフホワイト色固体(0.7g、71%収率)として得られた。LC−MS tR=1.64分;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.81 (1H, d, J=3.3Hz), 9.68 (1H, d, J=3.2Hz), 7.37 (1H, s), 2.60 (3H, s).
5−メタンスルホニルチオフェン−3−スルホニルクロリドおよび5−メタンスルホニルチオフェン−2−スルホニルクロリド
クロロスルホン酸(2.9mL、43.2mmol)中の2−メタンスルホニルチオフェン(1.0g、6.2mmol)の溶液を90℃で1時間加熱し、その後、この溶液を温度約21℃に冷却し、氷(20mL)上に注意深く注ぎ入れた。この水溶液をDCM(2×25mL)に抽出した。有機部分を合わせて、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、スルホニルクロリドが5−メタンスルホニルチオフェン−2−スルホニルクロリドとの混合物として得られた。この混合物をヘプタン:EtOAcにより溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけると、一部だけが、2つの異性体に分離され、このスルホニルクロリドを次のステップに持ち越した(他の異性体との85:15混合物として0.5g、31%収率)。LC−MS tR=1.67分;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 7.99 (1H, d, J=1.6Hz), 7.69 (1H, d, J=1.6Hz), 3.36 (3H, s).
0℃に冷却したTHF(6mL)および水(1mL)中のヒドロキシルアミン(50%水溶液0.3mL、4.8mmol)の溶液に、5−メタンスルホニルチオフェン−3−スルホニルクロリドおよび5−メタンスルホニルチオフェン−2−スルホニルクロリド(LC−MSにより85:15)(0.5g、1.9mmol)の混合物を小分けにして、温度を10℃未満に維持するようにして加えた。この反応物を5分間撹拌し、その後、LC−MSは、スルホニルクロリドの完全な消費を示した。この反応物をDCM(10mL)により希釈し、有機部分を分離して、水(5mL)により洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。この生成物を中性の分取逆相HPLCによりクロマトグラフィーにかけると、表題化合物が白色固体(0.07g、14%収率)として得られた。LC−MS tR=0.94;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.85 (1H, d, J=2.8Hz), 9.78 (1H, d, J=2.8Hz), 8.65 (1H, d, J=1.6Hz), 7.98 (1H, d, J=1.4Hz), 3.46 (3H, s).
1−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)エタン−1−オン
酢酸(12mL)中の5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール(1.5g、7.5mmol)の溶液に、塩化アセチル(3.57g、45.4mmol)を加えた。出発原料の消費が実質的に完全となるまで(約1時間)、この反応物を90℃に加熱し、溶媒を減圧下で除去した。有機部分を酢酸エチルに希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が褐色固体(1.76g、99.99%収率)として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 7.96 (1H, d, 8.7Hz), 7.40 (1H, d, 0.8Hz), 7.30 (1H, dd, 8.5, 2.0Hz), 4.09 (2H, t, 8.6Hz), 3.14 (2H, t, 8.5Hz), 2.14 (3H, s).
1−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)エタン−1−オン(1.2g、5.0mmol)およびクロロスルホン酸(3.5g、30mmol)を封管中、18時間、80℃に加熱した。反応物を氷上に注ぎ入れることによりクエンチし、得られた固体をろ過して減圧下で乾燥し、次に40%ヘプタン:酢酸エチルにより溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけると、表題化合物がオフホワイト色固体(0.95g、56%収率)として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 8.60 (1H, s), 7.37 (1H, s), 4.09 (2H, t, 8.6Hz), 3.11 (2H, t, 8.5Hz), 2.14 (3H, s).
−10℃のTHF(2.5mL)および水(0.5mL)中の水性ヒドロキシルアミン(1.6mL、3.7mmol、50%水性)の溶液に、1−アセチル−5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−スルホニルクロリド(0.5g、1.48mmol)を小分けにして、内部温度を−5℃に維持しながら加えた。LC−MSによりスルホニルクロリドの完全な消費が観察されるまで、撹拌を低温で継続した。ジエチルエーテルを加え、この反応物を10%クエン酸溶液により洗浄した。有機物をNa2SO4で脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、1−アセチル−5−ブロモ−N−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−スルホンアミドがオフホワイト色固体(0.32g、66%収率)として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 9.44-9.76 (2H, m), 8.72 (1H, s), 7.68 (1H, s), 4.16 (2H, t, 8.6Hz), 3.22 (2H, t, 8.8Hz), 2.17 (3H, s);予測値[M−H]−=332.9545;観測値[M−H]−=332.9553。
2−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)アニリン
EtOH(23mL)および水(4.5mL)中の1−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)−2−ニトロベンゼン(4.5g、24mmol)の溶液に、鉄(3.45g、84mmol)およびHCl(9滴)を加えた。この反応物を4時間、85℃に加熱した。冷却した反応混合物をセライトによりろ過し、EtOAcにより洗浄して減圧下で濃縮し、次のステップに直接使用した(3.5g、95%収率)。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δ7.09 (1H, d, 8.1Hz), 6.76 (1H, d, 2.0Hz), 6.47 (1H, dd, 8.1, 1.9Hz), 5.10 (1H, t, 5.7Hz), 4.34 (2H, d, 5.8Hz).
0℃に冷却した酢酸(3.2mL)およびHCl(0.8mL)中の2−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)アニリン(0.5g、3.1mmol)の溶液に、亜硝酸ナトリウム(0.24g、3.5mmol)を小分けにして、内部温度を<5℃に維持しながら加えた。反応混合物を1時間、0℃で撹拌した。同時に、CuCl2・H2O(0.5g、3.1mmol)を、0℃のAcOH:水(3.2mL:1.6mL)中に懸濁し、すべてのCuCl2が溶解するまで、0℃で撹拌した。コールドフィンガー(cold finger)を用いることによりSO2ガスを−78℃でフラスコに凝縮させ、ジアゾ化合物およびCuCl2溶液を加え、この反応物を0℃に温めた。この反応物を2時間かけて温度約25℃に温めた。反応物を氷に添加することによりクエンチし、DCM(2×10mL)に抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が黄色油状物として得られた。DCMにより溶出したシリカゲルカラムによりこのスルホニルクロリドをクロマトグラフィーにかけると、スルホニルクロリドが黄色油状物(0.2g、26%収率)として得られた。1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d)δ8.14 (1H, d, 1.2Hz), 7.41-7.83 (2H, m), 4.79 (2H, s).
−5℃に冷却したテトラヒドロフラン(5mL)および水(1mL)中のヒドロキシルアミン(50%水溶液0.45mL、15.5mmol)の溶液に、2−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(1.25g、5.1mmol)をテトラヒドロフラン(2.5mL)中の溶液として、温度を0℃未満に維持するよう滴下して加えた。TLCが、出発原料の実質的に完全な消費を示すまで(およそ30分)、反応物を撹拌した。この反応物をジクロロメタン(50mL)により希釈し、有機部分を水(1mL)により洗浄した後、分離し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。n−ペンタンにより粉末化すると、N−ヒドロキシ−5−メチルフラン−2−スルホンアミドがオフホワイト色固体(0.37g、30%収率)として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO)δ9.74 (2H, q, 3.0Hz), 7.98 (1H, d, 1.4Hz), 7.60 (2H, dt, 8.2, 5.0Hz), 5.51 (1H, s), 4.57 (2H, s).
1−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)エタン−1−オン
酢酸(60mL)中の5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール(6.0g、39mmol)の溶液に、塩化アセチル(18.4g、23mmol)を加えた。出発原料の消費が実質的に完全となるまで(約1時間)、この反応物を80℃に加熱し、溶媒を減圧下で除去した。有機部分を酢酸エチル(200mL)に希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液(2×100mL)により洗浄した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、1−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)エタン−1−オンが褐色固体(7.1g、93%収率)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ8.00 (1H, d, 8.6Hz), 7.28 (1H, s), 7.18 (12H, dd, 8.6, 2.0Hz), 4.10 (2H, t, 8.6Hz), 3.13 (2H, t, 8.6Hz), 2.14 (3H, s).
1−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)エタン−1−オン(7g、36mmol)およびクロロスルホン酸(16.68g、143mmol)を、18時間、70℃に加熱した。この反応物を氷に添加することによりクエンチし、その結果得られた固体を酢酸エチル(250mL)に抽出した。得られた溶液を水(2×100mL)により洗浄し、有機部分を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、アセチル−5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−スルホニルクロリドが得られた。40〜50%酢酸エチル:ヘキサンにより溶出したシリカゲルカラムにより、生成物をクロマトグラフィーにかけると、1−アセチル−5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−スルホニルクロリドがオフホワイト色固体(7.2g、68.4%収率)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ8.56 (1H, s), 7.19 (1H, s), 4.09 (2H, t, 8.6Hz), 3.10 (2H, t, 8.5Hz), 2.14 (3H, s).
−5℃に冷却したテトラヒドロフラン(40mL)および水(5mL)中のヒドロキシルアミン(50%水溶液1.8mL、61.1mmol)の溶液に、1−アセチル−5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−スルホニルクロリド(4.0g、13.6mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)中の溶液として、温度を0℃未満に維持するよう滴下して加えた。この反応物を30分間撹拌し、TLCは、出発原料の実質的に完全な消費を示した。反応物を水(5mL)により希釈し、得られた固体を真空下で収集し、水(2×10mL)によりさらに洗浄した後、真空下で乾燥すると、1−アセチル−5−クロロ−N−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−スルホンアミドが白色固体(3.0g、76%収率)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ9.65 (1H, s), 9.55 (1H, s), 8.72 (1H, s), 7.68 (1H, s), 4.15 (2H, t, 8.6Hz), 3.22 (2H, t, 8.5Hz), 2.17 (3H, s);予測値[M−H]−=289.005;観測値[M−H]−=289.0059。
−5℃に冷却したテトラヒドロフラン(6mL)および水(1mL)中のヒドロキシルアミン(50%水溶液0.655mL、10.0mmol)の溶液に、4,5−ジクロロチオフェン−2−スルホニルクロリド(1.0g、4.0mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)中の溶液として、温度を0℃未満に維持するよう滴下して加えた。TLCが、出発原料の実質的に完全な消費を示すまで(およそ10分)、この反応物を撹拌した。反応物をジエチルエーテル(20mL)により希釈し、有機部分をクエン酸溶液(2×1mL)により洗浄した後、分離し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル:ヘプタンにより粉末化すると、4,5−ジクロロ−N−ヒドロキシチオフェン−2−スルホンアミドが白色固体(0.35g、38%収率)として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δ10.06 (1H, d 2.9Hz), 10.00 (1H, d, 2.7Hz), 7.73 (1H, s);予測値[M−H]−=245.8853;観測値[M−H]−=245.8845。
2−(2−ホルミル−5−メトキシフェノキシ)酢酸
2−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(10g、65mmol)、クロロ酢酸(6.2g、65mmol)および水(80mL)の混合物に、水酸化ナトリウム(20mL、5.2g、131mmol)水溶液を加えた。この混合物をゆっくりと撹拌した後、16時間、還流下で加熱し、その後、この反応混合物を温度約25℃に冷却し、この時点で、この反応混合物を濃HClにより酸性にし、pH3とした。得られた酸性溶液を酢酸エチル(3×50mL)に抽出した後、硫酸ナトリウムで脱水して減圧下で濃縮すると、所望の化合物が褐色油状物として得られ、これを次のステップに直接使用した(11.5g、83%収率)。LC−MS tR=0.75分、[M+H]+=211.29
無水酢酸(75mL)および酢酸(75mL)中の2−(2−ホルミル−5−メトキシフェノキシ)酢酸(11.4g、54mmol)の混合物に酢酸ナトリウム(21.0g、254mmol)を加え、この反応物を18時間、140℃に加熱した。この反応混合物を温度約25℃で冷却した後、水(100mL)を添加し、得られた水溶液を酢酸エチル(3×20mL)により抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3×30mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して減圧下で濃縮すると、本化合物が褐色油状物として得られた。ヘキサン中の0.5%酢酸エチルにより溶出したシリカゲルカラムにより、この油状物をクロマトグラフィーにかけると、淡黄色油状物(1.6g、20%)が得られ、これを1H NMRにより確認した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.53 (1H, t, 3.3Hz) 7.45 (1H, d, 8.5Hz), 7.04 (1H, d, 2.0Hz), 6.88 (1H, dd, 8.5, 2.3Hz), 6.70 (1H, dd, 2.2, 0.9Hz), 3.86 (3H, s).
−78℃のTHF(20mL)中の6−メトキシ−1−ベンゾフラン(1.6g、10.8mmol)の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M溶液、4.8mL、11.8mmol)を滴下して加え、撹拌をこの温度で1時間、継続した。温度−50℃に維持しながら、二酸化硫黄ガスをこの反応混合物へと1時間発泡させ、撹拌をこの温度でさらに1時間継続した。この溶液にN−クロロスクシンアミド(2.2g、16mmol)を加え、この反応混合物を−20℃から温度約25℃まで18時間かけて温めた。この反応混合物を水(25mL)によりクエンチし、有機物を酢酸エチル(2×20mL)に抽出し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の2%酢酸エチルにより溶出したシリカゲルカラムによりこのスルホニルクロリドをクロマトグラフィーにかけると、緑色固体(0.8g、30%収率)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.61 (1H, d, 8.8Hz), 7.59 (1H, d, 0.9Hz), 7.09 (1H, d, 2.1Hz), 7.05 (1H, dd, 8.8, 2.2Hz), 3.91 (s, 3H).
THF(18mL)中の水性ヒドロキシルアミン(50%溶液1.6mL、33.0mmol)の溶液に、THF(6mL)中の6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−スルホニルクロリド溶液(2.3g、9.3mmol)を、0℃で滴下して加えた。反応物を30分間撹拌し、TLCは、出発原料の実質的に完全な消費を示した。この反応混合物をジエチルエーテル(50mL)により希釈し、水(2×15mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して減圧下で濃縮すると本化合物が得られ、これを5%DCM ペンタンを使用して粉末化すると、所望の生成物がオフホワイト色固体(0.9g、40%収率)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ10.13 (1H, d, 2.2Hz), 9.80 (1H, d, 1.9Hz), 7.69 (1H, d, 8.7Hz), 7.63 (1H, d, 0.9Hz), 7.32 (1H, d, 2.0Hz), 7.03 (1H, dd, 8.7, 2.2Hz), 3.85 (3H, s).
