JP6759398B2 - 生体試料の組織処理のための溶液 - Google Patents
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Description
本出願は、2011年6月17日に出願された米国仮特許出願第61/498,159号、2011年7月6日に出願された米国仮特許出願第61/505,011号、および2011年7月21日に出願された米国仮特許出願番号第61/510,180号に基づく優先権を主張する。この先に提出された各出願は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
固定液、1つ以上の染色液およびリンス液が本明細書において提供され、それらは自動標本調製システムにおいて使用され得る。各溶液は、特定の処方を有し得る。たとえば、固定液は、細胞学的染料、界面活性剤、有機溶媒、非特異的結合を最小化するための薬剤、および緩衝剤を含み得る。第1の染色水溶液は、細胞学的染料、緩衝剤、界面活性剤、塩、非特異的結合を最小化するための薬剤、および抗菌剤を含み得る。第2の染色水溶液は、1つ以上の細胞学的染料、緩衝剤、界面活性剤、塩および抗菌剤を含み得る。リンス液は、緩衝剤、界面活性剤、抗菌剤、有機溶媒および水溶性ポリマーを含み得る。処方組成は、HPLCによって純度が分析でき、および/または精製できる。処方は、pHを調製するための酸も含み得る。各処方を、さらに詳細に以下に説明する。
固定液に含めることができる固定化剤としては、生体試料を腐敗から保護するために使用される化学薬品が挙げられる。そのような固定化剤は、標本に生じる生物学的反応を防ぐことができ、標本の機械的強度と安定性を増加させる。種々の固定化剤を固定液に含めることができ、たとえば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、EDTA、界面活性剤、金属塩、金属イオン、尿素およびアミノ化合物などが挙げられる。いくつかの実施形態において、固定液は、画像化の目的のために、有機溶媒または、細胞内の成分(たとえば、タンパク質)を沈殿、架橋もしくは保存させることができる固定化を含む。たとえば、固定化剤としては、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどの1つ以上のアルコールなどの有機溶媒、またはアセトンおよびエーテルなどの他の有機溶媒などが挙げられる。いくつかの実施形態において、固定液は、メタノールなどの有機溶媒を含む。有機溶媒は、水が約0.1%未満のACSグレード(たとえば、水が約0.05%未満、水が約0.01%未満)を有し得る。有機溶媒は、溶液において、固定液に他の成分が添加された後の残りの量で存在し得る。有機溶媒は、標本用の乾燥剤としても働くことができ、そして標本から水分を排除することができる。
通常、第1の染色液は水溶液であり得る。溶媒としては、蒸留水または脱イオン水が挙げられる。第1の染色液は細胞学的染料を含む。第1の染色液は赤色染色剤を提供し得る。染料は、標本の染色を向上させることができ、たとえば、エオシンYおよびフルオレセイン誘導体が挙げられる。いくつかの実施形態においては、エオシンYは、たとえば血液試料から調製される標本内の細胞の細胞質および核を染めることができる。いくつかの実施形態においては、好酸球および好中球がエオシンYにより優先的に染色される。染料は、純度約80%以上(たとえば、純度約85%以上、純度約90%以上、純度約95%以上、または純度約100%)であり得る。エオシンYの代表的なHPLCクロマトグラムは、たとえば図3に示されている。染料は、第1の染色液において、およそ0.5g/L(たとえば、およそ0.75g/L、およそ1g/L、およそ2g/L、およそ3g/L、またはおよそ4g/L)から、およそ5g/L(たとえば、およそ4g/L、およそ3g/L、およそ2g/L、およそ1g/L、またはおよそ0.75g/L)の濃度を有し得る。たとえば、第1の染色液は、およそ0.75g/L(たとえば、およそ1g/L、およそ2g/L、およそ3g/L、およそ4g/L、または5g/L)のエオシンYを含み得る。
