JP6750006B2 - ポリメチン化合物および蛍光標識としてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
式中、mCat+またはmAn-は、有機または無機の正/負に帯電した対イオンであり、ならびに
mは0〜3の整数であり;
pは1〜2の整数であり;
qは1〜5の整数であり;
alkは、1つ以上の二重または三重結合を任意に含有する1〜5個の炭素原子の鎖であり;
YはS、OまたはCH2であり;
ZはOHであり;
nは0〜3の整数であり;
XはOHもしくはO-またはそれらのアミドもしくはエステルコンジュゲートであり;
Ra1およびRa2の各々は、独立して、H、SO3 -、スルホンアミド、ハロゲン、または隣接する炭素原子に縮合した追加的環であり;
Rc1またはRc2の各々は、独立して、アルキルまたは置換アルキルである。
式中、mCat+またはmAn-は、有機または無機の正/負に帯電した対イオンであり、ならびに
mは0〜3の整数であり;
qは1〜5の整数であり;
alkは、1つ以上の二重または三重結合を任意に含有する1〜5個の炭素原子の鎖であり;
YはS、OまたはCH2であり;
ZはOHであり;
nは0〜3の整数であり;
XはOHもしくはO-またはそれらのアミドもしくはエステルコンジュゲートであり;
Ra1およびRa2の各々は、独立して、H、SO3 -、スルホンアミド、ハロゲン、または隣接する炭素原子に縮合した追加的環であり;
Rc1またはRc2の各々は、独立して、アルキルまたは置換アルキルである。
式中、mCat+またはmAn-は、有機または無機の正/負に帯電した対イオンであり、ならびに
mは0〜3の整数であり;
qは1〜5の整数であり;
alkは、1つ以上の二重または三重結合を任意に含有する1〜5個の炭素原子の鎖であり;
YはS、OまたはCH2であり;
ZはOHであり;
nは0〜3の整数であり;
XはOHもしくはO-またはそれらのアミドもしくはエステルコンジュゲートであり;
Ra1およびRa2の各々は、独立して、H、SO3 -、スルホンアミド、ハロゲン、または隣接する炭素原子に縮合した追加的環であり;
Rc1またはRc2の各々は、独立して、アルキルまたは置換アルキルである。
式中、mCat+またはmAn-は、有機または無機の正/負に帯電した対イオンであり、ならびに
mは0〜3の整数であり;
pは1〜2の整数であり;
qは1〜5の整数であり;
alkは、1つ以上の二重または三重結合を任意に含有する1〜5個の炭素原子の鎖であり;
YはS、OまたはCH2であり;
ZはOHであり;
nは0〜3の整数であり;
XはOHもしくはO-またはそれらのアミドもしくはエステルコンジュゲートであり;
Ra1およびRa2の各々は、独立して、H、SO3 -、スルホンアミド、ハロゲン、または隣接する炭素原子に縮合した追加的環であり;
Rc1またはRc2の各々は、独立して、アルキルまたは置換アルキルである。
式中、mCat+またはmAn-は、有機または無機の正/負に帯電した対イオンであり、
mは0〜3の整数であり;
pは1〜2の整数であり;
qは1〜5の整数であり;
alkは、1つ以上の二重または三重結合を任意に含有する1〜5個の炭素原子の鎖であり;
YはS、OまたはCH2であり;
ZはOHであり;
nは0〜3の整数であり;
XはOHもしくはO-またはそれらのアミドもしくはエステルコンジュゲートであり;
Ra1およびRa2の各々は、独立して、H、SO3 -、スルホンアミド、ハロゲン、または隣接する炭素原子に縮合した追加的環であり;ならびに
Rc1またはRc2の各々は、独立して、アルキルまたは置換アルキルであり、Ra1もしくはRa2の少なくとも1つはSO3 -であるか、またはRa1もしくはRa2は隣接する炭素原子に縮合した追加的環であり、その追加的環はSO3 -を有するか、またはRc1もしくはRc2はアルキルスルホン酸基である。
式中、mCat+またはmAn-は、有機または無機の正/負に帯電した対イオンであり、
mは0〜3の整数であり;
pは1〜2の整数であり;
qは1〜5の整数であり;
alkは、1つ以上の二重または三重結合を任意に含有する1〜5個の炭素原子の鎖であり;
