TW202241497A

TW202241497A - 針對SARS-CoV-2棘蛋白之抗體雞尾酒療法

Info

Publication number: TW202241497A
Application number: TW111100250A
Authority: TW
Inventors: 馬修Ｋ羅賓森; 珮佛尼奇丁; 邁可約翰墨林; 吉爾連迪姆奇歐; 瑞霍瓦恩斯基; 約翰Ｐ道林
Original assignee: 美商伊米若梅有限公司
Priority date: 2021-01-05
Filing date: 2022-01-04
Publication date: 2022-11-01
Also published as: WO2022150809A1; US20220235118A1; US11834493B2; US20240067704A1; EP4274608A1

Abstract

本文提供可用於治療個體之SARS-CoV-2感染的抗體。本文亦提供包含一或多種抗體之組合物、包含投與一或多種抗體之治療方法以及包含一或多種抗體之套組。

Description

針對SARS-CoV-2棘蛋白之抗體雞尾酒療法

本發明係關於用於治療SARS-CoV-2感染之抗體。

自於2019年底在中國武漢出現[Zhou等人2020]以來，嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)病毒的長期傳播已造成近百年來最具破壞性之全球衛生挑戰之一[Nature Editorial 2020, Morens及Fauci 2020, Chakraborty及Maity 2020]。全球確證病例超過2.89億且死亡超過543萬人，該病毒仍對科學界構成巨大挑戰，因此成為一場前所未有之社會經濟災難且給全世界醫療系統帶來沈重負擔。感染SARS-CoV-2會導致無數病症[Berlin等人2020]，統稱為COVID-19 [3]。雖然大部分感染病毒之個體能夠產生高效抗病毒反應，但許多人之抗病毒體液反應將不足以保護其免受潛在致命之感染。因此，在全球社會為下一次感染及死亡率高峰做準備之際，從未如此迫切地需要研發重現高效抗病毒反應以抗擊日益嚴重之健康危機的有效治療劑。

2020年10月底，在首次鑑別病毒後僅11個月，Clinicaltrials.gov資料庫列入了針對SARS-CoV-2感染患者之超過3500項不同臨床試驗活動。從評估現有藥物到使用康復患者之恢復期血漿，再到使用針對病毒S蛋白之特異性疫苗及抗體，此等工作存在顯著差異性。尚不清楚是否將會存在經證明對所有COVID-19患者群體一致有效的預防病毒感染或加速病毒清除的單一方法。

SARS-CoV-2基因體RNA含有大型病毒複製酶基因、在其5'端編碼非結構蛋白之基因以及在其3'端編碼四種主要結構蛋白及多種輔助蛋白的區。結構蛋白包括棘或表面糖蛋白(S)、膜蛋白(M)、包膜蛋白(E)及核衣殼蛋白(N) [Fehr及Perlman 2015]。膜表面糖蛋白S由兩個亞單元S1及S2組成，該等亞單元分別介導病毒與宿主受體ACE2之結合及宿主細胞膜融合。S1亞單元含有受體結合域(RBD)，其與ACE2直接相互作用且為當前臨床試驗中多種中和抗體之目標[Lan等人2020、Robbiani等人2020]。絕大多數正在進行的工作均以S蛋白為目標。針對S蛋白之被動(治療性抗體)及主動(疫苗)方法均有望促進疫苗中和，亦即抑制病毒進入健康細胞。不幸的是，S蛋白已發生突變，包括疾病控制中心(CDC)已在病毒變異株中鑑別到的突變，有證據表明此等病毒變異株的傳播性增加、住院率及/或死亡率提高、在先前感染或疫苗接種期間產生的抗體之中和作用顯著降低、治療或疫苗之有效性降低或診斷性偵測失效。視為受關注變異株之此等病毒變異株包括SARS-CoV-2之Alpha (U.K./B.1.1.7)變異株、SARS-CoV-2之Beta (南非/B.1.351)變異株、SARS-CoV-2之Gamma (巴西/P.1)變異株、SARS-CoV-2之Delta (印度/B.1.617.2)變異株、B.1.617 (L452R/E484Q)變異株、Epsilon (加利福尼亞州/B.1.429/427、紐約/B.1.526/526.1)變異株、SARS-CoV-2之UK/奈及利亞(B.1.525)變異株、SARS-CoV-2之巴西(P.2)變異株、SARS-CoV-2之lambda (C.37)變異株或SARS-CoV-2之Omicron(Omicron)(B.1.1.529)變異株。另外，CDC已鑑別出受關注之變異株，其經定義為具有預測會影響傳播、診斷、治療或免疫逃避之特定遺傳標記物。資料亦證實，此等受關注之變異株引起病例比例增加或爆發，但其在美國或其他國家之流行度有限(https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/cases-updates/variant-surveillance/variant-info.html#Concern)。

本文描述的研究使用能夠自初代人類B細胞產生大型穩定融合瘤文庫的方法闡明了恢復期患者的記憶B細胞抗體反應。先前已使用此方法鑑別來自感染天然小兒麻痹病毒(PV)之恢復期患者、進行經口PV疫苗接種及不活化PV加強健康個體的一組單株抗體[Puligedda等人2014、Puligedda等人2017、Puligedda等人2020]，且最近使用來自阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease)患者之記憶B細胞[Levites等人2015]產生了來自融合瘤文庫的具有抗生物膜活性之抗類澱粉蛋白抗體[Tursi等人2020]。

融合瘤文庫係自COVID-19恢復期血液供體之記憶B細胞產生，基於該等供體針對SARS-CoV-2病毒之IgG抗體之高滴度，該等供體有資格捐獻恢復期血漿。來源於彼等文庫之單株抗體係基於其與在基於細胞及基於可溶性蛋白之篩選中用作目標的多種SARS-CoV-2蛋白之一的選擇性結合而進行選擇。此等抗體之特徵化顯露對多種病毒抗原之廣泛反應。不到一半之抗體係針對S蛋白，而剩餘抗體係針對包括N蛋白及ORF編碼蛋白之其他病毒蛋白。即使該等抗體針對高度多樣化之SARS-CoV-2抗原，其特徵通常在於具有水準可變之體細胞超突變(SHM)以及VH及VL基因使用多樣性。已在一系列測試中成功確認針對參考病毒株(例如USA/WA_CDC-WA1/2020)以及包括所關注CDC變異株之多種變異株的抗棘蛋白抗體之功能特性，該等測試範圍涵蓋假病毒及活病毒分離株兩者之體外中和至COVID-19倉鼠模型中之體內中和活動。鑑別出三種抗棘蛋白抗體在呈雞尾酒一起混合時展現針對彼等變異株之組合效應。此等研究表明，無偏差地查詢COVID-19患者B細胞組庫是鑑別具有所需結合與功能特性之特定抗病毒抗體及抗體混合物的有效方法。可重組地產生以此方式鑑別及特徵化之抗體，以得到解決COVID-19大流行之治療性或預防性產品。抗體可迅速自恢復期患者鑑別及特徵化表明了此平台可成為對未來大流行做出迅速反應的有用組成部分。

本文提供組合物，其至少包含特異性結合於SARS-CoV-2之棘蛋白之不同抗原決定基的第一及第二重組抗體，其中該第一抗體結合於該棘蛋白之ACE2受體結合位點中之抗原決定基，且該第二抗體結合於該棘蛋白之該ACE2受體結合位點外之抗原決定基。

本文亦提供組合物，其至少包含特異性結合於SARS-CoV-2之棘蛋白之不同抗原決定基的第一及第二抗體，其中該第一抗體經由非ACE2依賴性機制中和SARS-CoV-2，且該第二抗體經由ACE2依賴性機制中和SARS-CoV-2，其中該第一及第二抗體為重組抗體。

在一些實施例中，該組合物進一步包含第三抗體，該第三抗體在不同於該第一及第二抗體之抗原決定基處特異性結合於SARS-CoV-2之該棘蛋白。在一些實施例中，該第三抗體結合於該棘蛋白之該ACE2受體結合位點外的抗原決定基。在一些實施例中，該第三重組抗體經由ACE2依賴性機制中和SARS-CoV-2。

本文亦提供一種結合SARS-CoV-2棘蛋白之抗體或其抗原結合片段，其包含：

包含SEQ ID NO: 1中所闡述之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)之HCDR1、HCDR2及HCDR3，以及包含SEQ ID NO: 2中所闡述之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)之LCDR1、LCDR2及LCDR3；

包含SEQ ID NO: 3中所闡述之胺基酸序列的重鏈可變區之HCDR1、HCDR2及HCDR3，以及包含SEQ ID NO: 4中所闡述之胺基酸序列的LCVR之LCDR1、LCDR2及LCDR3；

包含SEQ ID NO: 5中所闡述之胺基酸序列的HCVR之HCDR1、HCDR2及HCDR3，以及包含SEQ ID NO: 6中所闡述之胺基酸序列的LCVR之LCDR1、LCDR2及LCDR3；

包含SEQ ID NO: 7中所闡述之胺基酸序列的HCVR之HCDR1、HCDR2及HCDR3，以及包含SEQ ID NO: 8中所闡述之胺基酸序列的LCVR之LCDR1、LCDR2及LCDR3；

包含SEQ ID NO: 9中所闡述之胺基酸序列的重鏈可變區之HCDR1、HCDR2及HCDR3，以及包含SEQ ID NO: 10中所闡述之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)之LCDR1、LCDR2及LCDR3；

包含SEQ ID NO: 11中所闡述之胺基酸序列的HCVR之HCDR1、HCDR2及HCDR3，以及包含SEQ ID NO: 12中所闡述之胺基酸序列的LCVR之LCDR1、LCDR2及LCDR3；

包含SEQ ID NO: 13中所闡述之胺基酸序列的HCVR之HCDR1、HCDR2及HCDR3，以及包含SEQ ID NO: 14中所闡述之胺基酸序列的LCVR之LCDR1、LCDR2及LCDR3；

包含SEQ ID NO: 15中所闡述之胺基酸序列的HCVR之HCDR1、HCDR2及HCDR3，以及包含SEQ ID NO: 16中所闡述之胺基酸序列的LCVR之LCDR1、LCDR2及LCDR3；

包含SEQ ID NO: 17中所闡述之胺基酸序列的HCVR之HCDR1、HCDR2及HCDR3，以及包含SEQ ID NO: 18中所闡述之胺基酸序列的LCVR之LCDR1、LCDR2及LCDR3；

包含SEQ ID NO: 19中所闡述之胺基酸序列的HCVR之HCDR1、HCDR2及HCDR3，以及包含SEQ ID NO: 20中所闡述之胺基酸序列的LCVR之LCDR1、LCDR2及LCDR3；

包含SEQ ID NO: 21中所闡述之胺基酸序列的HCVR之HCDR1、HCDR2及HCDR3，以及包含SEQ ID NO: 22中所闡述之胺基酸序列的LCVR之LCDR1、LCDR2及LCDR3；

包含SEQ ID NO: 23中所闡述之胺基酸序列的HCVR之HCDR1、HCDR2及HCDR3，以及包含SEQ ID NO: 24中所闡述之胺基酸序列的LCVR之LCDR1、LCDR2及LCDR3；或

包含SEQ ID NO: 25中所闡述之胺基酸序列的HCVR之HCDR1、HCDR2及HCDR3，以及包含SEQ ID NO: 26中所闡述之胺基酸序列的LCVR之LCDR1、LCDR2及LCDR3。

在一些實施例中，該抗體包含：

包含SEQ ID NO: 1中所闡述之胺基酸序列的HCVR，及包含SEQ ID NO: 2中所闡述之胺基酸序列的LCVR；

包含SEQ ID NO: 3中所闡述之胺基酸序列的HCVR，及包含SEQ ID NO: 4中所闡述之胺基酸序列的LCVR；

包含SEQ ID NO: 5中所闡述之胺基酸序列的HCVR，及包含SEQ ID NO: 6中所闡述之胺基酸序列的LCVR；

包含SEQ ID NO: 7中所闡述之胺基酸序列的HCVR，及包含SEQ ID NO: 8中所闡述之胺基酸序列的LCVR；

包含SEQ ID NO: 9中所闡述之胺基酸序列的HCVR，及包含SEQ ID NO: 10中所闡述之胺基酸序列的LCVR；

包含SEQ ID NO: 11中所闡述之胺基酸序列的HCVR，及包含SEQ ID NO: 12中所闡述之胺基酸序列的LCVR；

包含SEQ ID NO: 13中所闡述之胺基酸序列的HCVR，及包含SEQ ID NO: 14中所闡述之胺基酸序列的LCVR；

包含SEQ ID NO: 15中所闡述之胺基酸序列的HCVR，及包含SEQ ID NO: 16中所闡述之胺基酸序列的LCVR；

包含SEQ ID NO: 17中所闡述之胺基酸序列的HCVR，及包含SEQ ID NO: 18中所闡述之胺基酸序列的LCVR；

包含SEQ ID NO: 19中所闡述之胺基酸序列的HCVR，及包含SEQ ID NO: 20中所闡述之胺基酸序列的LCVR；

包含SEQ ID NO: 21中所闡述之胺基酸序列的HCVR，及包含SEQ ID NO: 22中所闡述之胺基酸序列的LCVR；

包含SEQ ID NO: 23中所闡述之胺基酸序列的HCVR，及包含SEQ ID NO: 24中所闡述之胺基酸序列的LCVR；或

包含SEQ ID NO: 25中所闡述之胺基酸序列的HCVR，及包含SEQ ID NO: 26中所闡述之胺基酸序列的LCVR。

在一些實施例中，本文提供一種結合SARS-CoV-2棘蛋白之抗體或其抗原結合片段，其包含：

VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:55之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:56之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:57之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:58之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:59之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:60之LCDR3；

VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:61之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:62之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:63之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:64之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:65之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:66之LCDR3；

VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:67之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:68之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:69之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:70之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:71之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:72之LCDR3；或

VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:109之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:110之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:111之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:112之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:113之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:114之LCDR3。

在一些實施例中，該抗體為Fc IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgD、IgA1、IgA2或IgE同型。如請求項9之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為IgG1。在一些實施例中，該IgG1為G1m1或nG1m1異型。在一些實施例中，該抗體包含人類IgM之免疫球蛋白Fc區或其片段。在一些實施例中，該抗體為全人類抗體。在一些實施例中，該抗體為全長抗體。

在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段：抑制SARS-CoV-2病毒與宿主ACE2受體之結合；固定SARS-CoV-2病毒之補體；引發SARS-CoV-2病毒之吞噬作用；或其任何組合。

在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段的結合藉由阻斷SARS-CoV-2病毒之受體結合域(RBD)與ACE2受體之結合而中和該病毒。在一些實施例中，該抗體經分離。

本文亦提供一種組合物，其包含本文提供之抗體。在一些實施例中，該組合物包含本文提供之該等抗體中之兩者、三者或四者。

在一些實施例中，該組合物包含：

a) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:55之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:56之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:57之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:58之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:59之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:60之LCDR3，以及

第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:61之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:62之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:63之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:64之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:65之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:66之LCDR3；

b) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:55之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:56之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:57之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:58之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:59之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:60之LCDR3，以及

第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:67之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:68之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:69之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:70之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:71之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:72之LCDR3；

c) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:55之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:56之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:57之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:58之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:59之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:60之LCDR3，以及

第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:109之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:110之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:111之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:112之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:113之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:114之LCDR3；

d) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:61之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:62之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:63之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:64之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:65之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:66之LCDR3，以及

e) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:61之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:62之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:63之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:64之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:65之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:66之LCDR3，以及

第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:109之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:110之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:111之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:112之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:113之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:114之LCDR3；或

f) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:67之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:68之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:69之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:70之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:71之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:72之LCDR3，以及

第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:109之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:110之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:111之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:112之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:113之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:114之LCDR3。

在一些實施例中，本文提供一種組合物，其包含：

a) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:55之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:56之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:57之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:58之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:59之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:60之LCDR3，

第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:61之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:62之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:63之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:64之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:65之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:66之LCDR3，以及

第三抗體，該第三抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:67之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:68之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:69之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:70之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:71之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:72之LCDR3；

b) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:55之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:56之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:57之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:58之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:59之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:60之LCDR3，

第三抗體，該第三抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:109之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:110之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:111之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:112之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:113之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:114之LCDR3；或

c) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:61之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:62之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:63之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:64之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:65之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:66之LCDR3，以及

第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:67之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:68之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:69之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:70之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:71之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:72之LCDR3，以及

第三抗體，該第三抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:109之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:110之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:111之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:112之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:113之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:114之LCDR3。

在一些實施例中，本文提供一種組合物，其包含：

第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:55之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:56之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:57之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:58之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:59之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:60之LCDR3，

第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:61之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:62之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:63之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:64之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:65之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:66之LCDR3，

第三抗體，該第三抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:67之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:68之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:69之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:70之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:71之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:72之LCDR3，以及

第四抗體，該第四抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:109之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:110之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:111之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:112之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:113之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:114之LCDR3。

在一些實施例中，該第一與該第二重組抗體之間的比率為約1 : 1。在一些實施例中，該第一、第二與第三抗體之間的比率為約1 : 1 : 1。在一些實施例中，該第一、第二、第三與第四抗體之間的比率為約1 : 1 : 1: 1。在一些實施例中，相對於組合物對USA/WA_CDC-WA1/2020 SARS-CoV-2之中和，該組合物中和SARS-CoV-2之以下變異株中之一或多者的至少50%：U.K. B.1.1.7；南非B.1.351；巴西P.1；OmicronB.1.1.529變異株；及加利福尼亞州B.1.429/427。在一些實施例中，相對於組合物對USA/WA_CDC-WA1/2020 SARS-CoV-2之中和，該組合物中和SARS-CoV-2之以下變異株中之一或多者的約100%：U.K. B.1.1.7；南非B.1.351；巴西P.1；OmicronB.1.1.529變異株；及加利福尼亞州B.1.429/427。

在一些實施例中，該組合物進一步包含醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。

本文亦提供治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的方法，其包含投與經由非ACE2依賴性機制中和SARS-CoV-2的第一抗體及經由ACE2依賴性機制中和SARS-CoV-2的第二抗體。在一些實施例中，該方法包含向該個體投與本文提供之組合物或抗體。在一些實施例中，該方法包含投與該等抗體中之兩者、三者或四者。

在一些實施例中，本文提供一種治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的方法，其包含投與：

本文亦提供一種治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的方法，其包含投與：

在一些實施例中，本文提供一種治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的方法，其包含投與：第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:55之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:56之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:57之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:58之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:59之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:60之LCDR3，

在一些實施例中，向有需要之個體投與該抗體或組合物包含向該個體體內皮下、靜脈內、鼻內或肌肉內投與該組合物。

在一些實施例中，該方法係用於治療SARS-CoV-2感染。

本文亦提供用於治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的套組，其包含特異性結合於SARS-CoV-2之棘蛋白且經由非ACE2依賴性機制中和SARS-CoV-2的第一抗體以及特異性結合於SARS-CoV-2之棘蛋白且經由ACE2依賴性機制中和SARS-CoV-2的第二抗體。

在一些實施例中，該套組包含本文提供之該等抗體中之兩者、三者或四者。

在一些實施例中，本文提供一種治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的套組，其包含：

本文亦提供一種治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的套組，其包含：

第三抗體，該第三抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:67之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:68之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:69之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:70之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:71之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:72之LCDR3，以及第四抗體，該第四抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:109之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:110之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:111之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:112之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:113之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:114之LCDR3。

在一些實施例中，該套組包含根據本文提供之方法使用之說明書。

在一些實施例中，該SARS-CoV-2病毒為SARS-CoV-2變異株。

在一些實施例中，該抗體或組合物以大致同等之功效治療或預防SARS-CoV-2變異株或非變異株感染。在一些實施例中，該SARS-CoV-2變異株為SARS-CoV-2之U.K. (B.1.1.7)變異株、SARS-CoV-2之南非(B.1.351)變異株、SARS-CoV-2之加利福尼亞州(B.1.429)變異株、SARS-CoV-2之加利福尼亞州(B.1.427)變異株、SARS-CoV-2之巴西(P.1)變異株、SARS-CoV-2之紐約(B.1.526)變異株、SARS-CoV-2之紐約(B.1.526.1)變異株、SARS-CoV-2之UK/奈及利亞(B.1.525)變異株、SARS-CoV-2之巴西(P.2)變異株或Omicron(B.1.1.529)變異株。

在一些實施例中，本文描述之發明包括至少含有第一及第二重組抗SARS-CoV-2抗體的抗體組合物，該等抗SARS-CoV-2抗體結合SARS-CoV-2之不同抗原決定基，其中該等抗體中之至少一者係選自由以下組成之群： (a) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 5中所闡述之胺基酸序列中所闡述之重鏈可變區(HCVR)或其片段，及如SEQ ID NO: 6中所闡述之胺基酸序列中所闡述之輕鏈可變區(LCVR)或其片段； (b) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 3中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 4中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (c) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 1中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 2中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (d) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 7中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 8中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (e) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 9中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 10中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (f) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 11中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 12中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (g) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 13中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 14中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (h) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 15中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 16中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (i) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 17中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 18中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (j) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 19中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 20中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (k) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 21中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 22中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (l) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 23中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 24中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (m) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 25中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 26中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (n) 包含以下之抗ORF3a抗體：如SEQ ID NO: 27中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 28中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (o) 包含以下之抗膜蛋白抗體：如SEQ ID NO: 29中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 30中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (p) 包含以下之抗核衣殼蛋白抗體：如SEQ ID NO: 31中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 32中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (q) 包含以下之抗核衣殼蛋白抗體：如SEQ ID NO: 33中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 34中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (r) 包含以下之抗核衣殼蛋白抗體：如SEQ ID NO: 35中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 36中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (s) 包含以下之抗ORF8抗體：如SEQ ID NO: 37中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 38中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段；以及 (t) 包含以下之抗ORF8抗體：如SEQ ID NO: 39中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 40中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段。

本發明之組合物中對不同抗原決定基(亦即，第一、第二、第三、第四、第五、第六抗原決定基等等)具特異性的抗體或其抗原結合片段之間的莫耳比或重量比之範圍一般為約(1 : 10)至(10 : 1)，但不限於此揭示範圍。相應地，舉例而言，第一與第二抗體之間的莫耳比或重量比可為1 : 1，或第一、第二與第三抗體之間為1 : 1 : 1，或第一、第二、第三與第四抗體之間為1 : 1 : 1 : 1。

本發明之抗體組合物可有效中和非變異及變異SARS-CoV-2。舉例而言，相對於組合物對USA/WA_CDC-WA1/2020 SARS-CoV-2之中和，組合物可中和SARS-CoV-2之一或多種以下變異株之病毒負荷量的至少50%、60%、70%、80%、90%或100%：U.K. (alpha，B.1.1.7)；南非(beta，B.1.351)；巴西(gamma，P.1)；印度(delta，B.1.617.2)；及加利福尼亞州(epsilon，B.1.429/427)。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張2021年1月5日申請之美國臨時申請案第63/134,159號、2021年2月16日申請之美國臨時申請案第63/150,070號、2021年4月23日申請之美國臨時申請案第63/178,848號、2021年7月12日申請之美國臨時申請案第63/220,881號、2021年8月24日申請之美國臨時申請案第63/236,479號、2021年10月22日申請之美國臨時申請案第63/270,665號及2021年12月1日申請之美國臨時申請案第63/284,963號的優先權權益，該等申請案中之每一者之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。

本文描述對嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)病毒具特異性之抗體。此等抗體可用於藉由防止病毒感染新宿主細胞而中和SARS-CoV-2。因此，本文揭示之發明亦係關於含有本發明之一或多種抗體的醫藥組合物，且係關於預防或治療有需要之個體之SARS-CoV-2感染的方法。因此，本文揭示之發明亦係關於向有需要之個體投與本發明之抗體組合物的方法。

在一些實施例中，本文提供之抗體、組合物及套組歸因於特定新穎特性而尤其有效地治療及/或預防SARS-CoV-2。在一些實施例中，本文提供在多個不同位置、例如在多個非重疊抗原決定基處結合於棘蛋白的抗體。此為有益的，因為SARS-CoV-2變異株可在棘蛋白中具有一或多個突變以逃避免疫系統。因此，提供多種結合於棘蛋白中之多個不同位置的抗體可允許結合及中和此等變異株。

此外，本文提供之抗體中的一些結合於棘蛋白中之ACE2結合位點，而其他抗體結合在ACE2結合位點外部。在不受理論束縛之情況下，提供可組合提供更有效SARS-CoV-2治療的多種抗體，其中一些靶向ACE2結合位點，且一些靶向ACE2結合位點外部之區域。

因此，在一些實施例中，本文提供一種治療或預防SARS-CoV-2之方法，其包含投與多種結合於棘蛋白上之非重疊抗原決定基的抗體。在一些實施例中，該方法包含投與結合於棘蛋白之ACE2結合位點的抗體及結合於棘蛋白之ACE2結合位點外之抗原決定基的抗體。在一些實施例中，該方法包含投與經由ACE2依賴性機制中和SARS-CoV-2的抗體及經由非ACE2依賴性機制中和SARS-CoV-2的抗體。

在一些實施例中，本文提供一種組合物，其包含結合於棘蛋白之非重疊抗原決定基的抗體。在一些實施例中，該組合物包含結合於棘蛋白之ACE2結合位點的抗體及結合於棘蛋白之ACE2結合位點外之抗原決定基的抗體。在一些實施例中，該組合物包含經由ACE2依賴性機制中和SARS-CoV-2的抗體及經由非ACE2依賴性機制中和SARS-CoV-2的抗體。

在一些實施例中，本文提供一種套組，其包含結合於棘蛋白之非重疊抗原決定基的抗體。在一些實施例中，該套組包含結合於棘蛋白之ACE2結合位點的抗體及結合於棘蛋白之ACE2結合位點外之抗原決定基的抗體。在一些實施例中，該套組包含經由ACE2依賴性機制中和SARS-CoV-2的抗體及經由非ACE2依賴性機制中和SARS-CoV-2的抗體。

在一些態樣中，本文提供一種抗體，其以高親和力結合於包含突變棘蛋白之SARS-CoV-2變異株。在一些實施例中，突變棘蛋白導致棘蛋白預裂解(亦即，在結合宿主細胞之表面前裂解)或更易於在結合於宿主細胞時裂解。在一些實施例中，此等變異株與較快病毒傳播相關，因此突顯出本文提供之抗體在治療及預防SARS-CoV-2感染方面之效用。