通常、リンス液は水溶液であり得る。溶媒としては、蒸留水または脱イオン水が挙げられる。リンス液は、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、多糖および/または他の親水性水溶性ポリマーなどの非特異的結合最小化剤を含み得る。いくつかの実施形態において、非特異的結合最小化剤は、エチレングリコールまたはプロピレングリコールを含み得る。任意の理論に拘束されることを望むものではないが、非特異的結合最小化剤は、標本調製の間、標本に乾燥プロセスの準備をさせることができると考えられる。非特異的結合最小化剤は、標本の表面にラッカーを提供し、標本の視覚的外観を向上させることができる。非特異的結合最小化剤は、リンス液において、およそ1g/L(たとえば、およそ2g/L、およそ3g/L、およそ4g/L、およそ5g/L、およそ6g/L、およそ7g/L、およそ8g/L、またはおよそ9g/L)から、およそ10g/L(たとえば、およそ9g/L、およそ8g/L、およそ7g/L、およそ6g/L、およそ5g/L、およそ4g/L、およそ3g/L、またはおよそ2g/L)の濃度を有し得る。たとえば、リンス液は、およそ5g/Lのポリエチレングリコール(たとえば、ポリエチレングリコール1450)を含み得る。
いくつかの実施形態において、キットは、固定液、第1の染色液、第2の染色液および/またはリンス液のそれぞれに1つ以上のボトルを含み得る。キットは、取り扱い説明書とラベルとを含み得る。ラベルは、たとえば、ロット情報および有効期限を含み得る。図25は、固定液、第1および第2の染色液およびリンス液を含むキットの例を示している。
上述の固定、染色、およびリンス処方は、標本調製のための装置または機械(たとえば、2011年11月9日に出願された米国特許出願番号13/293050号(本明細書に全体が参照により組み込まれる)に記載したような)において、標本中の特定の特徴の視覚的外観を向上させるために使用することができる。図7は、検査や画像化のために、顕微鏡スライド、カバースリップまたは他の透明な表面などの基板2上に標本を調製するための装置すなわち機構1の一実施形態を説明する。機構1は、図21に示されまた以下に記載されるシステム2000などの細胞を含む体液または他の生体試料を含む標本を調製および分析するための総合的なシステム中に組み込まれ得る。機構1は、通常、標本を得る第1の工程、基板に標本を適用する第2の工程、標本を固定および染色するためのそれぞれ第3および第4の工程、標本を乾燥する第5の工程、標本を撮影する第6の工程、および標本から得られた画像およびデータを分析するための第7の工程を特徴とするシステムを含むか、またはその一部を形成することができる。機構1のある実施形態は、システム2000に適合し;機構1のいくつかの実施形態は、他の標本調製システムにおいて、および/または独立型装置として使用され得る。
図10によれば、液体チューブ52A〜55Aおよび52B〜55Bは、標本処理の間、固定化剤をプラットホーム60Aおよび60B、分離92、基板2および標本3に送達するために配置することができる。1つ以上の液体チューブ52〜55Aは、プラットホーム60Aおよび個々の固定化剤容器210A内のポートに接続することができる。液体チューブは、固定化剤を容器から、チューブおよびプラットホーム上に位置するポートを通って基板および標本上に移動させることができるポンプ200Aおよび/またはバルブへの継手を含む。例として、ポンプ200Aは、固定液をチューブ54Aを通してブロック80Aの外へ、ポート44Aを通してプラットホーム60A上に、プラットホーム60Aと基板2との間の分離92中に、標本3を含む基板2上に運ばれ得る。特定量の固定液を基板2に適用した後、真空または他の吸引源220Aおよび/または221Aが、残りの固定液をプラットホーム60A、分離92、および基板2から、1つ以上のポート40Aおよび/または41Aを経て廃棄物チューブ50Aおよび51Aを通って廃棄物容器230Aおよび/または231Aに排気することができる。
機構1は、1回以上の染色段階において、1つ以上の染料または染料を基板に固定された試料に適用するように構成されたチューブおよびポートも含む。標本の染色は、それを顕微鏡または他の画像処理装置のもとで見るまたは撮影する場合、標本のコントラストを向上させる。
上述したように、真空または他の吸引源220および/または221は、基板2、分離92およびプラットホーム60Aから、固定および染色段階の間中、または間に残余液体を排気できる。図7によれば、1つ以上の廃棄物チューブが、ブロック80Aの側面82Aおよび84Aに接続されることができる。廃棄物または真空チューブ50Aおよび51Aは、プラットホーム60A、分離92および基板2から廃棄物容器または機構1から離れた他の場所に液体および小さな粒状物質を回収するために使用される。図8に関して、廃棄物チューブ51Aおよび51Bは、廃棄物チューブの先端で別々の真空源220および221、そして廃棄物容器230および231に接続され得る。あるいは、2つ以上の廃棄物チューブが、単一の真空源、そして同じ廃棄物容器に図10に示すように接続されることもできる。廃棄物チューブ50Aおよび50Bは、それぞれピンチバルブ90Aおよび90Bにより拡張し得る。