−10℃に冷却したテトラヒドロフラン(12mL)および水(2mL)中のヒドロキシルアミン(50%水溶液1.5mL、23.9mmol)の溶液に、2−フルオロ−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(2.0g、9.6mmol)を小分けにして、温度を0℃未満に維持するようにして加えた。この反応物を5分間撹拌し、その後、LC−MSは、出発原料の完全な消費を示した。この反応物をジエチルエーテル(30mL)により希釈し、有機部分を10%クエン酸溶液(10mL)により洗浄した後、分離し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン:ジエチルエーテルにより粉末化すると、N−ヒドロキシ−スルホンアミドがオフホワイト色固体(1.06g、58%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.67 (2H, s), 7.69 (1H, t, 7.8Hz), 7.29 (1H, d, 11.5Hz), 7.23 (1H, d, 8.0Hz), 2.40 (3H, s);予測値[M−H]−=204.0131;観測値[M−H]−=204.0175。
−5℃に冷却したテトラヒドロフラン(6mL)および水(1mL)中の水性ヒドロキシルアミン(50%溶液0.7mL、10.65mmol)の溶液に、反応温度を10℃未満に維持しながら、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−スルホニルクロリド(1.0g、4.3mmol)をゆっくりと加えた。LC−MSによりスルホニルクロリドの完全な消費が観察されるまで(約5分)、反応をこの温度に維持し、この後、この反応物を酢酸エチル(20mL)により希釈し、有機部分を分離して、水(2×5mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、N−ヒドロキシスルホンアミドがオレンジ色固体として得られ、炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)によりさらに洗浄して、スルフィン酸不純物を除去する必要があった。ヘプタン:DCM(9:1、v:v)を用いて粉末化を行うと、表題化合物がオレンジ色固体(0.53g、54%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.94 (1H, d, 3.2Hz), 9.84 (1H, d, 3.2Hz), 8.62-8.53 (1H, m), 8.42-8.32 (1H, m), 8.04 (1H, dd, 9.2, 1.7Hz).
3−(メチルスルファニル)チオフェン
−40℃のヘプタン(30mL)中の3−ブロモチオフェン(3.3g、0.02mol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M溶液、8.5mL)の溶液を滴下して加えた。テトラヒドロフラン(3mL)をフラスコに加えると、3−リチオチオフェンが白色固体として沈殿し、この反応混合物を温度約25℃に温めた。得られた溶液に、メチルジスルフィド(1.97mL、0.02mol)を滴下して加え、この反応混合物を温度約25℃で1時間撹拌した。フラスコに水(10mL)を加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、3−(メチルスルファニル)チオフェンが無色油状物(2.6g、98%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d)δppm 7.34 (1H, dd, J=5.0, 3.0Hz), 7.01 (1H, dd, J=5.0, 1.3Hz), 6.99 (1H, dd, J=3.0, 1.3Hz), 2.49 (3H, s).
酢酸(20mL)中の3−(メチルスルファニル)チオフェン(2.6g、19.96mmol)の溶液に、過酸化水素(30%水溶液4.53mL、39.93mmol)を加えた。この反応物を3時間加熱還流し、18時間、温度約25℃に冷却した後、酢酸を減圧下で除去した。得られた有機物を酢酸エチル(30mL)に溶解し、その全部を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×10mL)により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、黄色油状物が得られ、これは、静置すると固化し、次のステップに直接使用した(2.2g、67.9%収率)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d)δppm 8.11 (1H, dd, J=3.1, 1.2Hz), 7.49 (1H, dd, J=5.1, 3.1Hz), 7.43 (1H, dd, J=5.2, 1.3Hz), 3.11 (3H, s).
クロロスルホン酸(8.11mL、0.12mol)を3−メタンスルホニルチオフェン(2.2g、13.56mmol)に加え、この懸濁液を1時間、90℃に加熱した。この溶液を温度約25℃に冷却し、氷(100mL)上に注ぎ入れた。このスルホニルクロリドをジクロロメタン(3×50mL)に抽出し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が淡黄褐色固体(3.16g、89%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d)δppm 8.50 (1H, d, J=1.6Hz), 8.17 (1H, d, J=1.6Hz), 3.19 (3H, s).
−5℃に冷却したテトラヒドロフラン(12mL)および水(3mL)中の水性ヒドロキシルアミン(50%水溶液2.03mL、30.68mmol)の溶液に、反応温度を10℃未満に維持しながら、4−メタンスルホニルチオフェン−2−スルホニルクロリド(3.2g、12.27mmol)をゆっくりと加えた。TLCによりスルホニルクロリドの実質的に完全な消費が観察されるまで(約15分)、この反応をこの温度に維持し、その後、この反応物をジエチルエーテル(25mL)により希釈し、有機部分を分離して、水(2×10mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、N−ヒドロキシスルホンアミドがオフホワイト色固体として得られた。ジエチルエーテルを用いて粉末化を行うと、表題化合物がオフホワイト色固体(1.34g、42.4%収率)として得られた。LC−MS tR=0.91分、[M−H]−=256;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 10.02 (1H, d, J=3.0Hz), 9.96 (1H, d, J=3.2Hz), 8.73 (1H, d, J=1.6Hz), 7.98 (1H, d, J=1.6Hz), 3.33 (3H, s).
−5℃に冷却したテトラヒドロフラン(30mL)および水(5mL)中の水性ヒドロキシルアミン(50%溶液2.89mL、43.78mmol)の溶液に、反応温度を10℃未満に維持しながら、5−ブロモ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(5g、17.51mmol)をゆっくりと加えた。LC−MSによりスルホニルクロリドの完全な消費が観察されるまで(約5分)、反応をこの温度に維持し、この後、この反応物をジクロロメタン(50mL)により希釈し、有機部分を分離して、水(2×10mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、N−ヒドロキシスルホンアミドがオフホワイト色固体として得られた。ヘプタン:DCM(1:1、v:v)を用いて粉末化を行うと、表題化合物がオフホワイト色固体(2.94g、60%収率)として得られた。LC−MS tR=1.66分、[M−H]−=281;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.68 (s, 1H), 9.39-9.17 (m, 1H), 7.85 (dd, J=8.9, 2.6Hz, 1H), 7.80 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.9Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
−5℃に冷却したテトラヒドロフラン(30mL)および水(5mL)中の水性ヒドロキシルアミン(50%溶液3.45mL、52.28mmol)の溶液に、反応温度を10℃未満に維持しながら、4−クロロ−2,5−ジメチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(5g、20.91mmol)をゆっくりと加えた。LC−MSによりスルホニルクロリドの完全な消費が観察されるまで(約5分)、反応をこの温度に維持し、この後、この反応物をジクロロメタン(50mL)により希釈し、有機部分を分離して、水(2×10mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、N−ヒドロキシスルホンアミドがオフホワイト色固体として得られた。ヘプタン:DCM(1:1、v:v)を用いて粉末化を行うと、表題化合物が白色固体(3.26g、66%収率)として得られた。LC−MS tR=1.86分、[M−H]−=234;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.59 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
N,N−ジエチルチオフェン−2−カルボキサミド
DCM(100mL)中のジエチルアミン(4.9g、68.2mmol)の溶液に、トリエチルアミン(6.9g、68.2mmol)およびチオフェン−2−カルボニルクロリド(10g、68.2mmol)を逐次加え、得られた溶液を温度約25℃で8時間撹拌した。この反応混合物をDCM(50mL)により希釈して水(2×50mL)により洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、生成物が褐色液体(11.0g、87%収率)として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.42 (1H, dd, 5.0, 1.1Hz), 7.32 (1H, dd, 3.7, 1.1Hz), 7.04 (1H, dd, 5.0, 3.6Hz), 3.54 (4H, q, 7.1Hz), 1.26 (6H, t, 7.1Hz).
氷冷したN,N−ジエチルチオフェン−2−カルボキサミド(15.0g、81.8mmol)の溶液に、クロロスルホン酸(38.2g、327mmol)を滴下して加え、得られた溶液を0℃で30分間撹拌した後、12時間、80℃に加熱した。この反応混合物を氷に添加することによりクエンチし、得られた酸性溶液をDCM(20mL)に抽出し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、スルホニルクロリドが異性体の混合物として得られた。18%EtOAc:ヘキサンにより溶出したシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより、所望の化合物(1.9g、8%収率)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.79 (1H, d, 4.1Hz), 7.28 (1H, t, 3.6Hz), 3.53 (4H, q, 7.1Hz), 1.28 (6H, t, 7.1Hz).
THF(20mL)中の5−(ジエチルカルバモイル)チオフェン−2−スルホニルクロリド(1.8g、6.3mmol)の溶液を、水(5mL)およびTHF(20mL)中の水性ヒドロキシルアミン(0.5g、15.8mmol)の溶液に、温度を−10℃〜−5℃に維持しながら加えた。得られた反応物をこの温度で40分間撹拌し、この後、この反応は、実質的に完了していることがTLCによりわかった。この反応物を酢酸エチル(50mL)に注ぎ入れ、水(20mL)により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物がオフホワイト色固体(1.9g)として得られた。所望のN−ヒドロキシスルホンアミドは、DCM:n−ペンタン(2:8;v:v)により粉末化することによって単離し、白色固体(1.0g、56%収率)が得られた。1H NMR (360 MHz, DMSO-d6)δ 9.90 (1H, d, 3.2Hz) 9.85 (1H, d, 3.2Hz) 7.59 (1H, d, 4.1Hz) 7.45 (1H, d, 4.1Hz) 3.45 (4H, q, 6.8Hz) 1.16 (6H, t, 6.4Hz);予測値[M−H]−=277.0317;観測値[M−H]−=277.0316。
−5℃に冷却したテトラヒドロフラン(10mL)および水(2mL)中の水性ヒドロキシルアミン(50%溶液1.5mL、23.9mmol)の溶液に、反応温度を10℃未満に維持しながら、テトラヒドロフラン(2mL)中の5−フルオロ−2−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(2.0g、9.6mmol)の溶液をゆっくりと加えた。LC−MSによりスルホニルクロリドの完全な消費が観察されるまで(約10分)、反応をこの温度に維持し、この後、この反応物をジエチルエーテル(30mL)により希釈し、有機部分を分離して、1Mクエン酸溶液(10mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、N−ヒドロキシスルホンアミドがオフホワイト色固体(0.64g、32.1%収率)として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 9.77 (1H, m), 9.72 (1H, m), 7.59 (1H, dd, 8.7, 2.0Hz), 7.49 (1H, m), 7.46 (1H, m), 2.58 (1H, d, 0.8Hz);予測値[M−H]−=204.0131;観測値[M−H]−=204.0129。
4−[(チオフェン−2−イル)カルボニル]モルホリン
0℃に冷却したジクロロメタン(50mL)中のモルホリン(3.3mL、37mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(6.5mL、37mmol)の溶液に、チオフェン−2−カルボニルクロリド(5g、34mmol)を滴下して加えた。この反応混合物を温度約25℃で18時間撹拌した後、1N HCl溶液(20mL)を添加することによりクエンチした。有機部分を水(10mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物(7.01g、65%収率)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 7.76 (1H, dd, 5.0, 1.1Hz), 7.42 (1H, dd, 3.7, 1.2Hz), 7.12 (1H, dd, 4.9, 3.7Hz), 3.53-3.71 (8H, m).
クロロスルホン酸(45.57mL、684.4mmol)を4−[(チオフェン−2−イル)カルボニル]モルホリン(13.5g、68.44mmol)に加え、この懸濁液を2時間、100℃に加熱した。この溶液を温度約25℃に冷却し、氷(500mL)上に注ぎ入れた。このスルホニルクロリドをジクロロメタン(3×100mL)に抽出し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が異性体の混合物(16.5g)として得られ、これを0〜50%酢酸エチル:ヘプタンのグラジエントにより溶出したシリカゲルカラムにより分離した(4.15g、20.5%収率)。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 7.19 (1H, d, J=3.7Hz), 7.07 (1H, d, J=3.8Hz), 3.62 (8H, s)。他の異性体(5−(モルホリン−4−カルボニル)チオフェン−3−スルホニルクロリド)は、対応するN−ヒドロキシスルホンアミドの合成に使用するために単離した(1.4g、6.5%収率)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d)δppm 8.35 (1H, d, J=1.4Hz), 7.63 (1H, d, J=1.3Hz), 3.78 (8H, s).
−5℃に冷却したテトラヒドロフラン(2mL)および水(2mL)中の水性ヒドロキシルアミン(50%溶液1.12mL、16.91mmol)の溶液に、反応温度を10℃未満に維持しながら、テトラヒドロフラン(10mL)中の5−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]チオフェン−2−スルホニルクロリド(2g、6.76mmol)の)溶液をゆっくりと加えた。LC−MSによりスルホニルクロリドの完全な消費が観察されるまで(約10分)、反応をこの温度に維持し、この後、この反応物をジエチルエーテル(30mL)により希釈し、有機部分を分離して、水(10mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、N−ヒドロキシスルホンアミドがオフホワイト色固体として得られた。ヘプタンを用いて粉末化を行うと、表題化合物が白色固体(0.24g、12.4%収率)として得られた。LC−MS tR=1.11分、[M+H]+=293;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.90 (1H, s), 9.85 (1H, s), 7.60 (1H, d, J=3.9Hz), 7.48 (1H, d, J=3.9Hz), 3.63 (8H, s).
N−(プロパン−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド
0℃に冷却したジクロロメタン(50mL)中のイソプロピルアミン(3.2mL、37mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(5.3mL、37mmol)の溶液に、チオフェン−2−カルボニルクロリド(5g、34mmol)を滴下して加えた。この反応混合物を温度約25℃で18時間撹拌した後、1N HCl溶液を添加することによりクエンチした。有機部分を水により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物(5.78g、99%収率)が得られた。
クロロスルホン酸(23mL、337mmol)をN−(プロパン−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド(5.7g、33.7mmol)に加え、この懸濁液を90分間、100℃に加熱した。この溶液を温度約25℃に冷却し、氷(300mL)上に注ぎ入れた。このスルホニルクロリドをジクロロメタン(3×100mL)に抽出し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が異性体の混合物として得られ、これを0〜30%酢酸エチル:ヘプタンのグラジエントにより溶出したシリカゲルカラムにより分離した(1.6g、17.7%収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 7.97 (1H, d, 6.7Hz), 7.30 (1H, d, 3.8Hz), 6.83 (1H, d, 3.8Hz), 3.71-3.82 (1H, m), 0.90 (6H, d, 6.7Hz)。他の異性体(5−[(プロパン−2−イル)カルバモイル]チオフェン−3−スルホニルクロリド)は、この合成から単離され、対応するN−ヒドロキシスルホンアミドを作製するために使用した(2.3g、25.5%収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 8.36 (1H, d, 7.8Hz), 7.91 (1H, d, 1.2Hz), 7.64 (1H, d, 1.2Hz), 4.01 (1H, 七重線, 6.8Hz), 1.13 (6H, d, 6.6Hz).