YはS、OまたはCH2であり;
ZはOHであり;
nは0〜3の整数であり;
XはOHもしくはO-またはそれらのアミドもしくはエステルコンジュゲートであり;
Ra1およびRa2の各々は、独立して、H、SO3 -、スルホンアミド、ハロゲン、または隣接する炭素原子に縮合した追加的環であり;ならびに
Rc1およびRc2の各々は、独立して、アルキルまたは置換アルキルであり、nが0である場合、YはSまたはOである。
式中、mCat+またはmAn-は、有機または無機の正/負に帯電した対イオンであり、
mは0〜3の整数であり;
pは1〜2の整数であり;
qは1〜5の整数であり;
alkは、1つ以上の二重または三重結合を任意に含有する1〜5個の炭素原子の鎖であり;
YはS、OまたはCH2であり;
ZはOHであり;
nは0〜3の整数であり;
XはOHもしくはO-またはそれらのアミドもしくはエステルコンジュゲートであり;
Ra1およびRa2の各々は、独立して、H、SO3 -、スルホンアミド、ハロゲン、または隣接する炭素原子に縮合した追加的環であり;ならびに
Rc1またはRc2の各々は、独立して、アルキルまたは置換アルキルであり、Ra1もしくはRa2の少なくとも1つはSO3 -であるか、またはRa1もしくはRa2は隣接する炭素原子に縮合した追加的環であり、その追加的環はSO3 -を有するか、またはRc1もしくはRc2はアルキルスルホン酸基であり、nが0である場合、YはSまたはOである。
式中、Rdは、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロゲン、カルボキシ、スルホンアミド、またはスルホン酸であり得る。
(ID)
式中、mCat+またはmAn-は、有機または無機の正/負に帯電した対イオンであり、ならびに
mは0〜3の整数であり;
pは1〜2の整数であり;
qは1〜5の整数であり;
alkは、1つ以上の二重または三重結合を任意に含有する1〜5個の炭素原子の鎖であり;
YはS、OまたはCH2であり;
ZはOHであり;
nは0〜3の整数であり;
XはOHもしくはO-またはそれらのアミドもしくはエステルコンジュゲートであり;
Ra1およびRa2の各々は、独立して、H、SO3 -、スルホンアミド、ハロゲン、または隣接する炭素原子に縮合した追加的環であり;
Rc1またはRc2の各々は、独立して、アルキルまたは置換アルキルであり;ならびに
Rdは、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロゲン、カルボキシ、スルホンアミド、またはスルホン酸である。
(ID)
式中、mCat+またはmAn-は、有機または無機の正/負に帯電した対イオンであり、ならびに
mは0〜3の整数であり;
pは1〜2の整数であり;
qは1〜5の整数であり;
alkは、1つ以上の二重または三重結合を任意に含有する1〜5個の炭素原子の鎖であり;
YはS、OまたはCH2であり;
ZはOHであり;
nは0〜3の整数であり;
XはOHもしくはO-またはそれらのアミドもしくはエステルコンジュゲートであり;
Ra1およびRa2の各々は、独立して、H、SO3 -、スルホンアミド、ハロゲン、または隣接する炭素原子に縮合した追加的環であり;
Rc1またはRc2の各々は、独立して、アルキルまたは置換アルキルであり;ならびに
Rdは、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロゲン、カルボキシ、スルホンアミド、もしくはスルホン酸であって、Ra1もしくはRa2の少なくとも1つはSO3 -であり、またはRdはSO3 -であって、またはRc1もしくはRc2はアルキルスルホン酸性基である。
(ID)
式中、mCat+またはmAn-は、有機または無機の正/負に帯電した対イオンであり、ならびに
mは0〜3の整数であり;
pは1〜2の整数であり;
qは1〜5の整数であり;
alkは、1つ以上の二重または三重結合を任意に含有する1〜5個の炭素原子の鎖であり;
YはS、OまたはCH2であり;
ZはOHであり;
nは0〜3の整数であり;
