JP6727765B2 - アポトーシス誘導剤 - Google Patents
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Description
(1)GST−πを抑制する薬物と、RB1CC1を抑制する薬物とを活性成分として含む、アポトーシスを誘導するための剤。
(2)GST−πを抑制する薬物と、RB1CC1を抑制する薬物とを活性成分として含む、細胞増殖を抑制するための剤。
(3)RB1CC1を抑制する薬物を活性成分として含む、GST−πが抑制された細胞においてオートファジーを抑制するための剤。
(4)RB1CC1を抑制する薬物を活性成分として含む、GST−πを抑制する薬物によるアポトーシスの誘導および/または細胞増殖の抑制を増強するための剤。
(5)活性成分が、RNAi分子、リボザイム、アンチセンス核酸、DNA/RNAキメラポリヌクレオチドおよびこれらを発現するベクターからなる群から選択される、(1)〜(4)のいずれかに記載の剤。
(6)(1)〜(5)のいずれかに記載の剤を含む、医薬組成物。
(7)細胞の異常増殖に起因する疾患の治療用である、(6)に記載の医薬組成物。
(8)がん治療用である、(6)に記載の医薬組成物。
本明細書で用いる場合、DNA/RNAキメラポリヌクレオチドは、限定されずに、例えば、特開2003-219893に記載の、標的遺伝子の発現を阻害するDNAとRNAとからなる2本鎖ポリヌクレオチドや、Park et al., Nucleic Acids Symp Ser. 1999;(42):225-6に記載のDNA/RNAキメラオリゴヌクレオチドなどを含む。
上記アポトーシス誘導または細胞増殖抑制方法はいずれも、in vitroの方法であっても、in vivoの方法であってもよい。in vivoの方法である場合、薬物はそれを必要とする対象に投与することができる。また、当該方法における薬物については既に上述したとおりであり、薬物の有効量は、投与した細胞においてアポトーシスが誘導される、または細胞増殖が抑制される量であってもよい。また、投与による利益を超える悪影響が生じない量が好ましい。かかる量は公知であるか、培養細胞などを用いたin vitro試験などにより適宜決定することができ、このような試験法は当業者によく知られている。アポトーシスの誘導または細胞増殖の抑制は、上述のものを含む種々の既知の手法により評価することができる。上記有効量は、薬物をある細胞集団に投与した場合に、必ずしも同細胞集団の全ての細胞にアポトーシスまたは増殖抑制をもたらすものでなくともよい。例えば、上記有効量は、細胞集団における細胞の1%以上、2%以上、3%以上、4%以上、5%以上、6%以上、8%以上、10%以上、12%以上、15%以上、20%以上、さらには25%以上などにアポトーシスまたは増殖抑制をもたらす量であってよい。
上記製造方法または使用における薬物や配合量、アポトーシスに異常を有する疾患については、既に上述したとおりである。また、各薬物の配合は、既知の任意の手法に従って行うことができる。
本発明において、オートファジーの抑制は、本発明の剤または組成物を作用させなかった場合に比べ、細胞においてオートファジーが抑制されていることにより決定することができる。オートファジーの評価手法については、上述のとおりである。
ある細胞においてGST−πが発現しているか否かは、文献学的に知られているか、または、細胞におけるGST−πの発現を実際に検出することにより決定することができる。GST−πの発現は、既に上述したものを含む、既知の任意の手法を用いて検出することができる。
例えば、経口投与に適した剤形としては、限定することなく、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤、ゲル剤、シロップ剤などが挙げられ、また非経口投与に適した剤形としては、溶液性注射剤、懸濁性注射剤、乳濁性注射剤、用時調製型注射剤などの注射剤が挙げられる。非経口投与用製剤は、水性または非水性の等張性無菌溶液または懸濁液の形態であることができる。
投与経路としては、経口および非経口の両方を包含する種々の経路、例えば、経口、静脈内、筋肉内、皮下、局所、腫瘍内、直腸、動脈内、門脈内、心室内、経粘膜、経皮、鼻内、腹腔内、肺内および子宮内等の経路が含まれる。
投与頻度は、用いる剤や組成物の性状や、上記のものを含む対象の条件によって異なるが、例えば、1日多数回(すなわち1日2、3、4回または5回以上)、1日1回、数日毎(すなわち2、3、4、5、6、7日毎など)、1週間毎、数週間毎(すなわち2、3、4週間毎など)であってもよい。