−5℃に冷却したテトラヒドロフラン(10mL)および水(1.6mL)中の水性ヒドロキシルアミン(50%溶液0.99mL、15mmol)の溶液に、反応温度を10℃未満に維持しながら、5−[(プロパン−2−イル)カルバモイル]チオフェン−2−スルホニルクロリド(1.6g、5.98mmol)を小分けにして、ゆっくりと加えた。LC−MSによりスルホニルクロリドの完全な消費が観察されるまで(約10分)、反応をこの温度に維持し、この後、この反応物をジエチルエーテル(30mL)により希釈し、有機部分を分離して、水(10mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、N−ヒドロキシスルホンアミドが白色固体(0.7g、44%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.86 (1H, br. s.), 9.80 (1H, s), 8.57 (1H, d, 7.8Hz), 7.81 (1H, d, 4.0Hz), 7.63 (1H, d, 4.1Hz), 3.95-4.21 (1H, m), 1.16 (6H, d, 6.6Hz);予測値[M−H]−=263.0160;観測値[M−H]−=263.0161。
5−メタンスルホニルチオフェン−2−スルホニルクロリド
クロロスルホン酸(14.4mL、215mmol)を2−メタンスルホニルチオフェン(5.0g、30.8mmol)に加え、この反応物を1時間、90℃に加熱した。得られた着色溶液を氷上に注ぎ入れ、有機部分をDCM(2×30mL)に抽出し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、所望のスルホニルクロリドが望ましくない2,4異性体との混合物として得られ、この混合物を対応するN−ヒドロキシスルホンアミドの合成に直接使用した(4.6g、26%収率)。LC−MS tR=1.92分;[M−Cl+OH+H]+=240.80;1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d 7.57 (1H, d, 3.8Hz), 7.18 (1H, d, 3.8Hz), 3.31 (3H, s).
−10℃のTHF(10mL)および水(2mL)中の水性ヒドロキシルアミン(50%水溶液1.6mL、24mmol)の溶液に、内部温度を−5℃に維持しながら、5−メタンスルホニルチオフェン−2−スルホニルクロリド(1.3g、4.8mmol)を小分けにして加えた。LC−MSによりスルホニルクロリドの完全な消費が観察されるまで、撹拌を低温で継続した。DCM(20mL)を加え、この反応物を水(5mL)により洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、所望のN−ヒドロキシスルホンアミドが望ましくない2,4異性体との混合物として、オフホワイト色固体として得られた。2種の異性体の分離は、酸性の分取逆相HPLCにより達成され、所望の2,5−異性体(0.5g、41%収率)が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.09 (2H, s), 7.91 (1H, d, 4.0Hz), 7.75 (1H, d, 4.0Hz), 3.48 (s, 3H).
−5℃に冷却したテトラヒドロフラン(6mL)および水(1mL)中の水性ヒドロキシルアミン(50%溶液0.7mL、10.65mmol)の溶液に、反応温度を10℃未満に維持しながら、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−スルホニルクロリド(1.0g、4.3mmol)をゆっくりと加えた。LC−MSによりスルホニルクロリドの完全な消費が観察されるまで(約5分)、反応をこの温度に維持し、この後、この反応物をジクロロメタン(20mL)により希釈し、有機部分を分離して、水(2×5mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、N−ヒドロキシスルホンアミドが黄色固体として得られ、これをヘプタンにより粉末化し、減圧下で乾燥した(0.59g、59.9%収率)。LC−MS tR=1.26分、[M−H]−=230;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.73 (s, 2H), 8.45 (dd, J=8.8, 0.9Hz, 1H), 8.28 (dd, J=7.0, 0.9Hz, 1H), 7.92 (dd, J=8.8, 7.1Hz, 1H);予測値[M−H]−=229.9694;観測値[M−H]−=229.9687。
0℃に冷却したヒドロキシルアミンHCl(1.31g、18.9mmol)の水溶液(1.6mL)に、炭酸カリウム(2.62g、18.9mmol)の水溶液(2.4mL)を、内部反応温度を5℃〜15℃の間に維持しながら、滴下して加えた。この反応混合物を15分間撹拌し、この時点で、テトラヒドロフラン(8mL)およびメタノール(2.0mL)を加えた。2−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(1.96g、9.48mmol)を小分けにして、温度を15℃未満に維持しながら加え、TLCによりスルホニルクロリドの実質的に完全な消費が観察されるまで、この反応混合物を5℃で撹拌した。得られた懸濁液を減圧下で濃縮して、いかなる揮発物も除去し、水性懸濁液をジエチルエーテル(2×50mL)により抽出した。有機部分を硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、N−ヒドロキシスルホンアミドが白色固体(0.4g、21%収率)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.53 (1H, d, J=3.4Hz), 8.99 (1H, d, J=3.4Hz), 7.76 (1H, dd, J=7.8, 1.7Hz), 7.62-7.67 (1H, m), 7.23 (1H, d, J=8.3Hz), 7.11 (1H, t, J=7.6Hz), 3.89 (3H, s);予測値[M−H]−=202.0174;観測値[M−H]−=202.0155。
−15℃に冷却したテトラヒドロフラン(40mL)中の水性ヒドロキシルアミン(50%溶液11.07mL、167.5mmol)の溶液に、THF(30mL)中のピリジン−3−スルホニルクロリド(11.9g、67mmol)の懸濁液をゆっくりと加え、添加している間、温度を2℃〜3℃未満に維持し、撹拌をさらに10分間継続して、その後、LC−MSは、スルホニルクロリドの完全な消費を示した。ジクロロメタン(50mL)および水(25mL)を加え、この混合物を振とうし、2つの層を分離して、水層をジクロロメタン(1×50mL)によりさらに抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水して濃縮すると、ジクロロメタンに不溶の固体が得られ、ジクロロメタン:ヘプタン(1:1 v:v)により粉末化すると、表題化合物が白色固体(3.47g、29.7%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.85 (1H, d, J=2.8Hz), 9.80 (1H, s), 8.95 (1H, d, J=2.2Hz), 8.87 (1H, dd, J=4.8, 1.5Hz), 8.20 (1H, dt, J=8.0, 1.9Hz), 7.69 (1H, dd, J=8.0, 4.9Hz)、予測値[M+H]+=175.0177;観測値[M+H]+=175.0172。
−5℃に冷却したテトラヒドロフラン(160mL)および水(27mL)中の水性ヒドロキシルアミン(50%溶液22.79mL、0.35mol)の溶液に、反応温度を10℃未満に維持しながら、ジメチル−1,2−オキサゾール−4−スルホニルクロリド(27g、138.02mmol)を小分けにして、ゆっくりと加えた。LC−MSによりスルホニルクロリドの完全な消費が観察されるまで(約10分)、反応をこの温度に維持し、この後、この反応物をジクロロメタン(250mL)により希釈し、有機部分を分離して、水(2×30mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、N−ヒドロキシスルホンアミドが白色固体として得られた。ヘプタンを用いて粉末化を行うと、表題化合物が白色固体(16.16g、60.9%収率)として得られた。LC−MS tR=1.08分、[M+H]+=193;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.79 (d, J=2.8Hz, 1H), 9.64 (d, J=2.8Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
5−(モルホリン−4−カルボニル)チオフェン−3−スルホニルクロリド
窒素雰囲気下、−5〜0℃で、4−(チオフェン−2−カルボニル)モルホリン(15g、76.04mmol)にクロロスルホン酸(35.44g、304.18mmol)を滴下して加えた。温度を0℃で30分間維持した後、温度約25℃で1時間撹拌した。反応していないことが観察され、さらに12時間、80℃まで昇温した。得られたスラリーを氷水(500mL)上に注ぎ入れ、ジクロロメタン(30mL)に抽出した後、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、本化合物が異性体の混合物として得られた。EtOAc:ヘキサン(30%EtOAc)により溶出したシリカゲルカラムによりスルホニルクロリドをクロマトグラフィーにかけると、表題化合物が無色油状物(3.0g、13.34%収率)として得られた。LC−MS tR=1.18分、[M+H]+=293;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.35 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.4Hz, 1H), 4.12 (d, J=7.1Hz, 1H), 3.78 (s, 8H), 2.09 (s, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.26 (t, J=7.1Hz, 1H).
2−フルオロ−N−(プロパン−2−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド
DCM(50mL)中の2−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(3.6mL、27.4mmol)の溶液を0℃で冷却し、プロパン−2−アミン(3.5mL、41.2mmol)、次いで、ピリジン(3.3mL、41.2mmol)を加えた。この反応物を温度約25℃に温め、撹拌を1時間継続した。1M水酸化ナトリウム溶液(10mL)を添加することにより反応をクエンチし、得られた有機部分を水(10mL)、1M水性 HCl(10mL)およびブライン(10mL)により洗浄した後、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮すると、油状物が得られ、これは静置すると固化した(4.95g、83%収率)。1H N MR (250 MHz, クロロホルム-d)δ7.91 (1H, td, 7.6, 1.8Hz), 7.64-7.48 (1H, m), 7.26 (2H, m), 4.65 (1H, d, 6.5Hz), 3.63-3.40 (1H, m, 6.7Hz), 1.10 (6H, d, 6.5Hz).
DMSO(8mL)中のフェニルメタンチオール(648μL、5.52mmol)の溶液に、NaOH(0.28g、6.9mmol)を加え、この反応物を20分間撹拌した(NaOHペレットが溶解するまで)。2−フルオロ−N−(プロパン−2−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド(645μL、4.6mmol)を加え、この反応混合物を75℃で18時間加熱した。この反応物を温度約25℃に冷却し、水(1mL)を加えた。続いて、この反応物を濃HClにより酸性にした後、有機部分を酢酸エチル(2×10mL)に抽出した。合わせた有機物を水(5mL)およびブライン(5mL)により洗浄した後、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、油状物が得られ、この油状物を7〜50%酢酸エチル:ヘプタンのグラジエントにより溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけると、所望の化合物が黄色油状物として得られ、これは静置すると固化し、続いて、ヘプタンにより粉末化すると、オフホワイト色固体(1.1g、71%収率)が得られた。1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d)δ8.14-8.00 (1H, m), 7.45-7.23 (8H, m), 5.35 (1H, d, 7.2Hz), 4.24 (2H, s), 3.37 (1H, 七重線, 6.6Hz), 0.98 (6H, d, 6.5Hz)
アセトニトリル(46mL)、酢酸(1.8mL)および水(1.2mL)中の2−(ベンジルスルファニル)−N−(プロパン−2−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド(1.5g、4.67mmol)の溶液を0℃(外部)で冷却し、1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(1.84g、9.33mmol)を1回で加え、この反応物を0℃で1時間、撹拌した。この反応物をDCM(50mL)により希釈し、有機部分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)およびブライン(20mL)により洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、無色油状物が得られ、これを5〜40%ヘプタン:EtOAcのグラジエントにより溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけると、表題化合物が白色固体(0.8g、52%収率)として得られた。1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d)δ8.36 (2H, dt, 7.9, 1.5Hz), 7.95-7.77 (2H, m), 5.50 (1H, d, 7.3Hz), 3.66-3.42 (1H, m), 1.06 (6H, d, 6.6Hz).
ヒドロキシルアミン水溶液(50%溶液0.8mL、11.7mmol)にTHF(6mL)および水(1.5mL)を加え、この溶液を−10℃に冷却した。この冷溶液に、添加している間、温度を2〜3℃未満に維持しながら、THF(3mL)中の2−[(プロパン−2−イル)スルファモイル]ベンゼン−1−スルホニルクロリド(1.4g、4.7mmol)の溶液を滴下して加えた。この反応混合物を0℃で10分間撹拌し、この時点で、LC−MSは、スルホニルクロリドの完全な消費を示した。この反応物をDCM(10mL)により希釈し、水(2mL)により洗浄した。この水層をDCM(10mL)にさらに抽出し、有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると油状物が得られた。この油状物を最少量のDCMに溶解し、次にヘプタンを加えると、この時点で白色固体が沈殿した。沈殿した固体をろ過により収集し、ヘプタンにより洗浄して減圧下で乾燥すると、1−N−ヒドロキシ−2−N−(プロパン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミドが白色固体(0.6g、42%収率)として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δ10.06 (1H, d, 3.4Hz), 9.09 (1H, d, 3.5Hz), 8.25-8.08 (2H, m), 8.01-7.78 (2H, m), 7.02 (1H, d, 7.5Hz), 3.41 (1H, dd, 13.5, 6.8Hz), 0.98 (6H, d, 6.5Hz).
−5℃に冷却したテトラヒドロフラン(12mL)および水(2mL)中の水性ヒドロキシルアミン(50%溶液1.4mL、0.02mol)の溶液に、反応温度を10℃未満に維持しながら、5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルクロリド(2g、8.7mmol)をゆっくりと加えた。TLCによりスルホニルクロリドの実質的に完全な消費が観察されるまで(約5分)、この反応をこの温度に維持し、その後、この反応物をジクロロメタン(20mL)により希釈し、有機部分を分離して、水(2×5mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン:ジエチルエーテル(1:1 v:v)から粉末化することによって固体を単離すると、N−ヒドロキシスルホンアミドが白色固体(1.16g、58%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.56 (1H, d, 2.1Hz), 9.39 (1H, d, 2.3Hz), 3.77 (3H, s), 2.30 (3H, s)、予測値[M−H]−=223.9897;観測値[M−H]−=223.9893。
−5℃に冷却したテトラヒドロフラン(3mL)および水(1mL)中の水性ヒドロキシルアミン(50%溶液0.91mL、13.84mmol)の溶液に、反応温度を10℃未満に維持しながら、1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルクロリド(1g、5.54mmol)をゆっくりと加えた。TLCによりスルホニルクロリドの実質的に完全な消費が観察されるまで(約5分)、この反応をこの温度に維持し、その後、この反応物をジクロロメタン(10mL、溶解度が低いため次いで200mL)により希釈し、有機部分を分離して、水(2×5mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、N−ヒドロキシスルホンアミドが白色固体(641mg、65%収率)として得られた。LC−MS tR=0.38分、[M+H]+=179;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.52 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).