XはOHもしくはO-またはそれらのアミドもしくはエステルコンジュゲートであり;
Ra1およびRa2の各々は、独立して、H、SO3 -、スルホンアミド、ハロゲン、または隣接する炭素原子に縮合した追加的環であり;
Rc1またはRc2の各々は、独立して、アルキルまたは置換アルキルであり;ならびに
Rdは、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロゲン、カルボキシ、スルホンアミド、もしくはスルホン酸であり、nが0である場合、YはSまたはOである。
(ID)
式中、mCat+またはmAn-は、有機または無機の正/負に帯電した対イオンであり、ならびに
mは0〜3の整数であり;
pは1〜2の整数であり;
qは1〜5の整数であり;
alkは、1つ以上の二重または三重結合を任意に含有する1〜5個の炭素原子の鎖であり;
YはS、OまたはCH2であり;
ZはOHであり;
nは0〜3の整数であり;
XはOHもしくはO-またはそれらのアミドもしくはエステルコンジュゲートであり;
Ra1およびRa2の各々は、独立して、H、SO3 -、スルホンアミド、ハロゲン、または隣接する炭素原子に縮合した追加的環であり;
Rc1またはRc2の各々は、独立して、アルキルまたは置換アルキルであり;ならびに
Rdは、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロゲン、カルボキシ、スルホンアミド、もしくはスルホン酸であって、Ra1もしくはRa2の少なくとも1つはSO3 -であり、またはRdはSO3 -であって、またはRc1もしくはRc2はアルキルスルホン酸性基であり、nが0である場合、YはSまたはOである。
(IIa)
式中、mCat+またはmAn-は、有機または無機の正/負に帯電した対イオンであり、ならびに
mは0〜3の整数であり;
pは1〜2の整数であり;
qは1〜5の整数であり;
alkは、1つ以上の二重または三重結合を任意に含有する1〜5個の炭素原子の鎖であり;
YはS、OまたはCH2であり;
ZはOHであり;
nは0〜3の整数であり;
XはOHもしくはO-またはそれらのアミドもしくはエステルコンジュゲートであり;
Ra1およびRa2の各々は、独立して、H、SO3 -、スルホンアミド、ハロゲン、または隣接する炭素原子に縮合した追加的環であり;ならびに
Rc1またはRc2の各々は、独立して、アルキルまたは置換アルキルである。
(IIa)
式中、mCat+またはmAn-は、有機または無機の正/負に帯電した対イオンであり、
mは0〜3の整数であり;
pは1〜2の整数であり;
qは1〜5の整数であり;
alkは、1つ以上の二重または三重結合を任意に含有する1〜5個の炭素原子の鎖であり;
YはS、OまたはCH2であり;
ZはOHであり;
nは0〜3の整数であり;
XはOHもしくはO-またはそれらのアミドもしくはエステルコンジュゲートであり;
Ra1およびRa2の各々は、独立して、H、SO3 -、スルホンアミド、ハロゲン、または隣接する炭素原子に縮合した追加的環であり;ならびに
Rc1およびRc2の各々は、独立して、アルキルまたは置換アルキルであり、nが0である場合、YはSまたはOである。
(IIIb)
式中、mCat+またはmAn-は、有機または無機の正/負に帯電した対イオンであり、ならびに
mは0〜3の整数であり;
pは1〜2の整数であり;
qは1〜5の整数であり;
alkは、1つ以上の二重または三重結合を任意に含有する1〜5個の炭素原子の鎖であり;
tは1〜6の整数であり;
YはS、OまたはCH2であり;
ZはOHであり;
nは0〜3の整数であり;
XはOHもしくはO-またはそれらのアミドもしくはエステルコンジュゲートであり;
Ra1およびRa2の各々は、独立して、H、SO3 -、スルホンアミド、ハロゲン、または隣接する炭素原子に縮合した追加的環であり;ならびに
Rc1またはRc2の各々は、独立して、アルキルまたは置換アルキルである。
(IIIb)
式中、mCat+またはmAn-は、有機または無機の正/負に帯電した対イオンであり、
mは0〜3の整数であり;
pは1〜2の整数であり;