本發明之抗體通常為單株抗體，意謂抗體係由單一純系B淋巴球群體、純系融合瘤細胞群體或已轉染單一抗體之基因或其部分的純系細胞群體產生。單株抗體係由熟習此項技術者已知之方法，例如藉由自骨髓瘤細胞與免疫淋巴細胞之融合體製得雜交抗體形成細胞來產生。

本發明之抗體亦可為「抗原結合片段」。抗原結合片段係指結合抗原或與完整抗體競爭(亦即，與其來源完整抗體競爭)進行抗原結合(亦即，與SARS-CoV-2之抗原決定基特異性結合)的免疫球蛋白或抗體之多肽片段。如本文所用，術語抗體分子之「片段」包括抗體之抗原結合片段，例如抗體輕鏈可變域(VL)、抗體重鏈可變域(VH)、單鏈抗體(scFv)、F(ab')2片段、Fab片段、Fd片段、Fv片段及單域抗體片段(DAb)。片段可例如經由完整或完全抗體或抗體鏈之化學或酶處理或藉由重組方式獲得。作為根據本發明所考慮之抗體的免疫球蛋白變體之實例包括單域抗體(諸如VH域抗體)、Fab片段、Fab'片段、F(ab)' ₂片段、單鏈Fv蛋白(「scFv」)及二硫鍵穩定Fv蛋白(「dsFv」)。VH單域抗體為由重鏈可變域組成之免疫球蛋白片段。Fab片段含有單價抗原結合免疫球蛋白片段，其可藉由木瓜蛋白酶消化完整抗體以得到完整輕鏈及一個重鏈之部分而產生。類似地，Fab'片段亦含有單價抗原結合免疫球蛋白片段，其可藉由胃蛋白酶消化完整抗體、接著還原以得到完整輕鏈及重鏈部分而產生。每免疫球蛋白分子獲得兩個Fab'片段。(Fab') ₂片段為兩個Fab'片段之二聚體，其可藉由用胃蛋白酶處理完整抗體而無需後續還原來獲得，因此Fab'單體仍由兩個二硫鍵保持在一起。Fv片段為含有呈兩個鏈表現之單鏈可變區及重鏈可變區的基因工程片段。諸如scFv片段之單鏈(「sc」)抗體為含有由適合多肽連接子連接為基因融合單鏈分子之輕鏈V _L區、重鏈V _H區的基因工程分子。諸如scFV ₂抗體之單鏈抗體二聚體為scFV之二聚體，且亦可稱為「微型抗體(miniantibody)」。dsFvs變體亦可含有免疫球蛋白V _L區及V _H區，但該等鏈已突變引入二硫鍵以使鏈結合穩定。

熟習此項技術者將認識到，可產生抗體之保守型變體。此等用於諸如dsFv片段或scFv片段之抗體片段中的保守型變體將保留V _H與V _L區之間正確摺疊及穩定化所需的關鍵胺基酸殘基，且將保留殘基之電荷特徵以便維持分子之低pl及低毒性。

本發明之抗體通常為「人類」抗體，其亦可稱作「完全人類」抗體。一般將具有來自人類免疫球蛋白之人類架構區及CDR的抗體視為人類或人類化抗體。舉例而言，人類或人類化抗體可含有來自同一來源人類重鏈或人類輕鏈胺基酸序列或兩者之抗體架構及CDR。或者，架構區可來源於一種人類抗體，且經工程改造而包括來自不同人類抗體之CDR。

根據本發明之抗體亦可包含「經標記」免疫球蛋白CH3域以有助於針對內源性抗體背景之生物偵測。更特定而言，經標記CH3域為已併入源於人類IgG之CH3域之AB、EF或CD結構環中之一或多者中的異源性抗原決定基。舉例而言，CH3標籤可併入IgG1子類抗體、包括IgG2、IgG3及IgG4之其他人類IgG子類之結構背景中。經抗原決定基標記之CH3域亦稱作「CH3支架」，可併入具有一般呈免疫球蛋白Fc部分之重鏈恆定區的任何本發明抗體中。CH3支架標籤及將其併入抗體中的方法之實例揭示於國際專利申請案第PCT/US2019/032780號中。用於偵測經抗原決定基標記之CH3支架的抗體及包含經抗原決定基標記之CH3支架的本發明抗體在本文中一般稱作「偵測抗體(detector antibody)」。

本發明之一些抗體可描述為「經分離」抗體或其「經分離」抗原結合片段。經分離抗體或其抗原結合片段已實質上自諸如細胞、蛋白質或胞器之其他生物組分環境分離或純化。通常，經分離抗體或其抗原結合片段係藉由涉及至少一個純化步驟之製程製備，但術語「經分離」無意指完全不存在此類生物分子，或指不存在水、緩衝液或鹽，或指包括本發明抗體或抗原結合片段之醫藥調配物之組分。

在本發明之一些實施例中，抗體或其抗原結合片段對SARS-CoV-2之棘蛋白(S)具有特異性。因此，在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段可結合棘蛋白之S1亞單元，而在另一實施例中，抗體或其抗原結合片段結合S2亞單元。此外，一些抗體或其抗原結合片段結合於S蛋白之受體結合域(RBD)，而本發明之其他抗體結合於S蛋白之非RBD抗原決定基。在某些實施例中，本發明之RBD結合抗體或其抗原結合片段可結合S蛋白之RBD之可溶形式。本發明之一些抗體或抗原結合片段結合於RBD上之抗突變漂變位點。舉例而言，在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段結合於RBD的Greaney等人(2021)描述為「E465區塊(E465 patch)」之該位點處或近旁。

事實上，在本發明之結合棘蛋白之抗體當中，一些抗體結合於高度保守型抗原決定基。因此，本發明之抗體或抗原結合片段與SARS-CoV-2棘蛋白之高度保守型位點之結合不會被棘蛋白中與以下SARS-Cov-2變異株相關之點突變影響：SARS-CoV-2之Alpha (U.K./B.1.1.7)變異株、SARS-CoV-2之Beta (南非/B.1.351)變異株、SARS-CoV-2之Gamma (巴西/P.1)變異株、SARS-CoV-2之Delta (印度/B.1.617.2)變異株、B.1.617 (L452R/E484Q)變異株、Epsilon (加利福尼亞州/B.1.429/427、紐約/B.1.526/526.1)變異株、SARS-CoV-2之UK/奈及利亞(B.1.525)變異株、SARS-CoV-2之巴西(P.2)變異株、SARS-CoV-2之lambda (C.37)變異株或SARS-CoV-2之Omicron(B.1.1.529)變異株。

在本發明之某些實施例中，經分離抗體或其抗原結合片段含有表1中描述的重鏈可變區(HCVR)及輕鏈可變區(LCVR)。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其包含表1中描述的重鏈可變區(HCVR)及輕鏈可變區(LCVR)之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其包含表1中所闡述之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3。在一些實施例中，CDR係使用Kabat、Chothia或接觸(cotnact)系統確定。在一些實施例中，CDR係如表1中所闡述使用North等人J.M.B 406(8):228-56 (2011)中所描述之系統確定。表1

序列名稱	結合	描述	胺基酸序列	SEQ ID No.
PR193_00018_HC (來源於IMM200184)	S RBD	IMM200184抗體之VH	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSASGFTFSSFWMSWVRQAPGKGLEWVATIREDGSEKYYVDSVKGRFSISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSKWLRGSFDYWGQGTLVTVSS	1
PR193_00018_LC (來源於IMM200184)	S RBD	IMM200184抗體之VL	NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTRRSGSIASNYVQWYQQRPGSAPTTVIYEDNQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLQTEDEADYYCQSYDSSNPPGASWVFGGGTKLTVL	2
PR194_00232_HC (來源於IMM20190)	S RBD	IMM20190抗體之VH	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSASGFTVSSNYMSWVRQAPRKGLEWVSVIYAGGSTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLLLQMNSLRAEDTAVYYCARDRGGYLDYWGQGTLVTVSS	3
PR194_00232_LC (來源於IMM20190)	S RBD	IMM20190抗體之VL	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKVPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQKYNSAPGLTFGGGTKVEIK	4
PR200_00622_HC (來源於IMM20253)	S RBD	IMM20253抗體之VH	QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCTASGFTFSTYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSSKHYAESVKGRFTISRDNSNNTLYLQMNRLRAEDTAVYYCARDGQPPGWGNYFDYWGQGTLVTVAS	5
PR200_00622_LC (來源於IMM20253)	S RBD	IMM20253抗體之VL	SYVLTQPPSVSVAPGKTARITCGGNGIGSKSVYWYQQKPGQAPEVVVYDDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDPWVFGGGTKLTVL	6
PR194_00453_HC	S RBD		QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSSSYWGWFRQPPGKGLGWIRSIYYSGSTYYNPSLKSRVTMSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARAKFSVWDNYRYPFDYWGQGILVTVSS	7
PR194_00453_LC	S RBD		QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLIYSNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVL	8
PR196_00109_b_HC	S 非RBD		QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYVQMNSLRAEDTAVYYCARERLEDTAMVNFLDYWGQGTLVTVSS	9
PR196_00109_b_LC	S 非RBD		SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDKLGHKYASWFQQRPGQSPVLVIYQDAKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWDSSTVVFGGGTKLTVL	10
PR196_00413_a_HC	S 非RBD		QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAITWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCASDYGDSPLGYWGQGTLVTVSS	11
PR196_00413_a_LC	S 非RBD		DIVMTQSPDSLAVSLGEPASINCTSSQSVLYSSNNKNFLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSAPLTFGGGTKVEIK	12
PR194_00292_HC	S 非RBD		QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSLSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEINHSGSTNHNPSLKSRVSISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARAWKYSSSWYSGGIYYGMDVWGQGTTVTVSS	13
PR194_00292_LC	S 非RBD		QSALTQPASVSGSPGQSITISCSGTSSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMIYEGTKRPSGVSNRFSSSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCCSYAGFSTWVFGGGTKLTVL	14
PR194_00364_b_HC	S 非RBD		EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFTFTTYTMNWVRQAPGKGLEWVSSISSTGLSIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDPSPTTIYYYYYMDVWGKGTTVTVSS	15
PR194_00364_b_LC	S 非RBD		QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGTYNLVSWYQHYPGKAPKLIIYEVSKRPSGVSDRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCCSYAGSTTGYVVFGGGTKLTVL	16
PR197_00647_HC	S 非RBD		QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLQWVTLISYDGGDKYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRTEDTAVYYCARDRPQTGDWFPPIPTGVLDVWGQGTTVTVSS	17
PR197_00647_LC	S 非RBD		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWFQQKPGKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSESGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYHSYPITFGQGTRLEIK	18
PR199_00255_HC (來源於IMM20279)	S RBD	IMM20279抗體之VH	QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSTYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYNGINKHYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMSSLRVEDTAVYYCARDWGTLTTLFDFWGQGTLVTVSS	19
PR199_00255_LC (來源於IMM20279)	S RBD	IMM20279抗體之VL	DIQMTQSPSSLSASVGERATITCRASQSISSHLNWYQQKPGKAPKFLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPPWTFGQGTKVEIK	20
PR199_00255_opt_HC	S RBD 最佳化		QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSTYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYNGINKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDWGTLTTLFDFWGQGTLVTVSS	21
PR199_00255_opt_LC	S RBD 最佳化		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSHLNWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPPWTFGQGTKVEIK	22
PR201_00151_HC	S RBD		RVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLNTSGMCVSWIRQPPGKALEWLARIDWDDDKYYSTSLETRLTISKDTSKNQVVLTMTNLDPVDTGTYYCARISIQSRGGGADYWGQGTLVTVSS	23
PR201_00151_LC	S RBD		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLHWYQQKSGKAPKLLIFVASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDSAAYYCQQSYSPPWTFGQGTKVEIK	24
PR194_00068_HC	S 非RBD		EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCSASGFTFTNYAMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKSTLFLQMNSLRAEDTAIYYCANSGPTGDLDYWGQGTLVTVSS	25
PR194_00068_LC	S 非RBD		SYELTQPPSVSVSPGQTTLSLTCSGDKLGNKYVCWYQQKPGQSPVLVIYQDTKRPSGIPERVSGSNSGDTATLTISGTQAMDEADYYCQAWDSSTAVFGGGTKLTVL	26
PR198_00478_HC	ORF3a		EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCTASGFTFNKAWMSWVRQPPGKGLEWVGRIQSKTDDETTDYAAPVKGRFIVSRDDSKNTLYLQMNSLKIEDTAIYYCTSRAHYGSGTSYTPFDYWGQGTLVTVSS	27
PR198_00478 LC	ORF3a		DIVMTQSPLSLPVTPGEQASISCRSSQSLLYSNGYNYLDWYLQKPGQSPRLLIYMGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQTLQTLFTFGPGTKVDIK	28
PR210_01029_λ_v1_HC	M		QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIAEIDHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCARTTSITIFGILVAGGHNCFDSWGQGTLVTVSS	29
PR210_01029_λ_v1_LC	M		QSALTQPASVSGSPGQSITISCSGTSSDVGNYDLVSWYQQHPGKAPKVMIYEVTKRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCCSYTSSGTFWVFGGGTKLTVL	30
PR197_00350_HC	NC		QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNYAINWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTTNYAQSFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAGYSSSWYRSTILSYYNYYGLDVWGQGTLVTVSS	31
PR197_00350_LC	NC		DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQAQQTSFGQGTKLEIK	32
PR210_01524_HC	NC		QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSDYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSYKYYADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMHSLRAEDTAVYYCARDGQWLRILDYWGQGTLVTVSS	33
PR210_01524_LC	NC		EIVLTQSPGTLSLSPGERVTLSCRASQSVRSSSLGWYQQKPGQAPRRLIFGASNRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQSGSSLFTFGQGTKLEIK	34
PR210_00852_HC	NC		QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGASISSTTYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIHYVGSTYYNSSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLGSVTAADTAVYYCTLSVAGTFYGLDVWGQGTTVTVSS	35
PR210_00852_LC	NC		DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPNLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPLTFGGGTKVEIK	36
PR199_00106_b_λ_HC	ORF8		EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFRNVWMNWVRQAPGKGLEWVGRIKSKTDGGTIDYAAPMKGRLIISRDDSKNMLYLQMSSLKTDDTAVYYCTTHSIRGFEIWGQGTMVTVSS	37
PR199_00106_b_λ_LC	ORF8		SYELTQPPSVSVSPGQTARITCSGDALPKQYAYWYQQKAGQAPVLVIYKDSERPSGIPGRFSGSTSGTTVTLTISGVQAEDEADYYCQSADSSGAPLVFGGGTKLTVL	38
PR199_00179_κ_HC	ORF8		EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRASGRVGSRFDYWGQGTLVTVSS	39
PR199_00179_κ_LC	ORF8		DIQMTQSPSSLSASVGERATLTCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPRVTFGQGTKVEIK	40
PR197_00705_HC	S RBD		QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGDSVSSGDYYWGWIRQHPGKGLEWIGYIYYTGRTFDNPSLKSRLTMSVDTSKNQFSVRLYSVTAADTAVYYCARARDSEGFSQYYFDYWGQGTLVTVSS	41
PR197_00705_LC	S RBD		DIQMTQSPSSLSASVGDKVNITCQASEDIDVYLSWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFAFTISSLQPEDVATYYCQQYDNLPTFGGGTKVEIK	42
PR194_00547_r_HC	S 非S1		QVQLVQSGAEVKKPGASVKISCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDISTSTAYMELRSLKSDDTAVYYCAREVWGAGYYFDYWGQGTLVTVSS	43
PR194_00547_r_LC	S 非S1		SYELTQPPSVSVSPGQTARITCSGDALPKQYAYWYQQKPGQAPVLVIYKDSERPSGIPERFSGSSSGTTVTLTISGVQAEDEADYYCQSADSSGTYVVFGGGTKLTVL	44
PR194_00195_HC	S 非S1		QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNYAINWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFRTANYAQKFQGRVTITADESTSTACMELSSLRFEDTAVYYCAREYSSSSGFYFDYWGQGTLVTVSS	45
PR194_00195_LC	S 非S1		QSALTQPASVSGSPGQSITISCSGTSSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMIYEGNKRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCCSYAGSSAWMFGGGTKLTVL	46
PR194_00292_HC	S 非RBD		QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSLSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEINHSGSTNHNPSLKSRVSISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARAWKYSSSWYSGGIYYGMDVWGQGTTVTVSS	47
PR194_00292_LC	S 非RBD		QSALTQPASVSGSPGQSITISCSGTSSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMIYEGTKRPSGVSNRFSSSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCCSYAGFSTWVFGGGTKLTVL	48
PR194_00591_HC	S 非S1		QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAVSGFIFSSHGMHWVRQAPGKGLEWMTVISYDGSKKHYADSVQGRFIISRDNSKNMVYLQMNDLRAEDTAVYYCAKDATYCDSITSWCARYSHMDVWGRGTSVTVSS	49
PR194_00591_LC	S 非S1		LRVWVSWTVDHHLTCSGASSDLGAYNYVSWYQQHPGKAPNLMIYDVNHRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQPEDEADYYCSSYTSRSTLVFGGGTRLTVL	50
PR196_00042_HC	S 非S1		QVQLQESGPGLVKPSDTLSLICTVSGGSIRSYYWSWIRQPPGKGLQWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCASYSGYDWGGFDYWGQGTLVTVSS	51
PR196_00042_LC	S 非S1		QSVLTQPPSASGTPGQRATISCSGSRSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLIYSDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAVSGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGPVFGGGTKLTVL	52
PR194_00448_HC	S 非S1		QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISNSNYYWGWVRQPPGKGLEWIGSLYYTGSTYYTPSLKSRVAMAVDTSKNLFSLKLSSVTAADTALYYCARLFSSGYYSPLYSFDYWGQGTLVTASS	53
PR194_00448_LC	S 非S1		SVSGSPGQSITISCTGTTSSDVGGYNFVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLRAEDEADYYCSSYTSSSTLIFGGGTKLTVL	54
PR193_00018_HC		IMM200184之 HCDR1	SASGFTFSSFWMS	55
PR193_00018_HC		IMM200184之 HCDR2	TIREDGSEKYYVD	56
PR193_00018_HC		IMM200184之 HCDR3	ARSKWLRGSFDY	57
PR193_00018_LC		IMM200184之 LCDR1	TRRSGSIASNYVQ	58
PR193_00018_LC		IMM200184之 LCDR2	YEDNQRPS	59
PR193_00018_LC		IMM200184之 LCDR3	QSYDSSNPPGASWV	60
PR194_00232_HC		IMM20190之 HCDR1	SASGFTVSSNYMS	61
PR194_00232_HC		IMM20190之 HCDR2	VIYAGGSTF	62
PR194_00232_HC		IMM20190之 HCDR3	ARDRGGYLDY	63
PR194_00232_LC		IMM20190之 LCDR1	RASQGISNYLA	64
PR194_00232_LC		IMM20190之 LCDR2	YAASTLQS	65
PR194_00232_LC		IMM20190之 LCDR3	QKYNSAPGLT	66
PR200_00622_HC		IMM20253之 HCDR1	TASGFTFSTYGMH	67
PR200_00622_HC		IMM20253之 HCDR2	VISYDGSSKH	68
PR200_00622_HC		IMM20253之 HCDR3	ARDGQPPGWGNYFDY	69
PR200_00622_LC		IMM20253之 LCDR1	GGNGIGSKSVY	70
PR200_00622_LC		IMM20253之 LCDR2	YDDSDRPS	71
PR200_00622_LC		IMM20253之 LCDR3	QVWDSSSDPWV	72
PR194_00453_HC		HCDR1	TVSGGSISSSSSYWG	73
PR194_00453_HC		HCDR2	SIYYSGSTY	74
PR194_00453_HC		HCDR3	ARAKFSVWDNYRYPFDY	75
PR194_00453_LC		LCDR1	SGSSSNIGSNTVN	76
PR194_00453_LC		LCDR2	YSNNQRPS	77
PR194_00453_LC		LCDR3	AAWDDSLNGWV	78
PR196_00109_b_HC		HCDR1	AASGFTFSNYGMH	79
PR196_00109_b_HC		HCDR2	VIWYDGSNKY	80
PR196_00109_b_HC		HCDR3	ARERLEDTAMVNFLDY	81
PR196_00109_b_LC		LCDR1	SGDKLGHKYAS	82
PR196_00109_b_LC		LCDR2	YQDAKRPS	83
PR196_00109_b_LC		LCDR3	QAWDSSTVV	84
PR196_00413_a_HC		HCDR1	KASGGTFSSYAIT	85
PR196_00413_a_HC		HCDR2	GIIPIFGTAN	86
PR196_00413_a_HC		HCDR3	ASDYGDSPLGY	87
PR196_00413_a_LC		LCDR1	TSSQSVLYSSNNKNFLA	88
PR196_00413_a_LC		LCDR2	YWASTRES	89
PR196_00413_a_LC		LCDR3	QQYYSAPLT	90
PR194_00292_HC		HCDR1	AVYGGSLSGYYWS	91
PR194_00292_HC		HCDR2	EINHSGSTN	92
PR194_00292_HC		HCDR3	ARAWKYSSSWYSGGIYYGMDV	93
PR194_00292_LC		LCDR1	SGTSSDVGSYNLVS	94
PR194_00292_LC		LCDR2	YEGTKRPS	95
PR194_00292_LC		LCDR3	CSYAGFSTWV	96
PR194_00364_b_HC		HCDR1	SASGFTFTTYTMN	97
PR194_00364_b_HC		HCDR2	SISSTGLSIY	98
PR194_00364_b_HC		HCDR3	ARDPSPTTIYYYYYMDV	99
PR194_00364_b_LC		LCDR1	TGTSSDVGTYNLVS	100
PR194_00364_b_LC		LCDR2	YEVSKRPS	101
PR194_00364_b_LC		LCDR3	CSYAGSTTGYVV	102
PR197_00647_HC		HCDR1	AASGFTFSSYAMH	103
PR197_00647_HC		HCDR2	LISYDGGDKY	104
PR197_00647_HC		HCDR3	ARDRPQTGDWFPPIPTGVLDV	105
PR197_00647_LC		LCDR1	RASQGISNYLA	106
PR197_00647_LC		LCDR2	YAASSLQS	107
PR197_00647_LC		LCDR3	QQYHSYPIT	108
PR199_00255_HC		IMM20279之 HCDR1	AASGFTFSTYGMH	109
PR199_00255_HC		IMM20279之 HCDR2	VIWYNGINKH	110
PR199_00255_HC		IMM20279之 HCDR3	ARDWGTLTTLFDF	111
PR199_00255_LC		IMM20279之 LCDR1	RASQSISSHLN	112
PR199_00255_LC		IMM20279之 LCDR2	YGASSLQS	113
PR199_00255_LC		IMM20279之 LCDR3	QQSYSTPPWT	114
PR199_00255_opt_HC		HCDR1	AASGFTFSTYGMH	115
PR199_00255_opt_HC		HCDR2	VIWYNGINKY	116
PR199_00255_opt_HC		HCDR3	ARDWGTLTTLFDF	117
PR199_00255_opt_LC		LCDR1	RASQSISSHLN	118
PR199_00255_opt_LC		LCDR2	YGASSLQS	119
PR199_00255_opt_LC		LCDR3	QQSYSTPPWT	120
PR201_00151_HC		HCDR1	TFSGFSLNTSGMCVS	121
PR201_00151_HC		HCDR2	RIDWDDDKY	122
PR201_00151_HC		HCDR3	ARISIQSRGGGADY	123
PR201_00151_LC		LCDR1	RASQSISSYLH	124
PR201_00151_LC		LCDR2	FVASTLQS	125
PR201_00151_LC		LCDR3	QQSYSPPWT	126
PR194_00068_HC		HCDR1	SASGFTFTNYAMS	127
PR194_00068_HC		HCDR2	TISGSGGSTY	128
PR194_00068_HC		HCDR3	ANSGPTGDLDY	129
PR194_00068_LC		LCDR1	SGDKLGNKYVC	130
PR194_00068_LC		LCDR2	YQDTKRPS	131
PR194_00068_LC		LCDR3	QAWDSSTAV	132
PR198_00478_HC		HCDR1	TASGFTFNKAWMS	133
PR198_00478_HC		HCDR2	RIQSKTDDETTD	134
PR198_00478_HC		HCDR3	TSRAHYGSGTSYTPFDY	135
PR198_00478 LC		LCDR1	RSSQSLLYSNGYNYLD	136
PR198_00478 LC		LCDR2	YMGSNRAS	137
PR198_00478 LC		LCDR3	MQTLQTLFT	138
PR210_01029_λ_v1_HC		HCDR1	AVYGGSFSGYYWS	139
PR210_01029_λ_v1_HC		HCDR2	EIDHSGSTN	140
PR210_01029_λ_v1_HC		HCDR3	ARTTSITIFGILVAGGHNCFDS	141
PR210_01029_λ_v1_LC		LCDR1	SGTSSDVGNYDLVS	142
PR210_01029_λ_v1_LC		LCDR2	MIYEVTKRPS	143
PR210_01029_λ_v1_LC		LCDR3	CSYTSSGTFWV	144
PR197_00350_HC		HCDR1	KASGGTFSNYAIN	145
PR197_00350_HC		HCDR2	GIIPIFGTTN	146
PR197_00350_HC		HCDR3	ARAGYSSSWYRSTILSYYNYYGLDV	147
PR197_00350_LC		LCDR1	RSSQSLLHSNGYNYLD	148
PR197_00350_LC		LCDR2	YLGSNRAS	149
PR197_00350_LC		LCDR3	MQAQQTS	150
PR210_01524_HC		HCDR1	AASGFTFSDYGMH	151
PR210_01524_HC		HCDR2	VIWYDGSYKY	152
PR210_01524_HC		HCDR3	ARDGQWLRILDY	153
PR210_01524_LC		LCDR1	RASQSVRSSSLG	154
PR210_01524_LC		LCDR2	FGASNRAT	155
PR210_01524_LC		LCDR3	QQSGSSLFT	156
PR210_00852_HC		HCDR1	TVSGASISSTTYYWG	157
PR210_00852_HC		HCDR2	SIHYVGSTY	158
PR210_00852_HC		HCDR3	TLSVAGTFYGLDV	159
PR210_00852_LC		LCDR1	RASQGISSWLA	160
PR210_00852_LC		LCDR2	YAASSLQS	161
PR210_00852_LC		LCDR3	QQANSFPLT	162
PR199_00106_b_λ_HC		HCDR1	AASGFTFRNVWMN	163
PR199_00106_b_λ_HC		HCDR2	RIKSKTDGGTID	164
PR199_00106_b_λ_HC		HCDR3	TTHSIRGFEI	165
PR199_00106_b_λ_LC		LCDR1	SGDALPKQYAY	166
PR199_00106_b_λ_LC		LCDR2	YKDSERPS	167
PR199_00106_b_λ_LC		LCDR3	QSADSSGAPLV	168
PR199_00179_κ_HC		HCDR1	AASGFTFSSYSMN	169
PR199_00179_κ_HC		HCDR2	SISSSSSYIY	170
PR199_00179_κ_HC		HCDR3	ARDRASGRVGSRFDY	171
PR199_00179_κ_LC		LCDR1	RASQSISSYLN	172
PR199_00179_κ_LC		LCDR2	YAASSLQS	173
PR199_00179_κ_LC		LCDR3	QQSYSTPRVT	174
PR197_00705_HC		HCDR1	TVSGDSVSSGDYYWG	175
PR197_00705_HC		HCDR2	YIYYTGRTF	176
PR197_00705_HC		HCDR3	ARARDSEGFSQYYFDY	177
PR197_00705_LC		LCDR1	QASEDIDVYLS	178
PR197_00705_LC		LCDR2	YDASNLET	179
PR197_00705_LC		LCDR3	QQYDNLPT	180
PR194_00547_r_HC		HCDR1	KASGYTFTSYGIS	181
PR194_00547_r_HC		HCDR2	WISAYNGNTN	182
PR194_00547_r_HC		HCDR3	AREVWGAGYYFDY	183
PR194_00547_r_LC		LCDR1	SGDALPKQYAY	184
PR194_00547_r_LC		LCDR2	YKDSERPS	185
PR194_00547_r_LC		LCDR3	QSADSSGTYVV	186
PR194_00195_HC		HCDR1	KASGGTFSNYAIN	187
PR194_00195_HC		HCDR2	GIIPIFRTAN	188
PR194_00195_HC		HCDR3	AREYSSSSGFYFDY	189
PR194_00195_LC		LCDR1	SGTSSDVGSYNLVS	190
PR194_00195_LC		LCDR2	YEGNKRPS	191
PR194_00195_LC		LCDR3	CSYAGSSAWM	192
PR194_00292_HC		HCDR1	AVYGGSLSGYYWS	193
PR194_00292_HC		HCDR2	EINHSGSTN	194
PR194_00292_HC		HCDR3	ARAWKYSSSWYSGGIYYGMDV	195
PR194_00292_LC		LCDR1	SGTSSDVGSYNLVS	196
PR194_00292_LC		LCDR2	YEGTKRPS	197
PR194_00292_LC		LCDR3	CSYAGFSTWV	198
PR194_00591_HC		HCDR1	AVSGFIFSSHGMH	199
PR194_00591_HC		HCDR2	VISYDGSKKH	200
PR194_00591_HC		HCDR3	AKDATYCDSITSWCARYSHMDV	201
PR194_00591_LC		LCDR1	SGASSDLGAYNYVS	202
PR194_00591_LC		LCDR2	YDVNHRPS	203
PR194_00591_LC		LCDR3	SSYTSRSTLV	204
PR196_00042_HC		HCDR1	TVSGGSIRSYYWS	205
PR196_00042_HC		HCDR2	YIYYSGSTN	206
PR196_00042_HC		HCDR3	ASYSGYDWGGFDY	207
PR196_00042_LC		LCDR1	SGSRSNIGSNTVN	208
PR196_00042_LC		LCDR2	YSDNQRPS	209
PR196_00042_LC		LCDR3	AAWDDSLNGPV	210
PR194_00448_HC		HCDR1	TVSGGSISNSNYYWG	211
PR194_00448_HC		HCDR2	SLYYTGSTY	212
PR194_00448_HC		HCDR3	ARLFSSGYYSPLYSFDY	213
PR194_00448_LC		LCDR1	TGTTSSDVGGYNFVS	214
PR194_00448_LC		LCDR2	YDVSNRPS	215
PR194_00448_LC		LCDR3	SSYTSSSTLI	216
具有邊界序列之CD-2WNG環狀抗原決定基			WESNGNELSDFKTT	217
CD-2WNG抗原決定基			NGNELSDF	218
具有邊界序列之CD-4I2X:A抗原決定基			WEIDGSERQNGKTT	219
CD-4I2X:A抗原決定基			IDGSERQNG	220
具有邊界序列之CD-TLK抗原決定基			WEDNPVYKTT	221
CD-TLK抗原決定基			DNPVY	222
具有邊界序列之CD-CD2HV抗原決定基			WESNIAQPRNYKTT	223
CD-CD2HV抗原決定基			SNIAQPRNY	224
具有邊界序列之CD-KRNE抗原決定基			WESNGQPEKRNENNYKTT	225
CD-KRNE抗原決定基			SNGQPEKRNENNY	226
具有邊界序列之CD-LANE抗原決定基			WESNGQPELANENNYKTT	227
CD-LANE抗原決定基			SNGQPELANENNY	228
具有邊界序列之CD-DRR抗原決定基			WESNGQPDRRYKTT	229
CD-DRR抗原決定基			SNGQPDRRY	230
具有邊界序列之CD-DNF源性抗原決定基			WESNGQPEDNFKTT	231
CD-DNF源性抗原決定基			SNGQPEDNF	232
具有邊界序列之CD-DQQ抗原決定基			WESNGQPDQQYKTT	233
CD-DQQ抗原決定基			SNGQPDQQY	234
具有邊界序列之CD-OPN抗原決定基			WETWLNPDPSQKTT	235
CD-OPN抗原決定基			TWLNPDPSQ	236
具有邊界序列之CD-Glu抗原決定基			WEYMPMENNYKTT	237
CD-Glu抗原決定基			YMPMENNY	238
具有邊界序列之CD-Myc抗原決定基			WEQKLISEEDLKTT	239
CD-Myc抗原決定基			QKLISEEDL	240
具有邊界序列之CD-FLAG抗原決定基			WEDYKDDDDKTT	241
CD-FLAG抗原決定基			DYKDDDD	242
具有邊界序列之CD-HIS抗原決定基			WESNGHHHHHHYKTT	243
CD-HIS抗原決定基			SNGHHHHHHY	244
具有邊界序列之EF-2WNG抗原決定基			DLTRWDVGNV	245
EF-2WNG抗原決定基			LTRWDV	246
具有邊界序列之EF-4I2X:E抗原決定基			DKDRWERGNV	247
EF-4I2X:A抗原決定基			KDRWER	248
具有邊界序列之EF-4I2X:E抗原決定基			WELDRWDVKTT	249
EF-4I2X:E抗原決定基			LDRWDV	250
具有邊界序列之EF-ND抗原決定基			DNDRWQQGNV	251
EF-ND抗原決定基			NDRWQQ	252