0℃のヒドロキシルアミン塩酸塩(3.11g、45.0mmol)の水溶液(7.2mL)に炭酸カリウム(6.2g、45.0mmol)の水溶液(4.8mL)を、内部反応温度を5℃〜15℃の間に維持しながら、滴下して加えた。テトラヒドロフラン(24mL)およびメタノール(6mL)、次いでピリジン−2−スルホニルクロリド(4.0g、21.5mmol)を小分けにして、温度を15℃未満に維持しながら加え、TLCによりスルホニルクロリドの実質的に完全な消費が観察されるまで、この反応混合物を温度約25℃で撹拌した。得られた懸濁液を濃縮して、いかなる揮発物も除去し、水性懸濁液をジエチルエーテル(50mL)により希釈し、この反応物を水(10mL)により洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。所望の化合物の再結晶はジエチルエーテルから達成され、期待した生成物が白色固体(1.2g、31%収率)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.98 (1H, d, 2.9Hz), 9.60 (1H, d, 2.9Hz), 8.78 (1H, ddd, 4.6, 1.7, 1.0Hz), 8.10 (1H, dd, 7.6, 1.7Hz), 8.01 (1H, dt, 7.8, 1.0Hz), 7.71 (1H, ddd, 7.6, 4.6, 1.2Hz);予測値[M−H]−=173.0021;観測値[M−H]−=173.0001。
3−ブロモ−2−メルカプトピリジン
加圧用管中で、エタノール(5mL)および水(1mL)中の2−クロロ−3−ブロモピリジン(0.5g、2.5mmol)の溶液に、硫化水素ナトリウム(0.73g、13mmol)を加えた。この反応物を18時間、140℃に加熱し、その後、出発原料は残存していなかった。生成物を酢酸エチル(10mL)にとり、10%炭酸カリウム溶液(5mL)の溶液により洗浄した。得られた水性抽出物を6N塩酸により酸性にしてpH5にし、酢酸エチル(2×25mL)により抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した(0.41g、84%収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.05 (1H, dd, 7.5, 1.6Hz), 7.75 (1H, d, 5.1Hz), 6.66 (1H, dd, 7.6, 6.1Hz).
0℃に冷却した濃塩酸(20mL)中の2−メルカプト−3−ブロモ−ピリジン(5.3g、27.5mmol)の溶液に、実質的に完全な飽和が達成されるまで、一定速度で塩素ガスを加えた。反応が完了すると、スルホニルクロリドを氷水に加え、得られた水相をジクロロメタン(3×100mL)により抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。このスルホニルクロリドを対応するN−ヒドロキシスルホンアミドの合成に直接使用した。
0℃のヒドロキシルアミン塩酸塩(1.61g、23.3mmol)の水溶液(2.4mL)に炭酸カリウム(3.21g、23.3mmol)の水溶液(3.6mL)を、内部反応温度を5℃〜15℃の間に維持しながら、滴下して加えた。テトラヒドロフラン(12mL)およびメタノール(3mL)、次いで3−ブロモピリジン−2−スルホニルクロリド(3.0g、11.65mmol)を小分けにして、温度を15℃未満に維持しながら加え、TLCによりスルホニルクロリドの実質的に完全な消費が観察されるまで、この反応混合物を温度約25℃で撹拌した。得られた懸濁液を濃縮して、いかなる揮発物も除去し、水性懸濁液をジエチルエーテル(50mL)により希釈し、この反応物を水(10mL)により洗浄した。水性部分をジエチルエーテル(2×15mL)により再抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン:酢酸エチルのグラジエントにより溶出したシリカゲルカラムによりN−ヒドロキシスルホンアミドをクロマトグラフィーにかけると、期待した生成物が白色固体(0.4g、5%収率)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.34 (1H, d, 2.9Hz), 9.62 (1H, d, 2.9Hz), 8.71 (1H, dd, 4.5, 1.3Hz), 8.37 (1H, dd, 8.2, 1.3Hz), 7.62 (1H, dd, 8.1, 4.4Hz);予測値[M−H]−=250.9126;観測値[M−H]−=250.9135。
4−N−ヒドロキシチオフェン−2,4−ジスルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して、本明細書において記載されている方法に従って、5−スルファモイルチオフェン−3−スルホニルクロリド(1g、3.8mmol)から合成した(0.25g、26 5 収率)。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δ10.05 (s, 2H), 9.99 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.60 (1H, d, J 1.5Hz), 7.83 (1H, d, 1.5Hz).
ヒドロキシルアミン水溶液(50%溶液0.3mL、4.2mmol)にTHF(3mL)および水(0.5mL)を加え、この溶液を−10℃に冷却した。この冷溶液に、添加している間、温度を2〜3℃未満に維持しながら、4−(モルホリン−4−カルボニル)チオフェン−2−スルホニルクロリド(0.5g、1.7mmol)を小分けにして加えた。この反応混合物を0℃で10分間撹拌し、この時点で、LC−MSは、スルホニルクロリドの完全な消費を示した。この反応物をDCM(10mL)により希釈し、水(2mL)により洗浄した。この水層をDCM(10mL)にさらに抽出し、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。この化合物をジエチルエーテルにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体(0.2g、40%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.88 (1H, d, 2.9Hz), 9.80 (1H, d, 2.9Hz), 8.22 (1H, s), 7.67 (1H, s), 3.44-3.71 (8H, m);予測値[M−H]−=291.0109;観測値[M−H]−=291.0110。
N−ヒドロキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1,2−オキサゾール−3−イル]チオフェン−2−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、5−[5−(トリフルオロメチル)−1,2−オキサゾール−3−イル]チオフェン−2−スルホニルクロリド(1g、3.2mmol)から合成し、ジエチルエーテルから粉末化すると、所望の化合物が白色固体(0.7g、71%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.98 (1H, s), 9.95 (1H, br. s.), 8.17 (1H, s), 7.93 (1H, d, 4.0Hz), 7.78 (1H, d, 3.8Hz);予測値[M−H]−=312.9565;観測値[M−H]−=312.9564。
6−クロロ−N−ヒドロキシ−7H,7aH−イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、6−クロロ−7H,7aH−イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−スルホニルクロリド(0.1g、0.4mmol)から合成し、ジエチルエーテルから粉末化すると、所望の化合物が白色固体(0.03g、30%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 10.02 (1H, br. s.), 9.84 (1H, s), 7.88 (1H, d, 4.6Hz), 7.61 (1H, d, 4.4Hz).
N−ヒドロキシ−5−(1,2−オキサゾール−5−イル)チオフェン−2−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、5−(1,2−オキサゾール−5−イル)チオフェン−2−スルホニルクロリド(5.0g、20mmol)から合成し、ヘプタンにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体(2.6g、53%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.96 (1H, s), 9.92 (1H, br. s.), 8.74 (1H, s), 7.79 (1H, d, 3.8Hz), 7.73 (1H, d, 4.0Hz), 7.13 (1H, s);予測値[M−H]−=244.9691;観測値[M−H]−=244.9702。
4−フルオロ−N−ヒドロキシ−2−メチルベンゼン−1−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、4−フルオロ−2−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(1.0g、4.8mmol)から合成し、ヘプタンにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体(0.65g、65%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.60 (1H, s), 9.59 (1H, s), 7.89 (1H, dd, 8.7, 6.0Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 7.26 (1H, t, 8.5Hz), 2.60 (3H, s);予測値[M−H]−=204.0131;観測値[M−H]−=204.0138。
N−ヒドロキシ−5−(1,3−オキサゾール−5−イル)チオフェン−2−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、5−(1,3−オキサゾール−5−イル)−2−チオフェンスルホニルクロリドから調製した(0.02g、1%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.91 (1H, s), 9.82 (1H, br. s.), 8.51 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.66 (1H, d, 3.7Hz), 7.56 (1H, d, 3.5Hz).
N−ヒドロキシ−2,5−ジメチルチオフェン−3−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、2,5−ジメチル−3−チオフェンスルホニルクロリド(2.0g、9.5mmol)から調製し、ヘプタンにより粉末化すると、所望の化合物が黄色固体(0.5g、25%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.53 (1H, d, 3.1Hz), 9.39 (1H, d, 3.1Hz), 6.89 (1H, s), 2.57 (3H, s), 2.38 (3H, s);予測値[M+H]+=208.0102;観測値[M+H]+=208.0374。
メチル5−(ヒドロキシスルファモイル)−4−メチルチオフェン−2−カルボキシレートは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、メチル5−(クロロスルホニル)−4−メチル−2−チオフェンカルボキシレート(2.0g、7.9mmol)から調製し、ジエチルエーテル:ヘプタンにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体(0.96g、49%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.91 (1H, s), 9.89 (1H, br. s.), 7.74 (1H, s), 3.85 (3H, s), 2.44 (3H, s);予測値[M−H]−=249.9844;観測値[M−H]−=249.9832。
5−(ベンゼンスルホニル)−N−ヒドロキシチオフェン−2−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、5−(ベンゼンスルホニル)チオフェン−2−スルホニルクロリド(2.5g、7.7mmol)から合成し、ヘプタン:酢酸エチルのグラジエントにより溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけ、次いでヘプタンにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体(1.0g、40%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 10.12 (1H, d, 2.9Hz), 10.05 (1H, d, 2.9Hz), 8.06 (2H, d, 8.2Hz), 7.94 (1H, d, 4.0Hz), 7.77 (1H, d, 7.3Hz), 7.64-7.73 (3H, m);予測値[M−H]−=317.9565;観測値[M−H]−=317.9550。
N−ヒドロキシ−5−(1,2−オキサゾール−3−イル)チオフェン−2−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、5−(1,2−オキサゾール−3−イル)チオフェン−2−スルホニルクロリド(0.25g、1.0mmol)から合成すると、所望の化合物が白色固体(0.18g、71%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.95 (1H, d, 2.4Hz), 9.91 (1H, d, 2.7Hz), 8.75 (1H, s), 7.79 (1H, d, 4.0Hz), 7.73 (1H, d, 3.8Hz), 7.14 (1H, s);予測値[M−H]−=244.9691;観測値[M−H]−=244.9693。
5−ブロモ−N−ヒドロキシチオフェン−2−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、5−ブロモチオフェンスルホニルクロリド(2.0g、7.6mmol)から調製し、ジエチルエーテルから粉末化すると、所望の化合物が白色固体(1.2g、60%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.88 (1H, s), 9.80 (1H, br. s.), 7.49 (1H, d, 4.0Hz), 7.40 (1H, d, 3.9Hz);予測値[M−H]−=255.8738;観測値[M−H]−=255.8727。
3,5−ジブロモチオフェン−2−スルホニルクロリド
0℃に冷却したDCM(10mL)中の2,4−ジブロモチオフェン(2.0g、8.2mmol)の溶液に、クロロスルホン酸(2.9g、24mmol)を滴下して加えた。撹拌をさらに3時間継続し、その後、この反応物を氷に加え、有機部分をDCM(3×50mL)に抽出し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、所望のスルホニルクロリドが得られ、これを対応するN−ヒドロキシスルホンアミドの合成に直接使用した(1.8g、63%収率);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 7.15 (1H, s).。
3,5−ジブロモ−N−ヒドロキシチオフェン−2−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、3,5−ジブロモチオフェン−2−スルホニルクロリド(1.8g、5.2mmol)から調製し、ヘプタン:酢酸エチル(1:1 v:v)により溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけ、次いでジエチルエーテル:ヘプタンから粉末化すると、所望の化合物が白色固体(0.7g、40%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 10.02 (1H, d, 2.9Hz), 9.93 (1H, d, 2.9Hz), 7.59 (1H, s);予測値[M−H]−=333.7843;観測値[M−H]−=333.7949。
5−クロロ−N−ヒドロキシ−4−ニトロチオフェン−2−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、5−クロロ−4−ニトロチオフェン−2−スルホニルクロリド(2.0g、7.6mmol)から調製し、ヘプタン:酢酸エチル(1:7 v:v)により溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけると、所望の化合物がオレンジ色固体(0.95g、48%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 10.19 (1H, d, 3.6Hz), 8.05 (1H, s);予測値[M−H]−=256.9094;観測値[M−H]−=256.9087。
3クロロ−チオフェン−2−スルホニルクロリド
0℃に冷却したDCM(40mL)中の3−クロロチオフェン(20g、0.17mol)の溶液にクロロスルホン酸(34mL、0.51mol)を加え、撹拌を2時間継続し、その後、この反応混合物を氷上に注ぎ入れ、得られた溶液をDCM(3×50mL)に抽出し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、所望の化合物が得られ、これを次のステップに直接使用した(3.5g、20%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d)δppm 7.75 (1H, d, 5.3Hz), 7.15 (1H, d, 5.3Hz).
3−クロロ−N−ヒドロキシチオフェン−2−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、3−クロロチオフェン−2−スルホニルクロリド(3.0g、13.8mmol)から調製し、5%酢酸エチル:ヘプタンから再結晶すると、所望の化合物が白色固体(1.39g、46%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.95 (1H, s.), 9.90 (1H, br. s.), 8.16 (1H, d, 5.4Hz), 7.35 (1H, d, 5.2Hz);予測値[M−H]−=211.9243;観測値[M−H]−=211.9241。
N−ヒドロキシ−2,5−ジメチルベンゼン−1−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、2,5−ジメチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(1.0g、4.9mmol)から調製すると、所望の化合物が白色固体(0.6g、60%収率)として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 9.48-9.54 (2H, m), 7.66 (1H, d, 1.2Hz), 7.34-7.40 (1H, m), 7.25-7.31 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.34 (3H, s);予測値[M−H]−=200.0381;観測値[M−H]−=200.0382。
5−クロロ−N−ヒドロキシ−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−4−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、5−クロロ−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−4−スルホニルクロリド(1g、3.9mmol)から調製し、ヘプタン:酢酸エチル(1:1 v:v)により溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけると、所望の化合物がオフホワイト色固体(0.04g、5%収率)として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 10.19 (1H, d, 2.9Hz), 9.95 (1H, d, 2.9Hz), 8.45 (1H, d, 9.4Hz), 7.82 (1H, d, 9.4Hz).
