JP6718379B2 - ウイルス性肺炎治療のためのC5aの阻害剤 - Google Patents
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Description
C5aは、補体の活性化の際にC5から切断される。補体の活性化生成物のうち、C5aは、広範囲の機能を有する最も強力な炎症性ペプチドの1つである(非特許文献1)。C5aは、11.2 kDaの分子量を有する、健康なヒトの血液中に存在する糖タンパク質である。C5aのポリペプチド部分は8.2 kDaの分子量に相当する74個のアミノ酸を含有して、炭水化物部分はおよそ3 kDaに相当する。C5aは、高親和性のC5a受容体(C5aR及びC5L2)によってその効果を発揮する(非特許文献2)。C5aRは、7回膜貫通型セグメントを有するGタンパク質結合型受容体のロドプシン型ファミリーに属する。C5L2は類似しているが、Gタンパク質結合型ではない。現在、C5a-C5L2相互作用に関する生物学的応答はほとんど見出されていないため、C5aは主にC5a-C5aR相互作用によってその生物学的機能を発揮すると考えられている。C5aRは、好中球、好酸球、好塩基球及び単球を含む骨髄細胞、並びに多くの器官、特に肺及び肝臓における非骨髄細胞において広く発現され、C5a/C5aRシグナル伝達の重要性を示す。C5aは、様々な生物学的機能を有する(非特許文献1)。C5aは、好中球に対する強力な化学誘引物質であり、単球及びマクロファージに対する走化活性も有する。C5aは、好中球における酸化的バースト(O2消費)を引き起こし、食作用及び顆粒酵素の放出を増強する。C5aは、血管拡張因子であることも見出されている。C5aは、好中球における接着分子の発現を増強する、様々な細胞型からのサイトカイン発現の変調に関与することが示されている。C5aは、炎症反応連鎖の上流で機能する炎症応答に対する強力な誘導因子及び増強因子であるため、疾患状況において過度に産生された場合、非常に有害となることが見出されている。高用量のC5aは、好中球に対して非特異的な走化性の「脱感作」を引き起こすことによって、広範な機能不全を引き起こす可能性がある(非特許文献3)。
新規のトリインフルエンザH7N9ウイルスは2013年2月に中国で発生し、45名の死亡例を含む合計139名の患者が2013年11月までに確認された(WHO。トリインフルエンザA(H7N9)ウイルスのヒト感染−最新。http://www.who.int/csr/don/2013_11_06/en/index.html(2013年11月16日にアクセス))。H7N9ウイルス感染症に罹患したほとんどの重症例は、急性肺損傷(ALI)を伴うウイルス性肺炎の徴候を示した後、重度の呼吸不全及びHPAI(高病原性トリインフルエンザ)H5N1ウイルス又は重症急性呼吸器症候群(SARS)ウイルスに感染した患者の発症機序と類似した急性呼吸窮迫症候群(ARDS)へと進行した(非特許文献12、非特許文献13)。これまでにこれらの疾患を効果的に治療する治療方法は見つかっていない。これまでに積み重ねてきた研究から、補体の活性化はインフルエンザウイルスに感染した重度の患者で起こり、炎症促進伝達物質及び肺損傷のレベルに密接に関連することが示唆された。重度のpdmH1N1(汎発性インフルエンザH1N1)ウイルス感染患者は全身の補体の活性化が高く、炎症促進伝達物質の生成が高まっていたことが報告されている(非特許文献14、非特許文献15)。さらに、これまでの我々の研究から、H5N1感染のマウスモデルにおいて肺組織切片及び血漿試料の補体の活性化産物がかなり増加し、ALIの発症機序には、少なくとも一部として補体の活性化が起因し、C3a及びC5a等の活性化産物が関連し得ることが示された(非特許文献16)。
