JP6729595B2 - 前立腺癌の病理組織診断結果(グリーソンスコア)の推定方法 - Google Patents
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Description
検体中のGalNAc−PSAの含有量を測定するための方法は、所定の閾値と比較することのできる精度を有する測定値が得られる限り、特に限定されるものではなく、様々な定量方法を用いることができる。
GalNAc残基親和性分子は、好ましくはβ−N−アセチルガラクトサミン残基に対して親和性を有する分子(β−GalNAc残基親和性分子)である。また、GalNAc残基親和性分子としては、GalNAc残基に対して親和性を有するレクチン(GalNAc残基親和性レクチン)またはGalNAc残基をエピトープとする抗体(抗GalNAc抗体)用いることができる。
レクチンは、特定の糖残基に対する親和性を有する、つまり特定の糖残基を認識してそこに結合するタンパク質であり、様々な生物に由来する多数の種類のレクチン(凝集素と呼ばれることもある)が知られている。レクチンの種類によって親和性を有する糖残基は様々であり、また多くのレクチンは、1種類の糖残基だけでなく複数の種類の糖残基と親和性を有する(ただし、特定の糖残基に対する親和性が強く、他の糖残基に対する親和性は弱い)。一般的に、抗GalNAc抗体のように、糖鎖中の特定の糖残基をエピトープとする抗体は作製しにくいのに対し、GalNAc残基親和性レクチンは、安価で大量に入手することができ、また安定性にも優れており長期間保存も可能であるため、GalNAc残基親和性分子として好ましい。
GalNAc残基親和性分子をGalNAc−PSAに結合させる工程を含む、GalNAc−PSAの定量方法の代表的な実施形態(第1実施形態)としては、GalNAc残基親和性分子と共に、これとは別のPSAに特異的に結合する分子をGalNAc−PSAに結合させ、これら3分子からなるサンドイッチ型複合体を形成させることを含む方法が挙げられる。このサンドイッチ型複合体の具体例としては、支持体に担持された(固相化された)PSAタンパク質をエピトープとする抗PSA抗体と、GalNAc−PSAと、蛍光標識されたGalNAc親和性レクチンまたは抗GalNAc抗体とからなるサンドイッチ型複合体が挙げられる。
SPFSは、誘電体部材の上面に形成された金属薄膜に裏面(誘電体部材と接触している側)から、全反射減衰(ATR)が生じる角度で入射光を照射したときに、金属薄膜を透過して表面(測定領域が形成されている側)に生じるエバネッセント波が表面プラズモンとの共鳴により数十倍〜数百倍に増強されることを利用し、その増強されたエバネッセント波を励起光として、測定領域に捕捉された測定対象物を標識している蛍光物質から効率的に蛍光を発生させる方法である。その蛍光の強度を測定することによって検体中の測定対象物を定量することができ、各検体についての測定値を、濃度が既知の標準試料を用いて測定したときの蛍光の強度の測定値と対比することにより、検体中の測定対象物の含有量(濃度)に換算することができる。このようにして行われるSPFSは、ELISAのような従来の蛍光標識法などに比べて極めて感度が高いため、検体中の測定対象物の濃度が極めて低い場合の定量法として好適である。
続いて、上記のようなSPFSを行うために好適なSPFSシステムの一実施形態を、図2に基づいて説明する。
測定された検体中のGalNAc−PSAの含有量(濃度)から、グリーソンスコアが7以上であると判定するための閾値、およびグリーソンスコアが6以下であると推定するための閾値はそれぞれ、他の診断マーカーまたは腫瘍マーカーについての閾値に準じた一般的な手法によって設定することができる。
図2[B]に示す実施形態に準じたSPFS測定装置を自作し、以下の実施例に使用した。照射手段20の光源としては、波長635nmの光を照射することができるレーザーダイオード(LD)を用い、光源と誘電体部材12との間には、減光フィルタ(中性濃度フィルタ)を設けてフォトン量を調整できるようにした。誘電体部材12としては、60度のプリズム(シグマ光機(株))を用いた。この誘電体部材12の上面12aに、次に述べるようにして作製した、透明平面基板13を含むプラズモン励起センサ16aと流路部材16bとからなる部材(センサーチップ)を固定することによって、測定部材16を構成した。蛍光検出手段32の光検出器としては、光電子倍増管(PMT)を用い、集光レンズとして対物レンズを設けた。
屈折率1.72、厚さ1mmのガラス製の透明平面基板((株)オハラ「S−LAL 10」)をプラズマ洗浄し、この基板の片面にクロム薄膜をスパッタリング法によって形成した。その後、その表面にさらに金薄膜をスパッタリング法によって形成した。クロム薄膜の厚さは1〜3nm、金薄膜の厚さは44〜52nmであった。
[調製例1]抗PSAモノクローナル抗体固相化基板
上記のように作製した流路型SPFS測定部材に外部流路およびペリスタポンプを接続し、超純水を10分間、その後、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を20分間、室温(25℃)、流量500μL/分の条件で循環送液させ、プラズモン励起センサの表面を平衡化した。
