JP6787313B2 - カルシウム塩組成物及びそれを用いたフィラグリン産生促進剤 - Google Patents
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Description
また、天然保湿因子(Natural Moisturizing Factors;NMF)の主成分であるアミノ酸やウロカニン酸などは、フィラグリンが角質層内で分解されて産生されるものである。このフィラグリンは、角質層直下の顆粒層に存在する表皮角化細胞でプロフィラグリンとして蓄積され、脱リン酸、加水分解を経てフィラグリンへと分解され、角質層に移行して、角質細胞の内部構築に関与することが知られている(非特許文献2参照)。
これらのことから、表皮角質細胞のフィラグリン産生を高めることは、ヒト皮膚の角質層内の水分環境を本質的に改善し、皮膚の保湿性ホメオスタシスを維持すること、さらにはアトピー疾患等の慢性的な皮膚疾患の改善を促すことが期待される。
さらに、カルシウムイオンは、2価のイオンであるため、化粧品などに配合される増粘剤や有効成分などとキレートを形成し易く、そのため、安定に配合させることが難しい場合もある。
(1) 水性媒体に対して不溶又は難溶なカルシウム塩と、アニオン性分散剤とを含む、カルシウム塩組成物;
(2) さらに水性媒体を含む、上記(1)に記載のカルシウム塩組成物;
(3) 前記カルシウム塩と分散剤との重量比が1:0.5〜1:100である、上記(1)又は(2)記載のカルシウム塩組成物;
(4) 前記カルシウム塩がカルシウムの有機塩又は無機塩である、上記(1)〜(3)のいずれか1項記載のカルシウム塩組成物;
(5) 前記カルシウムの有機塩が、グリセロリン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クエン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ミリスチン酸カルシウム、及び5’−リボヌクレオチドカルシウムからなる群から少なくとも一つ選ばれる、上記(4)記載のカルシウム塩組成物;
(6) 前記カルシウムの無機塩が、リン酸水素カルシウム、ピロリン酸カルシウム、ピロリン酸二水素カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸二水素カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム、酸化カルシウム、硫酸カルシウム、及びアパタイトからなる群から少なくとも一つ選ばれる、上記(4)記載のカルシウム塩組成物;
(7) 前記アニオン性分散剤が、アスコルビン酸、トラネキサム酸、水溶性高分子及びリン酸塩誘導体からなる群から少なくとも一つ選ばれる上記(1)〜(6)のいずれか1項記載のカルシウム塩組成物;
(8) 前記水溶性高分子が、アラビアガム、トラガカントガム、ガラクタンガム、グァーガム、カラギーナン、キサンタンガム、脱アシル化ジェランガム、マルトース、トレハロース、キチン、キトサン、カンテン、デンプン、デキストラン、シクロデキストリン、サクシノグルカン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、ゼラチン、ヒアルロン酸及びその塩、コンドロイチン硫酸、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルデンプン、メチルセルロース、プルラン、ペクチン、ニトロセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合高分子、アクリル系高分子、ポリエチレンイミン、カチオン化グァーガム、及びカチオン化セルロースからなる群から少なくとも一つ選ばれる、上記(7)記載のカルシウム塩組成物;
(9) 前記リン酸塩誘導体が、リン酸塩、リン酸水素塩、ポリリン酸塩、メタリン酸塩、リン酸−L−アスコルビン酸塩、アデノシン−リン酸塩、ジアルキルリン酸塩、モノアルキルリン酸塩、ジポリオキシエチレンリン酸塩、モノポリオキシエチレンリン酸塩、及びフィチン酸塩からなる群から少なくとも一つ選ばれる、上記(7)記載のカルシウム塩組成物;