qは1〜5の整数であり;
alkは、1つ以上の二重または三重結合を任意に含有する1〜5個の炭素原子の鎖であり;
tは1〜6の整数であり;
YはS、OまたはCH2であり;
ZはOHであり;
nは0〜3の整数であり;
XはOHもしくはO-またはそれらのアミドもしくはエステルコンジュゲートであり;
Ra1およびRa2の各々は、独立して、H、SO3 -、スルホンアミド、ハロゲン、または隣接する炭素原子に縮合した追加的環であり;ならびに
Rc1およびRc2の各々は、独立して、アルキルまたは置換アルキルであり、nが0である場合、YはSまたはOである。
(IVb)
(IVc)
(IVd)
式中、mCat+またはmAn-は、有機または無機の正/負に帯電した対イオンであり、ならびに
mは0〜3の整数であり;
qは1〜5の整数であり;
alkは、1つ以上の二重または三重結合を任意に含有する1〜5個の炭素原子の鎖であり;
YはS、OまたはCH2であり;
ZはOHであり;
nは0〜3の整数であり;
XはOHもしくはO-またはそれらのアミドもしくはエステルコンジュゲートであり;
Ra1は、H、SO3 -、スルホンアミド、ハロゲン、または隣接する炭素原子に縮合した追加的環であり;
Rc1はアルキルまたは置換アルキルであり;ならびに
Rdは、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロゲン、カルボキシ、スルホンアミド、またはスルホン酸である。
(Vb)
(Vc)
(Vd)
式中、mCat+またはmAn-は、有機または無機の正/負に帯電した対イオンであり、ならびに
mは0〜3の整数であり;
qは1〜5の整数であり;
alkは、1つ以上の二重または三重結合を任意に含有する1〜5個の炭素原子の鎖であり;
YはS、OまたはCH2であり;
ZはOHであり;
nは0〜3の整数であり;ならびに
XはOHもしくはO-またはそれらのアミドもしくはエステルコンジュゲートである。
(VIb)
(VIc)
(VId)
式中、mCat+またはmAn-は、有機または無機の正/負に帯電した対イオンであり、
mは0〜3の整数であり;
qは1〜5の整数であり;
alkは、1つ以上の二重または三重結合を任意に含有する1〜5個の炭素原子の鎖であり;
tは1〜6の整数であり;
YはS、OまたはCH2であり;
ZはOHであり;
nは0〜3の整数であり;ならびに
XはOHもしくはO-またはそれらのアミドもしくはエステルコンジュゲートである。
(VIIb)
(VIIc)
(VIId)
式中、mCat+またはmAn-は、有機または無機の正/負に帯電した対イオンであり、
mは0〜3の整数であり;
qは1〜5の整数であり;
rは1〜5の整数であり;
tは1〜6の整数であり;ならびに
XはOHもしくはO-またはそれらのアミドもしくはエステルコンジュゲートである。
(VIIIb)
(VIIIc)
(VIIId)
式中、mCat+またはmAn-は、有機または無機の正/負に帯電した対イオンであり、
mは0〜3の整数であり;
qは1〜5の整数であり;
rは1〜5の整数であり;ならびに
XはOHもしくはO-またはそれらのアミドもしくはエステルコンジュゲートである。
(式中、XはO、S、NHおよびNQを含む群から選択され、QはC1〜10置換または非置換アルキル基であり、YはO、S、NHおよびN(アリル)を含む群から選択され、Tは水素またはC1〜C10置換または非置換アルキル基であり、*はその部位がヌクレオチドまたはヌクレオシドの残部に結合する位置を示す)。
色素が本開示による色素化合物である場合、Bは、例えばウラシル、チミン、シトシン、アデニン、グアニンなどの核酸塩基であり、Lは存在しても存在していなくてもよい任意のリンカー基である。R'は、H、一リン酸、二リン酸、三リン酸、チオリン酸塩、リン酸エステル類似体、反応性リン含有基に結合している-O-、または保護基で保護されている-O-であり得る。R''は、H、OH、ホスホラミダイトまたは3'OH保護基であり、R'''はHまたはOHである。
(4-(3-ブロモプロポキシ)フェノールの調製)