在一些實施例中，本文提供一種結合於SARS-CoV-2棘蛋白之抗體，其包含可變重鏈(VH)及可變輕鏈(VL)，其中該抗體包含：包含胺基酸序列SASGFTFSSFWMS (SEQ ID NO: 55)之HCDR1；包含胺基酸序列TIREDGSEKYYVD (SEQ ID NO: 56)之HCDR2；及包含胺基酸序列ARSKWLRGSFDY (SEQ ID NO: 57)之HCDR3；其中該抗體包含：包含胺基酸序列TRRSGSIASNYVQ (SEQ ID NO: 58)之LCDR1；包含胺基酸序列YEDNQRPS (SEQ ID NO: 59)之LCDR2；及包含胺基酸序列QSYDSSNPPGASWV (SEQ ID NO: 60)之LCDR3。在一些實施例中，CDR係根據North等人定義。在一些實施例中，VH包含SEQ ID NO: 1中所闡述之胺基酸序列。在一些實施例中，VL包含SEQ ID NO: 2中所闡述之胺基酸序列。在一些實施例中，VH包含SEQ ID NO: 1中所闡述之胺基酸序列，且VL包含SEQ ID NO: 2中所闡述之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含：包含SEQ ID NO: 1中所闡述之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)之HCDR1、HCDR2及HCDR3，以及包含SEQ ID NO: 2中所闡述之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)之LCDR1、LCDR2及LCDR3。在一些實施例中，該抗體包含IMM20184 (PR193_00018_HC)之一或多個CDR或可變區序列。在一些實施例中，該抗體結合於棘蛋白之ACE2結合位點外之抗原決定基。在一些實施例中，該抗體經由ACE2依賴性機制中和SARS-CoV-2。在一些實施例中，IMM20184接觸棘蛋白中選自由以下組成之群的一或多個胺基酸：N370、A372、F374、K378、S383及P384。在一些實施例中，IMM20184結合於保守型抗原決定基。在一些實施例中，IMM20184結合於包含N370、A372、F374、K378、S383及P384中之一或多者的棘蛋白之抗原決定基。

在一些實施例中，本文提供一種結合於SARS-CoV-2棘蛋白之抗體，其包含可變重鏈(VH)及可變輕鏈(VL)，其中該抗體包含：包含胺基酸序列SASGFTVSSNYMS (SEQ ID NO: 61)之HCDR1；包含胺基酸序列VIYAGGSTF (SEQ ID NO: 62)之HCDR2；及包含胺基酸序列ARDRGGYLDY (SEQ ID NO: 63)之HCDR3；其中該抗體包含：包含胺基酸序列RASQGISNYLA (SEQ ID NO: 64)之LCDR1；包含胺基酸序列YAASTLQS (SEQ ID NO: 65)之LCDR2；及包含胺基酸序列QKYNSAPGLT (SEQ ID NO: 66)之LCDR3。在一些實施例中，CDR係根據North等人定義。在一些實施例中，VH包含SEQ ID NO: 3中所闡述之胺基酸序列。在一些實施例中，VL包含SEQ ID NO: 4中所闡述之胺基酸序列。在一些實施例中，VH包含SEQ ID NO: 3中所闡述之胺基酸序列，且VL包含SEQ ID NO: 4中所闡述之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含：包含SEQ ID NO: 3中所闡述之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)之HCDR1、HCDR2及HCDR3，以及包含SEQ ID NO: 4中所闡述之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)之LCDR1、LCDR2及LCDR3。在一些實施例中，該抗體包含IMM20190 (PR194_00232_HC)之一或多個CDR或可變區序列。在一些實施例中，該抗體在ACE2結合位點結合於棘蛋白之抗原決定基且經由ACE2依賴性機制起作用。在一些實施例中，IMM20190接觸棘蛋白之選自由以下組成之群的一或多個胺基酸：K417、D420、L455、F456、N460、Y473、N487、Y489、N501及Y505。在一些實施例中，IMM20190結合於非保守型抗原決定基。在一些實施例中，IMM20190結合於包含K417、D420、L455、F456、N460、Y473、N487、Y489、N501及Y505中之一或多者的棘蛋白之抗原決定基。

在一些實施例中，本文提供一種結合於SARS-CoV-2棘蛋白之抗體，其包含可變重鏈(VH)及可變輕鏈(VL)，其中該抗體包含：包含胺基酸序列TASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 67)之HCDR1；包含胺基酸序列VISYDGSSKH (SEQ ID NO: 68)之HCDR2；及包含胺基酸序列ARDGQPPGWGNYFDY (SEQ ID NO: 69)之HCDR3；其中該抗體包含：包含胺基酸序列GGNGIGSKSVY (SEQ ID NO: 70)之LCDR1；包含胺基酸序列YDDSDRPS (SEQ ID NO: 71)之LCDR2；及包含胺基酸序列QVWDSSSDPWV (SEQ ID NO: 72)之LCDR3。在一些實施例中，CDR係根據North等人定義。在一些實施例中，VH包含SEQ ID NO: 5中所闡述之胺基酸序列。在一些實施例中，VL包含SEQ ID NO: 6中所闡述之胺基酸序列。在一些實施例中，VH包含SEQ ID NO: 5中所闡述之胺基酸序列，且VL包含SEQ ID NO: 6中所闡述之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含：包含SEQ ID NO: 5中所闡述之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)之HCDR1、HCDR2及HCDR3，以及包含SEQ ID NO: 6中所闡述之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)之LCDR1、LCDR2及LCDR3。在一些實施例中，該抗體包含IMM20253 (PR200_00622_HC)之一或多個CDR序列或可變區序列。在一些實施例中，該抗體結合於在蛋白酶裂解位點中具有突變的棘蛋白。在一些實施例中，該抗體以高親和力結合於預裂解棘蛋白(亦即，在結合於宿主細胞表面之前裂解的棘蛋白)。在一些實施例中，該抗體以高親和力結合於具有使蛋白酶位點更易於裂解之突變的棘蛋白。在一些實施例中，該抗體在ACE2結合位點外之抗原決定基處結合於棘蛋白且經由非ACE2依賴性機制起作用。在一些實施例中，該抗體引起棘蛋白之構形變化。在一些實施例中，該抗體使得棘蛋白更易於裂解。在一些實施例中，IMM20253接觸棘蛋白之選自由K356及R466組成之群的一或多個胺基酸。在一些實施例中，IMM20253結合於保守型抗原決定基。在一些實施例中，IMM20253結合於包含K356及/或R466的棘蛋白之抗原決定基。

在一些實施例中，本文提供一種結合於SARS-CoV-2棘蛋白之抗體，其包含可變重鏈(VH)及可變輕鏈(VL)，其中該抗體包含：包含胺基酸序列AASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 109)之HCDR1；包含胺基酸序列VIWYNGINKH (SEQ ID NO: 110)之HCDR2；及包含胺基酸序列ARDWGTLTTLFDF (SEQ ID NO: 111)之HCDR3；其中該抗體包含：包含胺基酸序列RASQSISSHLN (SEQ ID NO: 112)之LCDR1；包含胺基酸序列YGASSLQS (SEQ ID NO: 113)之LCDR2；及包含胺基酸序列QQSYSTPPWT (SEQ ID NO: 114)之LCDR3。在一些實施例中，VH包含SEQ ID NO: 19中所闡述之胺基酸序列。在一些實施例中，CDR係根據North等人定義。在一些實施例中，VL包含SEQ ID NO: 20中所闡述之胺基酸序列。在一些實施例中，VH包含SEQ ID NO: 19中所闡述之胺基酸序列，且VL包含SEQ ID NO: 20中所闡述之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含：包含SEQ ID NO: 19中所闡述之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)之HCDR1、HCDR2及HCDR3，以及包含SEQ ID NO: 20中所闡述之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)之LCDR1、LCDR2及LCDR3。在一些實施例中，該抗體包含IMM20279 (PR199_00255_HC)之一或多個CDR序列或可變區序列。在一些實施例中，該抗體結合於棘蛋白之ACE2結合位點外之抗原決定基。在一些實施例中，包含IMM20279之一或多個CDR序列或可變區序列的抗體與包含IMM20184之一或多個CDR序列或可變區序列的抗體交叉反應。在本發明之一些實施例中，經分離抗體或其抗原結合片段結合SARS-CoV-2棘蛋白，且含有重鏈可變區(HCVR)及輕鏈可變區(LCVR)之以下組合中之一者：包含三個重鏈互補決定區(CDR)(HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 1中，以及包含三個輕鏈互補決定區(CDR) (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 2中；包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 3中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 4中；包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 19中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 20中；包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 5中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 6中；包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 7中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 8中；或包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 23中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 24中。

如上文所描述，本發明之一些抗原結合於高度保守型抗原決定基，且因此不受棘蛋白中與SARS-Cov-2突變株相關之點突變影響。等效結合於SARS-CoV-2參考分離株、USA/WA_CDC-WA1/2020及每一上述變異分離株的本發明之抗體或抗原結合片段之非限制性實例清單包括：具有基於SEQ ID NO: 1中所闡述之胺基酸序列的HCVR或其片段及基於SEQ ID NO: 2中所闡述之胺基酸序列的LCVR或其片段的抗體；具有基於SEQ ID NO: 3中所闡述之胺基酸序列的HCVR或其片段及基於SEQ ID NO: 4中所闡述之胺基酸序列的LCVR或其片段的抗體；具有基於SEQ ID NO: 5中所闡述之胺基酸序列的HCVR或其片段及基於SEQ ID NO: 6中所闡述之胺基酸序列的LCVR或其片段的抗體；以及具有基於SEQ ID NO: 19中所闡述之胺基酸序列的HCVR或其片段及基於SEQ ID NO: 20中所闡述之胺基酸序列的LCVR或其片段的抗體。

本發明之前述抗體單獨地或組合地中和SARS-CoV-2及SARS-CoV-2變異株，包括變異株Alpha (U.K./B.1.1.7)、Beta (南非/B.1.351)、Gamma (巴西/P.1)、Delta (印度/B.1.617.2)、B.1.617 (L452R/E484Q)及Epsilon (加利福尼亞州/B.1.429/427)。在一些實施例中，抗體中和SARS-CoV-2之Alpha (U.K./B.1.1.7)變異株、SARS-CoV-2之Beta (南非/B.1.351)變異株、SARS-CoV-2之Gamma (巴西/P.1)變異株、SARS-CoV-2之Delta (印度/B.1.617.2)變異株、B.1.617 (L452R/E484Q)變異株、Epsilon (加利福尼亞州/B.1.429/427、紐約/B.1.526/526.1)變異株、SARS-CoV-2之UK/奈及利亞(B.1.525)變異株、SARS-CoV-2之巴西(P.2)變異株、SARS-CoV-2之lambda (C.37)變異株或SARS-CoV-2之Omicron(B.1.1.529)變異株。更特定而言，本發明之某些抗體在含有在變異株當中保守之殘基的抗原決定基處結合SARS-CoV-2 RBD。在一些實施例中，結合於此等保守殘基防止病毒逃脫。在一些實施例中，結合於此等保守殘基允許跨變異株結合。因此，非保守或較不保守殘基位置處的RBD胺基酸取代對本發明抗原之結合的影響將有限或無影響。RBD中之此非保守或較不保守取代通常與SARS-CoV-2變異株相關聯。因此，本發明之一些抗體之RBD抗原決定基可在RBD位置356 (K)、370 (N)、372 (A)、374 (F)、378 (K)、384 (P)、417 (K)、420 (D)、455 (L)、456 (F)、460 (N)、466 (R)、473 (Y)、487 (N)、489 (Y)、501 (N)及505 (Y)處含有至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或更多個殘基。舉例而言，本發明之抗體可結合於結合能在417 (K)、420 (D)、455 (L)、456 (F)、460 (N)、473 (Y)、487 (N)、489 (Y)、501 (N)及505 (Y)處之殘基處相對較高的RBD抗原決定基。同樣，本發明之另一抗體可結合於結合能在370 (N)、372 (A)、374 (F)、378 (K)、384 (P)處之殘基處相對較高的RBD抗原決定基。而且，本發明之又一抗體可結合於結合能在356 (K)及466 (R)處之殘基處相對較高的RBD抗原決定基。在一些實施例中，抗體接觸RBD位置356 (K)、370 (N)、372 (A)、374 (F)、378 (K)、384 (P)、417 (K)、420 (D)、455 (L)、456 (F)、460 (N)、466 (R)、473 (Y)、487 (N)、489 (Y)、501 (N)及505 (Y)處之一或多個殘基。在一些實施例中，抗原接觸417 (K)、420 (D)、455 (L)、456 (F)、460 (N)、473 (Y)、487 (N)、489 (Y)、501 (N)及505 (Y)中之一或多者。在一些實施例中，抗體接觸370 (N)、372 (A)、374 (F)、378 (K)、384 (P)處之殘基。在一些實施例中，抗原決定基使用丙胺酸掃描予以鑑定。

在一些實施例中，抗體在含有非保守殘基之抗原決定基處結合SARS-CoV-2 RBD。

在本發明之某些實施例中，舉例而言，以下中之兩者或更多者之組合物(亦即混合物)：具有基於SEQ ID NO: 1中所闡述之胺基酸序列的HCVR或其片段及基於SEQ ID NO: 2中所闡述之胺基酸序列的LCVR或其片段的抗體；具有基於SEQ ID NO: 3中所闡述之胺基酸序列的HCVR或其片段及基於SEQ ID NO: 4中所闡述之胺基酸序列的LCVR或其片段的抗體；具有基於SEQ ID NO: 5中所闡述之胺基酸序列的HCVR或其片段及基於SEQ ID NO: 6中所闡述之胺基酸序列的LCVR或其片段的抗體；具有基於SEQ ID NO: 19中所闡述之胺基酸序列的HCVR或其片段及基於SEQ ID NO: 20中所闡述之胺基酸序列的LCVR或其片段的抗體；以及具有基於SEQ ID NO: 21中所闡述之胺基酸序列的HCVR或其片段及基於SEQ ID NO: 22中所闡述之胺基酸序列的LCVR或其片段的抗體；加成或協同地中和SARS-CoV-2或其變異株，諸如Alpha (U.K./B.1.1.7)、Beta (南非/B.1.351)、Gamma (巴西/P.1)、Delta (印度/B.1.617.2)、B.1.617 (L452R/E484Q)及Epsilon (加利福尼亞州/B.1.429/427)。在一些實施例中，抗體中和Omicron變異株。在一些實施例中，抗體中和SARS-CoV-2之Alpha (U.K./B.1.1.7)變異株、SARS-CoV-2之Beta (南非/B.1.351)變異株、SARS-CoV-2之Gamma (巴西/P.1)變異株、SARS-CoV-2之Delta (印度/B.1.617.2)變異株、B.1.617 (L452R/E484Q)變異株、Epsilon (加利福尼亞州/B.1.429/427、紐約/B.1.526/526.1)變異株、SARS-CoV-2之UK/奈及利亞(B.1.525)變異株、SARS-CoV-2之巴西(P.2)變異株、SARS-CoV-2之lambda (C.37)變異株或SARS-CoV-2之Omicron(B.1.1.529)變異株。

在一些實施例中，本發明之抗體在抗體結合於棘蛋白後改變棘蛋白之構形。更特定而言，在某些實施例中，本發明之抗體結合位於SARS-CoV-2 RBD之RBD域之表面外部的棘蛋白抗原決定基。在此類實施例中，抗原決定基可在棘蛋白三聚體內第二棘蛋白之N端域近旁，且抗體結合使病毒結合細胞之能力不活化。因此，本發明之某些抗體藉由前述機制中和SARS-CoV-2。更具體而言，某些抗體與RBD外表面之結合經由引發棘蛋白之構形變化而賦予其固有中和作用，從而在無需競爭ACE2結合之情況下防止病毒進入細胞。基於結合改變棘蛋白構形的本發明之實施例的實例為具有來源於本文描述為IMM20253之抗體的重鏈可變區(HCVR)或其片段及/或輕鏈可變區(LCVR)或其片段的抗體，其含有分別具有胺基酸序列SEQ ID NOS. 5及6之HCVR及LCVR。

在某些實施例中，基於抗體與棘蛋白之結合作為其固有中和活性之一部分而改變棘蛋白構形的本發明抗體與競爭ACE2結合作為其固有中和機制之部分的其他抗體加成及更優先地協同作用。基於結合改變棘蛋白構形且與阻斷ACE2結合之抗體加成並更優先地協同作用的本發明之實施例的實例為具有來源於本文描述為IMM20253之抗體的重鏈可變區(HCVR)或其片段及/或輕鏈可變區(LCVR)或其片段的抗體，其含有分別具有胺基酸序列SEQ ID NOS.5及6之HCVR及LCVR。

如上文所描述，本發明之經分離抗體或其抗原結合片段可含有CH3支架「抗原決定基標籤」，其包含來源於免疫球蛋白Fc區之CH3域之野生型-胺基酸序列的至少一個修飾。因此，上述抗體中之任一者可經工程改造以含有CH3支架。此類經分離抗體或其抗原結合片段之CH3支架可具有發生在CH3支架之AB、EF或CD環內的野生型-序列之至少一個修飾，包括例如胺基酸取代、缺失或插入。在某些實施例中，抗原決定基標籤胺基酸序列含有來源於SIRPα或Sip之序列。或者，抗原決定基標籤胺基酸序列含有來源於抗體恆定輕鏈之序列。更特定而言，經分離抗體或其抗原結合片段之抗體抗原決定基胺基酸序列含有具有國際專利申請案第PCT/US2019/032780號之SEQ ID No. 3-30、SEQ ID No. 33-57或SEQ ID No. 60-67中所闡述之胺基酸序列的CH3支架。 組合物

本文亦提供組合物，其包含一或多種本文提供之抗體。在一些實施例中，本文提供一種組合物，其包含兩種或更多種結合於棘蛋白之抗體，其中該等抗體結合於不同抗原決定基。在一些實施例中，組合物包含以非ACE2依賴性機制起作用的抗體及經由ACE2依賴性機制起作用的抗體。在一些實施例中，組合物中之多種抗體協同作用以治療個體之SARS-CoV-2感染。在一些實施例中，存在多種結合於SARS-CoV-2蛋白之不同抗原決定基之抗體使得能夠處理一或多種SARS-CoV-2蛋白(諸如棘蛋白)之具有突變之變體。

在一些實施例中，本文提供一種組合物，其包含可變重鏈(VH)及可變輕鏈(VL)，其中抗體包含：包含胺基酸序列SASGFTFSSFWMS (SEQ ID NO: 55)之HCDR1；包含胺基酸序列TIREDGSEKYYVD (SEQ ID NO: 56)之HCDR2；及包含胺基酸序列ARSKWLRGSFDY (SEQ ID NO: 57)之HCDR3；其中該抗體包含：包含胺基酸序列TRRSGSIASNYVQ (SEQ ID NO: 58)之LCDR1；包含胺基酸序列YEDNQRPS (SEQ ID NO: 59)之LCDR2；及包含胺基酸序列QSYDSSNPPGASWV (SEQ ID NO: 60)之LCDR3。在一些實施例中，CDR係根據North等人定義。

在一些實施例中，本文提供一種組合物，其包含可變重鏈(VH)及可變輕鏈(VL)，其中抗體包含：包含胺基酸序列SASGFTVSSNYMS (SEQ ID NO: 61)之HCDR1；包含胺基酸序列VIYAGGSTF (SEQ ID NO: 62)之HCDR2；及包含胺基酸序列ARDRGGYLDY (SEQ ID NO: 63)之HCDR3；其中該抗體包含：包含胺基酸序列RASQGISNYLA (SEQ ID NO: 64)之LCDR1；包含胺基酸序列YAASTLQS (SEQ ID NO: 65)之LCDR2；及包含胺基酸序列QKYNSAPGLT (SEQ ID NO: 66)之LCDR3。在一些實施例中，CDR係根據North等人定義。