本発明に内在する課題の1つとして、ウイルス性肺炎の治療、特に新型のトリインフルエンザH7N9ウイルスにより生じるウイルス性肺炎の治療のための治療的アプローチの提供があった。
本発明を以下で詳細に説明する前に、本明細書中に記載される特定の方法論、プロトコル及び試薬は変動し得ることから、本発明はこれらに限定されないと理解すべきである。本明細書中で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明するためのものにすぎず、添付した特許請求の範囲のみによって限定される本発明の範囲を限定することは意図されないことも理解すべきである。他に規定のない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。
TLQKKIEEIA AKYKHSVVKK CCYDGACVNN DETCEQRAAR ISLGPRCIKA FTECCVVASQ LRANISHKDMQLGR(配列番号1)。
(1)疎水性:Met、Ala、Val、Leu、Ile、
(2)中性、親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln、
(3)酸性:Asp、Glu、
(4)塩基性:His、Lys、Arg、
(5)鎖の配向性に影響を及ぼす残基:Gly、Pro、及び、
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
本明細書中で使用する場合、「保存的置換」は、上で示される6つの標準的なアミノ酸群の同じ群内に列挙される別のアミノ酸による、或るアミノ酸の交換と定義される。例えば、GluによるAspの交換によって、そのように修飾されたポリペプチドにおける1つの負電荷は保持される。加えて、グリシン及びプロリンを、α−ヘリックスを破壊するその能力に基づき互いに置換することができる。上の6つの群内における幾つかの好ましい保存的置換は、以下の下位群内における交換である:(i)Ala、Val、Leu及びIle、(ii)Ser及びThr、(iii)Asn及びGln、(iv)Lys及びArg、並びに(v)Tyr及びPhe。既知の遺伝コード、並びに組換えDNA技法及び合成DNA技法を踏まえて、熟練した科学者は、保存的アミノ酸変異体をコードするDNAを容易に構築することができる。
本発明をここでさらに記載する。以下の節では本発明の種々の態様をより詳細に規定する。以下に規定する各態様は、反対の内容が明示されない限り、任意の他の態様(単数又は複数)と組み合わせることができる。特に、好ましい又は有利であるとして示した任意の特徴を、好ましい又は有利であるとして示した任意の他の特徴(単数又は複数)と組み合わせることができる。
(a)抗体又はその抗原結合断片と、
(b)オリゴヌクレオチドと、
(c)抗体様タンパク質と、
(d)ペプチド模倣物と、
からなる群から選択される。
(i)配列番号6に記載の重鎖CDR3配列、又は、
(ii)配列番号7に記載の重鎖CDR3配列を含み、
重鎖CDR3配列は任意に1個、2個若しくは3個のアミノ酸交換、好ましくは保存的アミノ酸交換、1個、2個若しくは3個のアミノ酸欠失、及び/又は1個、2個若しくは3個のアミノ酸付加を含む。
(iii)配列番号8に記載の軽鎖CDR3配列、又は、
(iv)配列番号9に記載の軽鎖CDR3配列を含み、
軽鎖CDR3配列は任意に1個、2個若しくは3個のアミノ酸交換、好ましくは保存的アミノ酸交換、1個、2個若しくは3個のアミノ酸欠失、及び/又は1個、2個若しくは3個のアミノ酸付加を含む、抗体又はその抗原結合断片である。
(i)配列番号6に記載の重鎖CDR3配列及び配列番号8に記載の軽鎖CDR3配列、又は、
(ii)配列番号7に記載の重鎖CDR3配列及び配列番号9に記載の軽鎖CDR3配列を含み、
重鎖CDR3配列は任意に1個、2個若しくは3個のアミノ酸交換、好ましくは保存的アミノ酸交換、1個、2個若しくは3個のアミノ酸欠失、及び/又は1個、2個若しくは3個のアミノ酸付加を含み、