メタノール(30mL)中のヒドロキノン(3g、27.2mmol)の溶液に、N2下で、水酸化カリウム(2g、35.4mmol)および1,3-ジブロモプロパン(8.3mL、81.7mmol)を添加した。反応液を65℃で一晩撹拌した。次いで、揮発性物質を真空除去し、ジエチルエーテル(30mL)を添加した。有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液および水(それぞれ30mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空除去した。得られたベージュ色のスラリーをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル70/30)で精製し、2.6gの白色スラリーを得た。収率:41%。
プロトンNMR(CDCl3): 6.87-6.73 (4H, m, H-Ar); 5.36 (1H, s, OH); 4.04 (2H, t, J = 6.2 Hz); 3.60 (2H, J = 6.2 Hz); 2.28 (2H, q, J = 6.2 Hz, H-2). 13C NMR (CDCl3): 152.8, 149.6, 116.1; 116.0; 66.7; 34.4; 30.2.
氷酢酸(19ml)中のフェニルヒドラジン(8.6mmol、850μL)および5-メチル-6-オキソヘプタンスルホン酸(7.2mmol、1.5g)を130℃で3時間撹拌した。反応混合液を室温に冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール80/20)により精製し、1.23gの淡黄色泡状物を得た。収率:61%。MS (DUIS): E-: 280 (M-1); プロトンNMR (D2O): 7.42 (1H, d, J = 7.8Hz, H-4); 7.27 (1H, t, J = 7.8Hz, H-5); 7.24 (1H, d, J = 7.8Hz, H-7); 7.17 (1H, t, J = 7.8Hz, H-6); 2.59 (2H, dd, J = 7.6, 8.9Hz, H-11); 2.21-2.13 (1H, m); 1.88-1.73 (2H,m, H-8); 1.52-1.43 (2H, m, H-10); 1.13 (3H, s, CH3 on C-3); 0.70-0.63 (1H, m, H-9a); 0.51-0.44 (1H, m, H-9b). 13C NMR (D2O): 190.8; 152.3; 143.7; 127.8; 125.7; 122.2; 118.6; 57.9; 50.5; 48.9; 35.6; 24.0; 22.5; 21.8; 14.8.
スルホラン(2ml)中の4-(3-ブロモプロポキシ)フェノール(1.90mmol、438mg)および4-(2,3-ジメチル-3H-インドール-3-イル)ブタン-1-スルホン酸(1.58mmol、504mg)を120℃で4.5時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール65/35)により直接精製し、329mgの淡灰色油状物を得た。収率:40%。MS (DUIS): E-: 430 (M-1), E+: 432 (M+1); プロトンNMR (TFA): 7.75-7.65 (4H, m, H-4/5/6/7); 6.98 (2H, d, J = 8.9 Hz, Har on phenyl); 6.85 (2H, d, J = 8.9 Hz, Har on phenyl); 4.82 (2H, bt, J = 6.6 Hz, H-12); 4.24-4.13 (2H, m, H-14); 3.69 (1H, s); 3.20-3.06 (2H, m, H-11); 2.91 (3H, s, CH3 on C-2); 2.63-2.52 (2H, m, H-13); 2.41-2.75 (2H,m, H-8); 1.90-1.83 (2H, m, H-10); 1.66 (3H, s, CH3 on C-3); 1.13-0.93 (2H, m, H-9).