在一些實施例中，本文提供一種組合物，其包含可變重鏈(VH)及可變輕鏈(VL)，其中抗體包含：包含胺基酸序列TASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 67)之HCDR1；包含胺基酸序列VISYDGSSKH (SEQ ID NO: 68)之HCDR2；及包含胺基酸序列ARDGQPPGWGNYFDY (SEQ ID NO: 69)之HCDR3；其中該抗體包含：包含胺基酸序列GGNGIGSKSVY (SEQ ID NO: 70)之LCDR1；包含胺基酸序列YDDSDRPS (SEQ ID NO: 71)之LCDR2；及包含胺基酸序列QVWDSSSDPWV (SEQ ID NO: 72)之LCDR3。在一些實施例中，CDR係根據North等人定義。

在一些實施例中，本文提供一種組合物，其包含可變重鏈(VH)及可變輕鏈(VL)，其中抗體包含：包含胺基酸序列AASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 109)之HCDR1；包含胺基酸序列VIWYNGINKH (SEQ ID NO: 110)之HCDR2；及包含胺基酸序列ARDWGTLTTLFDF (SEQ ID NO: 111)之HCDR3；其中該抗體包含：包含胺基酸序列RASQSISSHLN (SEQ ID NO: 112)之LCDR1；包含胺基酸序列YGASSLQS (SEQ ID NO: 113)之LCDR2；及包含胺基酸序列QQSYSTPPWT (SEQ ID NO: 114)之LCDR3。在一些實施例中，CDR係根據North等人定義。

在一些實施例中，本文提供一種組合物，其包含第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SASGFTFSSFWMS (SEQ ID NO: 55)之HCDR1，包含胺基酸序列TIREDGSEKYYVD (SEQ ID NO: 56)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARSKWLRGSFDY (SEQ ID NO: 57)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列TRRSGSIASNYVQ (SEQ ID NO: 58)之LCDR1，包含胺基酸序列YEDNQRPS (SEQ ID NO: 59)之LCDR2，及包含胺基酸序列QSYDSSNPPGASWV (SEQ ID NO: 60)之LCDR3；及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SASGFTVSSNYMS (SEQ ID NO: 61)之HCDR1，包含胺基酸序列VIYAGGSTF (SEQ ID NO: 62)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDRGGYLDY (SEQ ID NO: 63)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQGISNYLA (SEQ ID NO: 64)之LCDR1，包含胺基酸序列YAASTLQS (SEQ ID NO: 65)之LCDR2，及包含胺基酸序列QKYNSAPGLT (SEQ ID NO: 66)之LCDR3。

在一些實施例中，本文提供一種組合物，其包含第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SASGFTFSSFWMS (SEQ ID NO: 55)之HCDR1，包含胺基酸序列TIREDGSEKYYVD (SEQ ID NO: 56)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARSKWLRGSFDY (SEQ ID NO: 57)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列TRRSGSIASNYVQ (SEQ ID NO: 58)之LCDR1，包含胺基酸序列YEDNQRPS (SEQ ID NO: 59)之LCDR2，及包含胺基酸序列QSYDSSNPPGASWV (SEQ ID NO: 60)之LCDR3；及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列TASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 67)之HCDR1，包含胺基酸序列VISYDGSSKH (SEQ ID NO: 68)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDGQPPGWGNYFDY (SEQ ID NO: 69)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列GGNGIGSKSVY (SEQ ID NO: 70)之LCDR1，包含胺基酸序列YDDSDRPS (SEQ ID NO: 71)之LCDR2，及包含胺基酸序列QVWDSSSDPWV (SEQ ID NO: 72)之LCDR3。

在一些實施例中，本文提供一種組合物，其包含第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SASGFTFSSFWMS (SEQ ID NO: 55)之HCDR1，包含胺基酸序列TIREDGSEKYYVD (SEQ ID NO: 56)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARSKWLRGSFDY (SEQ ID NO: 57)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列TRRSGSIASNYVQ (SEQ ID NO: 58)之LCDR1，包含胺基酸序列YEDNQRPS (SEQ ID NO: 59)之LCDR2，及包含胺基酸序列QSYDSSNPPGASWV (SEQ ID NO: 60)之LCDR3；及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列AASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 109)之HCDR1，包含胺基酸序列VIWYNGINKH (SEQ ID NO: 110)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDWGTLTTLFDF (SEQ ID NO: 111)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQSISSHLN (SEQ ID NO: 112)之LCDR1，包含胺基酸序列YGASSLQS (SEQ ID NO: 113)之LCDR2，及包含胺基酸序列QQSYSTPPWT(SEQ ID NO: 114)之LCDR3。在一些實施例中，本文提供一種組合物，其包含第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SASGFTVSSNYMS (SEQ ID NO: 61)之HCDR1，包含胺基酸序列VIYAGGSTF (SEQ ID NO: 62)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDRGGYLDY (SEQ ID NO: 63)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQGISNYLA (SEQ ID NO: 64)之LCDR1，包含胺基酸序列YAASTLQS (SEQ ID NO: 65)之LCDR2，及包含胺基酸序列QKYNSAPGLT(SEQ ID NO: 66)之LCDR3；及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列TASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 67)之HCDR1，包含胺基酸序列VISYDGSSKH (SEQ ID NO: 68)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDGQPPGWGNYFDY (SEQ ID NO: 69)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列GGNGIGSKSVY (SEQ ID NO: 70)之LCDR1，包含胺基酸序列YDDSDRPS (SEQ ID NO: 71)之LCDR2，及包含胺基酸序列QVWDSSSDPWV (SEQ ID NO: 72)之LCDR3。

在一些實施例中，本文提供一種組合物，其包含第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SASGFTVSSNYMS (SEQ ID NO: 61)之HCDR1，包含胺基酸序列VIYAGGSTF (SEQ ID NO: 62)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDRGGYLDY (SEQ ID NO: 63)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQGISNYLA (SEQ ID NO: 64)之LCDR1，包含胺基酸序列YAASTLQS (SEQ ID NO: 65)之LCDR2，及包含胺基酸序列QKYNSAPGLT (SEQ ID NO: 66)之LCDR3；及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列AASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 109)之HCDR1，包含胺基酸序列VIWYNGINKH (SEQ ID NO: 110)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDWGTLTTLFDF (SEQ ID NO: 111)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQSISSHLN (SEQ ID NO: 112)之LCDR1，包含胺基酸序列YGASSLQS (SEQ ID NO: 113)之LCDR2，及包含胺基酸序列QQSYSTPPWT(SEQ ID NO: 114)之LCDR3。

在一些實施例中，本文提供一種組合物，其包含第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列TASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 67)之HCDR1，包含胺基酸序列VISYDGSSKH (SEQ ID NO: 68)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDGQPPGWGNYFDY (SEQ ID NO: 69)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列GGNGIGSKSVY (SEQ ID NO: 70)之LCDR1，包含胺基酸序列YDDSDRPS (SEQ ID NO: 71)之LCDR2，及包含胺基酸序列QVWDSSSDPWV (SEQ ID NO: 72)之LCDR3；及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列AASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 109)之HCDR1，包含胺基酸序列VIWYNGINKH (SEQ ID NO: 110)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDWGTLTTLFDF (SEQ ID NO: 111)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQSISSHLN (SEQ ID NO: 112)之LCDR1，包含胺基酸序列YGASSLQS (SEQ ID NO: 113)之LCDR2，及包含胺基酸序列QQSYSTPPWT (SEQ ID NO: 114)之LCDR3。

在一些實施例中，本文提供一種組合物，其包含第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SASGFTFSSFWMS (SEQ ID NO: 55)之HCDR1，包含胺基酸序列TIREDGSEKYYVD (SEQ ID NO: 56)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARSKWLRGSFDY (SEQ ID NO: 57)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列TRRSGSIASNYVQ (SEQ ID NO: 58)之LCDR1，包含胺基酸序列YEDNQRPS (SEQ ID NO: 59)之LCDR2，及包含胺基酸序列QSYDSSNPPGASWV (SEQ ID NO: 60)之LCDR3；第二抗體，該第二抗體包含：包含胺基酸序列SASGFTVSSNYMS (SEQ ID NO: 61)之HCDR，包含胺基酸序列VIYAGGSTF (SEQ ID NO: 62)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDRGGYLDY (SEQ ID NO: 63)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQGISNYLA (SEQ ID NO: 64)之LCDR1，包含胺基酸序列YAASTLQS (SEQ ID NO: 65)之LCDR2，及包含胺基酸序列QKYNSAPGLT (SEQ ID NO: 66)之LCDR3；及第三抗體，該第三抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列TASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 67)之HCDR1，包含胺基酸序列VISYDGSSKH (SEQ ID NO: 68)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDGQPPGWGNYFDY (SEQ ID NO: 69)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列GGNGIGSKSVY (SEQ ID NO: 70)之LCDR1，包含胺基酸序列YDDSDRPS (SEQ ID NO: 71)之LCDR2，及包含胺基酸序列QVWDSSSDPWV (SEQ ID NO: 72)之LCDR3。

在一些實施例中，本文提供一種組合物，其包含第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SASGFTFSSFWMS (SEQ ID NO: 55)之HCDR1，包含胺基酸序列TIREDGSEKYYVD (SEQ ID NO: 56)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARSKWLRGSFDY (SEQ ID NO: 57)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列TRRSGSIASNYVQ (SEQ ID NO: 58)之LCDR1，包含胺基酸序列YEDNQRPS (SEQ ID NO: 59)之LCDR2，及包含胺基酸序列QSYDSSNPPGASWV (SEQ ID NO: 60)之LCDR3；第二抗體，該第二抗體包含：包含胺基酸序列SASGFTVSSNYMS (SEQ ID NO: 61)之HCDR1，包含胺基酸序列VIYAGGSTF (SEQ ID NO: 62)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDRGGYLDY (SEQ ID NO: 63)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQGISNYLA (SEQ ID NO: 64)之LCDR1，包含胺基酸序列YAASTLQS (SEQ ID NO: 65)之LCDR2，及包含胺基酸序列QKYNSAPGLT (SEQ ID NO: 66)之LCDR3；及第三抗體，該第三抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列AASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 109)之HCDR1，包含胺基酸序列VIWYNGINKH (SEQ ID NO: 110)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDWGTLTTLFDF (SEQ ID NO: 111)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQSISSHLN (SEQ ID NO: 112)之LCDR1，包含胺基酸序列YGASSLQS (SEQ ID NO: 113)之LCDR2，及包含胺基酸序列QQSYSTPPWT (SEQ ID NO: 114)之LCDR3。

在一些實施例中，本文提供一種組合物，其包含第一抗體，該第一抗體包含含有胺基酸序列SASGFTVSSNYMS (SEQ ID NO: 61)之HCDR1，包含胺基酸序列VIYAGGSTF (SEQ ID NO: 62)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDRGGYLDY (SEQ ID NO: 63)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQGISNYLA (SEQ ID NO: 64)之LCDR1，包含胺基酸序列YAASTLQS (SEQ ID NO: 65)之LCDR2，及包含胺基酸序列QKYNSAPGLT (SEQ ID NO: 66)之LCDR3；第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列TASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 67)之HCDR1，包含胺基酸序列VISYDGSSKH (SEQ ID NO: 68)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDGQPPGWGNYFDY (SEQ ID NO: 69)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列GGNGIGSKSVY (SEQ ID NO: 70)之LCDR1，包含胺基酸序列YDDSDRPS (SEQ ID NO: 71)之LCDR2，及包含胺基酸序列QVWDSSSDPWV (SEQ ID NO: 72)之LCDR3；及第三抗體，該第三抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列AASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 109)之HCDR1，包含胺基酸序列VIWYNGINKH (SEQ ID NO: 110)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDWGTLTTLFDF (SEQ ID NO: 111)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQSISSHLN (SEQ ID NO: 112)之LCDR1，包含胺基酸序列YGASSLQS (SEQ ID NO: 113)之LCDR2，及包含胺基酸序列QQSYSTPPWT (SEQ ID NO: 114)之LCDR3。

在一些實施例中，本文提供一種組合物，其包含第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SASGFTFSSFWMS (SEQ ID NO: 55)之HCDR1，包含胺基酸序列TIREDGSEKYYVD (SEQ ID NO: 56)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARSKWLRGSFDY (SEQ ID NO: 57)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列TRRSGSIASNYVQ (SEQ ID NO: 58)之LCDR1，包含胺基酸序列YEDNQRPS (SEQ ID NO: 59)之LCDR2，及包含胺基酸序列QSYDSSNPPGASWV (SEQ ID NO: 60)之LCDR3；第二抗體，該第二抗體包含：包含胺基酸序列SASGFTVSSNYMS (SEQ ID NO: 61)之HCDR1，包含胺基酸序列VIYAGGSTF (SEQ ID NO: 62)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDRGGYLDY (SEQ ID NO: 63)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQGISNYLA (SEQ ID NO: 64)之LCDR1，包含胺基酸序列YAASTLQS (SEQ ID NO: 65)之LCDR2，及包含胺基酸序列QKYNSAPGLT (SEQ ID NO: 66)之LCDR3；第三抗體，該第三抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列TASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 67)之HCDR1，包含胺基酸序列VISYDGSSKH (SEQ ID NO: 68)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDGQPPGWGNYFDY (SEQ ID NO: 69)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列GGNGIGSKSVY (SEQ ID NO: 70)之LCDR1，包含胺基酸序列YDDSDRPS (SEQ ID NO: 71)之LCDR2，及包含胺基酸序列QVWDSSSDPWV (SEQ ID NO: 72)之LCDR3；及第四抗體，該第四抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列AASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 109)之HCDR1，包含胺基酸序列VIWYNGINKH (SEQ ID NO: 110)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDWGTLTTLFDF (SEQ ID NO: 111)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQSISSHLN (SEQ ID NO: 112)之LCDR1，包含胺基酸序列YGASSLQS (SEQ ID NO: 113)之LCDR2，及包含胺基酸序列QQSYSTPPWT (SEQ ID NO: 114)之LCDR3。

本發明之醫藥組合物含有本發明之一或多種經分離抗體或其抗原結合片段以及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。在本發明之一個實施例中，醫藥組合物僅含有一種本文所描述之棘蛋白結合抗體。本發明之其他醫藥組合物含有本發明所描述之不同棘蛋白結合抗體，諸如至少2種、至少3種、至少4種或至少5種或至少6種或更多種棘蛋白結合抗體之混合物。舉例而言，以下中之兩者或更多者之醫藥組合物：具有基於SEQ ID NO: 1中所闡述之胺基酸序列的HCVR或其片段及基於SEQ ID NO: 2中所闡述之胺基酸序列的LCVR或其片段的抗體；具有基於SEQ ID NO: 3中所闡述之胺基酸序列的HCVR或其片段及基於SEQ ID NO: 4中所闡述之胺基酸序列的LCVR或其片段的抗體；具有基於SEQ ID NO: 5中所闡述之胺基酸序列的HCVR或其片段及基於SEQ ID NO: 6中所闡述之胺基酸序列的LCVR或其片段的抗體；具有基於SEQ ID NO: 19中所闡述之胺基酸序列的HCVR或其片段及基於SEQ ID NO: 20中所描述之胺基酸序列的LCVR或其片段的抗體；以及具有基於SEQ ID NO: 21中所闡述之胺基酸序列的HCVR或其片段及基於SEQ ID NO: 22中所闡述之胺基酸序列的LCVR或其片段的抗體；加成或協同地中和SARS-CoV-2或其變異株，諸如Alpha (U.K./B.1.1.7)、Beta (南非/B.1.351)、Gamma (巴西/P.1)、Delta (印度/B.1.617.2)、B.1.617 (L452R/E484Q)及Epsilon (加利福尼亞州/B.1.429/427)。在一些實施例中，抗體中和SARS-CoV-2之Alpha (U.K./B.1.1.7)變異株、SARS-CoV-2之Beta (南非/B.1.351)變異株、SARS-CoV-2之Gamma (巴西/P.1)變異株、SARS-CoV-2之Delta (印度/B.1.617.2)變異株、B.1.617 (L452R/E484Q)變異株、Epsilon (加利福尼亞州/B.1.429/427、紐約/B.1.526/526.1)變異株、SARS-CoV-2之UK/奈及利亞(B.1.525)變異株、SARS-CoV-2之巴西(P.2)變異株、SARS-CoV-2之lambda (C.37)變異株或SARS-CoV-2之Omicron(B.1.1.529)變異株。

在一些實施例中，本發明之醫藥組合物進一步含有第二治療劑。舉例而言，本發明之醫藥組合物亦可含有抗發炎劑或抗病毒劑。

在一些實施例中，第二藥劑為抗體。在一些態樣中，第二藥劑為卡斯瑞維單抗(casirivimab)(REGN10933)。在一些態樣中，第二藥劑為依木德維單抗(imdevimab)(REGN10987)。在一些態樣中，第二藥劑為中和抗體卡斯瑞維單抗及依木德維單抗之組合(REGEN-COV，先前稱為REGN-COV-2) (ClinicalTrials.gov編號NCT04452318及NCT04425629)。兩種抗體可同時結合於RBD上之兩個獨立抗原決定基(Hansen J.等人, Studies in humanized mice and convalescent humans yield a SARS-CoV-2 antibody cocktail.369(6506):1010-1014 (2020)；Baum A.等人, Antibody cocktail to SARS-CoV-2 Spike protein prevents rapid mutational escape seen with individual antibodies, Science 369(6506):1014-1018 (2020))。在一些態樣中，第二藥劑為班蘭尼維單抗(bamlanivimab)(LY3819253)。在一些態樣中，第二藥劑為艾特色維單抗(etesevimab)(LY3832479)。在一些態樣中，第二藥劑為中和抗體班蘭尼維單抗及艾特色維單抗之組合(ClinicalTrials.gov編號NCT04427501，Dougan M.等人, Bamlanivimab plus Etesevimab in Mild or Moderate Covid-19.N Engl J med 385(15):1382-1392 (2021) )。在一些態樣中，第二藥劑為索唑維單抗(sotrovimab)(ClinicalTrials.gov編號NCT04545060，Gupta A.等人, Early Treatment for Covid-19 with SARS-CoV-2 Neutralizing antibody sotrovimab.N Engl J med 385:1941-1950 (2021))。

如上文所述，本發明之抗體及醫藥組合物可用於預防或治療個體之SARS-CoV-2感染的方法中。因此，本發明之抗體及醫藥組合物可用於治療SARS-CoV-2引起之疾病，通常稱作COVID-19或簡稱為COVID。本發明之醫藥組合物通常係藉由將組合物皮下、靜脈內或肌肉內注射至有需要之個體體內來向該個體投與。 治療方法

本文提供一種治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的方法，其包含向個體投與本文提供之抗體。在一些實施例中，該方法包含投與本文提供之一種抗體。在一些實施例中，該方法包含投與本文提供之兩種或更多種抗體。在一些實施例中，該方法包含投與本文提供之三種或更多種或者四種或更多種抗體。

在一些實施例中，本文提供一種治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的方法，其包含投與結合於棘蛋白之抗體，該抗體包含可變重鏈(VH)及可變輕鏈(VL)，其中抗體包含：包含胺基酸序列SASGFTFSSFWMS (SEQ ID NO: 55)之HCDR1；包含胺基酸序列TIREDGSEKYYVD (SEQ ID NO: 56)之HCDR2；及包含胺基酸序列ARSKWLRGSFDY (SEQ ID NO: 57)之HCDR3；其中該抗體包含：包含胺基酸序列TRRSGSIASNYVQ (SEQ ID NO: 58)之LCDR1；包含胺基酸序列YEDNQRPS (SEQ ID NO: 59)之LCDR2；及包含胺基酸序列QSYDSSNPPGASWV (SEQ ID NO: 60)之LCDR3。

在一些實施例中，該方法包含投與包含IMM20184之一或多個CDR序列及/或VH及VL序列的抗體。在一些實施例中，該方法包含投與包含IMM20184之一或多個CDR序列及/或VH及VL序列的抗體作為單一療法。在一些實施例中，該方法包含投與包含IMM20184之一或多個CDR序列及/或VH及VL序列的抗體作為組合療法。在一些實施例中，該方法包含與本文提供之一或多種額外抗體組合投與包含IMM20184之一或多個CDR序列及/或VH及VL序列的抗體。在一些實施例中，包含IMM20184之一或多個CDR序列及/或VH及VL序列的抗體係與本文提供之一或多種額外抗體同時投與。在一些實施例中，包含IMM20184之一或多個CDR序列及/或VH及VL序列的抗體係與本文提供之一或多種額外抗體依序投與。

在一些實施例中，本文提供一種治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的方法，其包含投與結合於棘蛋白之抗體，該抗體包含可變重鏈(VH)及可變輕鏈(VL)，其中抗體包含：包含胺基酸序列SASGFTVSSNYMS (SEQ ID NO: 61)之HCDR1；包含胺基酸序列VIYAGGSTF (SEQ ID NO: 62)之HCDR2；及包含胺基酸序列ARDRGGYLDY (SEQ ID NO: 63)之HCDR3；其中該抗體包含：包含胺基酸序列RASQGISNYLA (SEQ ID NO: 64)之LCDR1；包含胺基酸序列YAASTLQS (SEQ ID NO: 65)之LCDR2；及包含胺基酸序列QKYNSAPGLT (SEQ ID NO: 66)之LCDR3。

在一些實施例中，該方法包含投與包含IMM20190之一或多個CDR序列及/或VH及VL序列的抗體。在一些實施例中，該方法包含投與包含IMM20190之一或多個CDR序列及/或VH及VL序列的抗體作為單一療法。在一些實施例中，該方法包含投與包含IMM20190之一或多個CDR序列及/或VH及VL序列的抗體作為組合療法。在一些實施例中，該方法包含與本文提供之一或多種額外抗體組合投與包含IMM20190之一或多個CDR序列及/或VH及VL序列的抗體。在一些實施例中，包含IMM20190之一或多個CDR序列及/或VH及VL序列的抗體係與本文提供之一或多種額外抗體同時投與。在一些實施例中，包含IMM20190之一或多個CDR序列及/或VH及VL序列的抗體係與本文提供之一或多種額外抗體依序投與。

在一些實施例中，本文提供一種治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的方法，其包含投與結合於棘蛋白之抗體，該抗體包含可變重鏈(VH)及可變輕鏈(VL)，其中抗體包含：包含胺基酸序列TASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 67)之HCDR1；包含胺基酸序列VISYDGSSKH (SEQ ID NO: 68)之HCDR2；及包含胺基酸序列ARDGQPPGWGNYFDY (SEQ ID NO: 69)之HCDR3；其中該抗體包含：包含胺基酸序列GGNGIGSKSVY (SEQ ID NO: 70)之LCDR1；包含胺基酸序列YDDSDRPS (SEQ ID NO: 71)之LCDR2；及包含胺基酸序列QVWDSSSDPWV (SEQ ID NO: 72)之LCDR3。

在一些實施例中，本文提供一種治療或預防個體之SARS-CoV-2 Omicron變異株感染的方法，其包含投與結合於棘蛋白之抗體，該抗體包含可變重鏈(VH)及可變輕鏈(VL)，其中抗體包含：包含胺基酸序列TASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 67)之HCDR1；包含胺基酸序列VISYDGSSKH (SEQ ID NO: 68)之HCDR2；及包含胺基酸序列ARDGQPPGWGNYFDY (SEQ ID NO: 69)之HCDR3；其中該抗體包含：包含胺基酸序列GGNGIGSKSVY (SEQ ID NO: 70)之LCDR1；包含胺基酸序列YDDSDRPS (SEQ ID NO: 71)之LCDR2；及包含胺基酸序列QVWDSSSDPWV (SEQ ID NO: 72)之LCDR3。在一些實施例中，該方法進一步包含投與第二抗體。

在一些實施例中，該方法包含投與包含IMM20253之一或多個CDR序列及/或VH及VL序列的抗體。在一些實施例中，該方法包含投與包含IMM20253之一或多個CDR序列及/或VH及VL序列的抗體作為單一療法。在一些實施例中，該方法包含投與包含IMM20253之一或多個CDR序列及/或VH及VL序列的抗體作為組合療法。在一些實施例中，該方法包含與本文提供之一或多種額外抗體組合投與包含IMM20253之一或多個CDR序列及/或VH及VL序列的抗體。在一些實施例中，包含IMM20253之一或多個CDR序列及/或VH及VL序列的抗體係與本文提供之一或多種額外抗體同時投與。在一些實施例中，包含IMM20253之一或多個CDR序列及/或VH及VL序列的抗體係與本文提供之一或多種額外抗體依序投與。

在一些實施例中，本文提供一種治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的方法，其包含投與結合於棘蛋白之抗體，該抗體包含可變重鏈(VH)及可變輕鏈(VL)，其中抗體包含：包含胺基酸序列AASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 109)之HCDR1；包含胺基酸序列VIWYNGINKH (SEQ ID NO: 110)之HCDR2；及包含胺基酸序列ARDWGTLTTLFDF (SEQ ID NO: 111)之HCDR3；其中該抗體包含：包含胺基酸序列RASQSISSHLN (SEQ ID NO: 112)之LCDR1；包含胺基酸序列YGASSLQS (SEQ ID NO: 113)之LCDR2；及包含胺基酸序列QQSYSTPPWT (SEQ ID NO: 114)之LCDR3。

在一些實施例中，本文提供一種治療或預防個體之SARS-CoV-2 Omicron變異株感染的方法，其包含投與結合於棘蛋白之抗體，該抗體包含可變重鏈(VH)及可變輕鏈(VL)，其中抗體包含：包含胺基酸序列AASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 109)之HCDR1；包含胺基酸序列VIWYNGINKH (SEQ ID NO: 110)之HCDR2；及包含胺基酸序列ARDWGTLTTLFDF (SEQ ID NO: 111)之HCDR3；其中該抗體包含：包含胺基酸序列RASQSISSHLN (SEQ ID NO: 112)之LCDR1；包含胺基酸序列YGASSLQS (SEQ ID NO: 113)之LCDR2；及包含胺基酸序列QQSYSTPPWT (SEQ ID NO: 114)之LCDR3。在一些實施例中，該方法進一步包含投與第二抗體。