1×105個のPANC−1細胞(ヒト膵癌由来)を6cmシャーレに播種し、10%ウシ胎児血清(Fetal bovine serum、FBS)と5%L−グルタミンを添加したRoswell Park Memorial Institute 1640(RPMI 1640、Sigma-Aldrich社)で18時間培養した。培養条件は、特に別記しない限り37℃、5%CO2で行った。また、1×106個のMIA PaCa−2細胞(ヒト膵癌由来)、0.5×105個のA549細胞(ヒト肺癌由来)を6cmシャーレに播種し、10%FBSと10%L−グルタミンを添加したDulbecco's modified Eagle's medium(DMEM、Sigma-Aldrich社)で18時間培養した。培地をそれぞれOpti-MEM(R)(Life Technologies社)に交換し、20〜30%コンフルエントになったMIA PaCa−2、PANC−1またはA549細胞にLipofectamine(R) RNAiMAX(Life Technologies社)を用いて、GST−π siRNAおよび/またはRB1CC1 siRNAをトランスフェクションした。
GST−π siRNA:
センス鎖:5' GGGAGGCAAGACCUUCAUUtt 3'(配列番号1)
アンチセンス鎖:5' AAUGAAGGUCUUGCCUCCCtg 3'(配列番号2)
RB1CC1 siRNA:
センス鎖:5' GGGACGGAUACAAAUCCAAtt 3'(配列番号3)
アンチセンス鎖:5' UUGGAUUUGUAUCCGUCCCag 3'(配列番号4)
Control siRNA:
センス鎖:5' ACGUGACACGUUCGGAGAAtt 3'(配列番号5)
アンチセンス鎖:5' UUCUCCGAACGUGUCACGUtt 3'(配列番号6)
(上記配列において、大文字はRNA、小文字はDNAをそれぞれ意味する)
これらの結果から、GST−πとRB1CC1を両方ともノックダウンすると、いずれか一方のみをノックダウンしたときよりも細胞増殖抑制効果は大きくなることがわかる。
GST−πおよびRB1CC1のダブルノックダウンによりオートファジーがどのような影響を受けるかを検討した。1×106個のMIA PaCa−2細胞を6cmシャーレに播種し、10%FBSと10%L−グルタミンを添加したDMEMで24時間培養した。培地を5mLのOpti-MEM(R)に置換し、例1と同様に調製したGST−π siRNA、RB1CC1 siRNA、またはGST−π siRNAとRB1CC1 siRNAの混合溶液を、各siRNAの終濃度が30nMとなるようにシャーレに添加し、37℃で5時間培養後、培地を10%FBS加DMEMに置換し、3日間培養した。シャーレ内の細胞を氷冷PBSで洗浄後、氷冷Lysis bufferを加え、細胞を破砕した。Lysis bufferはNP-40 Alternative, PROTEIN GRADE(R) Detergent, 10% Solution, Sterile-Filtered(Merck Millipore社)100μL、1M Tris−HCl(pH7.5)500μL、5M NaCl300μL、0.5M EDTA20μL、滅菌水9.08μLを混和して調製した。細胞破砕液をセルスクレイパーで集め、30分氷冷した。この間10分おきに転倒混和した。得られた溶液を15000rpm、4℃で15分間遠心し、上清を採取し、細胞抽出液とした。この細胞抽出液をウェスタンブロット解析に供した。一次抗体として、抗LC3B抗体(Sigma-Aldrich社)を用いて、転写膜と4℃、16時間反応させた。LC3分子の検出は、HRP標識二次抗体と反応させた後、化学発光試薬を用いて行った。オートファジーが誘導されているかどうかは、LC3のI型(18kDa)とII型(16kDa)への移行で評価した。
図4に示す結果から、GST−πのノックダウンによりオートファジーが誘導されたことが分かる。