(10) 前記アニオン性分散剤を少なくとも2種含む、上記(1)〜(9)のいずれか1項記載のカルシウム塩組成物。
(11) 上記(1)〜(10)のいずれか1項記載のカルシウム塩組成物、あるいは水性媒体に対して不溶又は難溶なカルシウム塩を含む、フィラグリン産生促進剤;
(12) 上記(1)〜(10)のいずれか1項記載のカルシウム塩組成物、あるいは水性媒体に対して不溶又は難溶なカルシウム塩を含む、抗老化剤;
(13) 乾式粉砕にて粉砕した、水性媒体に対して不溶又は難溶なカルシウム塩を含む、フィラグリン産生促進剤;
(14) 水性媒体に対して不溶又は難溶なカルシウム塩と、アニオン性分散剤とを、一緒に乾式粉砕したカルシウム塩組成物を含む、フィラグリン産生促進剤;
(15) 前記カルシウム塩と、水性媒体とを含む、上記(13)記載のフィラグリン産生促進剤;
(16) 前記カルシウム塩組成物と、水性媒体とを含む、上記(14)記載のフィラグリン産生促進剤;
(17) 水性媒体に対して不溶又は難溶なカルシウム塩を乾式粉砕する工程を含む、フィラグリン産生促進剤の製造方法;
(18) 前記の乾式粉砕する工程後、さらに水性媒体に分散させる工程を含む、上記(17)記載の製造方法;
(19) 水性媒体に対して不溶又は難溶なカルシウム塩と、アニオン性分散剤とを、一緒に乾式粉砕する工程を含む、フィラグリン産生促進剤の製造方法;
(20) 前記の乾式粉砕する工程後、さらに水性媒体に分散させる工程を含む、上記(19)記載の製造方法;
(21) 上記(1)〜(10)のいずれか1項記載のカルシウム塩組成物、あるいは水性媒体に対して不溶又は難溶なカルシウム塩を使用する、フィラグリン産生促進方法;
に関する。
(22) 前記カルシウム塩に前記アニオン性分散剤を2種以上混合させることを特徴とする、カルシウム塩の粒子径の制御方法。
また、本発明によれば、媒体に対するカルシウム塩の分散性や保存安定性に優れたカルシウム塩組成物を得ることができる。かかるカルシウム塩組成物は、カルシウム塩のフィラグリン産生促進作用を向上させて、優れた抗老化作用と安全性を併せ持つ抗老化剤としての効果を奏することができる。
ここで、水性媒体に対する20℃の溶解度とは、化学便覧(改定III版、丸善株式会社、1991年、東京)に規定されるように、カルシウム塩を水性媒体に20℃で飽和させ、得られた飽和溶液100g中に溶解しているカルシウム塩の量(g)を意味する。例えば、水性媒体が水である場合、20℃での純水中の塩化カルシウムの溶解度は42.7であるので、水に対して不溶又は難溶なカルシウム塩とは、水に対する20℃の溶解度が42.7未満であるカルシウム塩をいう。
また、上記親水性媒体は、医薬品や化粧品の分野で慣用されるものであれば、特に制限されず、水との相溶性に優れる常温で液状のものであれば特に制限されない。例えば、アルコールが好ましく、具体的には、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、及びn−ブタノールなどの1価低級アルコール;1,3−ブチレングリコール、エチレングリコール、及びプロピレングリコールなどの2価アルコール;ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどのポリアルキレングリコール;グリセリン、ジグリセリン、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、及びソルビトールなどの多価アルコールが例示される。これらの中でも、エタノール又はグリセリンが特に好ましい。これらは、単独で使用してもよく、2種類以上を併用してもよい。
上記水性媒体の中で、カルシウム塩が良好に分散することから、水、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、水及びエタノールの混合物並びに水及びグリセリンの混合物が好ましく、水並びに水及びグリセリンの混合物がより好ましく、水が最も好ましい。
また、前記水性媒体に対して不溶又は難溶なカルシウム塩は、水などの媒体中での分散性や保存安定性が良好になり、またフィラグリンの産生を促進させる点で、水などの媒体中で負に帯電した粒子として分散しているのが好ましく、例えば、ゼータ電位が−60mV〜−30mVであるのが好ましい。