軽鎖CDR3配列は任意に1個、2個若しくは3個のアミノ酸交換、好ましくは保存的アミノ酸交換、1個、2個若しくは3個のアミノ酸欠失、及び/又は1個、2個若しくは3個のアミノ酸付加を含む、抗体又はその抗原結合断片である。
(v)配列番号10に記載の重鎖CDR2配列、
(vi)配列番号11に記載の重鎖CDR2配列、
(vii)配列番号12に記載の軽鎖CDR2配列、
(viii)配列番号13に記載の軽鎖CDR2配列、
(ix)配列番号14に記載の重鎖CDR1配列、
(x)配列番号15に記載の重鎖CDR1配列、
(xi)配列番号16に記載の軽鎖CDR1配列、又は、
(xii)配列番号17に記載の軽鎖CDR1配列、
の少なくとも1つを含み、
重鎖CDR2配列は任意に1個、2個若しくは3個のアミノ酸交換、好ましくは保存的アミノ酸交換、1個、2個若しくは3個のアミノ酸欠失、及び/又は1個、2個若しくは3個のアミノ酸付加を含み、
軽鎖CDR2配列は任意に1個、2個若しくは3個のアミノ酸交換、好ましくは保存的アミノ酸交換、1個、2個若しくは3個のアミノ酸欠失、及び/又は1個、2個若しくは3個のアミノ酸付加を含み、
重鎖CDR1配列は任意に1個、2個若しくは3個のアミノ酸交換、好ましくは保存的アミノ酸交換、1個、2個若しくは3個のアミノ酸欠失、及び/又は1個、2個若しくは3個のアミノ酸付加を含み、
軽鎖CDR1配列は任意に1個、2個若しくは3個のアミノ酸交換、好ましくは保存的アミノ酸交換、1個、2個若しくは3個のアミノ酸欠失、及び/又は1個、2個若しくは3個のアミノ酸付加を含む、抗体又はその抗原結合断片である。
(i)上記VHドメインはIFX-1のVHドメインを含み、これから本質的になり、若しくはこれからなり、上記VLドメインはIFX-1のVLドメインを含み、これから本質的になり、若しくはこれからなり、又は、
(ii)上記VHドメインはINab708のVHドメインを含み、これから本質的になり、若しくはこれからなり、上記VLドメインはINab708のVLドメインを含む、これから本質的になる、若しくはこれからなる。
1.1 倫理に関する陳述
動物を含む全ての手法は、実験動物センター、病原体及びバイオセキュリティ国家重点実験室、北京微生物学及び疫学研究所(the Laboratory Animal Center, State Key Laboratory of Pathogen andBiosecurity, Beijing Institute of Microbiology and Epidemiology)のIACUCにより承認された(許可番号はBIME2013-15である)。動物試験は、実験動物の管理及び使用に関するガイドの推奨に従い厳密に行われた。
本試験において12頭の2歳齢〜4歳齢の若年成体のアフリカミドリザル(AGM)が使用され、生存ウイルス及び生存ウイルスの混入の可能性のある生物学的試料を取り扱う実験は全てバイオセーフティーレベル3の実験室において行われた。ケタミン(5mg/kg)の腹腔内(i.p.)注射による麻酔後に、10頭のAGMにA/Anhui/1/2013(H7N9)ウイルス(106のTCID50)を気管から接種し、陰性対照として、2頭のAGMに同容量のPBSを気管から接種した。ウイルスを接種した10頭のAGMの内4頭に、ウイルス接種後に30分間静脈内から抗C5aモノクローナル抗体(IFX-1;5mg/kg)を処置した(H7N9+抗C5a Ab群)。10頭のAGMの内6頭には対照としてPBSを処置した(H7N9+PBS群)。感染後3日目及び7日目にH7N9+PBS群の3頭のサル及びH7N9+抗C5a抗体群の2頭のサルからそれぞれ試料を採取した。正常対照の試料を3日目に採取した。ヘパリン処理した(Heparin)血漿及び血清を全動物から0日、1日、3日、5日、7日目に採取し、分析まで-70℃にて保存し、補体の活性化生成物又はサイトカインの濃度を評価するために使用した。
