JP6724537B2

JP6724537B2 - 固形製剤

Info

Publication number: JP6724537B2
Application number: JP2016096114A
Authority: JP
Inventors: 和寛石井; 正道西島
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-05-26
Filing date: 2016-05-12
Publication date: 2020-07-15
Anticipated expiration: 2036-05-12
Also published as: JP2016222648A

Description

本発明は、グアイフェネシンを含有する内服用固形製剤に関する。

一般用医薬品（ＯＴＣ）分野の薬剤開発においては、如何に効果的にかぜの諸症状を除去等するかが重要である。かぜ症候群のうち、特に痰の喀出（去痰）を図ることは、患者の負担が軽減されるため大変重要である。
グアイフェネシン（Guaifenesin：３−（２−メトキシフェノキシ）−１，２−プロパンジオール）は、視床下部の抑制及び気管支筋の弛緩による鎮咳作用と、気道分泌液の増加による去痰作用を有し、優れた去痰作用を有する化合物として広く知られている薬物である。一方で、グアイフェネシンは融点が約８１℃であり、製剤化時に製造機器機で発生する摩擦や熱により溶融し、機器への付着が生じ、機器の停止や付着物の混入による質量ばらつきなどの製造性の著しい低下といった問題が生じる。
グアイフェネシン含有製剤としては、グアイフェネシンの変色防止に関する技術（特許文献１）や昇華を抑制する技術（特許文献２）などが知られているが、グアイフェネシンの製造機器への付着については何ら記載も示唆もない。

特開平７−２７７９６２号公報特開２００６−２５６９７５号公報

本発明は、グアイフェネシンを配合しても、摩擦や溶融による製造機器への付着がなく、安定生産可能なグアイフェネシン含有製剤を提供することにある。

そこで、本発明者らが鋭意検討した結果、上記目的を達成するためにグアイフェネシンに、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとデンプングリコール酸ナトリウムを配合すると、上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は
（１）グアイフェネシン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及びデンプングリコール酸ナトリウムを含有することを特徴とする内服用固形製剤、
（２）グアイフェネシン含有造粒物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及びデンプングリコール酸ナトリウムを含有することを特徴とする内服用固形製剤、
（３）グアイフェネシン含有造粒物中にメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含む、（２）に記載の内服用固形製剤。
（４）グアイフェネシン含有造粒物中に、さらにデンプングリコール酸ナトリウムを含む、（３）に記載の内服用固形製剤。
（５）グアイフェネシンの含有量が、製剤全体に対し、１〜３０質量％である（１）〜（４）のいずれかに記載の内服用固形製剤、
（６）デンプングリコール酸ナトリウムの含有量が、グアイフェネシン１質量部に対して０．１〜０．７質量部である（１）又は（２）に記載の内服用固形製剤、
（７）メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量が、グアイフェネシン１質量部に対して０．１〜０．５質量部である（１）又は（２）に記載の内服用固形製剤、
（８）グアイフェネシン及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有する造粒物に、デンプングリコール酸ナトリウムを混合することを特徴とする（１）〜（７）のいずれかに記載の内服用固形製剤の製造方法、
である。

本発明により、グアイフェネシン配合製剤の生産性を向上し、製品価値の高い内服用固形製剤が得られる。本発明の内服用固形製剤は、顆粒コーティング操作等の煩雑な製造工程を必要とせず、グアイフェネシンの熱安定性を備えた内服用固形製剤を簡便な方法で製造することができる。

本発明の内服用固形製剤中におけるグアイフェネシンの含有量は、その薬効を示す量であれば特に限定されるものではないが、通常０．５〜５０質量％、好ましくは１〜３０質量％である。

本発明の内服用固形製剤中におけるメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量は、特に限定されるものではないが、通常０．１〜２０質量％、好ましくは０．５〜５．０質量％が好ましい。また、グアイフェネシンとメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの配合比（質量比）は、１：０．０５〜１．０、特に１：０．１〜０．５が好ましい。