本発明のフィラグリン産生促進剤は、前記水性媒体に対して不溶又は難溶なカルシウム塩を含み、好ましくはさらにアニオン性分散剤を含む。
上記のカルシウムの有機塩として、グリセロリン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クエン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ミリスチン酸カルシウム、及び5’−リボヌクレオチドカルシウムが例示され、グリセロリン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、5’−リボヌクレオチドカルシウムが好ましく、グリセロリン酸カルシウムがより好ましい。
また、上記カルシウムの無機塩として、リン酸水素カルシウム、ピロリン酸カルシウム、ピロリン酸二水素カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸二水素カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム、酸化カルシウム、硫酸カルシウム、及びアパタイトが例示され、リン酸水素カルシウム、ピロリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸二水素カルシウム、アパタイト、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウムが好ましく、リン酸水素カルシウム、ピロリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸二水素カルシウム、アパタイト、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウムがより好ましく、リン酸水素カルシウム、ピロリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸二水素カルシウム、アパタイトがさらにより好ましく、リン酸三カルシウムが最も好ましい。
また、カルシウム塩及びアニオン性分散剤を、乾式粉砕にて粉砕してから、さらに水性媒体に分散させて、本発明のカルシウム塩組成物を得てもよい。
得られる組成物中のカルシウム塩の分散性や保存安定性が良好になり、またフィラグリンの産生を促進させる点で、ボールミル(例えば、Retsch製、MM200)を用いて、周波数25Hz、処理時間90分で、又はボールミル(例えば、Fritsch製、遊星ボールミルP−6)を用いて、500rpmで、乾式粉砕を行うのが好ましい。
例えば、上記方法により、粒子径が100nm以下のカルシウム塩粒子が得られる。
・ボールミル;Retsch社製、MM200
・ボールミル;Fritsch社製、遊星ボールミルP−6
・動的光散乱装置(DLS);Malvern社製、ゼータサイザーナノZS
・遠心分離機;KUBOTA社製、テーブルトップ遠心機4000
・オートクレーブ;TOMY社製、ES−215
・インキュベータ;パナソニック社製、KM−CC17RU2
・蛍光顕微鏡;KEYENCE社製、BIOREVO BZ−9000
・培地;クラボウ社製、HuMedia−KG2
・細胞;クラボウ社製、NHEK(AD)
(1) 調製例1(分散性試験)
表2に従って各カルシウム塩及び分散剤を秤量し、一緒にボールミル(Retsch社製、MM200)にて乾式粉砕・混合処理(25Hz,90分間)に付し、実施例1〜30のカルシウム塩組成物を得た。なお、実施例27〜30は分散剤を2種類加えて三成分系とした。
リン酸三カルシウム/リン酸―L−アスコルビン酸ナトリウム(=1/9(wt/wt))混合粉末(3.0g)を秤量し、ボールミル(Fritsch社製、遊星ボールミルP−6)にて乾式粉砕・混合処理(500rpm)に付した。その際、0.5、1.0、3.0、5.0、7.0時間後に粉砕を止め、200mgずつサンプリングした。
分散剤を混合することなく、リン酸三カルシウムのみを500mg秤量して、ボールミルにて乾式粉砕・混合処理(25Hz,90分間)に付し、調製例3のカルシウム塩粉末を得た。