スルホラン(1ml)中の4-(3-ブロモプロポキシ)フェノール(1.40mmol、324mg)およびトリメチルインドレニン(0.80mmol、129μl)を120℃で3時間撹拌した。反応混合液を室温に冷却し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール90/10)により直接精製し、260mgの淡灰色油状物を得た。収率:84%。プロトンNMR (MeOD): 7.06 (1H, d, J = 7.2 Hz, H-4); 7.00 (1H, bt, J = 7.8Hz, H-5); 6.77-6.64 (5 H, m, H-6 & H-on phenyl ortho & meta); 6.58 (1H, d, J = 7.8Hz, H-7); 3.90 (2H, t, J = 5.8Hz, H-8), 3.71 (2H, J = 6.5Hz, H-10); 2.04 (2H, bq, J = 6.1Hz, H-9); 1.30 (6H, s, 2xCH3 on C-3). 13C NMR (MeOD): 162.7; 153.6; 152.3; 147.2; 138.6; 128.6; 122.7; 119.5; 116.8; 116.6; 116.5; 103.3; 66.8; 45.1; 39.7; 30.6; 27.5.
生成物合成スキーム:
色素合成手順:
4-(2,3-ジメチル-3H-インドール-3-イル)ブタン-1-スルホン酸(204mg、400μmol)およびマロンアルデヒドビス(フェニルイミン)一塩酸塩(114mg、440μmol)を、無水酢酸/酢酸(2/0.6ml)の混合液中、100℃で1.5時間撹拌した。酢酸カリウム(118mg、1.20mmol)およびスルホン化ベンズインドリウム塩X(193mg、400μmol)を添加した。反応混合液を100℃で3時間撹拌した。次いでそれを室温に冷却し、ジエチルエーテル(40mL)を添加した。暗青色固体が沈殿した。これを濾過し、追加のジエチルエーテル(40mL)で洗浄し、アセトニトリルを〜30%含有する水(25mL)に溶解した。得られた暗青色溶液を濾過し、分取HPLCにより精製した。主要な青色(吸収最大〜665nm)画分を集め、溶媒を真空除去した。MS (DUIS): E-: 869 (M-1), 434.1 (M-2/2).
生成物合成スキーム:
色素合成手順:
1-(3-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピル)-2,3,3-トリメチル-3H-インドール-1-イウム(150mg、385μmol)およびN、N'-ジフェニルホルムアミジン(74mg、385μmol)を無水酢酸(2mL)中、80℃で2時間撹拌した。酢酸(0.5mL)、酢酸カリウム(567mg、5.78mmol)およびスルホン化インドリウム塩X(166mg、385μmol)を添加した。反応混合液を80℃で2.5時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧除去し、ジエチルエーテル(20mL)を添加した。暗赤色固体が沈殿した。それを濾過し、追加のジエチルエーテル(20mL)で洗浄し、アセトニトリルを〜5%含有する水(15mL)に溶解した。得られた暗赤色溶液を濾過し、分取HPLCにより精製した。主要な赤色(吸収最大〜550nm)画分を集め、溶媒を真空除去した。MS (DUIS): 非アセチル化E-: 671.0 (M-1); E+: 673.3 (M+1), 774.4 (Et3N+salt).