在一些實施例中，該方法包含投與包含IMM20279之一或多個CDR序列及/或VH及VL序列的抗體。在一些實施例中，該方法包含投與包含IMM20279之一或多個CDR序列及/或VH及VL序列的抗體作為單一療法。在一些實施例中，該方法包含投與包含IMM20279之一或多個CDR序列及/或VH及VL序列的抗體作為組合療法。在一些實施例中，該方法包含與本文提供之一或多種額外抗體組合投與包含IMM20279之一或多個CDR序列及/或VH及VL序列的抗體。在一些實施例中，包含IMM20279之一或多個CDR序列及/或VH及VL序列的抗體係與本文提供之一或多種額外抗體同時投與。在一些實施例中，包含IMM20279之一或多個CDR序列及/或VH及VL序列的抗體係與本文提供之一或多種額外抗體依序投與。

在一些實施例中，本文提供一種治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的方法，其包含投與結合於棘蛋白之兩種抗體之組合，該組合包含：第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SASGFTFSSFWMS (SEQ ID NO: 55)之HCDR1，包含胺基酸序列TIREDGSEKYYVD (SEQ ID NO: 56)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARSKWLRGSFDY (SEQ ID NO: 57)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列TRRSGSIASNYVQ (SEQ ID NO: 58)之LCDR1，包含胺基酸序列YEDNQRPS (SEQ ID NO: 59)之LCDR2，及包含胺基酸序列QSYDSSNPPGASWV (SEQ ID NO: 60)之LCDR3；及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SASGFTVSSNYMS (SEQ ID NO: 61)之HCDR1，包含胺基酸序列VIYAGGSTF (SEQ ID NO: 62)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDRGGYLDY (SEQ ID NO: 63)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQGISNYLA (SEQ ID NO: 64)之LCDR1，包含胺基酸序列YAASTLQS (SEQ ID NO: 65)之LCDR2，及包含胺基酸序列QKYNSAPGLT (SEQ ID NO: 66)之LCDR3。

在一些實施例中，本文提供一種治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的方法，其包含投與結合於棘蛋白之兩種抗體之組合，該組合包含：第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SASGFTFSSFWMS (SEQ ID NO: 55)之HCDR1，包含胺基酸序列TIREDGSEKYYVD (SEQ ID NO: 56)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARSKWLRGSFDY (SEQ ID NO: 57)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列TRRSGSIASNYVQ (SEQ ID NO: 58)之LCDR1，包含胺基酸序列YEDNQRPS (SEQ ID NO: 59)之LCDR2，及包含胺基酸序列QSYDSSNPPGASWV (SEQ ID NO: 60)之LCDR3；及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列TASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 67)之HCDR1，包含胺基酸序列VISYDGSSKH (SEQ ID NO: 68)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDGQPPGWGNYFDY (SEQ ID NO: 69)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列GGNGIGSKSVY (SEQ ID NO: 70)之LCDR1，包含胺基酸序列YDDSDRPS (SEQ ID NO: 71)之LCDR2，及包含胺基酸序列QVWDSSSDPWV (SEQ ID NO: 72)之LCDR3。

在一些實施例中，本文提供一種治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的方法，其包含投與結合於棘蛋白之兩種抗體之組合，該組合包含：第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SASGFTFSSFWMS (SEQ ID NO: 55)之HCDR1，包含胺基酸序列TIREDGSEKYYVD (SEQ ID NO: 56)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARSKWLRGSFDY (SEQ ID NO: 57)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列TRRSGSIASNYVQ (SEQ ID NO: 58)之LCDR1，包含胺基酸序列YEDNQRPS (SEQ ID NO: 59)之LCDR2，及包含胺基酸序列QSYDSSNPPGASWV (SEQ ID NO: 60)之LCDR3；及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列AASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 109)之HCDR1，包含胺基酸序列VIWYNGINKH (SEQ ID NO: 110)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDWGTLTTLFDF (SEQ ID NO: 111)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQSISSHLN (SEQ ID NO: 112)之LCDR1，包含胺基酸序列YGASSLQS (SEQ ID NO: 113)之LCDR2，及包含胺基酸序列QQSYSTPPWT (SEQ ID NO: 114)之LCDR3。

在一些實施例中，本文提供一種治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的方法，其包含投與結合於棘蛋白之兩種抗體之組合，該組合包含：第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SASGFTVSSNYMS (SEQ ID NO: 61)之HCDR1，包含胺基酸序列VIYAGGSTF (SEQ ID NO: 62)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDRGGYLDY (SEQ ID NO: 63)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQGISNYLA (SEQ ID NO: 64)之LCDR1，包含胺基酸序列YAASTLQS (SEQ ID NO: 65)之LCDR2，及包含胺基酸序列QKYNSAPGLT (SEQ ID NO: 66)之LCDR3；及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列TASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 67)之HCDR1，包含胺基酸序列VISYDGSSKH (SEQ ID NO: 68)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDGQPPGWGNYFDY (SEQ ID NO: 69)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列GGNGIGSKSVY (SEQ ID NO: 70)之LCDR1，包含胺基酸序列YDDSDRPS (SEQ ID NO: 71)之LCDR2，及包含胺基酸序列QVWDSSSDPWV (SEQ ID NO: 72)之LCDR3。

在一些實施例中，本文提供一種治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的方法，其包含投與結合於棘蛋白之兩種抗體之組合，該組合包含：第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SASGFTVSSNYMS (SEQ ID NO: 61)之HCDR1，包含胺基酸序列VIYAGGSTF (SEQ ID NO: 62)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDRGGYLDY (SEQ ID NO: 63)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQGISNYLA (SEQ ID NO: 64)之LCDR1，包含胺基酸序列YAASTLQS (SEQ ID NO: 65)之LCDR2，及包含胺基酸序列QKYNSAPGLT (SEQ ID NO: 66)之LCDR3；及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列AASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 109)之HCDR1，包含胺基酸序列VIWYNGINKH (SEQ ID NO: 110)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDWGTLTTLFDF (SEQ ID NO: 111)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQSISSHLN (SEQ ID NO: 112)之LCDR1，包含胺基酸序列YGASSLQS (SEQ ID NO: 113)之LCDR2，及包含胺基酸序列QQSYSTPPWT (SEQ ID NO: 114)之LCDR3。

在一些實施例中，本文提供一種治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的方法，其包含投與結合於棘蛋白之兩種抗體之組合，該組合包含：第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列TASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 67)之HCDR1，包含胺基酸序列VISYDGSSKH (SEQ ID NO: 68)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDGQPPGWGNYFDY (SEQ ID NO: 69)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列GGNGIGSKSVY (SEQ ID NO: 70)之LCDR1，包含胺基酸序列YDDSDRPS (SEQ ID NO: 71)之LCDR2，及包含胺基酸序列QVWDSSSDPWV (SEQ ID NO: 72)之LCDR3；及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列AASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 109)之HCDR1，包含胺基酸序列VIWYNGINKH (SEQ ID NO: 110)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDWGTLTTLFDF (SEQ ID NO: 111)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQSISSHLN (SEQ ID NO: 112)之LCDR1，包含胺基酸序列YGASSLQS (SEQ ID NO: 113)之LCDR2，及包含胺基酸序列QQSYSTPPWT (SEQ ID NO: 114)之LCDR3。

在一些實施例中，本文提供一種治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的方法，其包含投與結合於棘蛋白之三種抗體之組合，該組合包含：第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SASGFTFSSFWMS (SEQ ID NO: 55)之HCDR1，包含胺基酸序列TIREDGSEKYYVD (SEQ ID NO: 56)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARSKWLRGSFDY (SEQ ID NO: 57)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列TRRSGSIASNYVQ (SEQ ID NO: 58)之LCDR1，包含胺基酸序列YEDNQRPS (SEQ ID NO: 59)之LCDR2，及包含胺基酸序列QSYDSSNPPGASWV (SEQ ID NO: 60)之LCDR3；第二抗體，該第二抗體包含：包含胺基酸序列SASGFTVSSNYMS (SEQ ID NO: 61)之HCDR1，包含胺基酸序列VIYAGGSTF (SEQ ID NO: 62)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDRGGYLDY (SEQ ID NO: 63)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQGISNYLA (SEQ ID NO: 64)之LCDR1，包含胺基酸序列YAASTLQS (SEQ ID NO: 65)之LCDR2，及包含胺基酸序列QKYNSAPGLT (SEQ ID NO: 66)之LCDR3；及第三抗體，該第三抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列TASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 67)之HCDR1，包含胺基酸序列VISYDGSSKH (SEQ ID NO: 68)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDGQPPGWGNYFDY (SEQ ID NO: 69)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列GGNGIGSKSVY (SEQ ID NO: 70)之LCDR1，包含胺基酸序列YDDSDRPS (SEQ ID NO: 71)之LCDR2，及包含胺基酸序列QVWDSSSDPWV (SEQ ID NO: 72)之LCDR3。

在一些實施例中，本文提供一種治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的方法，其包含投與結合於棘蛋白之三種抗體之組合，該組合包含：第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SASGFTFSSFWMS (SEQ ID NO: 55)之HCDR1，包含胺基酸序列TIREDGSEKYYVD (SEQ ID NO: 56)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARSKWLRGSFDY (SEQ ID NO: 57)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列TRRSGSIASNYVQ (SEQ ID NO: 58)之LCDR1，包含胺基酸序列YEDNQRPS (SEQ ID NO: 59)之LCDR2，及包含胺基酸序列QSYDSSNPPGASWV (SEQ ID NO: 60)之LCDR3；第二抗體，該第二抗體包含：包含胺基酸序列SASGFTVSSNYMS (SEQ ID NO: 61)之HCDR1，包含胺基酸序列VIYAGGSTF (SEQ ID NO: 62)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDRGGYLDY (SEQ ID NO: 63)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQGISNYLA (SEQ ID NO: 64)之LCDR1，包含胺基酸序列YAASTLQS (SEQ ID NO: 65)之LCDR2，及包含胺基酸序列QKYNSAPGLT (SEQ ID NO: 66)之LCDR3；及第三抗體，該第三抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列AASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 109)之HCDR1，包含胺基酸序列VIWYNGINKH (SEQ ID NO: 110)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDWGTLTTLFDF (SEQ ID NO: 111)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQSISSHLN (SEQ ID NO: 112)之LCDR1，包含胺基酸序列YGASSLQS (SEQ ID NO: 113)之LCDR2，及包含胺基酸序列QQSYSTPPWT (SEQ ID NO: 114)之LCDR3。

在一些實施例中，本文提供一種治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的方法，其包含投與結合於棘蛋白之三種抗體之組合，該組合包含：第一抗體，該第一抗體包含：包含胺基酸序列SASGFTVSSNYMS (SEQ ID NO: 61)之HCDR1，包含胺基酸序列VIYAGGSTF (SEQ ID NO: 62)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDRGGYLDY (SEQ ID NO: 63)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQGISNYLA (SEQ ID NO: 64)之LCDR1，包含胺基酸序列YAASTLQS (SEQ ID NO: 65)之LCDR2，及包含胺基酸序列QKYNSAPGLT (SEQ ID NO: 66)之LCDR3；第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列TASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 67)之HCDR1，包含胺基酸序列VISYDGSSKH (SEQ ID NO: 68)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDGQPPGWGNYFDY (SEQ ID NO: 69)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列GGNGIGSKSVY (SEQ ID NO: 70)之LCDR1，包含胺基酸序列YDDSDRPS (SEQ ID NO: 71)之LCDR2，及包含胺基酸序列QVWDSSSDPWV (SEQ ID NO: 72)之LCDR3；及第三抗體，該第三抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列AASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 109)之HCDR1，包含胺基酸序列VIWYNGINKH (SEQ ID NO: 110)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDWGTLTTLFDF (SEQ ID NO: 111)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQSISSHLN (SEQ ID NO: 112)之LCDR1，包含胺基酸序列YGASSLQS (SEQ ID NO: 113)之LCDR2，及包含胺基酸序列QQSYSTPPWT (SEQ ID NO: 114)之LCDR3。

在一些實施例中，本文提供一種治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的方法，其包含投與結合於棘蛋白之四種抗體之組合，該組合包含：第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SASGFTFSSFWMS (SEQ ID NO: 55)之HCDR1，包含胺基酸序列TIREDGSEKYYVD (SEQ ID NO: 56)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARSKWLRGSFDY (SEQ ID NO: 57)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列TRRSGSIASNYVQ (SEQ ID NO: 58)之LCDR1，包含胺基酸序列YEDNQRPS (SEQ ID NO: 59)之LCDR2，及包含胺基酸序列QSYDSSNPPGASWV (SEQ ID NO: 60)之LCDR3；第二抗體，該第二抗體包含：包含胺基酸序列SASGFTVSSNYMS (SEQ ID NO: 61)之HCDR1，包含胺基酸序列VIYAGGSTF (SEQ ID NO: 62)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDRGGYLDY (SEQ ID NO: 63)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQGISNYLA (SEQ ID NO: 64)之LCDR1，包含胺基酸序列YAASTLQS (SEQ ID NO: 65)之LCDR2，及包含胺基酸序列QKYNSAPGLT (SEQ ID NO: 66)之LCDR3；第三抗體，該第三抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列TASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 67)之HCDR1，包含胺基酸序列VISYDGSSKH (SEQ ID NO: 68)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDGQPPGWGNYFDY (SEQ ID NO: 69)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列GGNGIGSKSVY (SEQ ID NO: 70)之LCDR1，包含胺基酸序列YDDSDRPS (SEQ ID NO: 71)之LCDR2，及包含胺基酸序列QVWDSSSDPWV (SEQ ID NO: 72)之LCDR3；及第四抗體，該第四抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列AASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 109)之HCDR1，包含胺基酸序列VIWYNGINKH (SEQ ID NO: 110)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDWGTLTTLFDF (SEQ ID NO: 111)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQSISSHLN (SEQ ID NO: 112)之LCDR1，包含胺基酸序列YGASSLQS (SEQ ID NO: 113)之LCDR2，及包含胺基酸序列QQSYSTPPWT (SEQ ID NO: 114)之LCDR3。

在一些實施例中，該方法包含投與IMM20184、IMM20190、IMM20253及/或IMM20279中之一或多者以及選自由以下組成之群的額外藥劑：卡斯瑞維單抗、依木德維單抗、班蘭尼維單抗、艾特色維單抗及索唑維單抗。

本文亦提供一種治療個體之SARS-CoV-2感染的方法，其包含向個體投與本文提供之兩種或更多種抗體。在一些實施例中，SARS-CoV-2感染係由SARS-CoV-2變異株引起。在一些實施例中，SARS-CoV-2為Alpha (U.K./B.1.1.7)變異株、SARS-CoV-2之Beta (南非/B.1.351)變異株、SARS-CoV-2之Gammma (巴西/P.1)變異株、SARS-CoV-2之Delta (印度/B.1.617.2)變異株、B.1.617 (L452R/E484Q)變異株、Episolon (加利福尼亞州/B.1.429/427、紐約/B.1.526/526.1)變異株、SARS-CoV-2之UK/奈及利亞(B.1.525)變異株、SARS-CoV-2之巴西(P.2)變異株、SARS-CoV-2之lambda (C.37)變異株或SARS-CoV-2之Omicron(B.1.1.529)變異株。在一些實施例中，變異株在棘蛋白中具有一或多個突變。在一些實施例中，向個體投與本文提供之3種或更多種、4種或更多種、5種或更多種或者6種或更多種抗體。在一些實施例中，該等抗體包含：包含三個重鏈互補決定區(CDR)(HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 1中，以及包含三個輕鏈互補決定區(CDR) (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 2中；包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 3中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 4中；包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 19中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 20中；包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 5中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 6中；包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 7中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 8中；或包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 23中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 24中。

在一些實施例中，本文提供一種治療個體之SARS-CoV-2之Omicron變異株的方法，其包含投與本文提供之兩種或更多種抗體。在一些實施例中，Omicron變異株包括棘蛋白中之突變組合。在一些實施例中，該等突變包括大量在ACE2結合位點周圍形成環的變化。因此，在一個態樣中，本發明方法之優勢在於能夠靶向ACE2結合位點內外之抗原決定基，使得有效治療在棘蛋白內、包括在ACE2結合位點中具有突變的變異株，諸如Omicron。在一些實施例中，本文提供之抗體的組合尤其有效治療諸如Omicron之變異株，因為其結合於非重疊抗原決定基。在一些實施例中，Omicron變異株具有使得棘蛋白更易於裂解及/或引起棘蛋白預裂解的一或多個修飾。在一些實施例中，本文提供之抗體，例如IMM20253，能夠以高親和力結合於預裂解棘蛋白或更易於裂解之棘蛋白。

在一些實施例中，本文提供一種治療個體之SARS-CoV-2之Delta變異株的方法，其包含投與本文提供之兩種或更多種抗體。在一些實施例中，Omicron變異株包括棘蛋白中之突變組合。在一些實施例中，該等突變包括大量在ACE2結合位點周圍形成環的變化。因此，在一個態樣中，本發明方法之優勢在於能夠靶向ACE2結合位點內外之抗原決定基，使得有效治療在棘蛋白內、包括在ACE2結合位點中具有突變的變異株，諸如Omicron。在一些實施例中，本文提供之抗體的組合尤其有效治療諸如Delta之變異株，因為其結合於非重疊抗原決定基。在一些實施例中，Delta變異株具有使得棘蛋白更易於裂解及/或引起棘蛋白預裂解的一或多個修飾。在一些實施例中，本文提供之抗體，例如IMM20253，能夠以高親和力結合於預裂解棘蛋白或更易於裂解之棘蛋白。

在一些實施例中，本文提供一種治療個體之SARS-CoV-2感染的方法，其包含向個體投與抗體IMM20184。在一些實施例中，該抗體包含：包含三個重鏈互補決定區(CDR)(HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 1中，以及包含三個輕鏈互補決定區(CDR) (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 2中。在一些實施例中，該抗體包含SEQ ID NO:1中所闡述之HCVR胺基酸序列之HCDR1、HCDR2及HCDR3以及SEQ ID NO: 2中所闡述之LCVR胺基酸序列之LCDR1、LCDR2及LCDR3。在一些實施例中，該方法包含投與2種或更多種抗體。在一些實施例中，IMM20184靶向ACE2結合位點外之抗原決定基且經由ACE2依賴性作用機制起作用。

在一些實施例中，本文提供一種治療個體之SARS-CoV-2之Omicron變異株的方法，其包含向個體投與抗體IMM20253。在一些實施例中，該抗體包含：包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 5中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 6中。在一些實施例中，該抗體包含SEQ ID NO:5中所闡述之HCVR胺基酸序列之HCDR1、HCDR2及HCDR3以及SEQ ID NO:6中所闡述之LCVR胺基酸序列之LCDR1、LCDR2及LCDR3。在一些實施例中，IMM20253靶向ACE2結合位點外之抗原決定基且經由非ACE2依賴性作用機制起作用。在一些實施例中，IMM20253對包含預裂解棘蛋白或更易於裂解之棘蛋白的病毒(諸如Omicron)具有高親和力。

在一些實施例中，本文提供一種治療個體之SARS-CoV-2之Delta變異株的方法，其包含向個體投與抗體IMM20253。在一些實施例中，該抗體包含：包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 5中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 6中。在一些實施例中，該抗體包含SEQ ID NO:5中所闡述之HCVR胺基酸序列之HCDR1、HCDR2及HCDR3以及SEQ ID NO:6中所闡述之LCVR胺基酸序列之LCDR1、LCDR2及LCDR3。在一些實施例中，IMM20253靶向ACE2結合位點外之抗原決定基且經由非ACE2依賴性作用機制起作用。在一些實施例中，IMM20253靶向ACE2結合位點外之抗原決定基且經由非ACE2依賴性作用機制起作用。在一些實施例中，IMM20253對包含預裂解棘蛋白或更易於裂解之棘蛋白的病毒(諸如Delta)具有高親和力。

在一些實施例中，本文提供一種治療SARS-CoV-2之Omicron變異株的方法，其包含向個體投與抗體MM20190。在一些實施例中，該抗體包含：包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 3中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 4中。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO:3中所闡述之HCVR胺基酸序列之HCDR1、HCDR2及HCDR3以及SEQ ID NO:4中所闡述之LCVR胺基酸序列之LCDR1、LCDR2及LCDR3。在一些實施例中，IMM20190靶向ACE2結合位點內之抗原決定基且經由ACE2依賴性作用機制起作用。

在一些實施例中，本文提供一種治療SARS-CoV-2之Delta變異株的方法，其包含向個體投與抗體MM20190。在一些實施例中，該抗體包含：包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 3中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 4中。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO:3中所闡述之HCVR胺基酸序列之HCDR1、HCDR2及HCDR3以及SEQ ID NO:4中所闡述之LCVR胺基酸序列之LCDR1、LCDR2及LCDR3。在一些實施例中，IMM20190靶向ACE2結合位點內之抗原決定基且經由ACE2依賴性作用機制起作用。

在一些實施例中，本文提供一種治療個體之SARS-CoV-2之Omicron變異株的方法，其包含向個體投與抗體IMM20184及IMM20253。在一些實施例中，該方法包含投與i)包含以下之抗體：包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 5中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 6中；以及ii)包含以下之抗體：包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 5中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 6中。在一些實施例中，該方法包含投與i)包含SEQ ID NO:1中所闡述之HCVR胺基酸序列之HCDR1、HCDR2及HCDR3以及SEQ ID NO: 2中所闡述之LCVR胺基酸序列之LCDR1、LCDR2及LCDR3的抗體；以及ii) 包含SEQ ID NO:5中所闡述之HCVR胺基酸序列之HCDR1、HCDR2及HCDR3以及SEQ ID NO:6中所闡述之LCVR胺基酸序列之LCDR1、LCDR2及LCDR3的抗體。

在一些實施例中，本文提供一種治療個體之SARS-CoV-2之Delta變異株的方法，其包含向個體投與抗體IMM20184及IMM20253。在一些實施例中，該方法包含投與i)包含以下之抗體：包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 5中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 6中；以及ii)包含以下之抗體：包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 5中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 6中。在一些實施例中，該方法包含投與i)包含SEQ ID NO:1中所闡述之HCVR胺基酸序列之HCDR1、HCDR2及HCDR3以及SEQ ID NO: 2中所闡述之LCVR胺基酸序列之LCDR1、LCDR2及LCDR3的抗體；以及ii)包含SEQ ID NO:5中所闡述之HCVR胺基酸序列之HCDR1、HCDR2及HCDR3以及SEQ ID NO:6中所闡述之LCVR胺基酸序列之LCDR1、LCDR2及LCDR3的抗體。

在一些實施例中，本文提供一種治療個體之SARS-CoV-2之Omicron變異株的方法，其包含投與抗體IMM20184、IMM20253及IMM20190。在一些實施例中，該方法包含投與i)包含以下之抗體：包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 5中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 6中；ii)包含以下之抗體：包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 5中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 6中；及iii)包含以下之抗體：包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 3中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 4中。在一些實施例中，該方法包含投與i)包含SEQ ID NO:1中所闡述之HCVR胺基酸序列之HCDR1、HCDR2及HCDR3以及SEQ ID NO: 2中所闡述之LCVR胺基酸序列之LCDR1、LCDR2及LCDR3的抗體；ii)包含SEQ ID NO:5中所闡述之HCVR胺基酸序列之HCDR1、HCDR2及HCDR3以及SEQ ID NO:6中所闡述之LCVR胺基酸序列之LCDR1、LCDR2及LCDR3的抗體；以及iii)包含SEQ ID NO: 3中所闡述之HCVR胺基酸序列之HCDR1、HCDR2及HCDR3以及SEQ ID NO:4中所闡述之LCVR胺基酸序列之LCDR1、LCDR2及LCDR3的抗體。

在一些實施例中，本文提供一種治療個體之SARS-CoV-2之Delta變異株的方法，其包含投與抗體IMM20184、IMM20253及IMM20190。在一些實施例中，該方法包含投與i)包含以下之抗體：包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 5中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 6中；ii)包含以下之抗體：包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 5中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 6中；及iii)包含以下之抗體：包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 3中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 4中。在一些實施例中，該方法包含投與i)包含SEQ ID NO:1中所闡述之HCVR胺基酸序列之HCDR1、HCDR2及HCDR3以及SEQ ID NO: 2中所闡述之LCVR胺基酸序列之LCDR1、LCDR2及LCDR3的抗體；ii)包含SEQ ID NO:5中所闡述之HCVR胺基酸序列之HCDR1、HCDR2及HCDR3以及SEQ ID NO:6中所闡述之LCVR胺基酸序列之LCDR1、LCDR2及LCDR3的抗體；以及iii)包含SEQ ID NO: 3中所闡述之HCVR胺基酸序列之HCDR1、HCDR2及HCDR3以及SEQ ID NO:4中所闡述之LCVR胺基酸序列之LCDR1、LCDR2及LCDR3的抗體。

「個體」係指已感染或可能感染SARS-CoV-2病毒之任何人。在本發明之一些實施例中，彼等個體可由於基因突變或藥物治療造成之免疫低下而具有接觸病毒之高風險。舉例而言，個體可由於身為實體器官移植接受者或患有慢性發炎性疾病(例如類風濕性關節炎、牛皮鮮、克羅恩氏病(chrohn's disease))而正接受免疫抑制藥物治療。其可正接受抑制免疫功能以治療諸如癌症之疾病的化療劑、輻射劑或靶向劑之治療。個體亦可患有將其歸於罹患嚴重COVID-19之高風險類別的病況，諸如糖尿病、慢性肺部病況、慢性心血管病況、肥胖症或懷孕。

「預防(preventing)」疾病係指抑制疾病之全面發展。諸如「預防(prophylaxis)」之其他術語亦應理解為指預防疾病之概念。

「治療」係指在疾病或病理病況開始發展後，減輕該疾病或病理病況之徵象或症狀(亦即降低嚴重程度)的治療性干預。在本發明之一些實施例中，醫藥組合物中所含之抗體或其抗原結合片段藉由中和SARS-CoV-2病毒及/或SARS-CoV-2變異株來治療或預防SARS-CoV-2感染。對本發明之治療方法有反應的SARS-CoV-2變異株之實例包括：Alpha (U.K./B.1.1.7)、Beta (南非/B.1.351)、Gamma (巴西/P.1)、Delta (印度/B.1.617.2)、B.1.617 (L452R/E484Q)及Epsilon (加利福尼亞州/B.1.429/427)。對本發明之治療方法有反應的SARS-CoV-2變異株之其他實例包括所關注之CDC變異株，包括SARS-CoV-2之Alpha (U.K./B.1.1.7)變異株、SARS-CoV-2之Beta (南非/B.1.351)變異株、SARS-CoV-2之Gamma (巴西/P.1)變異株、SARS-CoV-2之Delta (印度/B.1.617.2)變異株、B.1.617 (L452R/E484Q)變異株、Epsilon (加利福尼亞州/B.1.429/427、紐約/B.1.526/526.1)變異株、SARS-CoV-2之UK/奈及利亞(B.1.525)變異株、SARS-CoV-2之巴西(P.2)變異株、SARS-CoV-2之lambda (C.37)變異株或SARS-CoV-2之Omicron(B.1.1.529)變異株。