(1) 分散試験(水又はリン酸緩衝生理食塩水(PBS))
調製例1にて得られたいくつかのカルシウム塩組成物を、それぞれ、カルシウム塩の濃度が1.0mg/2mLになるように、分散媒〔水又はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)〕に分散させ、分散液を調製した。得られた分散液を、その調製から1時間、室温にて静置させ、観察した。沈降物が目視で確認されない分散液を“○”、沈降物が目視で確認された分散液を“×”と評価した。結果を表3に示した。
調製例1にて得られたいくつかのカルシウム塩組成物を、それぞれ、カルシウム塩の濃度が1.0mg/2mLになるように水に分散させた。得られた分散液を、DLS(Malvern社製、ゼータサイザーナノZS)を用いた粒子径及びゼータ電位の測定に付した。良好にフィッティング解析できたものに関しては、その結果を表4に示した。また、実施例6については、そのDLSの散乱強度別粒子径分布及び個数別粒子径分布をそれぞれ図1及び2に示した。これら粒子径及びゼータ電位の結果より、分散液中のカルシウム塩は、数十nmから数百nmの粒子径を有するカルシウム塩微粒子であることが示され、かつゼータ電位の解析から負に帯電した粒子が水中で分散していることが明らかになった。また、実施例19と20の比較により、粉砕・混合時における分散剤の量を増やすことにより、カルシウム塩の微粒子の粒子径は小さくなることが示された。さらに、実施例6及び7と27〜30の結果を比べると、分散剤単独のものより、二種類の分散剤を混合することによって、カルシウム塩微粒子の粒子径は小さくなることが判明した。
実施例3及び5は、それら自体が多分散な多糖類を分散剤に用いており、本試験における粒子径のフィッティング解析には適していなかった。
調製例2にてサンプリングしたカルシウム塩組成物を、それぞれ、カルシウム塩の濃度が1.0mg/2mLになるように水に分散させた。得られた分散液を、DLS(Malvern社製、ゼータサイザーナノZS)を用いた粒子径の測定に付した。結果を表5に示した。
粉砕・混合時間が7.0時間までにおいては、粉砕・混合時間が長くなるほど、粒子径が一定値に収束する傾向が見られた。
また、ゼータ電位に関しては、−60mV〜−30mVであると本発明のカルシウム塩の分散性が良好である。
表6に従い、分散剤を9mg/2mLの濃度で分散媒に溶解させて、水溶液又はPBS溶液を得た。得られた水溶液又はPBS溶液に、それぞれ、調製例3のカルシウム塩(リン酸三カルシウム)の粉末を、カルシウム塩の濃度が1mg/2mLの濃度になるように、分散させて、試験例1〜4の分散液を調製した。
また、表6に従い、リン酸三カルシウム50mg及び分散剤450mgをそれぞれ秤量し、一緒にボールミルにて乾式粉砕・混合処理(25Hz,90分間)に付し、カルシウム塩組成物を得た。得られたカルシウム塩組成物を、カルシウム塩の濃度が1mg/2mLになるように、分散媒に分散させて、試験例5〜8の分散液を調製した。
得られた分散液を、その調製から室温にて1時間静置させ、観察した。その結果、カルシウム塩と分散剤とを一緒にボールミルにて乾式粉砕処理した試験例5〜8の方が、リン酸三カルシウムのみをボールミルにて乾式粉砕処理した試験例1〜4と比較して、より分散性に優れていた。
表7に示す実施例のカルシウム塩組成物を、カルシウム塩の濃度が1.0mg/2mLになるように、水/各種アルコール混合分散媒に分散させ、分散液を調製した。得られた分散液を、その調製から1時間、室温にて静置させ、観察した。沈降物が目視で確認されない分散液を“○”、沈降物が目視で確認された分散液を“×”と評価した。結果を表7に示した。
実施例7にて得られたカルシウム塩組成物を、25mg/5mLになるように水に分散させ、得られた分散液を、限外ろ過フィルター(MILLIPORE社製、Amicon Ultra−15 3K)を用いて、遠心分離(KUBOTA社製、テーブルトップ遠心機4000、3000rpm、1時間)により約1mLに濃縮した。得られた上澄みに蒸留水4mLを加えて混液を得、それをろ液と共にDLS測定に付した。結果を表8に示した。表8から、上澄みにカルシウム塩組成物に由来する微粒子が確認された。これは、カルシウム塩組成物を濃縮、精製すること、また、他の分散媒によって分散媒を置換することも可能であることを意味している。