[作製例1]Alexa Fluor 647標識WFA
標記の蛍光標識レクチンを、蛍光物質ラベリングキット「Alexa Fluor(登録商標)647 タンパク質ラベリングキット」(インビトロジェン社)を利用して作製した。WFA(VECTOR Laboratories社「L−1350」)100μg相当と、上記キットに含まれる0.1M重炭酸ナトリウムと、Alexa Fluor 647 reactive dyeとを混合し、室温で1時間反応させた後、ゲル濾過クロマトグラフィーおよび限外濾過を行い、標識に利用されなかったAlexa Fluor 647 reactive dyeを取り除いて、蛍光標識WFAレクチンを得た。その後、吸光度を測定して標記の蛍光標識レクチンの濃度を定量した。
WFAの代わりにSBA(VECTOR Laboratories社「L-1010」)を用いたこと以外は作製例1と同様にして、標記の蛍光標識SBAを作製し、その濃度を定量した。
WFAの代わりにVVL(VECTOR Laboratories社「L-1230」)を用いたこと以外は作製例1と同様にして、標記の蛍光標識SBAを作製し、その濃度を定量した。
[実施例1]Alexa Fluor 647標識WFAを用いたSPFS測定
表1に示す各被験試料に含まれるGalNAc−PSAを、抗PSAモノクローナル抗体固相化基板を備えた流路型SPFS測定部材(調製例1)および蛍光標識WFA(作製例1)を用いて、SPFSにより定量した。詳しくは以下の通りである。
表1に示した被験試料から、グリーソンスコアが7以上の前立腺癌患者由来の4検体およびグリーソンスコアが6未満の前立腺癌患者由来の4検体の合計8検体をランダムに選択して測定の対象とし、またAlexa Fluor 647標識WFA溶液(WFA濃度:10μg/mL)の代わりに、作製例2で得られたAlexa Fluor 647標識SBA(SBA濃度:10μg/mL)を用い、それ以外は実施例1と同様にして、Alexa Fluor 647の蛍光強度(シグナル)をSPFSにより測定し、各被験試料のGalNAc−PSAの濃度(分画量)を算出した。
表1に示した被験試料のうち、グリーソンスコアが7以上の前立腺癌患者由来の4検体およびグリーソンスコアが6未満の前立腺癌患者由来の4検体の合計8検体をランダムに選択して測定の対象とし、またAlexa Fluor 647標識WFA溶液(WFA濃度:10μg/mL)の代わりに、作製例3で得られたAlexa Fluor 647標識VVL(SBA濃度:10μg/mL)を用い、それ以外は実施例1と同様にして、Alexa Fluor 647の蛍光強度(シグナル)をSPFSにより測定し、各被験試料のGalNAc−PSAの濃度(分画量)を算出した。
10 SPFS測定装置
12 誘電体部材
12a 上面
12b 入射側面
12c 反射側面
13 透明平面基板
14 金属薄膜
16 SPFS測定部材(流路型)
16a プラズモン励起センサ
16b 流路部材
18 測定部材装填部
20 照射手段
22 入射光
24 反射光
26 受光手段
28 SPR測定部
30 蛍光
32 蛍光検出手段
34 SPFS測定部
36 流路
38 測定領域
40 制御演算手段
60 SAM
62 支持体
64 抗PSA抗体
80 蛍光標識GalNAc親和性分子
82 GalNAc親和性分子
84 蛍光物質
100 GalNAc−PSA
102 PSAタンパク質
104 非還元末端にGalNAcを有する糖鎖
104a GalNAc
110 非GalNAc−PSA
114 非還元末端にGalNAcを有さない糖鎖
Claims (4)
- 前立腺癌の悪性度を表すグリーソンスコアの推定に用いることができる情報を得る方法であって、
検体中の、N−アセチルガラクトサミン残基を糖鎖の非還元末端に有するPSA(Prostate Specific Antigen:前立腺特異抗原)の含有量を測定し、その測定値が閾値よりも大きいことをもってグリーソンスコアが7以上であると推定する、またはその測定値が閾値よりも小さいことをもってグリーソンスコアが6以下であると推定する、グリーソンスコアの推定に用いることができる情報を得る方法。 - 前記PSAの定量を、β−N−アセチルガラクトサミン残基に対して親和性を有する分子を前記PSAに結合させる工程を含む方法によって行う、請求項1に記載のグリーソンスコアの推定に用いることができる情報を得る方法。
- 前記β−N−アセチルガラクトサミン残基に対して親和性を有する分子が、ノダフジレクチン(Westeria floribunda Lectin:WFA)、ダイズ凝集素(Soybean Agglutinin:SBA)またはカラスノエンドウレクチン(Vicia Villosa Lectin:VVL)、あるいは抗β−N−アセチルガラクトサミン抗体である、請求項2に記載のグリーソンスコアの推定に用いることができる情報を得る方法。
- 前記PSAの定量を表面プラズモン励起増強蛍光分光法(SPFS)を用いて行う、請求項1〜3のいずれか一項に記載のグリーソンスコアの推定に用いることができる情報を得る方法。
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