在某些實施例中，有效量之預防或治療SARS-CoV-2感染的本發明之抗體或抗體組合物不會獲得針對SARS-CoV-2疾病之完全保護，但會使得SARS-CoV-2病毒的滴度或數量相較於未治療個體更低或降低。在某些實施例中，有效量使得SARS-CoV-2病毒之滴度相對於未治療個體降低0.5倍、1倍、2倍、4倍、6倍、8倍、10倍、15倍、20倍、25倍、50倍、75倍、100倍、125倍、150倍、175倍、200倍、300倍、400倍、500倍、750倍或1,000倍或更多。在一些實施例中，有效量使得SARS-CoV-2病毒之滴度相對於未治療個體降低大約1對數或更多、大約2對數或更多、大約3對數或更多、大約4對數或更多、大約5對數或更多、大約6對數或更多、大約7對數或更多、大約8對數或更多、大約9對數或更多、大約10對數或更多、1至5對數、2至10對數、2至5對數或2至10對數。SARS-CoV-2病毒之滴度、數目或總負荷降低之益處包括但不限於感染症狀嚴重程度降低、感染症狀減少、與感染相關之疾病病程縮短、病毒脫落時長減少以及預防SARS-CoV-2病毒感染繼發性疾病之發作或降低其嚴重程度。套組

本文亦提供一種治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的套組，其包含本文提供之一或多種抗體。在一些實施例中，該套組包含結合於棘蛋白之兩種抗體。在一些實施例中，該套組包含結合於棘蛋白之三種或更多種抗體。在一些實施例中，該套組包含結合於棘蛋白之四種或更多種抗體。在一些實施例中，該等抗棘蛋白抗體在套組中之不同組合物中。在一些實施例中，該等抗棘蛋白抗體在同一組合物中。

在一些實施例中，該套組包含IMM20184、IMM20190、IMM20253及/或IMM20279中之一或多者，以及額外藥劑。在一些實施例中，該套組包含IMM20184、IMM20190、IMM20253及/或IMM20279中之一或多者，以及選自由以下組成之群的額外藥劑：卡斯瑞維單抗、依木德維單抗、班蘭尼維單抗、艾特色維單抗及索唑維單抗。在一些實施例中，該套組包含抗棘蛋白抗體，該抗棘蛋白抗體包含可變重鏈(VH)及可變輕鏈(VL)，其中該抗體包含：包含胺基酸序列SASGFTFSSFWMS (SEQ ID NO: 55)之HCDR1；包含胺基酸序列TIREDGSEKYYVD (SEQ ID NO: 56)之HCDR2；及包含胺基酸序列ARSKWLRGSFDY (SEQ ID NO: 57)之HCDR3；其中該抗體包含：包含胺基酸序列TRRSGSIASNYVQ (SEQ ID NO: 58)之LCDR1；包含胺基酸序列YEDNQRPS (SEQ ID NO: 59)之LCDR2，及包含胺基酸序列QSYDSSNPPGASWV (SEQ ID NO: 60)之LCDR3。在一些實施例中，CDR係根據North等人定義。

在一些實施例中，該套組包含抗棘蛋白抗體，該抗棘蛋白抗體包含可變重鏈(VH)及可變輕鏈(VL)，其中該抗體包含：包含胺基酸序列SASGFTVSSNYMS (SEQ ID NO: 61)之HCDR1；包含胺基酸序列VIYAGGSTF (SEQ ID NO: 62)之HCDR2；及包含胺基酸序列ARDRGGYLDY (SEQ ID NO: 63)之HCDR3；其中該抗體包含：包含胺基酸序列RASQGISNYLA (SEQ ID NO: 64)之LCDR1；包含胺基酸序列YAASTLQS (SEQ ID NO: 65)之LCDR2；及包含胺基酸序列QKYNSAPGLT (SEQ ID NO: 66)之LCDR3。在一些實施例中，CDR係根據North等人定義。

在一些實施例中，該套組包含抗棘蛋白抗體，該抗棘蛋白抗體包含可變重鏈(VH)及可變輕鏈(VL)，其中該抗體包含：包含胺基酸序列TASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 67)之HCDR1；包含胺基酸序列VISYDGSSKH (SEQ ID NO: 68)之HCDR2；及包含胺基酸序列ARDGQPPGWGNYFDY (SEQ ID NO: 69)之HCDR3；其中該抗體包含：包含胺基酸序列GGNGIGSKSVY (SEQ ID NO: 70)之LCDR1；包含胺基酸序列YDDSDRPS (SEQ ID NO: 71)之LCDR2；及包含胺基酸序列QVWDSSSDPWV (SEQ ID NO: 72)之LCDR3。在一些實施例中，CDR係根據North等人定義。

在一些實施例中，該套組包含抗棘蛋白抗體，該抗棘蛋白抗體包含可變重鏈(VH)及可變輕鏈(VL)，其中該抗體包含：包含胺基酸序列AASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 109)之HCDR1；包含胺基酸序列VIWYNGINKH (SEQ ID NO: 110)之HCDR2；及包含胺基酸序列ARDWGTLTTLFDF (SEQ ID NO: 111)之HCDR3；其中該抗體包含：包含胺基酸序列RASQSISSHLN (SEQ ID NO: 112)之LCDR1；包含胺基酸序列YGASSLQS (SEQ ID NO: 113)之LCDR2；及包含胺基酸序列QQSYSTPPWT (SEQ ID NO: 114)之LCDR3。在一些實施例中，CDR係根據North等人定義。

在一些實施例中，該套組包含抗棘蛋白抗體，該抗棘蛋白抗體包含第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SASGFTFSSFWMS (SEQ ID NO: 55)之HCDR1，包含胺基酸序列TIREDGSEKYYVD (SEQ ID NO: 56)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARSKWLRGSFDY (SEQ ID NO: 57)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列TRRSGSIASNYVQ (SEQ ID NO: 58)之LCDR1，包含胺基酸序列YEDNQRPS (SEQ ID NO: 59)之LCDR2，及包含胺基酸序列QSYDSSNPPGASWV (SEQ ID NO: 60)之LCDR3；及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SASGFTVSSNYMS (SEQ ID NO: 61)之HCDR1，包含胺基酸序列VIYAGGSTF (SEQ ID NO: 62)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDRGGYLDY (SEQ ID NO: 63)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQGISNYLA (SEQ ID NO: 64)之LCDR1，包含胺基酸序列YAASTLQS (SEQ ID NO: 65)之LCDR2，及包含胺基酸序列QKYNSAPGLT (SEQ ID NO: 66)之LCDR3。

在一些實施例中，該套組包含兩種抗棘蛋白抗體之組合，包含第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SASGFTFSSFWMS (SEQ ID NO: 55)之HCDR1，包含胺基酸序列TIREDGSEKYYVD (SEQ ID NO: 56)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARSKWLRGSFDY (SEQ ID NO: 57)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列TRRSGSIASNYVQ (SEQ ID NO: 58)之LCDR1，包含胺基酸序列YEDNQRPS (SEQ ID NO: 59)之LCDR2，及包含胺基酸序列QSYDSSNPPGASWV (SEQ ID NO: 60)之LCDR3；及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列TASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 67)之HCDR1，包含胺基酸序列VISYDGSSKH (SEQ ID NO: 68)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDGQPPGWGNYFDY (SEQ ID NO: 69)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列GGNGIGSKSVY (SEQ ID NO: 70)之LCDR1，包含胺基酸序列YDDSDRPS (SEQ ID NO: 71)之LCDR2，及包含胺基酸序列QVWDSSSDPWV (SEQ ID NO: 72)之LCDR3。

在一些實施例中，該套組包含兩種抗棘蛋白抗體之組合，包含第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SASGFTFSSFWMS (SEQ ID NO: 55)之HCDR1，包含胺基酸序列TIREDGSEKYYVD (SEQ ID NO: 56)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARSKWLRGSFDY (SEQ ID NO: 57)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列TRRSGSIASNYVQ (SEQ ID NO: 58)之LCDR1，包含胺基酸序列YEDNQRPS (SEQ ID NO: 59)之LCDR2，及包含胺基酸序列QSYDSSNPPGASWV (SEQ ID NO: 60)之LCDR3；及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列AASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 109)之HCDR1，包含胺基酸序列VIWYNGINKH (SEQ ID NO: 110)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDWGTLTTLFDF (SEQ ID NO: 111)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQSISSHLN (SEQ ID NO: 112)之LCDR1，包含胺基酸序列YGASSLQS (SEQ ID NO: 113)之LCDR2，及包含胺基酸序列QQSYSTPPWT (SEQ ID NO: 114)之LCDR3。

在一些實施例中，該套組包含兩種抗棘蛋白抗體之組合，包含第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SASGFTVSSNYMS (SEQ ID NO: 61)之HCDR1，包含胺基酸序列VIYAGGSTF (SEQ ID NO: 62)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDRGGYLDY (SEQ ID NO: 63)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQGISNYLA (SEQ ID NO: 64)之LCDR1，包含胺基酸序列YAASTLQS (SEQ ID NO: 65)之LCDR2，及包含胺基酸序列QKYNSAPGLT (SEQ ID NO: 66)之LCDR3；及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列TASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 67)之HCDR1，包含胺基酸序列VISYDGSSKH (SEQ ID NO: 68)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDGQPPGWGNYFDY (SEQ ID NO: 69)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列GGNGIGSKSVY (SEQ ID NO: 70)之LCDR1，包含胺基酸序列YDDSDRPS (SEQ ID NO: 71)之LCDR2，及包含胺基酸序列QVWDSSSDPWV (SEQ ID NO: 72)之LCDR3。

在一些實施例中，該套組包含兩種抗棘蛋白抗體之組合，包含第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SASGFTVSSNYMS (SEQ ID NO: 61)之HCDR1，包含胺基酸序列VIYAGGSTF (SEQ ID NO: 62)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDRGGYLDY (SEQ ID NO: 63)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQGISNYLA (SEQ ID NO: 64)之LCDR1，包含胺基酸序列YAASTLQS (SEQ ID NO: 65)之LCDR2，及包含胺基酸序列QKYNSAPGLT (SEQ ID NO: 66)之LCDR3；及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列AASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 109)之HCDR1，包含胺基酸序列VIWYNGINKH (SEQ ID NO: 110)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDWGTLTTLFDF (SEQ ID NO: 111)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQSISSHLN (SEQ ID NO: 112)之LCDR1，包含胺基酸序列YGASSLQS (SEQ ID NO: 113)之LCDR2，及包含胺基酸序列QQSYSTPPWT (SEQ ID NO: 114)之LCDR3。

在一些實施例中，該套組包含兩種抗棘蛋白抗體之組合，包含第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列TASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 67)之HCDR1，包含胺基酸序列VISYDGSSKH (SEQ ID NO: 68)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDGQPPGWGNYFDY (SEQ ID NO: 69)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列GGNGIGSKSVY (SEQ ID NO: 70)之LCDR1，包含胺基酸序列YDDSDRPS (SEQ ID NO: 71)之LCDR2，及包含胺基酸序列QVWDSSSDPWV (SEQ ID NO: 72)之LCDR3；及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列AASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 109)之HCDR1，包含胺基酸序列VIWYNGINKH (SEQ ID NO: 110)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDWGTLTTLFDF (SEQ ID NO: 111)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQSISSHLN (SEQ ID NO: 112)之LCDR1，包含胺基酸序列YGASSLQS (SEQ ID NO: 113)之LCDR2，及包含胺基酸序列QQSYSTPPWT (SEQ ID NO: 114)之LCDR3。

在一些實施例中，該套組包含三種抗棘蛋白抗體之組合，包含第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SASGFTFSSFWMS (SEQ ID NO: 55)之HCDR1，包含胺基酸序列TIREDGSEKYYVD (SEQ ID NO: 56)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARSKWLRGSFDY (SEQ ID NO: 57)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列TRRSGSIASNYVQ (SEQ ID NO: 58)之LCDR1，包含胺基酸序列YEDNQRPS (SEQ ID NO: 59)之LCDR2，及包含胺基酸序列QSYDSSNPPGASWV (SEQ ID NO: 60)之LCDR3；第二抗體，該第二抗體包含：包含胺基酸序列SASGFTVSSNYMS (SEQ ID NO: 61)之HCDR1，包含胺基酸序列VIYAGGSTF (SEQ ID NO: 62)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDRGGYLDY (SEQ ID NO: 63)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQGISNYLA (SEQ ID NO: 64)之LCDR1，包含胺基酸序列YAASTLQS (SEQ ID NO: 65)之LCDR2，及包含胺基酸序列QKYNSAPGLT (SEQ ID NO: 66)之LCDR3；及第三抗體，該第三抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列TASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 67)之HCDR1，包含胺基酸序列VISYDGSSKH (SEQ ID NO: 68)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDGQPPGWGNYFDY (SEQ ID NO: 69)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列GGNGIGSKSVY (SEQ ID NO: 70)之LCDR1，包含胺基酸序列YDDSDRPS (SEQ ID NO: 71)之LCDR2，及包含胺基酸序列QVWDSSSDPWV (SEQ ID NO: 72)之LCDR3。

在一些實施例中，該套組包含三種抗棘蛋白抗體之組合，包含第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SASGFTFSSFWMS (SEQ ID NO: 55)之HCDR1，包含胺基酸序列TIREDGSEKYYVD (SEQ ID NO: 56)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARSKWLRGSFDY (SEQ ID NO: 57)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列TRRSGSIASNYVQ (SEQ ID NO: 58)之LCDR1，包含胺基酸序列YEDNQRPS (SEQ ID NO: 59)之LCDR2，及包含胺基酸序列QSYDSSNPPGASWV (SEQ ID NO: 60)之LCDR3；第二抗體，該第二抗體包含：包含胺基酸序列SASGFTVSSNYMS (SEQ ID NO: 61)之HCDR1，包含胺基酸序列VIYAGGSTF (SEQ ID NO: 62)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDRGGYLDY (SEQ ID NO: 63)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQGISNYLA (SEQ ID NO: 64)之LCDR1，包含胺基酸序列YAASTLQS (SEQ ID NO: 65)之LCDR2，及包含胺基酸序列QKYNSAPGLT (SEQ ID NO: 66)之LCDR3；及第三抗體，該第三抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列AASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 109)之HCDR1，包含胺基酸序列VIWYNGINKH (SEQ ID NO: 110)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDWGTLTTLFDF (SEQ ID NO: 111)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQSISSHLN (SEQ ID NO: 112)之LCDR1，包含胺基酸序列YGASSLQS (SEQ ID NO: 113)之LCDR2，及包含胺基酸序列QQSYSTPPWT (SEQ ID NO: 114)之LCDR3。

在一些實施例中，該套組包含三種抗棘蛋白抗體之組合，包含第一抗體，該第一抗體包含：包含胺基酸序列SASGFTVSSNYMS (SEQ ID NO: 61)之HCDR1，包含胺基酸序列VIYAGGSTF (SEQ ID NO: 62)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDRGGYLDY (SEQ ID NO: 63)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQGISNYLA (SEQ ID NO: 64)之LCDR1，包含胺基酸序列YAASTLQS (SEQ ID NO: 65)之LCDR2，及包含胺基酸序列QKYNSAPGLT (SEQ ID NO: 66)之LCDR3；第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列TASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 67)之HCDR1，包含胺基酸序列VISYDGSSKH (SEQ ID NO: 68)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDGQPPGWGNYFDY (SEQ ID NO: 69)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列GGNGIGSKSVY (SEQ ID NO: 70)之LCDR1，包含胺基酸序列YDDSDRPS (SEQ ID NO: 71)之LCDR2，及包含胺基酸序列QVWDSSSDPWV (SEQ ID NO: 72)之LCDR3；及第三抗體，該第三抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列AASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 109)之HCDR1，包含胺基酸序列VIWYNGINKH (SEQ ID NO: 110)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDWGTLTTLFDF (SEQ ID NO: 111)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQSISSHLN (SEQ ID NO: 112)之LCDR1，包含胺基酸序列YGASSLQS (SEQ ID NO: 113)之LCDR2，及包含胺基酸序列QQSYSTPPWT (SEQ ID NO: 114)之LCDR3。

在一些實施例中，該套組包含四種抗棘蛋白抗體之組合，包含第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SASGFTFSSFWMS (SEQ ID NO: 55)之HCDR1，包含胺基酸序列TIREDGSEKYYVD (SEQ ID NO: 56)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARSKWLRGSFDY (SEQ ID NO: 57)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列TRRSGSIASNYVQ (SEQ ID NO: 58)之LCDR1，包含胺基酸序列YEDNQRPS (SEQ ID NO: 59)之LCDR2，及包含胺基酸序列QSYDSSNPPGASWV (SEQ ID NO: 60)之LCDR3；第二抗體，該第二抗體包含：包含胺基酸序列SASGFTVSSNYMS (SEQ ID NO: 61)之HCDR1，包含胺基酸序列VIYAGGSTF (SEQ ID NO: 62)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDRGGYLDY (SEQ ID NO: 63)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQGISNYLA (SEQ ID NO: 64)之LCDR1，包含胺基酸序列YAASTLQS (SEQ ID NO: 65)之LCDR2，及包含胺基酸序列QKYNSAPGLT (SEQ ID NO: 66)之LCDR3；第三抗體，該第三抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列TASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 67)之HCDR1，包含胺基酸序列VISYDGSSKH (SEQ ID NO: 68)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDGQPPGWGNYFDY (SEQ ID NO: 69)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列GGNGIGSKSVY (SEQ ID NO: 70)之LCDR1，包含胺基酸序列YDDSDRPS (SEQ ID NO: 71)之LCDR2，及包含胺基酸序列QVWDSSSDPWV (SEQ ID NO: 72)之LCDR3；及第四抗體，該第四抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列AASGFTFSTYGMH (SEQ ID NO: 109)之HCDR1，包含胺基酸序列VIWYNGINKH (SEQ ID NO: 110)之HCDR2，及包含胺基酸序列ARDWGTLTTLFDF (SEQ ID NO: 111)之HCDR3；及VL，該VL包含：包含胺基酸序列RASQSISSHLN (SEQ ID NO: 112)之LCDR1，包含胺基酸序列YGASSLQS (SEQ ID NO: 113)之LCDR2，及包含胺基酸序列QQSYSTPPWT (SEQ ID NO: 114)之LCDR3。在一些實施例中，該套組包含表1中所提供之抗棘蛋白抗體以及一或多種額外抗體。在一些實施例中，該套組包含卡斯瑞維單抗及依木德維單抗之組合(REGEN-COV，先前稱為REGN-COV-2)。在一些實施例中，該套組包含班蘭尼維單抗及艾特色維單抗之組合。在一些實施例中，該套組包含索唑維單抗。 實施例實施例1. 一種抗體組合物，其至少包含特異性結合SARS-CoV-2之不同抗原決定基的第一及第二重組抗SARS-CoV-2抗體，其中該等抗體中之至少一者係選自由以下組成之群： (a) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 5中所闡述之胺基酸序列中所闡述之重鏈可變區(HCVR)或其片段，及如SEQ ID NO: 6中所闡述之胺基酸序列中所闡述之輕鏈可變區(LCVR)或其片段； (b) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 3中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 4中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (c) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 1中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 2中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (d) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 7中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 8中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (e) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 9中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 10中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (f) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 11中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 12中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (g) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 13中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 14中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (h) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 15中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 16中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (i) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 17中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 18中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (j) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 19中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 20中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (k) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 21中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 22中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (l) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 23中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 24中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (m) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 25中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 26中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (n) 包含以下之抗ORF3a抗體：如SEQ ID NO: 27中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 28中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (o) 包含以下之抗膜蛋白抗體：如SEQ ID NO: 29中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 30中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (p) 包含以下之抗核衣殼蛋白抗體：如SEQ ID NO: 31中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 32中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (q) 包含以下之抗核衣殼蛋白抗體：如SEQ ID NO: 33中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 34中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (r) 包含以下之抗核衣殼蛋白抗體：如SEQ ID NO: 35中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 36中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (s) 包含以下之抗ORF8抗體：如SEQ ID NO: 37中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 38中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段，及 (t) 包含以下之抗ORF8抗體：如SEQ ID NO: 39中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 40中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段。實施例2. 如實施例1之抗體組合物，其包含選自由以下組成之群的第一及第二抗體： (a) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 5中所闡述之胺基酸序列中所闡述之重鏈可變區(HCVR)或其片段，及如SEQ ID NO: 6中所闡述之胺基酸序列中所闡述之輕鏈可變區(LCVR)或其片段； (b) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 3中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 4中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (c) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 1中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 2中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段；以及 (d) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 19中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 20中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段。實施例3. 如實施例2之抗體組合物，其中第一與第二抗體之間的比率為約1 : 1。實施例4. 如實施例1之抗體組合物，其包含第一、第二及第三重組抗SARS-CoV-2抗體，其中： (a) 第一重組抗體為包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 5中所闡述之胺基酸序列中所闡述之重鏈可變區(HCVR)或其片段，及如SEQ ID NO: 6中所闡述之胺基酸序列中所闡述之輕鏈可變區(LCVR)或其片段； (b) 第二重組抗體為包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 3中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 4中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段；以及 (c) 第三重組抗體為包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 1中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 2中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段。實施例5. 如實施例1之抗體組合物，其包含第一、第二及第三重組抗SARS-CoV-2抗體，其中： (a) 第一重組抗體為包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 19中所闡述之胺基酸序列中所闡述之重鏈可變區(HCVR)或其片段，及如SEQ ID NO: 20中所闡述之胺基酸序列中所闡述之輕鏈可變區(LCVR)或其片段； (b) 第二重組抗體為包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 3中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 4中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段；以及 (c) 第三重組抗體為包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 1中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 2中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段。實施例6. 如實施例4或5之抗體組合物，其中第一、第二與第三抗體之間的比率為約1 : 1 : 1。實施例7. 如實施例1之抗體組合物，其包含選自由以下組成之群的第一、第二、第三及第四抗體： (a) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 5中所闡述之胺基酸序列中所闡述之重鏈可變區(HCVR)或其片段，及如SEQ ID NO: 6中所闡述之胺基酸序列中所闡述之輕鏈可變區(LCVR)或其片段； (b) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 3中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 4中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段； (c) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 1中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 2中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段；以及 (d) 包含以下之抗棘蛋白抗體：如SEQ ID NO: 19中所闡述之胺基酸序列中所闡述之HCVR或其片段，及如SEQ ID NO: 20中所闡述之胺基酸序列中所闡述之LCVR或其片段。實施例8. 如實施例7之抗體組合物，其中第一、第二、第三與第四抗體之間的比率為約1 : 1 : 1: 1。實施例9. 如實施例1至8中任一項之抗體組合物，其中相對於抗體組合物對USA/WA_CDC-WA1/2020 SARS-CoV-2之中和，該組合物中和以下SARS-CoV-2變異株中之一或多者的至少50%：U.K. B.1.1.7；南非B.1.351；巴西P.1；及加利福尼亞州B.1.429/427。實施例10. 如實施例1至8中任一例之抗體組合物，其中相對於抗體組合物對USA/WA_CDC-WA1/2020 SARS-CoV-2之中和，該組合物中和以下SARS-CoV-2變異株中之一或多者的約100%：U.K. B.1.1.7；南非B.1.351；巴西P.1；及加利福尼亞州B.1.429/427。實施例11. 如實施例1至10中任一例之抗體組合物，其中組合物中之抗體的抗原決定基為非重疊的。實施例12. 一種治療或預防有需要之個體之SARS-CoV-2感染的方法，其包含投與足以治療SARS-CoV-2感染的一定量如實施例1至11中任一例之抗體組合物。實施例13. 如實施例12之方法，其中抗體組合物中之抗體或其抗原結合片段藉由實現以下作用中之至少一者來治療SARS-CoV-2感染：抑制SARS-CoV-2病毒與宿主ACE2受體之結合；藉由將補體固定至病毒來引發SARS-CoV-2病毒清除；及引發SARS-CoV-2病毒之吞噬作用。實施例14. 一種結合SARS-CoV-2棘蛋白之經分離抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區(HCVR)及輕鏈可變區(LCVR)之以下組合中之一者：包含三個重鏈互補決定區(CDR)(HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 1中，以及包含三個輕鏈互補決定區(CDR) (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 2中；包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 3中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 4中；包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 5中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 6中；包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 7中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 8中；包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 9中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 10中；包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 11中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 12中；包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 13中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 14中；包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 15中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 16中；包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 17中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 18中；包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 19中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 20中；包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 21中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 22中；包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 23中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 24中；或包含三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 25中，以及包含三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 26中。實施例15. 一種結合SARS-CoV-2核衣殼蛋白之經分離抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區(HCVR)及輕鏈可變區(LCVR)之以下組合中之一者：包含三個CDR HCDR1、HCDR2及HCDR3之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 31中；及包含三個CDR LCDR1、LCDR2及LCDR3之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 32中；包含三個CDR HCDR1、HCDR2及HCDR3之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 33中；及包含三個CDR LCDR1、LCDR2及LCDR3之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 34中；以及包含三個CDR HCDR1、HCDR2及HCDR3之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 35中，及包含三個CDR LCDR1、LCDR2及LCDR3之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 36中。實施例16. 一種結合SARS-CoV-2膜蛋白之經分離抗體或其抗原結合片段，其包含：包含三個CDR HCDR1、HCDR2及HCDR3之重鏈可變區(HCVR)，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 29中；及包含三個CDR LCDR1、LCDR2及LCDR3之輕鏈可變區(LCVR)，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 30中。實施例17. 一種結合SARS-CoV-2開放閱讀框蛋白(ORF)3a蛋白之經分離抗體或其抗原結合片段，其包含：包含三個CDR HCDR1、HCDR2及HCDR3之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 27中；及包含三個CDR LCDR1、LCDR2及LCDR3之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 28中。實施例18. 一種結合SARS-CoV-2開放閱讀框蛋白(ORF)8蛋白之經分離抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區(HCVR)及輕鏈可變區(LCVR)之以下組合中之一者：包含三個CDR HCDR1、HCDR2及HCDR3之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 37中；及包含三個CDR LCDR1、LCDR2及LCDR3之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 38中；以及包含三個CDR HCDR1、HCDR2及HCDR3之HCVR，其中HCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 39中，及包含三個CDR LCDR1、LCDR2及LCDR3之LCVR，其中LCVR之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 40中。實施例19. 如實施例13至18中任一例之經分離抗體或其抗原結合片段，其中該抗體包含CH3支架，該CH3支架包含來源於免疫球蛋白Fc區之CH3域之野生型-胺基酸序列的至少一個修飾。實施例20. 如實施例19之經分離抗體或其抗原結合片段，其中該野生型-序列之至少一個修飾發生在CH3支架之AB、EF或CD環內。實施例21. 如實施例20之經分離抗體或其抗原結合片段，其中該至少一個修飾為胺基酸取代、缺失或插入。實施例22. 如實施例21之經分離抗體或其抗原結合片段，其中至少一個抗體抗原決定基胺基酸序列位於AB環內。實施例23. 如實施例22之經分離抗體或其抗原結合片段，其中該抗體抗原決定基胺基酸序列包含來源於SIRPα或SIRPγ之序列。實施例24. 如實施例23之經分離抗體或其抗原結合片段，其中該抗體抗原決定基胺基酸序列包含來源於抗體恆定輕鏈之序列。實施例25. 如實施例24之經分離抗體或其抗原結合片段，其中該抗體抗原決定基胺基酸序列包含選自由國際專利申請案第PCT/US2019/032780號之SEQ ID No. 33-57組成之群的序列。實施例26. 如實施例19至25中任一例之經分離抗體或其抗原結合片段，其中EF及CD環僅包含野生型胺基酸序列。實施例27. 如實施例26之經分離抗體或其抗原結合片段，其中至少一個抗體抗原決定基胺基酸序列位於EF環內。實施例28. 如實施例27之經分離抗體或其抗原結合片段，其中該抗體抗原決定基胺基酸序列包含來源於SIRPα或SIRPγ之序列。實施例29. 如實施例28之經分離抗體或其抗原結合片段，其中該抗體抗原決定基胺基酸序列包含來源於抗體恆定輕鏈之序列。實施例30. 如實施例27之經分離抗體或其抗原結合片段，其中該抗體抗原決定基胺基酸序列包含選自由國際專利申請案第PCT/US2019/032780號之SEQ ID No. 60-67組成之群的序列。實施例31. 如實施例25至30中任一例之經分離抗體或其抗原結合片段，其中AB及CD環僅包含野生型胺基酸序列。實施例32. 如實施例20之經分離抗體或其抗原結合片段，其中抗體抗原決定基胺基酸序列位於CD環內。實施例33. 如實施例32之經分離抗體或其抗原結合片段，其中該抗體抗原決定基胺基酸序列包含來源於SIRPα或SIRPγ之序列。實施例34. 如實施例32之經分離抗體或其抗原結合片段，其中該抗體抗原決定基胺基酸序列包含來源於抗體恆定輕鏈之序列。實施例35. 如實施例32之經分離抗體或其抗原結合片段，其中該抗體抗原決定基胺基酸序列包含選自由國際專利申請案第PCT/US2019/032780號之SEQ ID No. 3-30組成之群的序列。實施例36. 如實施例32至35中任一例之經分離抗體或其抗原結合片段，其中AB及EF環僅包含免疫球蛋白重鏈之野生型胺基酸序列。實施例37. 如實施例19至36中任一例之經分離抗體或其抗原結合片段，其中CH3支架係來源於人類免疫球蛋白Fc區。實施例38. 如實施例37之經分離抗體或其抗原結合片段，其中該免疫球蛋白Fc區為IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。實施例39. 如實施例38之經分離抗體或其抗原結合片段，其中人類抗體為IgG1。實施例40. 如實施例39之經分離抗體或其抗原結合片段，其中IgG1為G1m1或nG1m1異型。實施例41. 如實施例14至40中任一例之經分離抗體或其抗原結合片段，其包含人類IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgD、IgA1、IgA2或IgE之免疫球蛋白Fc區或其片段。實施例42. 如實施例14至18中任一例之經分離抗原結合片段，其中該抗原結合片段為可變重鏈(VH)單域單株抗體。實施例43. 如實施例14至18中任一例之經分離抗原結合片段，其中該抗原結合片段為單鏈(sc)Fv-Fc片段。實施例44. 如實施例14至18中任一例之經分離抗原結合片段，其中該經分離抗原結合片段包含Fv、scFv、Fab、F(ab')2或Fab'片段、雙功能抗體或半衰期延長之任何片段。實施例45. 如實施例14至44中任一例之經分離抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段之結合：抑制SARS-CoV-2病毒與宿主ACE2受體之結合；將補體固定至SARS-CoV-2病毒；引發SARS-CoV-2病毒之吞噬作用；或其任何組合。實施例46. 如實施例14至44中任一例之經分離抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段之結合藉由阻斷SARS-CoV-2病毒之受體結合域(RBD)與ACE2受體之結合來中和該病毒。實施例47. 如實施例14至46中任一例之經分離抗體或其抗原結合片段，其中SARS-CoV-2病毒為SARS-CoV-2變異株。實施例48. 如實施例47之經分離抗體或其抗原結合片段，其中該SARS-CoV-2變異株為SARS-CoV-2之U.K. (B.1.1.7)變異株、SARS-CoV-2之南非(B.1.351)變異株、SARS-CoV-2之加利福尼亞州(B.1.429)變異株、SARS-CoV-2之加利福尼亞州(B.1.427)變異株、SARS-CoV-2之巴西(P.1)變異株、SARS-CoV-2之紐約(B.1.526)變異株、SARS-CoV-2之紐約(B.1.526.1)變異株、SARS-CoV-2之UK/奈及利亞(B.1.525)變異株或SARS-CoV-2之巴西(P.2)變異株。實施例49. 一種醫藥組合物，其包含如實施例14之經分離抗體或其抗原結合片段，以及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。實施例50. 如實施例49之醫藥組合物，其進一步包含至少1種、至少2種、至少3種、至少4種或至少5種如實施例14之額外經分離抗體或其抗原結合片段。實施例51. 如實施例49或50之醫藥組合物，其進一步包含至少1種、至少2種或至少3種如實施例15之額外經分離抗體或其抗原結合片段。實施例52. 如實施例49至51中任一例之醫藥組合物，其進一步包含如實施例16之經分離抗體或其抗原結合片段。實施例53. 如實施例49至52中任一例之醫藥組合物，其進一步包含如實施例17之經分離抗體或其抗原結合片段。實施例54. 如實施例49至53中任一例之醫藥組合物，其中至少一種抗體或其抗原結合片段包含人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之免疫球蛋白Fc區或其片段。實施例55. 如實施例49至53中任一例之醫藥組合物，其中至少一種抗體或其抗原結合片段包含人類IgM之免疫球蛋白Fc區或其片段。實施例56. 如實施例49至53中任一例之醫藥組合物，其中至少一種抗體或其抗原結合片段包含人類IgD之免疫球蛋白Fc區或其片段。實施例57. 如實施例49至53中任一例之醫藥組合物，其中至少一種抗體或其抗原結合片段包含人類IgA1或IgA2之免疫球蛋白Fc區或其片段。實施例58. 如實施例49至53中任一例之醫藥組合物，其中至少一種抗體或其抗原結合片段包含人類IgE之免疫球蛋白Fc區或其片段。實施例59. 如實施例49至58中任一例之醫藥組合物，其中至少一種抗體或其抗原結合片段為多反應性抗體。實施例60. 如實施例49至59中任一例之醫藥組合物，其進一步包含第二治療劑。實施例61. 如實施例60之醫藥組合物，其中該第二治療劑係選自由以下組成之群：抗發炎劑及抗病毒劑。實施例62. 一種治療或預防有需要之個體之SARS-CoV-2感染的方法，其包含投與有效量之如實施例49至61之醫藥組合物中之任一者。實施例63. 如實施例62之方法，其中醫藥組合物中所含之一或多種抗體或其抗原結合片段藉由中和SARS-CoV-2病毒來治療或預防SARS-CoV-2感染。實施例64. 如實施例63之方法，其中該SARS-CoV-2病毒為SARS-CoV-2變異株。實施例65. 如實施例64之方法，其中該SARS-CoV-2變異株為SARS-CoV-2之U.K. (B.1.1.7)變異株、SARS-CoV-2之南非(B.1.351)變異株、SARS-CoV-2之加利福尼亞州(B.1.429)變異株、SARS-CoV-2之加利福尼亞州(B.1.427)變異株、SARS-CoV-2之巴西(P.1)變異株、SARS-CoV-2之紐約(B.1.526)變異株、SARS-CoV-2之紐約(B.1.526.1)變異株、SARS-CoV-2之UK/奈及利亞(B.1.525)變異株、SARS-CoV-2之巴西(P.2)變異株或Omicron(B.1.1.529)變異株。實施例66. 如實施例64或65之方法，其中醫藥組合物以同等功效治療或預防SARS-CoV-2變異株及非變異株感染。實施例67. 如實施例62至66中任一例之治療方法，其中向有需要之個體投與醫藥組合物包含將組合物皮下、靜脈內或肌肉內注射至個體體內。實例