肺を摘出し、標準的な手法において肺の前葉、中葉、及び後葉から試料採取した。4 ?mの厚さの切片をヘマトキシリンエオジン(H&E)で染色し、光学顕微鏡により試験した。気管及び気管支病変を粘膜下層膜の上皮変性及び炎症性細胞浸潤の範囲に従い評価した。実質の損傷を上皮変性、肺胞細胞の退行及び壊死、炎症性細胞の浸潤及び実質壁の拡大、出血並びに間質浮腫に従い分析した(Sun, S. et al. 2011, Am J Respir Cell Mol Biol;18:834-842)。退行又は炎症の大きさ及び重症度の累積スコアが1動物当たりの合計スコアとなり、その平均をその群の合計スコアとした。
ホルマリン固定し、パラフィン包埋した肺切片を、キシレンを用いて、脱パラフィン処理し、段階的アルコール(gradedalcohol)を用いて水和させた。マクロファージ、好中球、及びTリンパ球の浸潤を、以下の抗体:CD68及びミエロペルオキシダーゼ(MPO)(Beijing Zhongshan Biotechnology Co., Ltd., China)を用いて評価した。製造業者の説明書に従い、標準的なストレプトアビジン−ビオチン検出システム(Beijing Zhongshan Biotechnology Co., Ltd., Beijing, China)を用いて、抗体を検出した。
サル血漿試料のIFX-1濃度をドイツのInflaRxGmbHにより提供された標準的な酵素免疫吸着アッセイ(ELISA)により測定した。CD11bアッセイを使用し、ヒト及びサルの遮断効率を評価した。すなわち、ヒト又はサルの血液を血漿又はザイモン活性化血漿(ZAP;内因性C5aであるeC5aを含有)を用いて刺激した。様々な濃度のIFX-1及び対照ヒトIgG4抗体(Sigma、米国、ウィスコンシン州)をアッセイに添加し、抗体及びeC5aをプレインキュベーションせずにIFX-1遮断活性を決定し、また、ドイツのInflaRx GmbHにより提供されたELISAキットによりeC5a濃度を測定した。刺激後、抗マウスのCD11b:FITC又はアイソタイプ対照mAb(BDBioscience、米国、ニュージャージー州)を添加し、インキュベーションした。赤血球の溶解工程直後に、ゲーティングした顆粒球のCD11b発現をBD FACSCanto(商標)IIフローサイトメーターにより分析した。FITC標識した顆粒球の平均蛍光強度(MFI)を使用し、CD11b発現レベルを試験した。
感染したAGMの血清試料又は血漿試料を表示の時間に採取し、測定まで-70℃にて保存した。IL-1β、IL-6、IFN-γ、TNF-α、MCP-1、及びIP-10のサイトカイン濃度を、U-CyTech biosciences又はUscn life science Inc製のサル用ELISAキットを用いて測定した。C3a及びC5b-9濃度をBDbiosciencesのヒト用ELISAキットを用いて測定し、またC5a ELISAは、ドイツ、イエナのInflaRx GmbHにより提供された。つまり、希釈されたAGM血清又は血漿100 ?lを、個々のAGMのサイトカイン、MPO、C3a、C5a、及びC5b-9に特異的な抗体で予めコーティングしたプレートに添加し、4℃にて一晩インキュベーションした。洗浄後、酵素結合した特異的抗体を添加し、37℃にて1時間インキュベーションした。プレートを洗浄後、基質溶液を添加し、37℃にて30分間インキュベーションした。TMBを用いてアッセイを行い、1NのH2SO4を添加することにより反応を停止させた。ELISAプレートリーダー(Synergy 2, Bio Tek)により450 nmでの吸光度を測定し、AGMのサイトカイン又はC3a、C5a、及びC5b-9の量を、測定により得られた標準曲線から決定した。