実施例6及び7にて得られたカルシウム塩組成物を、表9に示した濃度になるように、水に分散させた。得られた分散液を、その調製から1時間、室温にて静置後、観察した。沈降物が目視で確認されない分散液を“○”、沈降物が目視で確認された分散液を“×”と評価した。結果を表9に示した。表9の結果からも、カルシウム塩と分散剤とを一緒にボールミルにて乾式粉砕処理した実施例6及び7のカルシウム塩組成物は、リン酸三カルシウムのみをボールミルにて乾式粉砕処理した試験例2と比較して、高濃度(1.0〜3.0mg/mL)にてリン酸三カルシウムをより良好に分散できることが示された。
実施例3、6及び7にて得られたカルシウム塩組成物を25mg/5mLになるように水に分散させ、得られた分散液を45℃恒温槽における安定性試験に付した。安定性の評価は、目視、及び実施例6、7に関してはDLSを用いて実施した。沈降物が目視では確認されない分散液を“○”、沈降物が目視で確認された分散液を“×”と評価した。結果を表10に示した。本発明のカルシウム塩分散液は、9週間経過後でも良好な保存安定性を示した。
(1) カルシウム塩添加培地の調製
各種カルシウム塩をカルシウムイオン濃度換算0.89Mになるように水に分散させた後、得られた分散液をオートクレーブ(120℃,20分間)で滅菌することにより、各種カルシウム塩ストック分散液を調製した。
そして、表11に従い、各種カルシウム塩ストック水分散液を、所定のカルシウムイオン換算添加濃度になるように、ピペッティングしながら、培地(クラボウ社製、HuMedia−KG2)に添加し、カルシウム塩添加培地を調製した。なお、本試験では、ボールミル(25Hz,90分間)にて乾式粉砕・混合処理に付したカルシウム塩を使用した。
前記のカルシウム塩添加培地の調製に使用したのと同じ培地を加えた24ウェル培養プレート上に、ヒト皮膚角化細胞(クラボウ社製,NHEK)を細胞密度が3,800cells/cm2になるように播種した後、3日間培養した(37℃、5%CO2)。その後、培地を前記で調製したカルシウム塩添加培地に交換し、一晩インキュベートした(37℃、5%CO2)。
カルシウム塩によるフィラグリン産生の有無は、Anti-Filaggrin/FLG, Rabbit-Poly, Alexa Fluor 488(BIS社製、以下「Anti-FLG」とも記載)による蛍光免疫染色法にて調べた。また、比染色としてDAPI(4’,6’−ジアミヂノ−2−フェニルインドール二塩酸、Wako社製)を用いて、核を染色した。
すなわち、上述の一晩インキュベートした細胞を、PBSで洗浄した後、4%パラホルムアルデヒド溶液(Wako社製)で固定化した。固定化した細胞を、0.1%トリトン−X100にて透過処理し、次いで、Anti-FLGのPBS溶液(×50)にて一晩4℃にてインキュベートした後、100nM DAPIのPBS溶液にて染色した。なお、細胞は各操作後にPBSにて洗浄された。
フィラグリンの相対的な産生量を求めるために、上述の染色した細胞の蛍光顕微鏡画像を撮影した。その画像の輝度をPhotoshop CS3を用いて数値化し、得られた数値を細胞数で割ることにより規格化した(輝度/細胞数;Lcell)。また、カルシウム塩水分散液を培地に添加していない比較試験例2のLcellと比較した、各種カルシウム塩添加による輝度の増加率も算出した。結果を表11に示した。
特にリン酸水素カルシウム、ピロリン酸カルシウム、及びリン酸三カルシウムは、塩化カルシウムと比較して相対的にフィラグリンの産生量が高く、かつ低濃度のカルシウム塩においても良好にフィラグリンの産生を促すことが明らかとなった。
つまり、これらのカルシウム塩は、培地中に溶解したカルシウムイオンとして細胞に作用するのではなく、カルシウム塩そのものとして作用して、細胞のフィラグリンの産生を向上させたことが推察される。
フィラグリン産生試験(A)では、水に不溶又は難溶なカルシウム塩がフィラグリン産生を促進することが示された。そこで、カルシウム塩と分散剤を含むカルシウム塩組成物を用いて、フィラグリンの産生試験を実施した。