實例 1. 評估患者針對 SARS-CoV-2 之體液反應的廣度。在分離自對N及/或S蛋白展現高抗體滴度的COVID-19恢復期患者之血液樣本獲得之記憶B細胞之後，使用自動化高通量融合瘤文庫產生及篩選平台[Puligedda等人2014]檢查對SARS-CoV-2產生之抗體反應之總體範圍。

收集患者樣本。自如美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration；FDA)之建議[FDA 2020]中所闡述認為符合捐獻恢復期血漿條件之恢復COVID-19病患志願者抽取血液樣本。患者未顯示PCR可偵測病毒血症及類別轉換之病毒特異性抗體之最高IgG (2880)滴度。

產生融合瘤文庫。遵循分離方及擴增初代B細胞之方案以及美國專利[Dessain及Weinberg 2002、Dessain及Adekar 2009]中所描述之電融合方法，由自供體分離之記憶B細胞產生融合瘤。藉由將經擴增B細胞電融合至B5-6T骨髓瘤細胞株來產生穩定表現人類mAb之融合瘤，其表現使產生之雜交細胞中之人類染色體穩定的異位人類端粒酶基因。將融合之融合瘤接種至96孔盤中之生長培養基中，持續7天進行穩定融合瘤之HAT選擇。7天後，將生長培養基轉換至含有用於穩定所選融合瘤生長之HT的培養基。在37℃培育箱中培養融合瘤14至21天，在此期間針對單純系性成像且監測同型及亞類特異性Ig分泌。精選表現可量測水準之Ig的來自單株孔之上清液，且提交用於基於目標之篩選。

抗病毒抗體之篩選分析。關於針對一組SARS-CoV-2蛋白之反應性篩選由彼等融合瘤分泌的天然存在之人類抗體(IgM、IgG及IgA同型)。針對三種SARS-CoV-2結構蛋白(S、N、M)及一組SARS-CoV-2之輔助ORF蛋白開展抗體篩選分析。除對應於USA/WA_CDC-WA1/2020病毒上發現之蛋白的參考棘(S)蛋白以外，對棘蛋白或對應於病毒變異株之表面上存在之棘蛋白的棘蛋白域實行反篩選。所測變異株之廣度描述於表2中。表2. SARS-CoV-2 棘蛋白 篩選蛋白

SARS-CoV-2 病毒目標	分析系統	所測試變異株
棘蛋白 (S)	HTRF	基於細胞
1	三聚體穩定化FL (非S1)	√		A352S、E406Q、K417N、N439K、K444R、L452R、Y453F、A475V、E484Q、E484K、F486S、N501Y、D614G、南非部分型(K417N、E484K、N501Y)；巴西(K417T、E484K、N501Y)；南非(K417N、E484K、N501Y、D614G)；西班牙(A222S、D614G)；U.K.部分型(ΔHV69/70、N501Y D614G)；U.K. (ΔHV69/70、ΔY144、N501Y、A570D、D614G、P681H)；丹麥(ΔHV69/70、Y453F、D614G)、加利福尼亞州(S13I、W152C、L452R、D614G)及USA/WA_CDC-WA1/2020
2	S1域(非RBD)	√
3	受體結合域(RBD)	√
4	FL Δ19aa		√	USA/WA_CDC-WA1/2020

篩選分析包括使用可溶性重組病毒蛋白之快速且敏感之均相時差式螢光(hTRF)分析以及允許抗體探測短暫轉染人類細胞背景內表現之病毒抗原的基於細胞之選擇性流動式細胞測量術分析。另外藉由西方墨點法確認基於細胞之分析中的病毒蛋白表現。對於基於細胞之分析，使用可商購之對照，確認C端截短棘蛋白(SΔ19aa)之位置在經轉染細胞之表面上。對SARS-CoV-2目標及更具體而言棘蛋白具有特異性之可商購抗體在兩種分析中展現選擇性及可飽和結合。篩選以分離對八種不同病毒蛋白(圖1)具有特異性之抗體。

HTRF 篩選分析。將包含經鋱標記之抗人類IgG (H+L)(Cisbio，定製標記)供體及經AF488標記之抗HIS (Cell Signaling，目錄號14930S)受體抗體之均相時差式螢光(hTRF)分析[Degorce等人2009]用於針對與重組產生SARS-CoV-2抗原及且更具體而言與SARS-CoV-2棘蛋白之結合篩選患者來源之抗體。適於高通量篩選之分析經最佳化，使得可互換地替代多種經HIS標記之重組SARS-CoV-2目標蛋白。此重組目標組係由一個全長S蛋白域(FL，三聚體穩定化，LakePharma)及兩個截短S蛋白域S1 (GenScript，目錄號Z03485-1)及RBD (aa 319-591，LakePharma)組成。對個別結構性病毒蛋白SARS-CoV/SARS-CoV-2棘蛋白S1 (RBD)嵌合mAb(Sino Biological，目錄號40150-D001)、SARS CoV-2核衣殼人類嵌合mAb (GenScript，目錄號A02039-100)具有特異性之可商購抗體充當對照。藉由對僅含有供體及含有受體雞尾酒之孔的信號求平均來判定分析背景。將展現比背景高2倍之信號的融合瘤上清液報導為陽性HIT且提交用於Ig序列分析。

抗病毒抗體的基於流動式細胞測量術之細胞篩選。依據製造商說明書利用Expi293表現系統(Life Technologies, Inc.)將SARS-CoV-2抗原序列選殖至pcDNA3.4質體中且轉染至293F細胞中。使用短暫表現SARS-CoV-2 S (SΔ19aa)之細胞進行篩選。轉染後三天實現S蛋白之最佳蛋白表現。

根據製造商說明書將細胞表面結合分析細胞與LIVE/DEAD細胞染料(Life Technologies, Inc.)一起培育。使表現SΔ19aa之活細胞懸浮於QSol緩衝液(IntelliCyte Corporation)中，向其中添加Fc特異性二級抗體雞尾酒：AF647山羊抗人類IgG (Jackson ImmunoResearch, Inc.)、AF488山羊抗人類IgA (Jackson ImmunoResearch, Inc.)及BV650小鼠抗人類IgM (BioLegend, Inc.)。

針對各分析，將細胞懸浮液分配至384孔盤中，接著添加1:10最終稀釋度之融合瘤上清液。在室溫下培育反應物90分鐘。用1%多聚甲醛之最終濃度固定用於各分析之細胞且用IntelliCyte iQue Screener (IntelliCyte Corporation)分析。使用細胞加二級抗體雞尾酒作為陰性對照來建立針對各二級抗體之偵測的陽性結合圈選。將融合瘤上清液抗體與特定SARS-CoV-2蛋白及更特定而言SΔ19a之結合定量為關於僅二級對照之陽性百分比。為計算陽性百分比，用移位至偵測通道中之活性事件除以總活性事件。

實例 2. 恢復期 COVID-19 患者之免疫球蛋白基因使用。使用經鑑別及定序之134融合瘤命終之NGS分析評估六個COVID-19患者之記憶B細胞中之Ig基因使用。

RNA 分離及下一代定序 (NGS) 。使用Invitrogen RNAqueous-96 總RNA分離套組(目錄號AM1920)分離融合瘤RNA。將經分離RNA樣本提交至iRepertoire (Huntsville, AL)用於NGS。在iRepertoire (Huntsville, AL)使用Illumina MiSeq系統定序融合瘤源性RNA樣本。進行RNA之基於珠粒之清除後，使用MiSeq Nano套組V2進行定序操作。使用針對IgH之IgG及IgA特異性混合物以及針對IgL之κ及λ特異性引子擴增含有CDR1、CDR2及CDR3以及構架區之免疫球蛋白序列。未使用此方法擴增IgG或IgA重鏈的表現IgM之融合瘤樣本使用iRepertoire iPair系統進行定序。使用iPair軟體導出最終序列。

分析免疫球蛋白序列的預測CDR序列、與適當生殖系之一致性%、恆定區同型及讀段計數。基於讀段計數資訊進行序列配對。在單一孔中發現超過一個LC:HC對的情況下，以分開的抗體形式分析各LC:HC組合。在所有情況下，定序方法引起VH區及VL區之5'截短，將最接近之相關V基因之生殖系序列用於產生各基因之全長型式。基因序列經密碼子最佳化以產生用於重組產生及測試抗體之表現構築體。轉譯最終序列且分析潛在終止密碼子及框移。

實例 3. 抗體之重組產生。將來自測定了高效免疫球蛋白RNA序列之103種純系的重鏈及輕鏈對表現為重組抗體。

產生成對輕鏈及重鏈。相較於最接近免疫球蛋白生殖系，分析產生高效不間斷蛋白質序列之可變域的讀段數目及體細胞超突變(SHM)程度。使至少一個鏈具有超過2%之SHM的融合瘤命中序列進入HC/LC配對及抗體重組產生。將免疫球蛋白表現片段選殖至基於pcDNA3.4之載體中且表現於293F細胞中。在基於BLI、HTRF及細胞之分析中將重組抗體之親和力及結合模式與原始含抗體融合瘤上清液進行比較。使含抗體上清液或經純化抗體進入下游分析。若一個孔內偵測到多個重鏈或輕鏈序列，則比對其CDR且比較可能PCR誤差。在孔內之多個序列不同，亦即來源於獨立純系之情況下，以重組方式產生輕鏈及重鏈之所有潛在組合且在下游分析中進行測試。使得到單一HC/LC對之孔進入重組表現及下游分析。對恆定區之5'片段進行定序以鑑別抗體同型且與以實驗方式鑑別之融合瘤上清液同型進行比較。基於來自實驗性(試驗性ELISA及FACS)分析及定序之兩個或更多個陽性讀數指定重鏈或輕鏈之所得同型。

對病毒特異性抗體之Ig同型及其SHM水準之組合分析揭露高效抗病毒反應之若干關鍵特性。首先，在其核苷酸序列之超過2%與最接近生殖系偏離的所有「突變」免疫球蛋白中，存在異常高(26.4%)比例之突變IgM，其平均SHM率為5.73%。此現象之功能基礎未知，但吾人可推測此等IgM來自經歷親和力成熟之未轉換記憶B細胞。其次，此類體細胞超突變IgM之子集識別全長棘蛋白，但不識別棘蛋白之可溶性RBD或S1亞單元。第三，雖然類別轉換抗體當中之主要同型如所預期為IgG，但可捕獲一組很大程度突變之病毒特異性IgA。似乎合理的是，此等抗體在進入病毒之黏膜中和中起到主要作用且可特別適用於預防病毒感染及疫苗設計。

實例 4.來自恢復期 COVID-19患者之經鑑別抗棘蛋白抗體展現與模擬一系列不同病毒變異株之棘蛋白強效結合。在上文所描述之HTRF分析中，使用含有天然存在之病毒變異株中發現之突變以及預測減少中和抗體結合之突變的可溶性RBD或S1域來評估經純化重組抗體。表3描繪經鑑別抗棘蛋白抗體之結合，表述為相對於背景之倍數結合。如所預期，諸如PR201_00151及PR194_00232之一些抗體之結合不利地受棘蛋白域內之特定突變(例如K417N)影響。相比之下，如PR199_00255、PR193_00018及PR200_00622之抗體的結合不受所分析之一系列突變(包括含有單一點突變以及模擬B.1.1.7及B.1.351病毒分離株上發現之天然存在之棘蛋白的多點突變的變異株)影響。諸如PR199_00255及PR200_00622之抗體子集亦結合於SARS-CoV-1上發現之棘蛋白，表明其結合於高度保守之抗原決定基。

在HTRF分析中進一步表徵抗體PR913_00018、PR194_00232及PR200_00622之結合以測定結合於廣泛範圍之單點及多點突變，包括結合於B.1.1.7、B.1.429, P.1及B.1.351變異株之EC ₅₀。各抗體以HTRF分析中45-68 pM之間的EC ₅₀結合於武漢/華盛頓參考棘蛋白RBD蛋白。定位至RBD上之ACE2結合位點的突變似乎破壞了PR199_00232之結合親和力，而無突變或所測試突變組合破壞了PR193_00018或PR200_00622結合於RBD之能力。此等兩種抗體結合於廣泛範圍之變異株的能力表明，即使面對迄今為止已發生之病毒漂變，其抗原決定基仍得以維持。

使用含有單點突變或複點突變之一系列棘蛋白，評估突變漂變對PR193_0018、PR194_00232及PR200_00622抗體中之每一者之結合的影響，該等單點突變或複點突變再現全球出現之天然存在之變異株中的突變譜。在三種抗體中，PR194_00232對棘蛋白內之突變漂變最為敏感。已知存在於天然存在之變異株中且符合丙胺酸掃描資料之突變，諸如K417N及N501Y之突變，顯著降低PR194_00232結合棘蛋白之能力。而其他天然存在之突變，諸如L452R、E484Q或D614G，不影響關於華盛頓參考棘蛋白結合之結合。相比之下，PR193_0018及PR200_00622之結合未受所測試單點突變中之任一者顯著影響。實際上，PR193_0018及PR200_00622與特定變異株棘蛋白(例如E484K及E484Q)之結合似乎相對於參考棘蛋白適當地增強。當針對含有已知存在於四種不同變異株中之完整突變補體的RBD域蛋白測試PR193_0018、PR194_00232及PR200_00622之結合時，得到類似觀測結。備受關注的是對應於南非(B.1.351)及U.K. (B.1.1.7)變異株之RBD之結合。如根據K417N及N501Y單點突變資料所預測，PR194_00232與U.K.及S.A.變異株兩者之結合均比針對參考病毒株棘蛋白觀測到的弱。表3. 抗體與重組棘蛋白之變體形式之結合

Ab #	抗原決定基	D614G	N439K	E406Q	K417N	N501Y	Y453F	A352S	A475V	DHV69/70,DY144, N501Y, A570D, D614G, P681H	DHV69/70, Y453F, D614G	A222S, D614G	K417N, E484K, N501Y, D614G
PR193_00018	RBD	4.930	4.427	6.581	3.637	4.921	4.737	4.616	4.419	4.150	5.613	5.429	4.637
PR194_00068	非RD	1.119	1.064	1.002	1.056	0.932	1.005	0.894	0.989	1.198	1.224	1.186	1.230
PR194_00232	RBD	4.837	5.952	8.811	2.252	4.303	5.943	6.749	7.474	3.910	8.180	8.470	1.123
PR194_00292	非RBD	1.064	1.057	0.967	1.028	0.996	0.974	0.940	1.023	2.372	2.594	1.017	2.257
PR194_00364_b	非RBD	2.469	1.016	0.918	1.060	0.948	0.977	0.917	1.019	3.631	3.054	3.052	4.546
PR194_00453	RBD	9.552	1.052	0.990	1.099	1.034	0.987	1.111	1.064	9.059	9.447	9.212	9.574
PR196_00413_a	非RBD	9.921	1.070	1.023	1.059	1.079	1.061	1.073	1.007	6.394	9.676	8.740	9.002
PR197_00647	非RBD	8.299	1.036	1.032	1.033	1.056	1.106	1.038	0.999	1.103	1.072	9.539	7.725
PR199_00255	RBD	11.231	6.087	10.864	7.286	6.150	1.032	8.258	7.645	7.291	9.631	9.296	9.477
PR200_00622	RBD	6.100	5.049	7.598	4.680	5.113	4.670	5.142	5.222	5.922	7.003	6.644	6.278
PR201_00151	RBD	7.246	6.027	8.298	1.089	6.156	5.479	7.058	5.700	4.220	6.531	7.294	1.049
在HTRF分析中評估抗體結合於重組棘蛋白之能力，結合表述為相對於背景之倍數。在可溶性RBD域之情形下表現單點突變(除D614G外)，在可溶性S1域之情形下表現所有其他突變。預期結合於RBD域外部之抗原決定基的抗體不與RBD域構築體結合。

表4. 重組棘蛋白之變體形式之結合的 EC50

		EC50 (pM) HTRF分析 (關於RBD)
		PR194_00232	PR200_00622	PR193_00018
突變	位置	IMM20190	IMM20253	IMM20184
REF	RBD	68.2	52.7	44.8
N439K	RBD	68.9	53.4	51.0
E406Q	RBD	67.7	40.6	26.1
K417N	RBD	＞500	67.4	43.7
N501Y	RBD	279	58.5	39.8
Y453F	RBD	64.6	62.6	49.4
A352S	RBD	21.9	31.7	26.3
A475V	RBD	72.4	33.0	27.9
E484Q	RBD	52.4	23.8	21.6
E484K	RBD	33.4	31.6	20.5
L452R	RBD	31.8	34.0	43.6
K444R	RBD	25.8	26.1	19.4
F486S	RBD	33.4	25.9	22.1
K417N, E484K, N501Y	RBD	無活性	19.7	14.5
K417T, E484K, N501Y	RBD	無活性	23.6	18.3
REF	S1	56.0	49.1	31.8
D614G	S1	62.7	62.4	39.7
A222S, D614G	S1	49.1	44.9	26.9
K417N, E484K, N501Y, D614G	S1	230	24.8	26.7
ΔHV69/70, N501Y, D614G	S1	396	21.6	14.3
ΔH69/70, ΔY144, N501Y, A570D, D614G, P681H	S1, RBD	＞500	62.4	45.5
ΔH69/70, Y453F, D614G	S1, RBD	47.2	66.4	31.6