4−(ベンゼンスルホニル)−N−ヒドロキシチオフェン−2−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、4−(ベンゼンスルホニル)チオフェン−2−スルホニルクロリド(1.0g、3.1mmol)から調製し、30%酢酸エチル:ヘプタンにより溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけると、所望の化合物がオフホワイト色固体(0.51g、51%収率)として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 10.05 (1H, br. s), 9.44 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.09 (1H, m,),8.00 (1H, m,), 7.87 (1H, m,), 7.71 (3H, m,);予測値[M−H]−=317.9565;観測値[M−H]−=317.9602。
N−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシベンゼン−1−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、3,4−ジメトキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(2g、8.46mmol)から合成し、ジエチルエーテル:ヘプタンにより粉末化した(0.3g、15%収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.48 (1H, d, 3.5Hz), 9.40 (1H, d, 3.5Hz), 7.42 (1H, dd, 8.4Hz, 2.1Hz),7.33 (1H, d, 2.0Hz), 7.16 (1H, d, 8.5Hz), 3.85 (1H, s), 3.81(1H, s,);予測値[M−H]−=232.028;観測値[M−H]−=232.0285。
N−ヒドロキシ−2,3,5,6−テトラメチルベンゼン−1−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、2,3,5,6−テトラメチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(2g、8.6mmol)から調製すると、所望の化合物が白色固体(0.7g、34%収率)として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 9.52 (1H, br. s), 9.36 (1H, s), 7.30 (1H, s), 2.50 (6H, s), 2.27 (6H, s);予測値[M−H]−=228.0694;観測値[M−H]−=228.074。
N−ヒドロキシ−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロリドから調製し、ジエチルエーテル:ヘプタンにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体(0.48g、24%収率)として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 9.99 (2H, s), 8.58 (1H, s), 8.37 (2H, s);予測値[M−H]−=307.9816;観測値[M−H]−=307.9823。
4−クロロ−3−(クロロスルホニル)安息香酸メチル
撹拌しながら、4−クロロ−3−(クロロスルホニル)ベンゾイルクロリド(2g、7.3mmol)にMeOH(20mL)を加えた。10分後、この反応物を減圧下で濃縮し、対応するN−ヒドロキシスルホンアミドの合成に直接使用した(1.9g、96%収率)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d)δ8.79 (1H, d, J 2.0Hz), 8.30 (1H, dd, 8.3, 2.0Hz), 7.74 (1H, d, 8.3Hz), 3.99 (3H, s).
4−クロロ−3−(ヒドロキシスルファモイル)安息香酸メチルは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、4−クロロ−3−(クロロスルホニル)安息香酸メチル(0.7g、2.6mmol)から合成した(0.3g、45%収率)。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 10.05 (1H, br. s.), 9.90 (1H, s), 8.50 (1H, d, 2.1Hz), 8.18 (1H, dd, 8.4, 2.1Hz), 7.85 (1H, d, 8.2Hz), 3.90 (3H, s);予測値[M−H]−=263.9733;観測値[M−H]−=263.973。
2−フルオロ−N−ヒドロキシ−5−メチルベンゼン−1−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、2−フルオロ−5−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(1g、4.8mmol)から調製した(0.19g、20%収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.71 (2H, s), 7.61 (1H, dd, 6.6, 1.7Hz), 7.54 (1H, dt, 8.2, 2.3Hz), 7.33 (1H, dd, 10.0, 8.6Hz), 2.36 (3H, s);予測値[M−H]−=204.0131;観測値[M−H]−=204.0121。
2−クロロ−5−[(3−クロロプロピル)カルバモイル]ベンゼン−1−スルホニルクロリド
クロロベンゼン(20mL)中の4−クロロ−3−(クロロスルホニル)ベンゾイルクロリド(1.5g、5.51mmol)の溶液に、アゼチジン塩酸塩(0.54g、5.79mmol)を加え、この反応物を18時間、130℃に加熱し、この後、LC−MSは、出発原料が残存していないことを示した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルを使用して粉末化すると、所望の生成物がオフホワイト色固体として得られ、これを対応するN−ヒドロキシスルホンアミドの合成に直接使用した(1g、55%収率)。
4−クロロ−N−(3−クロロプロピル)−3−(ヒドロキシスルファモイル)−ベンズアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、2−クロロ−5−[(3−クロロプロピル)カルバモイル]ベンゼン−1−スルホニルクロリド(1g、3.4mmol)から調製し、ジエチルエーテルにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体(0.13g、14%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.88 (1H, d, 2.7Hz), 9.81 (1H, d, 2.9Hz), 8.86 (1H, t, 5.4Hz), 8.45 (1H, d, 2.0Hz), 8.11 (1H, dd, 8.4, 2.0Hz), 7.81 (1H, d, 8.4Hz), 3.70 (2H, t, 6.5Hz), 3.40 (2H, q, 6.5Hz), 1.91-2.06 (2H, m).
2−クロロ−5−(4−オキソピペリジン−1−カルボニル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド
クロロベンゼン(15mL)中の4−クロロ−3−(クロロスルホニル)ベンゾイルクロリド(1.0g、3.7mmol)の溶液に、4−ピペリジノン塩酸塩(0.59g、3.9mmol)を加え、この反応物を18時間、130℃に加熱し、この後、LC−MSは、出発原料が残存していないことを示した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、DCM(50mL)にとり、水(2×10mL)により洗浄した後、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると生成物が得られ、これをジエチルエーテルにより粉末化すると、所望の化合物がオフホワイト色固体(0.27g、22%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 7.96 (1H, d, 1.6Hz), 7.51-7.40 (2H, m), 3.74-3.56 (4H, m) 2.55-2.27 (4H, m).
2−クロロ−N−ヒドロキシ−5−[4−(ヒドロキシイミノ)ピペリジン−1−カルボニル]ベンゼン−1−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、2−クロロ−5−(4−オキソピペリジン−1−カルボニル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.27g、0.82mmol)から合成し、ヘプタン:ジエチルエーテルにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体(0.05g、16%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.98 (1H, m), 9.86 (1H, m), 7.95 (1H, m), 7.71 (2H, m), 3.59 (2H, m), 3.29 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.95 (2H, m).
2−クロロ−5−[(2−メトキシエチル)(メチル)カルバモイル]ベンゼン−1−スルホニルクロリド
クロロベンゼン(25mL)中の4−クロロ−3−(クロロスルホニル)ベンゾイルクロリド(2.0g、3.7mmol)の溶液に、2−(メトキシエチル)メチルアミン塩酸塩(0.48g、3.9mmol)を加え、この反応物を18時間、130℃に加熱し、この後、LC−MSは、出発原料が残存していないことを示した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、対応するN−ヒドロキシスルホンアミドの合成に直接使用した(2g、75%収率)。
4−クロロ−3−(ヒドロキシスルファモイル)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルベンズアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、2−クロロ−5−[(2−メトキシエチル)(メチル)カルバモイル]ベンゼン−1−スルホニルクロリド(2g、6.1mmol)から合成し、ジエチルエーテルにより粉末化し、次いで酢酸エチル:ヘプタン(1:1 v:v)により溶出したシリカゲルカラムにより、所望の化合物がオフホワイト色固体(0.17g、9%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.98 (1H, m), 9.86 (1H, m), 7.95 (1H, m), 7.71 (2H, m), 3.59 (2H, m), 3.29 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.95 (3H, m).
2−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシスルファモイル)安息香酸は、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、5−(クロロスルホニル)−2−ヒドロキシ安息香酸(1g、4.2mmol)から調製して、白色固体(0.4g、41%収率)として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 10.75 (1H, br. s.), 10.66 (1H, s), 9.39 (1H, d, 2.1Hz), 9.04 (1H, dd, 8.8, 2.2Hz), 8.31 (1H, d, 5.0Hz);予測値[M−H]−=231.9916;観測値[M−H]−=231.9907。
N−ヒドロキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−スルホニルクロリド(0.9g、3.8mmol)から調製し、ヘプタン:酢酸エチルにより粉末化すると、所望の生成物がオフホワイト色固体(0.35g、38%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.40 (1H, br. s.), 9.32 (1H, s), 7.00-7.12 (2H, m), 6.83 (1H, d, 8.9Hz), 4.20-4.36 (2H, m), 3.24-3.35 (2H, m), 2.87 (3H, s);予測値[M+H]+=245.0595;観測値[M+H]+=245.0589。
2−クロロ−4−ヒドロキシベンゼン−1−スルホニルクロリド
0℃に冷却した酢酸(30mL)およびHCl(7mL)中の2−クロロ−4−ヒドロキシアニリン(5.0g、35mmol)の溶液に、亜硝酸ナトリウム(2.65g、38.5mmol)を小分けにして、内部温度を<5℃に維持しながら加えた。反応混合物を1時間、0℃で撹拌した。同時に、CuCl2・H2O(5.98g、34.8mmol)を、0℃のAcOH:水(20mL:10mL)中に懸濁し、すべてのCuCl2が溶解するまで、0℃で撹拌した。コールドフィンガーを用いることによりSO2ガスを−78℃でフラスコに凝縮させ、ジアゾ化合物およびCuCl2溶液を加え、この反応物を0℃に温めた。この反応物を18時間かけて温度約25℃に温め、これを氷に添加することによりクエンチし、ジエチルエーテル(3×100mL)に抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が黄色油状物として得られ、これを次のステップに直接使用した。
2−クロロ−N,4−ジヒドロキシベンゼン−1−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、2−クロロ−4−ヒドロキシベンゼン−1−スルホニルクロリドから調製し、1%MeOH:DCMにより溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけると、所望の化合物が白色固体(0.3g、15%収率)として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 10.93 (1H, s), 9.58 (1H, d, 3.0Hz), 9.42 (1H, d, 3.0Hz), 7.80 (1H, d, 8.7Hz), 6.97 (1H, d, 2.4Hz), 6.89 (1H, dd, 8.7, 2.4Hz) 予測値[M−H]−=221.9628;観測値[M−H]−=221.9621。
3,5−ジクロロ−N,4−ジヒドロキシベンゼン−1−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(1g、3.8mmol)から調製すると、所望の化合物が白色固体(0.05g、5%収率)として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 9.60 (1H, br. s.), 9.43 (1H, s), 7.64 (2H, s).
2−クロロ−5−(ジメチルカルバモイル)−4−ヒドロキシベンゼン−1−スルホニルクロリド
トルエン(20mL)中の5−(クロロスルホニル)−2−ヒドロキシ安息香酸(1g、4.2mmol)の溶液に、塩化チオニル(0.62mL、8.4mmol)を加え、この反応物を1時間、またはさらなる出発原料がTLCにより分からなくなるまで、加熱還流した。この反応物を減圧下で濃縮し、アミドの合成に直接使用した(1g、82%収率)。クロロベンゼン(25mL)中の4−クロロ−5−(クロロスルホニル)−2−ヒドロキシベンゾイルクロリド(1g、3.5mmol)の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(0.31g、3.9mmol)を加え、この反応物を18時間、130℃に加熱し、この後、LC−MSは、出発原料が残存していないことを示した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、対応するN−ヒドロキシスルホンアミドの合成に直接使用した(2.9g、定量的収率);LC−MS tR=1.75分、[M+H]+=264。
4−クロロ−2−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシスルファモイル)−N,N−ジメチルベンズアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、2−クロロ−5−(ジメチルカルバモイル)−4−ヒドロキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(2.9g、9.7mmol)から調製し、DCM中の10%MeOHにより溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけ、次いでDCMから粉末化すると、所望の化合物がオフホワイト色固体(0.38g、13%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 11.42 (1H, br. s.), 9.67 (1H, d, 2.7Hz), 9.60 (1H, d, 2.9Hz), 7.68 (1H, s), 7.06 (1H, s), 2.96 (3H, br. s.), 2.81 (3H, br. s.);予測値[M−H]−=292.9999;観測値[M−H]−=293.0003。
5−クロロ−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール
DMF(60mL)中の5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール(3.0g、19.5mmol)の溶液に、ジメチル炭酸(5.27g、58.6mmol)および炭酸カリウム(1.35g、9.75mmol)を加えた。この反応物を18時間加熱還流し、その後、出発原料はLC−MSにより分からなかった。この反応混合物を温度約25℃に冷却し、生成物をジエチルエーテル(250mL)に抽出することにより単離した。有機部分を水(2×100mL)により洗浄し、有機物を硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が白色固体(2.4g、71%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 7.67 (1H, br. s.), 7.27 (1H, s), 7.20 (1H, d, 8.7Hz), 3.97 (2H, t, 8.7Hz), 3.74 (3H, br. s.), 3.09 (2H, t, 8.7Hz).
5−クロロ−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール(0.6g、3.6mmol)およびクロロスルホン酸(1.7g、14.3mmol)を封管中、18時間、70℃に加熱した。反応物を氷上に注ぎ入れることによりクエンチし、得られた固体を減圧下で乾燥し、次に20%ヘプタン:酢酸エチルにより溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけると、表題化合物が白色固体(0.37g、38%収率)として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 8.23 (1H, br. s.), 7.19 (1H, s), 3.97 (2H, t, 8.7Hz), 3.75 (3H, s), 3.07 (2H, t, 8.6Hz).
5−クロロ−N−ヒドロキシ−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、5−クロロ−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−スルホニルクロリド(0.35g、1.3mmol)から調製した(0.19g、55%収率)。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 9.54-9.72 (2H, m), 8.33 (1H, br. s.), 7.51 (1H, s), 4.03 (2H, t, 8.8Hz), 3.76 (3H, s), 3.18 (2H, t, 8.5Hz).
2−クロロ−N,5−ジヒドロキシベンゼン−1−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、2−クロロ−5−ヒドロキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(2.32g、10mmol)から調製し、中性の分取逆相HPLCによりクロマトグラフィーにかけると、所望の化合物が白色固体(0.05g、3%収率)として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 9.74 (2H, s), 7.31-7.53 (2H, m), 7.04 (1H, d, 8.7, 2.9Hz).
5−ブロモ−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール
5−ブロモ−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドールは、5−クロロ−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドールの合成について記載した方法を使用して合成した(1.1g、54%収率)。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 7.60 (1H, br. s.), 7.40 (1H, d, 0.9Hz), 7.28-7.37 (1H, m), 3.96 (2H, t, 8.7Hz), 3.74 (3H, s), 3.10 (2H, t, 8.7Hz).
5−ブロモ−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−スルホニルクロリドは、5−クロロ−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−スルホニルクロリドの合成について記載した方法を使用して合成した(0.29g、34%収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 8.30 (1H, br. s.), 7.37 (1H, s), 3.96 (2H, t, 8.7Hz), 3.74 (3H, br. s.), 3.07 (2H, t, 8.7Hz).
5−ブロモ−N−ヒドロキシ−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、ブロモ−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−スルホニルクロリド(0.29g、0.94mmol)から調製した(0.24g、82%収率)。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 9.54-9.74 (2H, m), 8.38 (1H, br. s.), 7.68 (1H, s), 4.02 (2H, t, 8.7Hz), 3.76 (3H, s), 3.18 (2H, t, 8.6Hz).