全RNAをAGMの前葉、中葉、及び後葉の肺組織から単離し、相対定量的リアルタイムRT-PCRを行った。相対的C3aR、C5aR及びマンノース結合タンパク質関連セリンプロテアーゼ2(MASP2)の発現データを2-ΔΔCT法(Livak, K.J. & Schmittgen T.D. 2001.Methods 25:402-408)を用いて分析した。
被感染AGMそれぞれの気管支と左右の肺それぞれの前葉、中葉、及び後葉の肺組織の6つの試料とを表示の時間に回収し、OMNI BEAD RUPTOR 24組織グラインダー(OMNI International, INC.)を用いて最小必須培地(MEM)及び抗生物質とともにホモジナイズし、10 %(w/v)懸濁液を得た。50 %組織培養感染量(TCID50)により、記載(Zhao, G. et al. 2010. VirologyJournal, 7:151-156)の通りに組織のウイルス価を決定した。つまり、MDCK細胞の単層にAGMの器官の10倍連続希釈したホモジネートを4回接種した。接種の2時間後、上清を除去し、MEM、抗生物質、及び2 μg/mlのTPCK-トリプシン(Sigma)と交換した。ウイルス細胞変性効果(CPE)を3日間観察した後に、細胞の感染を、0.5 %シチメンチョウ赤血球を用いた血球凝集活性により示した。組織ウイルス価をリードミュンヒの方法により算出し、組織のLog10TCID50/gとして表した。
ウェルチのt検定にて補正したステューデントのt検定を、マクロファージ数及び好中球数のRT-PCR分析、半定量的組織病理学的分析、肺ウイルス価検出、及び半定量的分析のデータ比較に使用した。C3a、C5a、及びC5b-9の血漿濃度及びヒトeC5aに対するIFX-1の遮断活性のデータを、一元配置分散分析及びダネットのポスト検定を用いて比較した。表示の時間点での群間の温度変化並びに炎症性サイトカイン及びケモカインの差を、二元配置分散分析及びボンフェローニのポスト検定を用いて比較した。0.05より小さいP値は、統計的に有意であるとみなした。データは平均値±s.e.m.として表している。全ての分析は、Graphpad Prismバージョン5.01にて行われた。
2.1 IFX-1及びその生物学的活性
IFX-1は、ドイツのInflaRx GmbHにより開発されたキメラヒト/マウスモノクローナルIgG4抗体である。抗体はCHO(チャイニーズハムスターの卵巣)細胞株により産生されたIgG4κ抗体であり、マウス重鎖及びκ軽鎖可変(VH及びVL)領域とヒトγ4重鎖及びκ軽鎖定常領域とからなる。InflaRx GmbHにより開示されたように、IFX-1はサル毒物学的試験及びヒトI相試験において試験されており、更なる臨床試験において良好な安全プロファイルを示している。
H7N9ウイルスの発生機序及びウイルス感染に対する宿主の免疫応答を検討するために、8頭のAGMにH7N9ウイルス(AH1/H7N9)を感染させ、2頭のAGMに偽薬を処置した。3頭の動物を3日目に安楽死させ、更なる3頭の動物を7日目に安楽死させ、残りの2頭の動物を感染後14日目に安楽死させた。肺、気管、心臓、肝臓、腎臓、脾臓、脳、及び腸をH7N9ウイルス感染AGMから摘出し、ウイルス単離のためホモジナイズした。感染後3日目にウイルスは肺及び気管から単離されたが、他の組織ホモジネートからは単離されなかった(表4)。7日目及び14日目では、ウイルスは採取したどの組織からも単離することはできなかった。AGM血清血球凝集阻止(HI)価を感染後7日目に検出し、14日目のHI価は1:80〜1:160であった(表4)。ウイルス学的及び血清学的試験によりAGMがH7N9ウイルスに効果的に感染したことが証明された。