リンス液は、機構1による標本処理の間、1回以上のリンス段階で適用することができる。たとえば、固定段階間、染色段階間、および/または固定段階と染色段階との間、基板2、分離92およびプラットホーム60Aおよび/または60Bを洗浄することが望ましい。
ある実施形態における標本処理は、固定段階、染色段階および/またはリンス段階の間、分離92、基板2およびプラットホーム60Aおよび/または60Bのあらゆる場所に固定液、染色液および/またはリンス液を分散させるために1回以上の攪拌段階を含む。図19は、標本を攪拌するための一連の工程を特徴付けるフローチャート1200を含む。図9に示されるアクチュエータ30Aおよび/または30Bは、基板2のプラットホーム60Aおよび/または60Bに対する位置を変化するために微細運動調整を提供することができる。
ある実施形態においては、制御システム5は、機構1に取り付けられた乾燥機4を用いて標本を乾燥することができる。図20は、標本を乾燥するための一連の工程を特徴付けるフローチャート1300を含む。染色およびその他の段階(たとえば、1回以上のリンス段階)の完了が確認される開始工程1302に続き、工程1304において、乾燥機4は、標本全域に空気の流れを送る。乾燥プロセスは、信号が乾燥を停止するために制御ユニットから受信されるまで、工程1306において続けられる。信号が受信されると、乾燥機が標本全域への空気の流れを止め、乾燥段階が工程1308で終了する。
本明細書に開示される自動標本調製機構および装置は、機構1を含み、通常、米国出願番号第12/430885号および同13/293050号(これらの全体は、参照により本明細書に組み込まれる)明細書に開示されるものなどのより大きい標本検査システムと共に使用することができ、および/またはそこに組み込まれルことができる。たとえば、図21は、標本検査システム2000の1つの可能な実施形態を説明する概略図を示す。システム2000は、プラットホーム2100、受光デバイス2200、コンピュータ2300、塗布器2400、ガス循環デバイス2500、光源2600、ディスペンサー2800、排出デバイス2900、スライドラベラー3000、およびスライドラベルリーダー3100を含む。アドバンサー2110は、1つ以上のスライドまたは他の基板2700受け取るように構成され得る。アドバンサー2110は、プラットホームの表面、上面2101などに取り付けられ得る。アドバンサー2110は、ベルト形状とし得、システムは、基板に載せた標本をプラットホームの表面2101に沿って動かすために、機械アーム、重力、磁力、水圧、ギア、または他の移動技術を用いることができる。
図22は、基板上に載せた標本を処理するための典型的な一連の工程を示すフローチャート1400である。フローチャート1400における工程は、検査用標本を調製するために使用され得る。このプロセスの説明は、時には特定の範囲を有する特定の工程を引用し、または特定の順序で発生する工程を開示するが、その説明は1つのプロセス例を説明するに過ぎないことを意図するものである。図22を参照して、機構1は、処理工程の間、種々の機構構成要素の操作を命令するための制御システム5に接続されている。標本開始工程において、血液のアリコート由来の赤血球、白血球および血小板を含む標本3は、ガラス顕微鏡スライドからなる基板2に載せられる。これは、同時係属米国特許出願公開第2008/0102006号に記載された1つ以上の工程(station)などの種々の工程を用いて行うことができる。配置工程1402において、標本3を含む基板2は、図7に示すような基板アーム10Aの基板把持部20A上にロードされる。制御システム5は吸引源222に基板把持部20Aから空気を真空排気するように指示する(工程1404)。吸引ポート21および22を通して適用された吸引は(工程1406)、標本処理の間、基板2を基板把持部20Aに付着させる。制御システム5は、基板3を図7に示す開放位置から図9Aに示す標本処理位置へと回転させるようにアクチュエータ30Aに指示する(工程1408)。標本処理位置において、標本3は、プラットホーム60Aの表面に向けられ、基板2は図8に示されるオフセット70A〜Dに支えられる。このオフセットは、基板2がプラットホーム60Aの表面と接触するのを防ぐ。この典型的なプロセスにおいて、基板2の標本接触表面とプラットホーム60Aの表面との間の分離92は、およそ100ミクロンから200ミクロン(たとえば200ミクロン)である。
実施例1について上述された処理工程は、以下のように本発明の他の実施形態において調整され得る。加えて、本明細書に記載される固定液処方、染色液処方およびリンス液処方は、以下の実施例の処理工程において使用され得る。