無水DMA(3mL)、TSTU(18mg、58.8μmol)およびヒューニッヒ塩基(0.05mL)を、色素AF670POPOの乾燥試料(60mg、53.5μmol)に添加した。活性化エステルの青色が発色した。反応混合液を室温で30分間撹拌した。TLC(CH3CN中20%H2O)により、活性化が完了した。活性化が完了した後、DMA/水(0.5/0.3mL)中のトリエチルアンモニウム塩(53mg、56.1μmol)としての5pphA-LN3の溶液を、反応液に添加した。反応混合液を室温で窒素雰囲気下で18時間撹拌した。カップリングの進行をTLC(アセトニトリル中20%H2O)によって確認した。反応混合液を氷浴で〜4℃に冷却し、次いで0.1M TEAB(5mL)の10水溶液を加え、混合液を室温で10分間撹拌した。反応混合液を、0.05M TEAB水溶液中の〜25gのDEAE Sephadex樹脂懸濁液を有するカラムに添加し、TEAB(0.1M〜1Mまでの濃度勾配)で洗浄した。着色した画分を集め、蒸発させた後、再び水で共蒸発させて、より多くのTEABを除去し、真空にして乾燥させた。次いで、残留物をTEAB 0.1Mに再溶解させた。この溶液を0.2nm孔径のシリンジフィルターに通し、コーニング20フラスコに濾過した。生成物を、アセトニトリル-0.1M TEABを含むC18逆相カラムを使用するHPLCにより精製した。収率74%(推定吸光係数を用いる溶液の光学濃度に基づく)。
無水DMA(3mL)、TSTU(19mg、63.5μmol)およびヒューニッヒ塩基(0.05mL)を、色素AF550POPOS0(39mg、57.7μmol)の乾燥試料に添加した。活性化エステルの赤色が発色した。反応混合液を室温で30分間撹拌した。DMA/水(0.5/0.3mL)中のトリエチルアンモニウム塩(59mg、63.5μmol)としてのpppT-LN3の溶液を、反応液に添加した。反応混合液を室温で窒素雰囲気下で18時間撹拌した。カップリングの進行をTLC(アセトニトリル中20%H2O)によって確認した。反応混合液を氷浴で〜4℃に冷却し、次いで0.1M TEAB(5mL)の10水溶液を加え、混合液を室温で10分間撹拌した。反応混合液を、0.05M TEAB水溶液中の〜25gのDEAE Sephadex樹脂懸濁液を有するカラムに添加し、TEAB(0.1M〜1Mまでの濃度勾配)で洗浄した。着色した画分を集め、蒸発させた後、再び水で共蒸発させて、より多くのTEABを除去し、真空にして乾燥させた。次いで、残留物をTEAB 0.1Mに再溶解させた。この溶液を0.2nm孔径のシリンジフィルターに通し、コーニング20フラスコに濾過した。生成物を、アセトニトリル-0.1M TEABを含むC18逆相カラムを使用するHPLCにより精製した。収率48%(推定吸光係数を用いる溶液の光学濃度に基づく)。
Claims (30)
- 式(I)の化合物またはそのメソメリー形:
式中、mCat+またはmAn-は、有機または無機の正/負に帯電した対イオンであり、
mは0〜3の整数であり;
pは1〜2の整数であり;
qは1〜5の整数であり;
alkは、1つ以上の二重または三重結合を任意に含有する1〜5個の炭素原子の鎖であり;
YはOであり;
ZはOHであり;
nは0〜3の整数であり;
XはOHもしくはO-またはそれらのアミドもしくはエステルコンジュゲートであり;
Ra1およびRa2の各々は、独立して、H、SO3 -、スルホンアミド、ハロゲン、または隣接する炭素原子に縮合した追加的環であり;ならびに
Rc1またはRc2の各々は、独立して、アルキルまたは置換アルキルであり、Ra1もしくはRa2の少なくとも1つはSO3 -であるか、またはRa1もしくはRa2は隣接する炭素原子に縮合した追加的環であり、その追加的環はSO3 -を有するか、またはRc1もしくはRc2はアルキルスルホン酸基である。 - nが0である、請求項1に記載の化合物。
- (alk)が(CH2)3である、請求項1または2に記載の化合物。
- pが1である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- pが2である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- Ra1がHまたはSO3 -である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Ra2がHまたはSO3 -である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Ra1が隣接する炭素原子に縮合した追加的環である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Ra2が隣接する炭素原子に縮合した追加的環である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Rc1またはRc2が、メチル、エチル、プロピルまたはtが1〜6の-(CH2)tSO3 -である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- Rc1またはRc2のいずれかが(CH2)4-SO3 -である、請求項10に記載の化合物。