本発明の内服用固形製剤中におけるデンプングリコール酸ナトリウムの含有量は、特に限定されるものではないが、通常０．５〜２０質量％、好ましくは１．０〜１０質量％である。また、また、グアイフェネシンとデンプングリコール酸ナトリウムの配合比（質量比）は、１：０．０５〜１．０、特に１：０．１〜０．７が好ましい。

また、本発明の内服用固形製剤中にはグアイフェネシンの他に、本発明の効果を損なわない質的、量的範囲で、通常用いられる他の有効成分（例えばアセトアミノフェン、イブプロフェン等の解熱鎮痛剤、ジヒドロコデインリン酸塩等の鎮咳剤、クロルフェニラミンマレイン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩等の抗ヒスタミン剤、メチルエフェドリン塩酸塩等の気管支拡張剤、カフェイン無水物等の中枢興奮剤など）、賦形剤、崩壊剤、結合剤などを配合しうる。

本発明の内服用固形製剤の剤形は、特に限定されず、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤（フィルムコーティング錠、糖衣錠、積層錠を含む）、カプセル剤等の剤形を包含するが、好ましくは錠剤である。それぞれ必要に応じて有効成分、賦形剤、結合剤、崩壊剤、フィルムコーティング剤、滑沢剤、抗酸化剤、香料、および着色剤等の慣用の製剤添加剤を適当量配合しても良い。

本発明の内服用固形製剤は、常法により製造することができ、その方法は特に限定されるものではないが、本発明のグアイフェネシンは造粒されていることが好ましい。造粒方法は特に限定されず、その剤形に応じて、任意の慣用の方法例えば攪拌造粒、流動層造粒、押し出し造粒、転動流動造粒、乾式造粒などの方法により造粒して製造する。

本発明のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、グアイフェネシン含有造粒物中に含まれてもいいし、グアイフェネシン含有造粒物以外に含まれてもいいし、その両方に含まれてもいいが、本発明の製造機器への付着の改善効果の点から、少なくともグアイフェネシン含有造粒物中に含まれるのが好ましい。
また、本発明のデンプングリコール酸マグネシウムは、グアイフェネシン含有造粒物中に含まれてもいいし、グアイフェネシン含有造粒物以外に含まれてもいいし、その両方に含まれていてもよい。
上記のように造粒した後、造粒物を被覆しても良い。また、その造粒物に適宜上記有効成分や賦形剤などの慣用の製剤添加剤を配合してもよく、また、このようにして得た混合物を打錠すれば錠剤を得ることができる。造粒物を用いて市販の積層錠剤機により２層以上の多層錠の錠剤としてもよい。

以下、実施例、比較例及び試験例を挙げて、本発明を更に詳細に説明する。

（実施例１）
製剤全体に対し、グアイフェネシン７．１質量％、リボフラビン０．１質量％、結晶セルロース１０．９質量％、ヒドロキシプロピルセルロース１．１質量％、デンプングリコール酸ナトリウム０．８質量％、軽質無水ケイ酸０．３質量％、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．１質量％になるように秤量した粉体を、湿式造粒法により造粒した。また、製剤全体に対してアセトアミノフェン３５．６質量％、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩２．４質量％、クロルフェニラミンマレイン酸塩０．３質量％、リボフラビン０．４質量％、結晶セルロース２１．９質量％、ヒドロキシプロピルセルロース２．４質量％、乳糖水和物７．８質量％、軽質無水ケイ酸１．７質量％、デンプングリコール酸ナトリウム質量１．１％になるように秤量した粉体を、湿式造粒法により造粒した。以上より得られた顆粒と、製剤全体に対し、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを１．５質量％、無水カフェイン３．０質量％、ステアリン酸マグネシウム０．５質量％、香料０．１質量％になるように秤量した粉体とを混合し、打錠用顆粒を得た。