1−クロロ−4−(メトキシメチル)−2−ニトロベンゼン
1−クロロ−4−(メトキシメチル)−2−ニトロベンゼンは、Buenzli et al., J. Amer. Chem. Soc. 120:12274-12288 (1998)において詳述されている方法に従って合成した。DMSO(50mL)中のKOH(5.98g、106mmol)の溶液に、4−クロロ−3−ニトロベンジルアルコール(5.0g、26.6mmol)およびヨウ化メチル(4mL、64mmol)を加えた。撹拌を1時間継続し、その後、水(60mL)を加え、この反応物をDCM(3×50mL)に抽出して水により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した(4.7g、88%収率)。1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d)δppm 7.86 (1H, d, 1.4Hz), 7.40-7.61 (2H, m), 4.49 (2H, s), 3.44 (3H, s).
EtOH(14mL)および水(2mL)中の1−クロロ−4−(メトキシメチル)−2−ニトロベンゼン(2.7g、13.4mmol)の溶液に、鉄(1.94g、34.8mmol)およびHCl(5滴)を加えた。この反応物を1時間、80℃に加熱した。冷却した反応混合物をセライトによりろ過し、EtOAc(50mL)により洗浄して減圧下で濃縮し、次のステップに直接使用した。0℃に冷却した酢酸(25mL)およびHCl(6mL)中の2−クロロ−5−(メトキシメチル)アニリン(4.19g、24.5mmol)の溶液に、亜硝酸ナトリウム(1.85g、26.9mmol)を小分けにして、内部温度を<5℃に維持しながら加えた。反応混合物を1時間、0℃で撹拌した。同時に、CuCl2・H2O(4.16g、24.5mmol)を、0℃のAcOH:水(25mL:10mL)中に懸濁し、すべてのCuCl2が溶解するまで、0℃で撹拌した。コールドフィンガーを用いることによりSO2ガスを−78℃でフラスコに凝縮させ、ジアゾ化合物およびCuCl2溶液を加え、この反応物を0℃に温めた。反応物を2時間かけて、温度約25℃に温めた。反応物を氷に添加することによりクエンチし、DCM(3×50mL)に抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が黄色油状物(5.1g、81%収率)として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 7.82 (1H, d, 2.0Hz), 7.30-7.48 (2H, m), 4.38 (2H, s), 3.27 (3H, s).
1−クロロ−4−(メトキシメチル)−2−ニトロベンゼンは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、2−クロロ−5−(メトキシメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(1g、3.9mmol)から調製した(0.55g、56%収率)。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 9.69-9.89 (2H, m), 7.93 (1H, d, 1.7Hz), 7.68 (1H, d, 8.1Hz), 7.60 (1H, dd, 8.2, 2.0Hz), 4.49 (2H, s), 3.33 (3H, s);予測値[M−H]−=249.9941;観測値[M−H]−=249.9945。
メチル5−(ヒドロキシスルファモイル)フラン−2−カルボキシレートは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、メチル5−(クロロスルホニル)フラン−2−カルボキシレート(1.0g、4.5mmol)から調製し、ヘプタン:酢酸エチル(4:1 v:v)により溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけ、次いでヘプタンから粉末化すると、所望の化合物が黄色固体(0.46g、47%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 10.28 (1H, d, 2.8Hz), 9.89 (1H, d, 2.8Hz), 7.48 (1H, d, 3.8Hz), 7.36 (1H, d, 3.6Hz), 3.87 (3H, s).
N−ヒドロキシ−2,5−ジメチルフラン−3−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、2,5−ジメチルフラン−3−スルホニルクロリド(0.5g、2.6mmol)から調製し、DCM:ヘプタンにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体(0.34g、69%収率)として得られた。1H NMR (CDCl3, 500 MHz)δppm 6.65 (1H, d, 3.7Hz), 6.20 (1H, s), 6.13 (1H, s), 2.54 (3H, s), 2.28 (3H, s).
N−ヒドロキシ−8−オキサトリシクロ[7.4.0.0]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−4−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、8−オキサトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−4−スルホニルクロリド(1.0g、3.75mmol)から合成し、ジエチルエーテルにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体(0.46g、48%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.66 (1H, d, 3.3Hz), 9.62 (1H, d, 3.3Hz), 8.67 (1H, d, 1.7Hz), 8.35 (1H, d, 7.7Hz), 7.93-8.02 (2H, m), 7.80 (1H, d, 8.4Hz), 7.58-7.65 (1H, m), 7.49 (1H, t, 7.5Hz).
1−クロロ−2−(エチルスルファニル)ベンゼン
MeOH(100mL)中のナトリウムメトキシド(5.6g、103.7mmol)の溶液に、MeOH(50mL)中の2−クロロベンゼン−1−チオール(10.0g、69.1mmol)を加えた。この反応物を0℃に冷却し、MeOH(50mL)中のヨードエタン(5.8mL、72.6mmol)の溶液を滴下して加えた。この反応物を温度約25℃で18時間撹拌し、この時点で、LC−MSは出発原料が存在しないことを示した。溶媒を除去し、水(100mL)を添加することによりこの反応をクエンチした。有機物をDCM(3×200mL)に抽出して合わせ、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、所望の化合物が濁りのない油状物(11.5g、96%収率)として得られた。1H NMR (CDCl3, 500 MHz)δppm 7.36 (1H, dd, 7.9, 1.2Hz), 7.28-7.19 (2H, m), 7.13-7.07 (1H, m), 2.97 (2H, q, 7.4Hz), 1.37 (3H, t, 7.4Hz).
10%硫酸(345mL)の0〜5℃の溶液に、DCM(230mL)中の1−クロロ−2−(エチルスルファニル)ベンゼン(11.5g、66.6mmol)の溶液を、過マンガン酸カリウムの固体(35.8g、0.23mol)を小分けにして同時添加しながら、1時間かけて加えた。得られた反応混合物を温度約25℃に温め、撹拌を1時間継続し、この後、LC−MSは、反応が完了していることを示した。この反応物から色がすべて消失して濁りのない無色溶液が観察されるまで、この反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム(65g)をゆっくりと加え、有機相を分離した。水相をDCM(3×100mL)に再抽出し、合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、所望の化合物が濁りのない無色油状物として得られ、これを次のステップに直接使用した(14.0g、99.99%収率)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz)δppm 8.13 (1H, dd, 8.0, 1.1Hz), 7.62-7.54 (2H, m), 7.48 (1H, ddd, 8.6, 6.6, 2.1Hz), 3.44 (2H, q, 7.5Hz), 1.27 (3H, t, 7.5Hz).
DMSO(70mL)中の1−クロロ−2−(エタンスルホニル)ベンゼン(14.0g、68.4mmol)の溶液に、(ベンジルスルファニル)メタンイミドアミドHCl(14.56g、71.8mmol)を加え、この反応混合物を10℃に冷却した。この反応混合物にNaOH(6.84g、171.0mmol)を加え、反応物を18時間、75℃に加熱し、温度約25℃に冷却し、撹拌をさらに72時間、継続した。水(50mL)を添加することによりこの反応をクエンチし、得られた水溶液をDCM(4×100mL)に抽出した。合わせた有機物をブライン溶液(50mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、生成物が黄色油状物として得られ、これを50〜100%DCM アセテート:ヘプタンのグラジエントにより溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけると、所望の化合物が黄色油状物(3.25g、16%収率)として得られた。1H NMR (CDCl3, 500 MHz)δppm 8.06-8.00 (1H, m), 7.54-7.45 (2H, m), 7.35 (1H, ddd, 8.5, 6.8, 1.9Hz), 7.32-7.21 (5H, m), 4.23 (2H, s), 3.37 (2H, d, 7.4Hz), 1.11 (3H, t, 7.4Hz).
酢酸(110mL)および水(10mL)中の1−(ベンジルスルファニル)−2−(エタンスルホニル)ベンゼン(3.25g、11.1mmol)の溶液を通して、内部温度を<10℃に維持しながら、1時間、塩素ガスを発泡させた。塩素ガスを完全に添加すると、スルホニルクロリドをDCM(100mL)に抽出し、水(100mL)および2.5%w:v NaOH溶液(50mL)により洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をヘプタンにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体(2.7g、89%収率)として得られた。1H NMR (CDCl3, 500 MHz)δppm 8.44 (1H, dd, 7.8, 1.3Hz), 8.40 (1H, dd, 7.7, 1.4Hz), 7.97 (2H, dtd, 22.4, 7.6, 1.3Hz), 3.61 (2H, q, 7.5Hz), 1.36 (3H, t, 7.5Hz).
2−(エタンスルホニル)−N−ヒドロキシベンゼン−1−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、2−(エタンスルホニル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(1.0g、3.7mmol)から合成し、ヘプタンにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体(0.8g、83%収率)として得られた。1H NMR (DMSO, 500 MHz)δppm 10.12 (1H, d, 3.5Hz), 8.96 (1H, d, 3.5Hz), 8.26-8.19 (2H, m), 8.08-7.99 (2H, m), 3.65 (2H, q, 7.4Hz), 1.17 (3H, t, 7.4Hz).
1−クロロ−2−(プロパン−2−イルスルファニル)ベンゼン
MeOH(100mL)中のナトリウムメトキシド(5.6g、103.7mmol)の溶液に、MeOH(50mL)中の2−クロロベンゼン−1−チオール(10.0g、69.1mmol)を加えた。この反応物を0℃に冷却し、MeOH(50mL)中の2−ヨードプロパン(7.26mL、72.6mmol)の溶液を滴下して加えた。この反応物を温度約25℃で18時間撹拌し、この時点で、LC−MSは出発原料が依然として存在していることを示した。追加分の2−ヨードプロパン(3mL、30mmol)およびナトリウムメトキシド(3g、29mmol)を加え、LC−MSにより出発原料の完全な消費が観察されるまで、撹拌をさらに18時間継続した。溶媒を除去し、水(100mL)を添加することによりこの反応をクエンチした。有機物をDCM(3×200mL)に抽出して合わせ、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、所望の化合物が濁りのない油状物(12.8g、99%収率)として得られた。1H NMR (CDCl3, 500 MHz)δppm 7.39 (2H, d, 7.9Hz), 7.21 (1H, td, 7.6, 1.4Hz), 7.14 (1H, td, 7.7, 1.6Hz), 3.50 (1H, 七重線, 6.7Hz), 1.34 (6H, d, 6.7Hz).
10%硫酸(380mL)の0〜5℃の溶液に、DCM(230mL)中の1−クロロ−2−(プロパン−2−イルスルファニル)ベンゼン(12.8g、68.3mmol)の溶液を、過マンガン酸カリウムの固体(36.7g、0.23mol)を小分けにして同時添加しながら、1時間かけて加えた。得られた反応混合物を温度約25℃に温め、撹拌を1時間継続し、この後、LC−MSは反応が完了していることを示した。反応物から色がすべて消失して濁りのない無色溶液が観察されるまで、この反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム(60g)をゆっくりと加え、有機相を分離した。水相をDCM(3×100mL)に再抽出して、合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、所望の化合物が濁りのない無色油状物(13.7g、92%収率)として得られた。1H NMR (CDCl3, 250 MHz)δppm 8.17-8.06 (1H, m), 7.62-7.52 (2H, m), 7.46 (1H, ddd, 8.7, 5.5, 3.2Hz), 3.80 (1H, 七重線, 6.9Hz), 1.32 (6H, dd, 6.9, 0.9Hz).
DMSO(70mL)中の1−クロロ−2−(プロパン−2−スルホニル)ベンゼン(13.7g、62.6mmol)の溶液に、(ベンジルスルファニル)メタンイミドアミドHCl(13.3g、65.8mmol)を加え、この反応混合物を10℃に冷却した。この反応混合物にNaOH(6.3g、156.6mmol)を加え、この反応物を18時間、75℃に加熱した。水(50mL)を添加することにより反応をクエンチし、得られた水溶液をDCM(4×100mL)に抽出した。合わせた有機物をブライン溶液(50mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、生成物が黄色油状物として得られ、これを50〜100%DCM アセテート:ヘプタンのグラジエントにより溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけると、所望の化合物が黄色油状物(4.7g、20%収率)として得られた。1H NMR (CDCl3, 500 MHz)δppm 8.03-7.98 (1H, m), 7.50-7.45 (2H, m), 7.36-7.21 (6H, m), 4.23 (2H, s), 3.82 (1H, dt, 13.7, 6.9Hz), 1.19 (6H, d, 6.9Hz).
酢酸(140mL)および水(12mL)中の1−(ベンジルスルファニル)−2−(プロパン−2−スルホニル)ベンゼン(4.1g、13.4mmol)の溶液を通して、内部温度を、<10℃に維持しながら、1時間、塩素ガスを発泡させた。塩素ガスを完全に添加すると、スルホニルクロリドをDCM(100mL)に抽出し、水(100mL)および2.5%w:v NaOH溶液(50mL)により洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をヘプタンにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体(2.9g、77%収率)として得られた。1H NMR (CDCl3, 500 MHz)δppm 8.42 (1H, dd, 7.8, 1.4Hz), 8.34 (1H, dd, 7.6, 1.6Hz), 7.93 (2H, dtd, 20.1, 7.5, 1.4Hz), 4.05 (1H, 七重線, 6.8Hz), 1.35 (6H, d, 6.9Hz).
N−ヒドロキシ−2−(プロパン−2−スルホニル)ベンゼン−1−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、2−(プロパン−2−スルホニル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(1.0g、3.5mmol)から調製し、ヘプタンにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体(0.84g、85%収率)として得られた。1H NMR (DMSO, 500 MHz)δppm 10.11 (1H, d, 3.5Hz), 8.93 (1H, d, 3.5Hz), 8.26-8.22 (1H, m), 8.22-8.17 (1H, m), 8.06-7.99 (2H, m), 4.09 (1H, 七重線, 6.9Hz), 1.22 (6H, d, 6.8Hz).
4−アセチル−N−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、4−アセチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−スルホニルクロリド(0.72g、2.6mmol)から調製し、ジエチルエーテルにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体(0.70g、59%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.50 (1H, br. s.), 9.43 (1H, br. s.), 7.47 (1H, d, 8.4Hz), 7.09 (1H, d, 8.5Hz), 4.36 (2H, t, 4.3Hz), 3.89 (2H, t, 4.4Hz), 2.27 (3H, s).
メチル5−(ヒドロキシスルファモイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレートは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、メチル5−(クロロスルホニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(0.46g、1.9mmol)から調製し、ジエチルエーテルにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体(0.09g、19%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.47 (1H, d, 3.3Hz), 9.21 (1H, d, 3.5Hz), 7.70 (1H, d, 1.6Hz), 7.06 (1H, d, 1.9Hz), 3.91 (3H, s), 3.78 (3H, s).
N−[5−(ヒドロキシスルファモイル)−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−5−スルホニルクロリド(0.28g、1.3mmol)から調製し、ジエチルエーテルにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体(0.12g、42%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.80 (1H, d, 3.2Hz), 9.65 (1H, d, 3.3Hz), 7.94 (1H, s), 2.20 (3H, s).