- nが0である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- nが1である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記OH基が4位にある、請求項13に記載の化合物。
- いずれかのインドールが以下の構造の一部である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物:
Rc1はアルキルまたは置換アルキルである。 - 式(VIIIa)で表される、請求項1に記載の化合物:
式中、mCat+またはmAn-は、有機または無機の正/負に帯電した対イオンであり、
mは0〜3の整数であり;
qは1〜5の整数であり;
rは1〜5の整数であり;および
Xは、OHもしくはO-またはそれらのアミドもしくはエステルコンジュゲートである。 - 式(VIId)で表される、請求項1に記載の化合物:
式中、mCat+またはmAn-は、有機または無機の正/負に帯電した対イオンであり、
mは0〜3の整数であり;
qは1〜5の整数であり;
rは1〜5の整数であり;
tは1〜6の整数であり;および
Xは、OHもしくはO-またはそれらのアミドもしくはエステルコンジュゲートである。 - 前記化合物がヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドに結合している、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜17に記載の化合物で標識されたヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド。
- 前記標識が、C(=O)-X部位から形成されるアミド結合を介して結合している、請求項19に記載の標識ヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド。
- 前記標識が、ピリミジン塩基のC5位または7-デアザプリン塩基のC7位にリンカー部位を介して結合している、請求項19または20に記載の標識ヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド。
- 前記ヌクレオチドのリボースまたはデオキシリボース糖に共有結合した3'OH保護基をさらに含む、請求項19〜21のいずれか一項に記載の標識ヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド。
- 2つ以上のヌクレオチドを含むキットであって、少なくとも1つのヌクレオチドが請求項19〜22のいずれか一項に記載の標識ヌクレオチドである、キット。
- 単一レーザーを使用して2つの前記標識ヌクレオチドが励起される、請求項23に記載のキット。
- 4つのヌクレオチドのうちの第1ヌクレオチドが請求項19〜22のいずれか一項に記載の標識ヌクレオチドであり、第2、第3、および第4ヌクレオチドがそれぞれ異なる化合物で標識されており、各化合物が特異的な吸光度最大値を有し、該化合物の各々が他の3つの該化合物とは識別可能である、請求項24に記載のキット。
- 4つのヌクレオチドを含む請求項23に記載のキットであって、4つの該ヌクレオチドのうちの第1ヌクレオチドが請求項19〜22に記載の標識ヌクレオチドであり、4つの該ヌクレオチドのうちの第2ヌクレオチドが請求項19〜22に記載の標識ヌクレオチドであり、第3ヌクレオチドが第3標識を保持し、第4ヌクレオチドが標識されていない(暗色)、キット。
- 4つのヌクレオチドを含む請求項23に記載のキットであって、4つの該ヌクレオチドのうちの第1ヌクレオチドが請求項19〜22に記載の標識ヌクレオチドであり、4つの該ヌクレオチドのうちの第2ヌクレオチドが請求項19〜22に記載の標識ヌクレオチドであり、第3ヌクレオチドが2つの標識の混合物を保持し、第4ヌクレオチドが標識されていない(暗色)、キット。
- 請求項19〜22のいずれか一項に記載のヌクレオチド、請求項19〜22のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド、または請求項23〜27のいずれか一項に記載のキットの、配列決定、発現分析、ハイブリダイゼーション分析、遺伝子分析、RNA分析、またはタンパク質結合アッセイにおける使用。
- 自動配列決定装置での請求項28に記載の使用であって、前記自動配列決定装置が、異なる波長で作動する2つのレーザーを含む、使用。
- 以下の出発物質を利用して、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物を合成する方法:
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