（実施例２）
製剤全体に対し、グアイフェネシン７．０質量％、リボフラビン０．１質量％、結晶セルロース１２．６質量％、ヒドロキシプロピルセルロース１．９質量％、軽質無水ケイ酸０．４質量％、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．２質量％になるように秤量した粉体を、湿式造粒法により造粒した。また、製剤全体に対してアセトアミノフェン３５．０質量％、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩２．３質量％、クロルフェニラミンマレイン酸塩０．３質量％、リボフラビン０．４質量％、結晶セルロース１１．８質量％、ヒドロキシプロピルセルロース３．９質量％、乳糖水和物１２．３質量％、軽質無水ケイ酸１．６質量％、デンプングリコール酸ナトリウム質量３．５％になるように秤量した粉体を、湿式造粒法により造粒した。以上より得られた顆粒と、製剤全体に対し、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを１．１質量％、無水カフェイン２．９質量％、ステアリン酸マグネシウム０．６質量％、硬化油０．９質量％、香料０．１質量％になるように秤量した粉体とを混合し、打錠用顆粒を得た。

（比較例１）
実施例１のデンプングリコール酸ナトリウムを低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに置き換えて湿式造粒法により造粒し、得られた顆粒と、製剤全体に対し、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを１．５質量％、無水カフェイン３．０質量％、ステアリン酸マグネシウム０．５質量％、香料０．１質量％になるように秤量した粉体とを混合し、打錠用顆粒を得た。

（比較例２）
実施例１のデンプングリコール酸ナトリウムをクロスポビドンに置き換えて湿式造粒法により造粒し、得られた顆粒と、製剤全体に対し、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを１．５質量％、無水カフェイン３．０質量％、ステアリン酸マグネシウム０．５質量％、香料０．１質量％になるように秤量した粉体とを混合し、打錠用顆粒を得た。

（比較例３）
実施例１のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを結晶セルロースに置き換えて湿式造粒法により造粒し、得られた顆粒と、製剤全体に対し、結晶セルロースを１．５質量％、無水カフェイン３．０質量％、ステアリン酸マグネシウム０．５質量％、香料０．１質量％になるように秤量した粉体とを混合し、打錠用顆粒を得た。

（試験例１）
実施例１〜２、比較例１〜３の打錠用顆粒について、ロータリー式打錠機（菊水製作所製・ＶＩＲＧ０５１９ＳＳ１ＡＺ）を用い打錠機回転数67rpmにて打錠操作を行い、行い、３分後の回転盤の付着を評価した。結果を表１に示す。

表１から明らかなように、グアイフェネシン配合製剤は、デンプングリコール酸ナトリウムを配合することで打錠機の回転盤への付着が改善することがわかった。

（実施例３）
実施例１の打錠用顆粒について、ロータリー式打錠機（菊水製作所製・ＶＩＲＧ０５１９ＳＳ１ＡＺ）を用い打錠機回転数67rpmにて打錠操作を行い、錠剤を得た。

（実施例４）
実施例２の打錠用顆粒について、ロータリー式打錠機（菊水製作所製・ＶＩＲＧ０５１９ＳＳ１ＡＺ）を用い打錠機回転数67rpmにて打錠操作を行い、錠剤を得た。
本発明により、付着物の混入が生じない、質量バラツキのない錠剤の提供が可能となった（実施例３〜４）。

本発明により、グアイフェネシンを配合しても、摩擦や溶融による製造機器への付着を顕著に抑制した内服用固形製剤を提供することが可能となる。

Claims

グアイフェネシン含有造粒物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及びデンプングリコール酸ナトリウムを含有し、グアイフェネシン含有造粒物中にメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含むことを特徴とする内服用固形製剤。
グアイフェネシン含有造粒物中に、さらにデンプングリコール酸ナトリウムを含む、請求項１に記載の内服用固形製剤。
グアイフェネシンの含有量が、製剤全体に対し、１〜３０質量％である請求項１又は２に記載の内服用固形製剤。
デンプングリコール酸ナトリウムの含有量が、グアイフェネシン１質量部に対して０．１〜０．７質量部である請求項１又は２に記載の内服用固形製剤。
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量が、グアイフェネシン１質量部に対して０．１〜０．５質量部である請求項１に記載の内服用固形製剤。
グアイフェネシン及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有する造粒物に、デンプングリコール酸ナトリウムを混合することを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の内服用固形製剤の製造方法。