補体の活性化が病原体の侵入に対する防御に対して中枢の役割を果たすが、これまでに積み重ねてきた研究から、過度の補体の活性化が種々の自己免疫及び炎症性疾患と関連することが示された(非特許文献9)。本試験において、リアルタイムRT-PCR分析により、C3aR、C5aR、及びMASP2の発現の転写レベルがH7N9ウイルス感染の1日目に有意に上方調節された(図2A、図2B、及び図2C)。さらに、AGMの血漿試料中の主要な補体の活性化産物であるC3a、C5a、及びC5b-9の濃度は、H7N9ウイルス感染後に顕著に上昇した。C3a及びC5b-9は、1日目〜5日目の全ての時間点にて高濃度を維持する一方、C5a濃度は1日目及び3日目に有意に増加し、5日目に基礎濃度近くまで戻った(図2D、図2E及び図2F)。さらに、肺切片、特に重度の炎症を伴う細気管支上皮及び組織におけるC3aR及びC5aRのタンパク質発現の亢進は、H7N9ウイルス感染後の免疫組織化学染色によって示された(データは図示せず)。補体の活性化の別の指標であるC3c染色もH7N9ウイルス感染後3日目のAGMの肺での沈着が増加したことを示した(データは図示せず)。これらのデータは、補体系がH7N9感染後に循環系及び肺において広く活性化していることを示した。
H7N9ウイルス感染誘導性肺損傷の発生機序における補体の活性化の役割を検討するため、抗C5a抗体のIFX-1(5 mg/kg)をウイルス感染直後に被感染AGMに静脈内注射した。肉眼的病理検査では、AGMの被感染肺に多発性浸潤影及び暗赤色の変色が示され、肺の背部表面に最も広がりを示したが、抗C5aを用いて処置した被感染AGM由来の肺では、暗赤色の変色がほとんどないほぼ正常な様相が示されたことが明らかになった(データは図示せず)。組織病理学的分析は、全ての被感染AGMが軽度又は多病巣性気管支間質肺炎を伴う或る程度の肺損傷を発症したことを示した。しかし、肺病理検査では、抗C5a処置を行った被感染AGM由来の肺は明らかに改善している。感染後3日目に、未処置のAGMは、気管支の上皮細胞の落屑を伴う広範囲の多病巣性肺病変、肺胞上皮の退行及び壊死、大量の間質浮腫、多発性出血及び強度の炎症性浸潤を示したが、抗C5a処置した被感染AGMにおいて、間質浮腫の少ない実質壁の軽度から中等度の拡大、非常に少数の炎症性細胞浸潤物及び明らかに低度の肺損傷が示されている(データは図示せず)。肺損傷は処置群及び非処置群の両方において、3日目のものより7日目のものが軽度に見えるが、気管支上皮細胞及び肺細胞の退行、間質、特に血管周囲の浮腫は、7日目の処置AGMのものより未処置のAGMにおいてより重度であった(データは図示せず)。感染後3日目に得られたAGM肺における半定量的組織分析により、肺組織病理学的損傷スコアはIFX-1治療によりかなり軽減したことが示された(図3A)。
AGMのH7N9ウイルス感染により引き起こされた炎症応答に対する補体の活性化の役割を更に決定するために、炎症性サイトカイン及びケモカイン、並びにマクロファージ及び好中球の浸潤を、IFX-1抗体処置した又は処置していないH7N9ウイルス感染AGMにおいて評価した。図4に示されるように、本試験において試験した炎症性伝達物質は全て、感染後に有意に上昇した。IL-1β、IP-10、及びMCP-1は感染後1日目にしてすぐに発現のピークに達した一方で、IL-6、TNF-α、及びIFN-γは3日目に発現のピークを示し、全ての伝達物質のレベルは5日目に低下した。これらの炎症性伝達物質の全体の発現レベルは、抗C5a処置したサルにおいて有意に妨げられたようである。
配列番号7 INab708 CDR3重鎖
配列番号8 IFX-1 CDR3軽鎖
配列番号9 INab708 CDR3軽鎖
配列番号10 IFX-1 CDR2重鎖
配列番号11 INab708 CDR2重鎖
配列番号12 IFX-1 CDR2軽鎖
配列番号13 INab708 CDR2軽鎖
配列番号14 IFX-1 CDR1重鎖
配列番号15 INab708 CDR1重鎖
配列番号16 IFX-1 CDR1軽鎖
配列番号17 INab708 CDR1軽鎖