表1における各一連の実験について、血液サンプルは、たとえば、米国特許公開第20090269799号公報に記載されているサンプル調製技術を用いて調製した。つぎに、サンプルを、一般的に実施例1にしたがった固定化、染色、およびリンスにより処理した。流速は、固定液、染色液、およびリンス液の各々について2秒間、115μL/sであった。以下に挙げる実験の各セットについて、基板(たとえば、顕微鏡スライド)は、少なくとも5つの血液サンプルから調製した。つぎに、処理したサンプルを手動で評価し、サンプル染色および調製(たとえば、染色の全体的な均一性、色、細胞特徴の区別(differentiation of cellular features)、バックグラウンドにおけるデブリの有無、など)の質を顕微鏡下で少なくとも10×の倍率で評価した。手動の評価は、サンプル標本の染色およびサンプル調製の質をコントロール標本の染色およびサンプル調製の質に対して比較するために行った。典型的には、「継続制御条件(rolling control condition)」を採用し、最適な染色およびサンプル調製品を提供する先の処方を、新しい適応を様々な処方と比較するためのコントロールとして用いた。したがって(以下に特段の規定がない限り)、表1の任意の行は、典型的にはつぎの行にまとめられた一連の実験のコントロール条件を表す。限られた数のサンプルであるため、また手動の検査の後、仮にあるとすれば、標本に存在する5つのタイプのWBCsを分類するための画像装置の能力に処方がどのように影響を与えるかを調べるためにサンプルは米国特許公開第20090269799号公報に記載されたような画像装置で処理された。これらの結果を表2に報告する。
数十の市販の血液固定および染色製品を、本明細書に記載するシステムにおいて検査した。そのような製品は、一般的に、本明細書に記載する細胞同定、計数、および分類システムでの使用に適していなかった。たとえば、これらの製品で達成される染色の暗度を本明細書に記載する処方で達成されるものと比較した。概して、調べた製品は、本明細書に記載する処方のようには最適なサンプル調製結果を生み出さなかった(たとえば、サンプルは濃く、または均一なものとして染色されなかった)。市販の製品は、本明細書に記載する処方と比較した場合、たとえば、薄く染色された核および細胞質を生じた。
本発明は、詳細な説明と併せて説明されているので、上記説明は、例示を意図したものであり、開示の範囲を限定するものではなく、開示の範囲は添付の特許請求の範囲により規定される。その他の態様、利点、および改変は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (14)
- アズールB染料;
ポリソルベート20;
HEPES緩衝剤;
有機溶媒;および
エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される薬剤
からなる細胞固定液。 - アズールB染料が0.5〜5g/Lの量で存在する請求項1記載の細胞固定液。
- ポリソルベート20が0.05〜0.5容量%の量で存在する請求項1記載の細胞固定液。
- ポリソルベート20が0.05〜0.3容量%の量で存在する請求項1記載の細胞固定液。
- ポリソルベート20が0.5mL/L〜2.0mL/Lの量で存在する請求項1記載の細胞固定液。
- 溶液の水での1:10希釈物が、6〜8のpHを有し、かつHEPES緩衝剤が0.5mM〜10mMの量で存在する請求項1記載の細胞固定液。
- 溶液の水での1:10希釈物が、6.7〜7.3のpHを有し、かつHEPES緩衝剤が0.5mM〜10mMの量で存在する請求項1記載の細胞固定液。
- 薬剤がエチレングリコールである請求項1記載の細胞固定液。
- エチレングリコールが0.5〜5容量%の量で存在する請求項8記載の細胞固定液。
- 固定溶液の水での1:1000希釈物が、640〜650nmのピーク波長で0.1〜1のUV吸光度を有する請求項1記載の細胞固定液。
- 有機溶媒がアルコールである請求項1記載の細胞固定液。
- アルコールがメタノール、エタノール、またはイソプロパノールである請求項11記載の細胞固定液。
- 有機溶媒がアセトンまたはエーテルである請求項1記載の細胞固定液。
- 0.5g/L〜5.0g/LのアズールB染料;
0.5mL/L〜2.0mL/Lのポリソルベート20;
5mL/L〜50mL/Lのエチレングリコール;
0.10g/L〜10g/LのHEPESナトリウム塩;および
アルコール
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