実施例6のカルシウム塩組成物(リン酸三カルシウム/ポリリン酸ナトリウム)又は塩化カルシウムをカルシウムイオン濃度換算0.089M(92mg/mL)になるように水に分散させた後、オートクレーブ(120℃、20分間)で滅菌することにより、カルシウム塩ストック分散液を調製した。
そして、表12に従い、カルシウム塩ストック水分散液を、所定のカルシウムイオン換算添加濃度になるように、ピペッティングしながら、フィラグリン産生試験(A)で使用したのと同じ培地に添加し、カルシウム塩添加培地を調製した。
フィラグリン産生試験(A)で使用したのと同じ培地を加えた24ウェル培養プレート上に、ヒト皮膚角化細胞(クラボウ社製,NHEK)を細胞密度が3,800cells/cm2になるように播種した後、3日間培養した(37℃、5%CO2)。その後、培地を、前記で調製したカルシウム塩添加培地に交換し、1日又は2日インキュベートした(37℃、5%CO2)。これらのインキュベートした細胞を、それぞれ、前述のフィラグリン産生試験(A)と同様に、染色して、Lcell及び輝度増加率を算出した。結果は表12に示した。
フィラグリン試験(B)では、カルシウム塩組成物の有効性を示した。本発明のカルシウム塩組成物は、カルシウム成分及び分散剤成分を含む。そこで、各種構成成分がフィラグリン産生に与える影響を調べるためにフィラグリン産生試験を実施した。用いたカルシウム塩組成物は、実施例28にて粉砕したものを使用した。
実施例28のカルシウム塩組成物をカルシウムイオン濃度換算19.3mM(実施例28組成物;20mg/mL)になるように水に分散させ、また、塩化カルシウム水溶液(2.15mg/mL)、リン酸−L−アスコルビン酸ナトリウム水溶液(2.0mg/mL)、ポリリン酸ナトリウム水溶液(16mg/mL)を調製した。その後、それらを滅菌フィルター(0.25μm)にて滅菌することにより、試験用ストック水分散液を調製した。
そして、表13に従い、試験用ストック水分散液を、所定の各成分の添加濃度になるように、ピペッティングしながら、フィラグリン産生試験(A)で使用したのと同じ培地に添加し、試験培地を調製した。
フィラグリン産生試験(A)で使用したのと同じ培地を加えた24ウェル培養プレート上に、ヒト皮膚角化細胞(クラボウ社製,NHEK)を細胞密度が3,800cells/cm2になるように播種した後、3日間培養した(37℃、5%CO2)。その後、培地を、前記で調製したカルシウム塩添加培地に交換し、2日インキュベートした(37℃、5%CO2)。これらのインキュベートした細胞を、それぞれ、前述のフィラグリン産生試験(A)と同様に、染色して、顕微鏡観察を行った。
フィラグリン試験(A)〜(C)では、カルシウム塩組成物もしくは不溶性のカルシウム塩がフィラグリンを産生することの蛍光免疫染色法を用いて有効性を示した。しかしながら、蛍光免疫染色法はディッシュに接着した一部の細胞のみを観察する手法であり、定量的であるとは言い難い。そこで、フィラグリンの産生試験をドットプロットにて実施した。ドットプロットはディッシュに接着したすべての細胞を回収し、メンブレンに転写後、免疫染色をする半定量的な手法である。用いたカルシウム塩組成物は、実施例28にて粉砕したものを使用した。
実施例28のカルシウム塩組成物(試験例21)及び塩化カルシウム(比較試験例12)をカルシウムイオン濃度換算0.39mMになるように培地(クラボウ社製、HuMedia−KG2)に添加し、カルシウム塩添加培地をそれぞれ調製した。また、無添加の培地(比較試験例11)も準備した。その後、それら培地を滅菌フィルター(0.25μm)にて滅菌することにより、試験用培地を調製した。
フィラグリン産生試験(A)で使用したのと同じ培地を加えた24ウェル培養プレート上に、ヒト皮膚角化細胞(クラボウ社製,NHEK)を細胞密度が30x104cells/dish(Φ100x21mm)なるように播種した後、1日間培養した(37℃、5%CO2)。その後、培地を、前記で調製したカルシウム塩添加培地に交換し、2日インキュベートした(37℃、5%CO2)。