配列番号18 IFX-1 FR1重鎖
配列番号19 IFX-1 FR2重鎖
配列番号20 IFX-1 FR3重鎖
配列番号21 IFX-1 FR4重鎖
配列番号22 IFX-1 FR1軽鎖
配列番号23 IFX-1 FR2軽鎖
配列番号24 IFX-1 FR3軽鎖
配列番号25 IFX-1 FR4軽鎖
配列番号26 INab708 FR1重鎖
配列番号27 INab708 FR2重鎖
配列番号28 INab708 FR3重鎖
配列番号29 INab708 FR4重鎖
配列番号30 INab708 FR1軽鎖
配列番号31 INab708 FR2軽鎖
配列番号32 INab708 FR3軽鎖
配列番号33 INab708 FR4軽鎖
Claims (11)
- C5aの阻害剤を含む、ウイルス性肺炎に罹患した被験体のウイルス量を減少に使用するための医薬組成物であって、
該C5aの阻害剤はヒトC5aに特異的に結合する結合部分であり、
該結合部分が、抗体又はその抗原結合断片であって、
前記結合部分がヒトC5aのアミノ酸配列NDETCEQRA(配列番号2)及びSHKDMQL(配列番号3)により形成される立体構造エピトープに特異的に結合し、及び、配列番号2に記載の前記アミノ酸配列内の少なくとも1つのアミノ酸及び配列番号3に記載の前記アミノ酸配列内の少なくとも1つのアミノ酸に結合し、
前記結合部分は10 nM以下のKd値を伴うC5aに対する結合定数を有し、
該結合部分のパラトープとC5aとが等モル濃度で存在する場合に、該結合部分が、C5aによって誘導されるヒト全血細胞からのリゾチーム放出に対して少なくとも90 %の遮断活性を示し、
前記被験体の肺炎がHxNxウイルスにより生じる、医薬組成物。 - 単剤療法として使用される、C5aの阻害剤を含む、被験体のウイルス性肺炎の治療に使用するための医薬組成物であって、
前記C5aの阻害剤はヒトC5aに特異的に結合する結合部分であり、
前記結合部分が抗体又はその抗原結合断片であって、
前記結合部分がヒトC5aのアミノ酸配列NDETCEQRA(配列番号2)及びSHKDMQL(配列番号3)により形成される立体構造エピトープに特異的に結合し、及び、配列番号2に記載の前記アミノ酸配列内の少なくとも1つのアミノ酸及び配列番号3に記載の前記アミノ酸配列内の少なくとも1つのアミノ酸に結合し、
前記結合部分は10 nM以下のKd値を伴うC5aに対する結合定数を有し、
該結合部分のパラトープとC5aとが等モル濃度で存在する場合に、該結合部分が、C5aによって誘導されるヒト全血細胞からのリゾチーム放出に対して少なくとも90 %の遮断活性を示し、
前記被験体の肺炎がHxNxウイルスにより生じる、医薬組成物。 - 前記HxNxウイルスがH1N1、H1N3、H2N2、H3N2、H5N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2、H10N7、及びH10N8からなる群から選択される、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 被験体のウイルス性肺炎がH7N9ウイルスにより生じる、C5aの阻害剤を含む、前記被験体のウイルス性肺炎の治療に使用するための医薬組成物であって、
前記C5aの阻害剤はヒトC5aに特異的に結合する結合部分であり、
前記結合部分が抗体又はその抗原結合断片であって、
前記結合部分がヒトC5aのアミノ酸配列NDETCEQRA(配列番号2)及びSHKDMQL(配列番号3)により形成される立体構造エピトープに特異的に結合し、及び、配列番号2に記載の前記アミノ酸配列内の少なくとも1つのアミノ酸及び配列番号3に記載の前記アミノ酸配列内の少なくとも1つのアミノ酸に結合し、
前記結合部分は10 nM以下のKd値を伴うC5aに対する結合定数を有し、