GST−πおよびRB1CC1のダブルノックダウンによりアポトーシスが誘導されるかを検討した。1×106個のMIA PaCa−2細胞を6cmシャーレに播種し、10%FBSと10%L−グルタミンを添加したDMEMで24時間培養した。培地を5mLのOpti-MEM(R)に置換し、例1と同様に調製したGST−π siRNA、RB1CC1 siRNA、またはGST−π siRNAとRB1CC1 siRNAの混合溶液を、各siRNAの終濃度が30nMとなるようにシャーレに添加し、37℃で5時間培養後、培地を10%FBS加DMEMに置換し、3日間培養した。シャーレの細胞を氷冷PBSで洗浄後、氷冷Lysis bufferを加え、細胞を破砕した。Lysis bufferはNP-40 Alternative, PROTEIN GRADE(R) Detergent, 10% Solution, Sterile-Filtered100μL、1M Tris−HCl(pH7.5)500μL、5M NaCl300μL、0.5M EDTA20μL、滅菌水9.08μLを混和して調製した。細胞破砕液をセルスクレイパーで集め、30分氷冷した。この間10分おきに転倒混和した。得られた溶液を15000rpm、4℃で15分間遠心し、上清を採取し、細胞抽出液とした。この細胞抽出液をウェスタンブロット解析に供した。一次抗体として、抗Cleaved Caspase-3抗体(Sigma-Aldrich社)を用いて、転写膜と4℃、16時間反応させた。Cleaved Caspase-3分子の検出は、HRP標識二次抗体と反応させた後、化学発光試薬を用いて行った。アポトーシスが誘導されているかどうかは、Cleaved Caspase-3の増加量で評価した。Caspase-3はアポトーシス誘導の際に開裂して活性化されるため、開裂したCaspase-3(Cleaved Caspase-3)の存在はアポトーシスの指標となる。
図8に示す結果から、GST−πとRB1CC1の同時ノックダウンにより、アポトーシスが誘導されたことがわかる。図4〜8の結果から、GST−πのノックダウンにより誘導されたオートファジーを、RB1CC1を同時にノックダウンすることにより抑制することで、アポトーシスが誘導されたことが分かる。
Claims (8)
- GST−πを抑制する薬物と、RB1CC1を抑制する薬物とを活性成分として含む、アポトーシスを誘導するための剤であって、
活性成分が、RNAi分子、リボザイム、アンチセンス核酸、DNA/RNAキメラポリヌクレオチドおよびこれらを発現するベクターからなる群から選択される、前記剤。 - GST−πを抑制する薬物と、RB1CC1を抑制する薬物とを活性成分として含む、細胞増殖を抑制するための剤であって、
活性成分が、RNAi分子、リボザイム、アンチセンス核酸、DNA/RNAキメラポリヌクレオチドおよびこれらを発現するベクターからなる群から選択される、前記剤。 - RB1CC1を抑制する薬物を活性成分として含む、GST−πが抑制された細胞においてオートファジーを抑制するための剤であって、
活性成分が、RNAi分子、リボザイム、アンチセンス核酸、DNA/RNAキメラポリヌクレオチドおよびこれらを発現するベクターからなる群から選択される、前記剤。 - RB1CC1を抑制する薬物を活性成分として含む、GST−πを抑制する薬物によるアポトーシスの誘導および/または細胞増殖の抑制を増強するための剤であって、
活性成分が、RNAi分子、リボザイム、アンチセンス核酸、DNA/RNAキメラポリヌクレオチドおよびこれらを発現するベクターからなる群から選択される、前記剤。 - GST−πを抑制する薬物を活性成分として含む剤とRB1CC1を抑制する薬物を活性成分として含む剤とを同時にまたは時間間隔をあけて投与することを含むアポトーシスを誘導する方法における使用のための、GST−πを抑制する薬物を活性成分として含む剤であって、
活性成分が、RNAi分子、リボザイム、アンチセンス核酸、DNA/RNAキメラポリヌクレオチドおよびこれらを発現するベクターからなる群から選択される、前記GST−πを抑制する薬物を活性成分として含む剤。 - GST−πを抑制する薬物を活性成分として含む剤とRB1CC1を抑制する薬物を活性成分として含む剤とを同時にまたは時間間隔をあけて投与することを含む細胞増殖を抑制する方法における使用のための、GST−πを抑制する薬物を活性成分として含む剤であって、
活性成分が、RNAi分子、リボザイム、アンチセンス核酸、DNA/RNAキメラポリヌクレオチドおよびこれらを発現するベクターからなる群から選択される、前記GST−πを抑制する薬物を活性成分として含む剤。 - 細胞の異常増殖に起因する疾患の治療用である、請求項1〜6のいずれかに記載の剤を含む、医薬組成物。
- がん治療用である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の剤を含む、医薬組成物。
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