4−(2,5−ジメチルフラン−3−カルボニル)モルホリン
0℃に冷却したDCM(30mL)中のジイソプロピルエチルアミン(3.8mL、21.5mmol)およびモルホリン(1.79g、20.5mmol)の溶液に、2,5ジメチル−フラン−3−カルボニルクロリド(3.1g、19.6mmol)を加え、得られた溶液を6時間、温度約25℃に温めた。1N HCl(20mL)を添加することにより、この反応をクエンチし、有機部分をDCM(50mL)に抽出し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、所望の化合物が褐色油状物(4.41g、定量的収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 6.09 (1H, s), 3.40-3.63 (8H, m), 2.25 (3H, s), 2.21 (3H, s).
クロロスルホン酸(6.4mL、95mmol)に4−(2,5−ジメチルフラン−3−カルボニル)モルホリン(2.0g、9.6mmol)を加え、この反応物を1時間、90℃に加熱し、その後、LC−MSは、出発原料の完全な消費を示した。この褐色溶液を氷上に注ぎ入れ、有機部分をDCM(2×50mL)に抽出し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、所望の化合物が褐色固体として得られ、これを対応するN−ヒドロキシスルホンアミドの合成に直接使用した(2.29g、78%収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 3.03-3.85 (8H, m), 2.31 (3H, s), 2.07 (3H, s).
N−ヒドロキシ−2,5−ジメチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)フラン−3−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、2,5−ジメチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)フラン−3−スルホニルクロリド(2.3g、7.4mmol)から調製し、DCMにより粉末化すると、所望の化合物がオフホワイト色固体(1.3g、56%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.71 (1H, d, 3.5Hz), 8.64 (1H, d, 3.6Hz), 3.62-3.78 (2H, m), 3.42 -3.62 (4H, m), 3.36-3.42 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.22 (3H, s).
エチル5−(ヒドロキシスルファモイル)フラン−3−カルボキシレートは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、エチル5−(クロロスルホニル)フラン−3−カルボキシレート(0.3g、1.4mmol)から調製し、ヘプタンにより粉末化すると、所望の化合物がオフホワイト色固体(0.2g、60%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 10.14 (1H, br. s.), 9.88 (1H, s), 8.76 (1H, d, 0.8Hz), 7.38 (1H, d, 0.8Hz), 4.28 (2H, q, 7.1Hz), 1.21-1.35 (3H, t, 7.1Hz).
[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノオキサン−4−カルボキシレート
DCM(200mL)中のテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸(5.0g、38.42mmol)の溶液に、EDCI(5.96g、38.42mmol)を加えた。この反応物を温度約25℃で10分間撹拌し、BOCヒドロキシルアミン(5.12g、38.42mmol)を加え、撹拌を18時間、継続した。この反応混合物をDCM(50mL)により希釈し、水(2×20mL)およびブライン(1×20mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、濃縮すると、[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノオキサン−4−カルボキシレートが、薄オレンジ色油状物(6.93g、74%収率)として得られた。1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d)δppm 8.00 (1H, br. s.), 3.98 (2H, td, 3.7, 11.7Hz), 3.60-3.32 (2H, m), 2.86-2.64 (1H, m), 1.79 (4H, s), 1.48 (9H, s).
DCM(100mL)中の[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノオキサン−4−カルボキシレート(2g、8.15mmol)の溶液に、5−クロロチオフェン−2−スルホニルクロリド(1.09mL、8.15mmol)およびトリエチルアミン(1.7mL、12.23mmol)を加え、次いでDMAP(149mg、1.22mmol)を添加した。この反応混合物を温度約25℃で1時間撹拌し、次に水(10mL)を加えた。この混合物を振とうし、2つの層を分離して、有機層を水性0.1M HCl(1×10mL)、水(1×10mL)およびブライン(1×10mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると油状物が得られた。ヘプタン:EtOAc30%〜40%により溶出したシリカゲルカラムにより、生成物をクロマトグラフィーにかけると、N−[(tert−ブトキシ)カルボニル]5−クロロチオフェン−2−スルホンアミドオキサン−4−カルボキシレート(0.92g、27%収率)が得られた。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d)δppm 7.65 (1H, d, 4.3Hz), 7.00 (1H, d, 4.1Hz), 4.01 (2H, td, 3.6, 11.7Hz), 3.55-3.46 (2H, m), 2.84 (1H, tt, 5.1, 9.8Hz), 2.00-1.87 (4H, m), 1.49 (9H, s).
DCM(8mL)中のN−[(tert−ブトキシ)カルボニル]5−クロロチオフェン−2−スルホンアミドオキサン−4−カルボキシレート(0.86g、2.0mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.24mL、30.3mmol)を加え、この反応混合物を温度約25℃で1時間、撹拌した。溶媒を蒸発させると、黄色油状物が得られ、これをヘプタン:EtOAc20%〜50%により溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけると、5−クロロチオフェン−2−スルホンアミドオキサン−4−カルボキシレートが白色固体(0.53g、80%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 11.52 (1H, br. s.), 7.68 (1H, d, 4.1Hz), 7.39 (1H, d, 4.1Hz), 3.80 (2H, td, 3.5, 11.3Hz), 3.41-3.30 (2H, m), 2.78 (1H, tt, 4.1, 11.1Hz), 1.73 (2H, dd, 2.1, 12.8Hz), 1.62-1.49 (2H, m).
4−[(2−フルオロベンゼンスルホニル)メチル]オキサン
DMF(10mL)中の4−(ヨードメチル)オキサン(1.0g、4.4mmol)および2−フルオロベンゼン−1−チオール(0.57g、4.4mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.79g、5.7mmol)を加え、この反応混合物を温度約25℃で18時間撹拌した。水(20mL)を添加することにより反応をクエンチし、有機部分をDCM(50mL)に抽出した。有機物を水(10mL)により洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。100〜70%ヘプタン:酢酸エチルにより溶出したシリカゲルカラムにより生成物をクロマトグラフィーにかけると、所望の化合物が濁りのない無色油状物(0.9g、92%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d)δppm 7.37 (1H, td, 7.6, 1.7Hz), 7.18-7.25 (1H, m), 6.99-7.17 (2H, m), 3.85-4.04 (2H, m), 3.35 (2H, td, 11.8, 2.0Hz), 2.84 (2H, d, 6.9Hz), 1.77-1.87 (2H, m), 1.65-1.77 (1H, m), 1.36 (2H, qd, 12.3, 4.4Hz).
DMSO(20mL)中の4−[(2−フルオロベンゼンスルホニル)メチル]オキサン(1.0g、3.9mmol)の溶液に、ベンジルカルバムイミドチオエート塩酸塩(0.84g、4.2mmol)を加え、NaOH(0.4g、9.8mmol)を添加している間、この混合物を冷却し、内部温度が15℃〜20℃未満を維持するようにした。この反応混合物を75℃で2時間加熱し、その後、LC−MSは、出発原料の完全な消費を示す。この反応物を温度約25℃に冷却し、1N HCl溶液(5mL)を添加することによりクエンチした。形成したエマルションを酢酸エチル(2×50mL)により抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。20〜40%ヘプタン:酢酸エチルにより溶出したシリカゲルカラムにより油状物をクロマトグラフィーにかけると、所望の化合物が黄色油状物(1.2g、87%収率)として得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 7.78-7.95 (2H, m), 7.67 (1H, td, 7.7, 1.5Hz), 7.14-7.49 (6H, m), 4.40 (2H, s), 3.71 (2H, dt, 9.7, 1.9Hz), 3.30 (2H, d, 6.4Hz), 3.17 (2H, td, 11.6, 2.1Hz), 1.79-1.97 (1H, m), 1.48 (2H, dd, 13.0, 1.9Hz), 1.06-1.30 (2H, m).
酢酸(35mL)および水(3mL)中の4−{[2−(ベンジルスルファニル)ベンゼンスルホニル]メチル}オキサン(1g、2.8mmol)の溶液を通して、内部温度を<10℃に維持しながら、1時間、塩素ガスを発泡させた。塩素ガスを完全に添加すると、スルホニルクロリドをDCM(150mL)に抽出し、水(150mL)および2.5%w:v NaOH溶液(50mL)により洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮し、80%酢酸エチル:ヘプタンにより溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけると、所望の化合物が油状物として得られ、これを対応するN−ヒドロキシスルホンアミド(0.9g、96%収率)の合成に直接使用した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d)δppm 8.40 (2H, ddd, 7.6, 5.9, 1.4Hz), 7.88-8.05 (2H, m), 3.87-4.03 (2H, m), 3.38-3.51 (3H, m), 2.99 (1H, br. s.), 2.41-2.64 (1H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 1.43-1.63 (2H, m).
N−ヒドロキシ−2−(オキサン−4−イルメタンスルホニル)ベンゼン−1−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、2−(オキサン−4−イルメタンスルホニル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.72g、2.1mmol)から調製し、ヘプタン:酢酸エチル(1:1 v:v)により溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけると、所望の化合物が白色固体(0.37g、52%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 10.11 (1H, d, 3.5Hz), 8.98 (1H, d, 3.5Hz), 8.23-8.28 (1H, m), 8.17-8.22 (1H, m), 7.99-8.04 (2H, m), 3.74-3.81 (2H, m), 3.62 (2H, d, 6.5Hz), 3.29 (2H, td, 11.6, 2.0Hz), 2.11-2.23 (1H, m), 1.66 (2H, dd, 13.1, 1.9Hz), 1.28-1.40 (2H, m).
2−(2−アセチルフェノキシ)酢酸エチル
ジメチルホルムアミド(75mL)中の1−(2−ヒドロキシフェニル)エタン−1−オン(7.5g、0.06mol)の溶液に、温度約25℃で炭酸カリウム(22.8g、0.17mol)を加えた。この反応混合物を10分間撹拌した後、ブロモ酢酸エチル(9.2mL、0.08mol)を添加し、撹拌を温度約25℃でさらに5時間継続した。TLCにより観察された反応の完了後、この反応物を酢酸エチル(150mL)および水(150mL)により希釈し、有機部分を分離して、水性部分を酢酸エチル(2×150mL)によりさらに抽出した。合わせた有機層を水(2×150mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、O−アルキル化生成物が無色油状物として得られた。5〜8%酢酸エチル:ヘキサンにより溶出したシリカゲルカラムにより、生成物をクロマトグラフィーにかけると、2−(2−アセチルフェノキシ)酢酸エチルがオフホワイト色固体(10.5g、86%収率)として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 7.78-7.74 (1H, m), 7.47-7.41 (1H, m), 7.08-7.02 (1H, m), 6.85-6.80 (1H, m), 4.72 (2H, s), 4.28 (2H, q, 7.1Hz), 2.72 (3H, s), 1.30 (3H, t, 7.1Hz).
エタノール:水(80mL:8mL)中の2−(2−アセチルフェノキシ)酢酸エチル(8g、0.04mol)の溶液に、0℃で水酸化リチウム水和物(1:1:1)(4.5g、0.11mol)を加えた。反応混合物を温度約25℃で18時間撹拌し、反応の完了後(TLCにより観察)、この反応混合物を減圧下で濃縮した。この生成物を水(350mL)にとり、ジエチルエーテル(2×150mL)により抽出した。次に、1N HCl(pH約2〜3)を用いて、0℃で水性抽出物を酸性にし、ジクロロメタン(4×300mL)に抽出した。合わせた有機層を水(150mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、酸生成物がオフホワイト色固体として得られた。ペンタンにより粉末化すると、生成物である本化合物がオフホワイト色固体(6.7g、95.8%収率)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO)δppm 13.16 (1H, s), 7.60-7.55 (1H, m), 7.54-7.49 (1H, m), 7.12-7.07 (1H, m), 7.07-7.02 (1H, m), 4.85 (2H, s), 2.62 (3H, s).
無水酢酸(48mL)中の2−(2−アセチルフェノキシ)酢酸(8g、0.041mol)の溶液に、温度約25℃で酢酸ナトリウム(20.3g、0.25mol)を加えた。この反応混合物を18時間、還流(140℃)して撹拌した。反応が完了すると(TLCにより確認)、この反応混合物を氷冷水(400mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×400mL)に抽出した。合わせた有機層を水(400mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると環化生成物が、赤色油状物として得られ、これをヘキサンにより溶出したシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかけると、環化化合物が無色液体(2.6g、48%収率)として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 7.55-7.51 (1H, m), 7.48-7.44 (1H, m), 7.42-7.39 (1H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 7.27-7.22 (1H, m), 2.26 (3H, d, 1.3Hz).
−78℃に冷却したジエチルエーテル(50mL)中の3−メチル−1−ベンゾフラン(2.6g、17.7mmol)の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中の2.5M溶液8.7mL、21.64mmol)を滴下して加えた。この反応物を1時間撹拌した後、この反応物を通してSO2ガスを発泡させ、さらに1時間、−50℃で撹拌を継続した。この反応物を−20℃に温め、NCS(3.42g、25.58mmol)を小分けにして加え、撹拌を、温度約25℃で18時間、継続した。TLCにより出発原料の実質的に完全な消費が観察された後、水(40mL)を加え、有機部分を酢酸エチル(3×20mL)に抽出し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の0.5%酢酸エチルにより溶出したシリカゲルカラムにより生成物をクロマトグラフィーにかけると、所望の化合物が黄色固体(2.5g、55%収率)として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 7.72 (1H, dd, 7.9, 0.9Hz), 7.64-7.58 (2H, m), 7.43 (1H, dd, 8.1, 4.2Hz), 2.65 (3H, s).
N−ヒドロキシ−3−メチル−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミドは、N−ヒドロキシスルホンアミドの合成に関して本明細書において記載されている方法に従って、3−メチル−1−ベンゾフラン−2−スルホニルクロリド(1.5g、6.5mmol)から調製し、5%DCM:ペンタンにより粉末化すると、所望の化合物が白色固体(0.74g、50%収率)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO)δppm 10.11 (1H, d, 3.0Hz), 9.79 (1H, d, 3.0Hz), 7.81 (1H, ddd, 7.9, 1.1, 0.7Hz), 7.70-7.66 (1H, m), 7.55 (1H, ddd, 8.4, 7.2, 1.3Hz), 7.41 (1H, td, 7.6, 0.9Hz), 2.50 (3H, s).