その後、PBSにて洗浄後、トリプシン/EDTA(クラボウ社製)にて細胞を剥離後、トリプシン中和液(クラボウ社製)にて、トリプシンを中和し、遠心分離にて細胞を回収した。回収した細胞をPBSにて置換後、遠心分離にて上澄みを除去後、細胞ペレットを作製した。得られた細胞ペレットをウレアバッファにて細胞を融解し、遠心分離にて上澄みを分取した。得られた上澄み中に含まれる総タンパク質量をDC Protein Assay(Bio Rad社製)を用いて見積もった。結果を表14に示す。
さらに、本発明のカルシウム塩組成物は、カルシウム塩によるフィラグリンの産生を促進させることにより、天然保湿因子の主成分であるアミノ酸量を増大させるなどして、皮膚における、シワ形成、弾力性低下、肌荒れ、及び保湿機能の低下といった、皮膚の老化症状を予防、治療、及び/又は改善する抗老化剤としても有用である。
さらに、本発明のカルシウム塩組成物は、美白剤としても有用である。
Claims (12)
- 水性媒体に対して不溶又は難溶なカルシウム塩を含む、フィラグリン産生促進剤であって、前記カルシウム塩が、ミリスチン酸カルシウム、5’−リボヌクレオチドカルシウム、ピロリン酸二水素カルシウム、リン酸三カルシウム、酸化カルシウム、及びアパタイトからなる群から少なくとも一つ選ばれる、フィラグリン産生促進剤。
- 水性媒体に対して不溶又は難溶なカルシウム塩を含み、前記カルシウム塩が、ステアリン酸カルシウム、ミリスチン酸カルシウム、5’−リボヌクレオチドカルシウム、ピロリン酸二水素カルシウム、リン酸三カルシウム、酸化カルシウム、及びアパタイトからなる群から少なくとも一つ選ばれる、皮膚の老化症状を予防、治療、及び/又は改善する抗老化剤。
- 水性媒体に対して不溶又は難溶なカルシウム塩の粒子を含む、フィラグリン産生促進剤であって、前記カルシウム塩が、ミリスチン酸カルシウム、5’−リボヌクレオチドカルシウム、ピロリン酸二水素カルシウム、リン酸三カルシウム、酸化カルシウム、及びアパタイトからなる群から少なくとも一つ選ばれ、前記粒子の粒子径が100nm以下である、フィラグリン産生促進剤。
- 水性媒体に対して不溶又は難溶なカルシウム塩の粒子と、アニオン性分散剤とを含む、フィラグリン産生促進剤であって、前記カルシウム塩が、ミリスチン酸カルシウム、5’−リボヌクレオチドカルシウム、ピロリン酸二水素カルシウム、リン酸三カルシウム、酸化カルシウム、及びアパタイトからなる群から少なくとも一つ選ばれ、前記粒子の粒子径が100nm以下である、フィラグリン産生促進剤。
- 前記カルシウム塩がリン酸三カルシウムであり、前記アニオン性分散剤がアルギン酸ナトリウム又はポリリン酸ナトリウムである、請求項4に記載のフィラグリン産生促進剤。
- 前記カルシウム塩と、水性媒体とを含む、請求項3に記載のフィラグリン産生促進剤。
- さらに水性媒体を含む、請求項4又は5に記載のフィラグリン産生促進剤。
- 水性媒体に対して不溶又は難溶なカルシウム塩を乾式粉砕する工程を含む、フィラグリン産生促進剤の製造方法であって、前記カルシウム塩が、ミリスチン酸カルシウム、5’−リボヌクレオチドカルシウム、ピロリン酸二水素カルシウム、リン酸三カルシウム、酸化カルシウム、及びアパタイトからなる群から少なくとも一つ選ばれる、フィラグリン産生促進剤の製造方法。
- 前記の乾式粉砕する工程後、さらに水性媒体に分散させる工程を含む、請求項8に記載の製造方法。
- 水性媒体に対して不溶又は難溶なカルシウム塩と、アニオン性分散剤とを、一緒に乾式粉砕する工程を含む、フィラグリン産生促進剤の製造方法であって、前記カルシウム塩が、ミリスチン酸カルシウム、5’−リボヌクレオチドカルシウム、ピロリン酸二水素カルシウム、リン酸三カルシウム、酸化カルシウム、及びアパタイトからなる群から少なくとも一つ選ばれる、フィラグリン産生促進剤の製造方法。
- 前記カルシウム塩がリン酸三カルシウムであり、前記アニオン性分散剤がアルギン酸ナトリウム又はポリリン酸ナトリウムである、請求項10に記載の製造方法。
- 前記の乾式粉砕する工程後、さらに水性媒体に分散させる工程を含む、請求項10又は11に記載の製造方法。
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