該結合部分のパラトープとC5aとが等モル濃度で存在する場合に、該結合部分が、C5aによって誘導されるヒト全血細胞からのリゾチーム放出に対して少なくとも90 %の遮断活性を示し、
前記被験体の肺炎がHxNxウイルスにより生じる、医薬組成物。 - 前記被験体が霊長類、類人猿、若しくはヒトである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- C5aの阻害剤を含む、被験体が霊長類、類人猿、若しくはヒトである、前記被験体のウイルス性肺炎の治療に使用するための医薬組成物であって、
前記C5aの阻害剤はヒトC5aに特異的に結合する結合部分であり、
前記結合部分が抗体又はその抗原結合断片であって、
前記結合部分がヒトC5aのアミノ酸配列NDETCEQRA(配列番号2)及びSHKDMQL(配列番号3)により形成される立体構造エピトープに特異的に結合し、及び、配列番号2に記載の前記アミノ酸配列内の少なくとも1つのアミノ酸及び配列番号3に記載の前記アミノ酸配列内の少なくとも1つのアミノ酸に結合し、
前記結合部分は10 nM以下のKd値を伴うC5aに対する結合定数を有し、
該結合部分のパラトープとC5aとが等モル濃度で存在する場合に、該結合部分が、C5aによって誘導されるヒト全血細胞からのリゾチーム放出に対して少なくとも90 %の遮断活性を示し、
前記被験体の肺炎がHxNxウイルスにより生じる、医薬組成物。 - 前記HxNxウイルスがH1N1、H1N3、H2N2、H3N2、H5N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2、H10N7、及びH10N8からなる群から選択される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記結合部分が抗体又はその抗原結合断片であり、
該抗体又はその抗原結合断片は、
(i)配列番号8に示される軽鎖CDR3配列、又は、
(ii)配列番号9に示される軽鎖CDR3配列をさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記結合部分が抗体又はその抗原結合断片であり、
該抗体又はその抗原結合断片は、
(iii)配列番号6に示される重鎖CDR3配列、又は、(iv)配列番号7に示される重鎖CDR3配列をさらに含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記結合部分が抗体又はその抗原結合断片であり、
該抗体又はその抗原結合断片は以下の配列:
(v)配列番号10に記載の重鎖CDR2配列、
(vi)配列番号11に記載の重鎖CDR2配列、
(vii)配列番号12に記載の軽鎖CDR2配列、
(viii)配列番号13に記載の軽鎖CDR2配列、
(ix)配列番号14に記載の重鎖CDR1配列、
(x)配列番号15に記載の重鎖CDR1配列、
(xi)配列番号16に記載の軽鎖CDR1配列、又は、
(xii)配列番号17に記載の軽鎖CDR1配列の少なくとも1つをさらに含む、
請求項9に記載の医薬組成物。 - (a)配列番号6に示される重鎖CDR3配列、配列番号10に記載の重鎖CDR2配列、及び配列番号14に記載の重鎖CDR1配列、配列番号8に示される軽鎖CDR3配列、配列番号12に記載の軽鎖CDR2配列、配列番号16に記載の軽鎖CDR1配列、
(b)配列番号7に示される重鎖CDR3配列、配列番号11に記載の重鎖CDR2配列、配列番号15に記載の重鎖CDR1配列、配列番号9に示される軽鎖CDR3配列、配列番号13に記載の軽鎖CDR2配列、配列番号17に記載の軽鎖CDR1配列、
のセットのうち一つから選択される重鎖及び軽鎖CDRのセットを含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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