5−(ピペリジン−1−カルボニル)フラン−2−スルホニルクロリド
封管中、三酸化硫黄ピリジン錯体(2.66g、16.74mmol)および1,2ジクロロエタン(20mL)を、(フラン−2−カルボニル)ピペリジン(2g、11.16mmol)と共に140℃で22時間、加熱し、その後、この反応混合物を温度約25℃に冷却し、この混合物を減圧下で濃縮するとスラリーが得られた。残留物を炭酸ナトリウム(1.7g、16.74mmol)水溶液(20mL)により処理し、得られた混合物を蒸発乾固した。この固体をジクロロメタン(20mL)と共に撹拌した後、エタノール(10mL)中で30分間還流し、ろ液を減圧下で濃縮すると、ナトリウム塩が1.2g得られた。このナトリウム塩をメタノール(10mL)に溶解し、得られた溶液を活性炭により処理して、セライトによりろ過した。ろ液を減圧下で濃縮すると、5−(ピペリジン−1−カルボニル)フラン−2−スルホン酸がナトリウム塩(950mg)として得られた。このナトリウム塩を0℃でジクロロメタン(10mL)と混合し、オキシ塩化リン(2mL)にゆっくりと加えた。次に、この反応混合物に、0℃で五塩化リン(2.32g、16.74mmol)を小分けにして加え、この反応混合物を温度約25℃に温め、この温度でさらに2時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(30mL)および水(20mL)により希釈し、有機部分を分離して、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、5−(ピペリジン−1−カルボニル)フラン−2−スルホニルクロリド(0.6g、19%収率)が得られた。
−5℃に冷却したテトラヒドロフラン(7mL)および水(3mL)中の水性ヒドロキシルアミン(50%水溶液0.3mL、4.95mmol)の溶液に、反応温度を10℃未満に維持しながら、THF(3mL)中の5−(ピペリジン−1−カルボニル)フラン−2−スルホニルクロリド(550mg、1.98mmol)の溶液をゆっくりと加えた。TLCによりスルホニルクロリドの実質的に完全な消費が観察されるまで(約30分)、反応をこの温度に維持し、その後、この反応物をジクロロメタン(20mL)により希釈し、有機部分を分離して、水(2×10mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、N−ヒドロキシ−5−(ピペリジン−1−カルボニル)フラン−2−スルホンアミドが黄色固体として得られた。DCM:ペンタン(1:1 v:v)、続いてジクロロメタン(2×1mL)を用いて粉末化を行うと、表題化合物がオフホワイト色固体(0.3g、55%収率)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δppm 10.13 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.58 (s, 4H), 1.74-1.45 (m, 6H)
5−メタンスルホニルチオフェン−2−スルホニルクロリド
2−メタンスルホニルチオフェン(5g、30.82mmol)をクロロスルホン酸(14.37mL、215.74mmol)に加え、得られた溶液を1時間90℃に加熱し、その後、この溶液を温度約25℃に冷却した後、氷(250mL)上に注ぎ入れた。得られた懸濁液をジクロロメタン(3×100mL)に抽出し、合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、所望の化合物が、淡黄褐色固体として得られ、これは、対応する1,4異性体との混合物として存在しており、対応するN−ヒドロキシスルホンアミドの合成に、このまま直接使用した(4.6g、39%収率、2,4異性体との1:1混合物として)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ7.59 (d, J=3.8Hz, 1H), 7.20 (d, J=3.8Hz, 1H), 3.33 (s, 3H).
−5℃に冷却したテトラヒドロフラン(15mL)および水(2.5mL)中の水性ヒドロキシルアミン(50%溶液158mL、23.97mmol)の溶液に、反応温度を10℃未満に維持しながら、5−メタンスルホニルチオフェン−2−スルホニルクロリドと5−メタンスルホニルチオフェン−3−スルホニルクロリドとの1:1混合物(2.5g、9.58mmol)をゆっくりと加えた。LC−MSによりスルホニルクロリドの完全な消費が観察されるまで(約5分)、反応をこの温度に維持し、この後、この反応物をジクロロメタン(20mL)により希釈し、有機部分を分離して、水(2×5mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、N−ヒドロキシスルホンアミドが、副生成物として対応する2,4異性体との1:1混合物として得られた。次に、この化合物を酸性のHPLCによりクロマトグラフィーにかけると、2種の異性体が完全に分離された(0.58g、46%収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)、標題化合物: δ10.09 (s, 2H), 7.91 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.75 (d, J=4.0Hz, 1H), 3.48 (s, 3H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)、2,4異性体: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.84 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.65 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.6Hz, 1H), 3.46 (s, 4H).
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロリド
5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロリドは、Sone et al., Bull. Chem. Soc. Japan 58:1063-1064 (1985)において開示されている方法に従って合成した。温度を25℃未満に維持しながら、氷冷DMF(71.5mL、0.93mol)に、撹拌しながら新しく蒸留した塩化スルフリル(74.9mL、0.93mol)を滴下して加えた。10分後に形成した吸湿性固体錯体を、同じ温度でさらに30分間、保持した。この錯体に2−メチルチオフェン(70g、0.71mol)を加え、この混合物を98℃で1時間、加熱した。粘性褐色混合物を冷却し、氷水に注ぎ入れ、ジエチルエーテル(2×1L)に抽出した。有機層を、水(500mL)、5%NaHCO3溶液(200mL)および水(500mL)により連続して洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、スルホニルクロリドが暗褐色液体として得られた。0〜30%EtOAc:ヘプタンにより溶出したCCにより、スルホニルクロリドをクロマトグラフィーにかけた(110g、78%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 7.69 (1H, d, J=3.9Hz), 6.88-6.83 (1H, m), 2.60 (3H, d, J=0.8Hz).
−5℃に冷却したTHF(60mL)および水(10mL)中の水性ヒドロキシルアミン(50%水溶液8.4mL、50.9mmol)の溶液に、反応温度を10℃未満に維持しながら、5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロリド(10g、50.9mmol)をゆっくりと加えた。LC−MSによりスルホニルクロリドの完全な消費が観察されるまで(約5分)、反応をこの温度に維持し、この後、この反応物をDCM(100mL)により希釈し、有機部分を分離して、水(2×25mL)により洗浄した。水性抽出物を合わせ、DCM(2×75mL)により再洗浄した。有機部分をすべて合わせ、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、N−ヒドロキシスルホンアミドがベージュ色固体として得られた。ヘプタンにより粉末化すると、表題化合物がベージュ色固体(6.1g、61.8%収率)として得られた。LC−MS tR=1.1分;HRMS:理論値(C5H7NO3S2)=191.9789、測定値=191.9781;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.71 (1H, d, J=3.3Hz), 9.58 (1H, d, J=3.5Hz), 7.46 (1H, d, J=3.8Hz), 6.95 (1H, dd, J=3.7, 1.0Hz), 2.53 (3H, s).
−5℃に冷却したテトラヒドロフラン(48mL)および水(8mL)中の水性ヒドロキシルアミン(50%溶液7.32mL、110.73mmol)の溶液に、反応温度を10℃未満に維持しながら、1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホニルクロリド(8g、44.29mmol)をゆっくりと加えた。TLCによりスルホニルクロリドの実質的に完全な消費が観察されるまで(約5分)、反応をこの温度に維持し、その後、この反応物をジクロロメタン(50mL)により希釈し、有機部分を分離して、水(2×10mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、N−ヒドロキシスルホンアミドがオフホワイト色固体として得られた。ヘプタン:DCM(1:1、v:v)を用いて粉末化を行うと、表題化合物がオフホワイト色固体(4.3g、55%収率)として得られた。LC−MS tR=0.41分、[M+H]+=179。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 9.62 (d, J=3.2Hz, 1H), 9.51 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.3Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.3Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
0℃に冷却したTHF(12mL)および水(2mL)中のヒドロキシルアミン(50%水溶液1.3mL、21.8mmol)の溶液に、3−クロロ−4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(2g、8.7mmol)を小分けにして、温度を10℃未満に維持するようにして加えた。この反応物を20分間撹拌し、その後、LC−MSは、スルホニルクロリドの完全な消費を示した。この反応物をジエチルエーテル(2×50mL)により希釈し、有機部分を分離して5%クエン酸溶液(10mL)および水(10mL)により洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。この生成物をジエチルエーテル:ヘプタンにより粉末化すると、表題化合物が白色固体(1.14g、58%収率)として得られた。LC−MS tR=1.54分;HRMS:理論値(C6H5ClFNO3S)=223.9584、測定値=223.963;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.79 (1H, d, 3.2Hz), 9.73 (1H, d, 3.2,Hz), 7.98 (1H, dd, 6.87Hz, 2.29,Hz), 7.85 (1H, m).
−5℃に冷却したテトラヒドロフラン(12mL)および水(2mL)中の水性ヒドロキシルアミン(50%溶液2.4mL、36.35mmol)の溶液に、反応温度を10℃未満に維持しながら、ベンゼン−1,3−ジスルホニルジクロリド(2g、7.27mmol)をゆっくりと加えた。TLCによりスルホニルクロリドの実質的に完全な消費が観察されるまで(約5分)、この反応をこの温度に維持し、その後、この反応物を酢酸エチル(25mL)により希釈し、有機部分を分離して、水(2×10mL)および塩化アンモニウム(25mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、N−ヒドロキシスルホンアミドが白色固体として得られた。ヘプタンを用いて粉末化を行うと、表題化合物が白色固体(0.567g、29%収率)として得られた。ろ液の1/3の体積まで濃縮すると、2番目の回分のN−ヒドロキシスルホンアミド(0.327g、17%収率)が得られた。LC−MS tR=0.87分;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.88 (s, 2H), 9.82 (s, 2H), 8.28 (t, J=1.7Hz, 1H), 8.14 (dd, J=7.9, 1.8Hz, 2H), 7.91 (t, J=7.9Hz, 1H).
0℃に冷却したヒドロキシルアミンHCl(1.62g、23.48mmol)の水溶液(2.4mL)に、炭酸カリウム(3.24g、23.48mmol)水溶液(3.6mL)を、内部反応温度を5℃〜15℃の間に維持しながら、滴下して加えた。この反応混合物を15分間撹拌し、この時点で、テトラヒドロフラン(12mL)およびメタノール(3.0mL)を加えた。3−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(3.0g、11.74mmol)を小分けにして、温度を15℃未満に維持しながら加え、次に、TLCによりスルホニルクロリドの実質的に完全な消費が観察されるまで、この反応混合物を温度約25℃で撹拌した。得られた懸濁液を減圧下で濃縮して、いかなる揮発物も除去し、水性懸濁液をジエチルエーテル(2×50mL)により抽出した。有機部分を硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、N−ヒドロキシスルホンアミドが白色固体(1.8g、61%収率)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.75 (1H, d, J=8.1Hz), 9.77 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=8.1Hz), 7.95 (1H, t, J=1.7Hz), 7.84 (1H, d, J=7.8Hz), 7.60 (1H, t, J=7.9Hz);予測値[M−H]−=249.9174;観測値[M−H]−=249.9163。
0℃に冷却したTHF(60mL)および水(10mL)中のヒドロキシルアミン(50%水溶液6.4mL、95.9mmol)の溶液に、3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(10g、38.4mmol)を小分けにして、温度を10℃未満に維持するようにして加えた。この反応物を20分間撹拌し、その後、LC−MSは、スルホニルクロリドの完全な消費を示した。反応物をDCM(2×50mL)により希釈し、有機部分を分離して塩化アンモニウム溶液(10mL)および水(10mL)により洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。この生成物をヘプタンにより粉末化すると、表題化合物が白色固体(6.77g、66.6%収率)として得られた。LC−MS tR=1.67分;HRMS:理論値(C7H6F3NO4S)=255.9891、測定値=255.9903;1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δppm 9.82 (2H, s), 7.89 (1H, dt, J=7.3, 1.7Hz), 7.84-7.70 (3H, m).
−5℃に冷却したテトラヒドロフラン(60mL)および水(10mL)中の水性ヒドロキシルアミン(50%溶液6.48mL、98.15mmol)の溶液に、反応温度を10℃未満に維持しながら、4−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホニルクロリド(10g、39.26mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)中の懸濁液として、ゆっくりと加えた。LC−MSによりスルホニルクロリドの完全な消費が観察されるまで(約10分)、反応をこの温度に維持し、この後、この反応物をジクロロメタン(150mL)により希釈し、有機部分を分離して、水(2×25mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、N−ヒドロキシスルホンアミドがオフホワイト色固体として得られた。ヘプタン:DCM(9:1 v:v)を用いて粉末化を行うと、表題化合物がオフホワイト色固体(5.46g、55.4%収率)として得られた。LC−MS tR=0.89分、[M−H]−=250;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.89 (1H, d, J=2.4Hz), 9.85 (1H, d, J=2.4Hz), 8.19 (2H, d, J=8.4Hz), 8.08 (2H, d, J=8.4Hz), 3.32 (3H, s).
Claims (26)
- 約5.5〜約6.2のpHを有する、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 約6のpHを有する、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝液が、リン酸カリウム緩衝液である、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝液が、酢酸カリウム緩衝液である、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 安定化剤をさらに含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ニトロキシル療法に応答する心血管疾患を処置するのに有用な医薬品を製造するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 心不全を処置するのに有用な医薬品を製造するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 急性非代償性心不全を処置するのに有用な医薬品を製造するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- ニトロキシル療法に応答する心血管疾患、虚血/再灌流傷害または肺高血圧症から選択される状態を処置するのに有用な医薬品を製造するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- in vivoでのニトロキシルレベルを向上するのに有用な医薬品を製造するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 心不全の処置に使用するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 静脈内投与用に製剤化される、請求項13に記載の医薬組成物。
- 少なくとも2.5μg/kg/分の量で投与される、請求項14に記載の医薬組成物。
- 少なくとも5μg/kg/分の量で投与される、請求項14に記載の医薬組成物。
- 少なくとも7.5μg/kg/分の量で投与される、請求項14に記載の医薬組成物。
- 少なくとも12μg/kg/分の量で投与される、請求項14に記載の医薬組成物。
- 少なくとも15μg/kg/分の量で投与される、請求項14に記載の医薬組成物。
- 急性非代償性心不全の処置に使用するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 静脈内投与用に製剤化される、請求項20に記載の医薬組成物。
- 少なくとも2.5μg/kg/分の量で投与される、請求項21に記載の医薬組成物。
- 少なくとも5μg/kg/分の量で投与される、請求項21に記載の医薬組成物。
- 少なくとも7.5μg/kg/分の量で投与される、請求項21に記載の医薬組成物。
- 少なくとも12μg/kg/分の量で投与される、請求項21に記載の医薬組成物。
- 少なくとも15μg/kg/分の量で投与される、請求項21に記載の医薬組成物。
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