實例 5. 經鑑別抗棘蛋白抗體結合於 SARS-Co-V-2 棘蛋白 之 RBD 內的 非重疊抗原決定基。當經由生物層干涉術於Octet QKe儀器上評估時，PR193_00018、PR194_00232及PR200_00622之經純化重組形式未彼此競爭結合於SARS-CoV-2 RBD。此等資料表明，三種抗體結合於SARS-CoV-2 RBD上之非重疊抗原決定基。進行RBD之丙胺酸掃描以鑑別對於各抗體之結合至關重要的殘基。根據結合於非重疊抗原決定基之各抗體，鑑別出對於抗體結合至關重要的非重疊殘基集合(表5)。彼等殘基定位至RBD之三維結構的獨特區域，與抗體無法彼此競爭結合之能力相符(圖2)。表5. 鑑別 Ab 結合之關鍵殘基。

結合反應性( % WT)
突變	IMM20190 Fab	IMM20184 Fab	IMM20253 Fab HS	COV010 MAb	COV003 MAb
K356A	82.2 (6)	61.5 (6)	7.1 (4)	86.3 (4)	45.7 (8)
N370A	63.4 (5)	7.5 (3)	72.4 (4)	65.9 (12)	66.4 (2)
A372S	127.3 (42)	3 (2)	99.9 (16)	97.1 (8)	72.6 (4)
F374A	64.8 (7)	7.4 (1)	70.8 (8)	87.4 (4)	53 (1)
K378A	87.9 (3)	6.7 (0)	66.9 (17)	57.7 (10)	64.6 (2)
S383A	110.8 (1)	0.4 (2)	86.3 (2)	41 (2)	94.7 (9)
P384A	111.5 (1)	2.1 (1)	112 (12)	54 (7)	107.9 (11)
K417A	5.6 (6)	96.2 (32)	113 (20)	120 (2)	116.1 (7)
D420A	4.6 (2)	65.5 (14)	69 (6)	76.5 (7)	48.1 (5)
L455A	4.5 (7)	170.6 (27)	114 (13)	175.3 (15)	119.3 (50)
F456A	2.3 (2)	79.7 (2)	64.8 (4)	97.4 (8)	84.8 (2)
N460A	9.4 (6)	76.3 (20)	89 (12)	117.2 (24)	112.4 (1)
R466A	70.8 (19)	78.7 (15)	5 (1)	57.8 (10)	26 (3)
Y473A	1 (7)	83.5 (26)	65.3 (7)	92.1 (14)	35.4 (19)
N487A	12.6 (6)	84.5 (7)	67 (31)	83.8 (2)	65.8 (0)
Y489A	3.1 (4)	73 (6)	65 (12)	99.3 (21)	73.9 (1)
N501A	12.9 (1)	93.4 (5)	80.1 (14)	94.1 (8)	84.7 (1)
Y505A	0.3 (4)	130 (9)	108.2 (11)	131.9 (13)	119.9 (6)

列舉所有經鑑別之關鍵殘基之平均結合反應性 ( 及範圍 ) 。 Ab 結合之關鍵殘基 ( 加方框 ) 為其突變對與測試 Ab 之結合良好但對與對照 Ab 結合不良的殘基。

實例 6. 經鑑別抗棘蛋白抗體中和 SARS-CoV-2 假病毒。在分析中使用假型化複製缺陷型慢病毒評估結合於棘蛋白之抗體的功能性結果，該等慢病毒用於感染過度表現血管收縮素轉化酶2 (ACE2)之HEK293細胞。根據製造商之方案用System Bioscience之pPACK-SPIKE封裝系統(System Biosciences，目錄號CVD19-500A-1)產生表現棘蛋白之假病毒。簡言之，將8×10 ⁶個293TN生產細胞(System Biosciences, LV900A-1)接種於T150培養瓶中隔夜。在進行轉染之各T150中，向編碼慢病毒封裝蛋白及棘蛋白之質體添加1 mL純DMEM。將55 mL PureFection試劑(System Biosciences；目錄號LV750A-1)添加至各1 mL管中，渦旋10秒且在室溫下培育15分鐘。將質體及PureFection混合物添加至含有293TN細胞之T150燒瓶且置於含有5% CO ₂之37℃培育箱中48小時。在48小時時收集含假病毒上清液且使其穿過0.45微米PVDF濾片以移除細胞碎片。將5×PEG-it病毒沈澱溶液(System Biosciences，目錄號LV810A-1)添加至上清液中且在4℃培育隔夜。隨後使含假病毒上清液與1×PEG-it病毒沈澱溶液在1500×g下旋轉30分鐘。將含假病毒離心塊再懸浮於純DMEM中以達成10×濃度且呈單次使用等分試樣冷凍在-80℃下。

藉由使用標準方法進行假病毒感染及中和分析。用pPACK-SPIKE封裝套組產生假病毒，在含有5% CO ₂之37℃培育箱中將10 ⁴個ACE2-293T細胞於100 μL ACE2-293T培養基中接種於白色不透明96孔平底盤(Corning；目錄號3917)之60個內部孔中隔夜。為測定各批假病毒之感染性，使含假病毒上清液自-80℃解凍且進行兩倍稀釋。將各種稀釋度夏之100 mL假病毒添加至ACE2-293T細胞中。為測試抗體之中和活性，將指示濃度之抗體與假病毒一起在含有5% CO ₂之37℃培育箱中預培育1小時。隨後，將100 μL抗體/假病毒混合物添加至ACE2-293T細胞中。72小時後，使細胞及培養基平衡至室溫，保持20分鐘。移除100 mL培養基且用100 μL Bright-Glo螢光素酶分析試劑(Promega，目錄號E2620)替換。在EnSpire酶標儀(PerkinElmer)上量測發光。

使用含抗體上清液進行假病毒之初始測試，相較於抗RSV陰性對照及可商購的抗棘蛋白陽性對照，測試26種獨特抗棘蛋白抗體之3至4對數稀釋液阻斷感染之能力。

基於製造商說明書使用SARS-CoV-2螢光素酶報導病毒粒子(RVP)(Integral Molecular)確認抗體子集之中和活性(圖3)。簡言之，於37℃水浴中解凍RVP 2-3分鐘。將推薦量之RVP添加至白色不透明96孔盤(Corning；目錄號3917)或384孔盤(Greiner Bio-One；目錄號781080)之內孔中。將含有指示量之抗體的培養基添加至各孔中，使得最終體積為每孔100 mL (96孔盤)或每孔25 mL (384孔盤)。在含有5% CO ₂之37℃培育箱中預培育抗體/RVP混合物1小時。將ACE2-293T目標細胞添加至各孔(96孔盤為100 mL中2×10 ⁴個細胞或384孔盤為0.9×10 ⁴個細胞)且培育72小時。自所有孔移除培養基，將等體積之PBS及Renilla-Glo螢光素酶分析試劑(Promega；目錄號E2720)添加至各孔(96孔盤共60 mL或384孔盤共30 mL)。10分鐘後，在EnSpire酶標儀(PerkinElmer)上量測發光。用以下等式計算中和百分比：[(病毒+細胞之RLU)-(實驗性樣本之RLU)]/[(病毒+細胞之RLU)-(僅細胞之RLU)]。

亦使用各分離株之活病毒在中和分析中評估PR194_00232抗體，其展現針對表現參考(SARS-CoV-2/人類/USA/WA_CDC-WA1/2020)及D614G (SARS-CoV-2/人類/德國/BavPat 1/2020)兩者之假病毒的強效中和(圖4A及圖4B)。

經純化抗體之整體劑量反應確認諸如PR194_00232之抗體的強中和活性。D614G變體為多個不同分離株中發現的普遍突變[Plante等人2020]。結合於可溶性蛋白及表現D614G棘蛋白之經中和假病毒的諸如PR194_00232之抗體亦能夠以相當之IC50值中和活病毒(圖4B)。

表現模擬U.K. (B.1.1.7)及南非(B.1.351)分離株之棘蛋白的假病毒粒子由保留突變棘蛋白結合之抗體中和(表3及表4)。此由抗體PR193_00018及PR200_00622例示(圖5)。相比之下，喪失突變棘蛋白結合親和力之抗體具有降低之中和效力；PR193_00232保留針對UK變異假病毒之中和活性但不能有效地中和南非假病毒。

實例 7. 三種抗 SARS-CoV-2 抗棘蛋白抗體之雞尾酒得到組合效應。以產生能夠中和當前及未來變異株兩者(包括但不限於所關注/感興趣CDC變異株(alpha/B.1.1.7；beta/B.1.351；gamma/P.1；delta/B.1.617.2；epsilon/B.1.429/427))的抗體組合物為目標，以成對及三向組合評估對SARS-CoV-2棘蛋白上之非重疊抗原決定基具有選擇性的抗體，以鑑別加成或較佳協同中和。

更特定言之，以組合評估抗體PR194_00232 (IMM20190)、PR193_00018 (IMM20184)及PR200_00622 (IMM20253)，從而評估組合對表現一系列不同棘蛋白變異形式之假病毒之中和的影響(圖6)。如上文所描述，使用RVP測定包含IMM20184及IMM20253之三重組合及雙重組合的IC50值。

如圖6中所描繪，三重抗體組合中和對應於USA/WA_CDC-WA1/2020 (參考序列)及所關注CDC變異株(alpha/U.K./B.1.1.7、beta/南非/B.1.351、gamma/巴西/P.1及epsilon/加利福尼亞州/B.1.429/427)的假病毒。在此等假病毒分析中，中和參考及加利福尼亞州變異株的IC ₅₀歸因於針對彼等變異株所展現之效力而未經測定；未測試足以獲得低於50%之中和的足夠低之濃度。在此等分析中，分別使用0.7 nM、31 nM及23 nM之IC ₅₀達成U.K.、巴西及南非之中和。可藉由比較用IMM20184/IMM20253之雙重組合針對相同假病毒達成之IC ₅₀來觀測IMM20190對參考、CA及UK變異株之中和的影響。在不存在IMM20190之情況下，以分別對應於37 nM、15 nM及25 nM之較高IC ₅₀中和參考加利福尼亞州及U.K.變異假病毒。在南非及巴西之情況下，缺乏IMM20190不會顯著改變IC ₅₀，與IMM20184/IMM20253提供大部分中和活性相符。

為測定抗體假病毒之組合影響，除用兩種抗體之組合以外，如上文所描述設定中和實驗，在一個測試品之連續稀釋液中在各濃度之背景下滴定另一測試品。包括單一抗體滴定作為對照。對於三種抗體之組合，在另兩個測試品之1:1混合物之連續稀釋液中在各濃度之背景下滴定一個測試品。為評估組合中之抗體協同作用，將觀測到的假病毒中和之組合反應矩陣用作在線SynergyFinder平台(4)之輸入，其中分開地輸入四份資料點。應用最高單一藥劑(HSA)參考模型，其將協同作用量化為超過組合中單一藥物之最大反應的超出量。將各組合中抗體之間的協同作用報導為總協同作用評分(跨劑量組合矩陣觀測到之協同作用之平均值)以及峰值HSA評分(跨劑量組合矩陣所計算之最高協同作用評分)。小於-10、介於-10與10之間及大於10之協同作用評分分別指示拮抗性、加成性及協同性抗體組合。雖然峰值HSA評分報導最佳組合濃度下之協同作用，但總協同作用評分受離群值資料點之影響較小。

如圖7中所描繪，IMM20184/IMM20190/IMM20253之三重抗體組合，亦稱為IMM-BCP-01，彼此協同以中和表現WA1/2020參考、alpha/UK/B.1.1.7、Beta/南非/B.1.351、Gamma/巴西/P.1及epsilon/加利福尼亞州/B.1.429棘蛋白之假病毒。峰值協同作用評分範圍為gamma變異株之19.8至alpha變異株之61.1。在所測試之整個濃度範圍內，協同作用維持針對alpha/UK變異株。針對其他假病毒觀測到總體加成作用。針對限定比率之活病毒分離株德國BavPat 1/2020觀測到協同作用，跨所測試濃度觀測到總體加成作用(圖7B)。

實例 8. 針對新變異株的預測活性。由於SARS-CoV-2病毒持續突變，將有必要預測及確認抗體中和新產生變異株之能力。如圖8中所描繪，對於IMM20184、IMM20190及IMM20253之結合至關重要的殘基在空間上不同於B.1.617.2 (delta)、B.1.617.3 (kappa)及C.37 (lambda)變異株之RBD中突變的殘基。基於B.1.617.2變異株中L452R T478K突變、B.1.617.3變異株中L452R E484Q突變及lambda變異株中L452Q F490S突變之位置，預測三重抗體組合將能夠以至少等效於參考WA1/2020病毒株之方式中和彼等變異株。

如上文所描述，用表現B.1.617.2、B.1.617.3或C.37變異株之RVP進行假病毒中和分析。與預測相符，IMM-BCP-01以至少等效於參考WA1/2020變異株的方式中和假病毒(表6)。中和曲線(圖9)。

在圖10中其他變異株之情形下描繪三重抗體雞尾酒針對B.1.617.2及B.1.617.3變異株之活性。與抗體之已知抗原決定基及不同變異株中之RBD定位突變之位置相符，三重抗體雞尾酒跨所有所測試變異株展現中和活性。

IMM20190結合於包含RBD上之兩個不同區的大型抗原決定基(圖2)。已知在不同變異株中突變的殘基K417及N501代表兩個結合位點中之每一者中的殘基。如alpha/B.1.1.7變異株中觀測到的彼等位點中之一者之突變(N501Y)足以維持IMM20190活性(圖5)且提供與IMM20184/IMM20253之改良協同作用。delta plus/B.1.617.2.ay1/2變異株含有K417N突變。如根據吾人對IMM20190抗原決定基之瞭解所預測及由表6中描繪之結果所證實，K417N突變引起中和能力之部分喪失，影響量值與針對alpha所觀測到的一致。如beta/B.1.351及gamma/P.1變異株中所觀測到的突變K417及N501兩者更徹底消除IMM20190活性，且經由IMM20184/IMM20253抗體實現中和。彼等均反映於圖10所描繪之結果及來源於彼等資料之IC50/90值(表6)中。表6.IMM-BCP-01針對參考及變異株之IC50及IC90值(nM)

	假病毒	活病毒
	IC50	IC90	IC50	IC90
REF (WA1/2020)	1.0	5.2	1.1	3.4
D614G	0.9	4.2	NT	NT
Alpha	3.4	16.1	3.1	8.7
Beta	13.5	87.4	7.4	41.7
Gamma	24.8	129	NT	NT
Delta	0.4	2.3	NT	NT
Delta plus	3.0	15.2	NT	NT
Epsilon	0.6	3.4	NT	NT
Lambda	0.4	1.5	NT	NT
Kappa (L452/E484Q/D614G)	1.0	5.7	NT	NT
NT =未測試

結合吾人對IMM-BCP-01抗原決定基之瞭解，廣泛之中和資料使吾人有信心預測任何新出現變異株對於IMM-BCP-01雞尾酒之功效的影響。

實例 9. 三重組合對於活病毒具有活性。為確認關於假病毒測試獲得之結果，吾人在BSL3條件下對四個不同活病毒變異株進行中和分析：USA/WA_CDC-WA1/2020 (參考序列)、德國/BavPat 1/2020 (D614G)、UK (B.1.1.7)及南非(B.1.351)。在所有情況下，活病毒之中和重現了假病毒中和分析中獲得之資料(圖11及表6)。以足以經由HSA演算法評估組合效應之方式進行使用德國/BavPat1/2020病毒株的分析。資料證實了總體加成效應，峰值HSA評分達至協同作用水準(圖7B)。

實例 10. Ab 中和 SARS-CoV-2 之倉鼠模型中之病毒。使用SARS-CoV-2感染之倉鼠模型評估能夠活體外中和活病毒之抗體活體內中和病毒之能力。使藉由增加劑量之PR194_00232處理的倉鼠感染SARS-CoV-2 (SARS-CoV-2/人類/USA/WA_CDC-WA1/2020)，且使用標準組織培養物感染性分析及溶菌斑計數在接種病毒後第4天評估肺之病毒負荷。當在預防性環境下給藥時，PR194_00232能夠相對於無處理對照以劑量依賴性方式中和病毒(圖12)。與PR194_00232組合效應以清除病毒之PR193_00018及PR200_00622一致，由PR194_00232/PR193_0018及PR194_00232/PR200_00622組成之組合在清除病毒方面比單獨的PR194_00232更有效。

當在治療性環境下給藥時(圖13)，相對於無處理，觀測到用此抗體雞尾酒處理之6個動物中的5個之病毒的大約3-log清除。相比之下，其他劑量組展現更具變化性之反應，任何其他組中均僅三個動物曾達至最高清除率。此等資料表明，最佳病毒清除要求所有三種抗體成為雞尾酒之部分。

在後續研究中，如藉由TCID50分析所量測，以等莫耳比(各0.25 mg)給藥之三重組合使得肺之病毒負荷在接種後第4天具有統計學上顯著之減小(圖14)。為此，在相同研究中，將IMM20184及IMM20253之劑量各減少至0.125 mg，且吾人觀測到相較於用1:1:1比率處理之群體，肺中之病毒負荷之中值水準增加。此等資料提供額外支持，IMM20184及IMM20253促進活體內功效，即使在對IMM20190活體外中和高度敏感之USA/WA_CDC-WA1/2020病毒分離株之情形下亦如此。

各種研究中觀測到的IMM-BCP-01功效之變化性引出腹膜內注射後全身暴露與總體病毒清除率的回溯性相關性(圖15)。在鼻甲骨中為敍利亞倉鼠接種3.3×10 ⁵TCID50劑量之WA1/2020活病毒(每鼻孔1.65×10 ⁵)。接種後6小時以三個不同劑量水準腹膜內投與IMM-BCP-01。劑量水準為各0.1mg (共0.3mg)、各0.2mg (共0.6 mg)或各0.3 mg (共0.9mg)。第4天使動物安樂死，且藉由TCID50分析測定肺中之病毒滴度。藉由抗huIgG ELISA使IgG暴露與總體病毒清除率相關來測定安樂死時血清中之IgG水準。資料支持i.p.注射引起暴露水準不同且與病毒清除率相關的想法。在第4天大約3至5 ug/mL之血清水準足以達成病毒清除且由所有三個所測試劑量水準獲得。

IMM-BCP-01能夠自感染所關注變異株之倉鼠肺部清除病毒。在接種Alpha (圖16A)或Beta (圖16B)變異株之前一天，用IMM-BCP-01向倉鼠預防性給藥，且在接種後第4天測定肺滴度。所測試最低劑量之IMM-BCP-01提供匹配或超過證實具有臨床功效之抗體所獲得水準的病毒清除水準。另外，增大劑量之IMM-BCP-01得到病毒清除率之劑量依賴性改良，在所測試之最高劑量下，WA1/2020之清除率≥四對數且Beta之清除率≥2.5對數。所有所測試劑量代表臨床相關劑量。

觀測到雞尾酒之穩固活性，無論使用之接種滴度如何(圖17)。在鼻甲骨中為敍利亞倉鼠接種3.3×10 ⁵TCID50劑量之WA1/2020活病毒(每鼻孔1.65×10 ⁵)或在鼻甲骨中接種3.3×10 ⁴TCID50劑量之WA1/2020活病毒(每鼻孔1.65×10 ⁴)。隨後在接種後6小時用劑量水準各為0.1mg之媒劑或IMM-BCP-01處理動物。相對於媒劑對照，觀測到兩種接種水準之穩固病毒清除。表7.IMM20184、IMM20190及IMM20253針對經分離RBD及三聚體之結合常數

配體	分析物	Kon (1/ms)	Koff (1/s)	KD (M)
IMM20184	三聚體	3.12E+04	2.29E-04	7.35E-09
RBD	5.95E+04	1.31E-03	2.20E-09
IMM20190	三聚體	2.95E+04	1.95E-04	6.59E-09
RBD	2.02E+05	3.76E-04	1.87E-09
IMM20253	三聚體	8.13E+04	1.17E-04	1.44E-09
RBD	1.39E+06	2.18E-04	1.57E-10

表8.各種抗RBD Ab之吞噬作用評分

IMM #	目標	0.6 nM下之評分
IMM20184	棘蛋白(RBD)	56.6
IMM20190	棘蛋白(RBD)	48.1
IMM20198	棘蛋白(RBD)	37.9
IMM20242	棘蛋白(RBD)	1.26
IMM20253	棘蛋白(RBD)	49.5
IMM20254	棘蛋白(RBD)	48.9
IMM20279	棘蛋白(RBD)	43.3
COM00035	陽性對照	50.1
抗RSV	陰性對照	1.38

實例 11. 抗體引發可增強病毒中和及清除之機制。當藉由表面電漿子共振評估時，包含IMM-BCP-01 (IMM20184、IMM20190及IMM20253)之抗體中之每一者結合於經分離RBD及棘蛋白三聚體兩者(圖18)。此等資料表明，IMM20184可親合地結合於棘蛋白三聚體，如減小之解離速率所表示(表7)，且使兩個棘蛋白單體交聯。

根據其與ACE2結合位點重疊之抗原決定基，IMM20190能夠競爭與自REF及Alpha變異株分離之RBD蛋白的ACE2結合(圖19A及圖19B)，但其競爭與Beta變異株之ACE2結合的能力降低(圖19C)，與其已知降低之結合及中和效力相符。IMM20184有效地競爭與所有三個經分離RBD之ACE2結合(圖19A至圖19C)，無論與已知ACE2結合位點外之抗原決定基的結合如何(圖2)。儘管針對假病毒及活病毒兩者展現中和活性，但IMM20253不能有效地競爭ACE2結合(圖19A至圖19C)。此表明中和係歸因於不同於直接ACE2競爭之機制。

使用標準分析[Nikitin等人, 2019]評估IMM20184、IMM20190及IMM20253固定補體之能力。如圖20A及圖20B中所描繪，包含IMM-BCP-01之所有三種抗體均能夠固定補體，儘管在限定濃度下評估之程度不同。相較於經分離RBD，證實所有三種抗體在結合於穩定化三聚體後優先固定補體。當以濃度依賴性方式評估時(圖20C)，IMM20184及IMM20253之組合誘導補體固定程度增強，超過單獨藉由任一抗體觀測到之程度。藉由添加IMM20190至抗體雞尾酒來進一步增強彼活性。此等資料表明，包含IMM-BCP-01之抗體在結合棘蛋白後組合或協同地活化補體固定。

亦在限定濃度下使用先前所描述方法[Shi等人, 2014]評估所選抗體之吞噬作用能力。如表8中所列，抗體得到一系列吞噬作用評分，較高值表示誘導吞噬作用之能力更強。進一步評估包含IMM-BCP-01之抗體中之每一者以濃度依賴性方式針對全長三聚體(呈個別抗體形式及呈兩種或三種抗體之雞尾酒形式)誘導吞噬作用的能力(圖21)。所有三種抗體均以濃度依賴性方式誘導全長三聚體之吞噬作用，其中IMM20253誘導活體外評估之最穩固吞噬作用活化。相較於個別抗體中之任一者及IMM20184/IMM20253雙抗體組合，IMM-BCP-01展現在更寬濃度範圍內的增強活性。

當使用Promega之ADCC報導子生物分析及2:1效應:目標細胞比之S表現CHO-K1目標細胞以及製造商方案活體外評估時，IMM-BCP-01誘導比個別組分抗體中之任一者更穩固的抗體依賴性細胞毒性。

總之，此等資料表明，相較於單獨的個別抗體，IMM-BCP-01雞尾酒以藉由存在其組成抗體中之兩者或更多者而增強的方式穩固地誘導多個效應功能。

實例 12. IMM20253 可經由改變棘蛋白構形之機制中和 SARS-CoV-2 。如圖2中所描繪，IMM20253結合於SARS-CoV-2 RBD之RBD域外面之抗原決定基。當呈閉合構形時，抗原決定基極為接近棘蛋白三聚體內第二棘蛋白之N端域。近期之論文[Sun等人, 2021]描述奈米抗體之(Nb)之分離，定義為第III類Nb，其結合於似乎與IMM20253抗原決定基重疊之抗原決定基。第III類Nb之生物化學表徵展現，Nb與棘蛋白之結合誘導融合後構形之構形改變。此可能使病毒結合細胞之能力不活化且提供用於活體外觀測到之中和的機制。如同第III類Nb，IMM20253不能直接競爭ACE2結合(圖20)，但能夠在作為病毒內化之函數量測時作為單一藥劑中和參考及alpha變異株活病毒(表9)。總之，此等資料表明，結合於RBD外面之IMM20253可經由誘導棘蛋白中之構形變化而賦予其固有中和，該構形變化防止病毒吸收至細胞中而不競爭ACE2結合。有趣的是，相比delta病毒株，IMM20253針對alpha病毒株之效力強大約30倍。此可取決於兩個不同變異株之內化動力學。此差異亦可構成在中和alpha變異株之情形下在IMM20184/IMM20190/IMM20253之間觀測到的強協同作用的基礎(圖7)。應注意，如同Greaney等人[Greany e al]，Sun等人將IMM20253抗原決定基周圍之區域描述為治療關注點，其存在為抗體未知的[Greany等人]且其為抗體所難以接近的[Sun等人]。與此等主張相符，CoVIC聯盟分析裏超過300種結合於SARS-CoV-2棘蛋白之RBD域的抗體，且未能鑑別出結合於IMM20253抗原決定基之抗體。此等要點均突顯了IMM20253抗體之獨特性[Hastie等人]。

如圖23中所概述，IMM20253而非IMM20190之結合誘導三聚體棘蛋白之時間依賴性構形變化。在t = 0及t = 2小時時進行之動態光散射(DLS)分析展現，IMM20253結合使得複合體採用流體動力半徑較小之構形。相比之下，IMM20190/棘蛋白三聚體複合體在兩個小時之培育期間維持類似流體動力半徑。

由IMM20253誘導之構形改變使得棘蛋白之蛋白酶敏感性增加(圖24)。當在纖維蛋白酶(thrombin protease)存在下培育時，在t = 1小時時觀測到棘蛋白之裂解。當棘蛋白與ACE2或IMM20190複合時，觀測到類似結果。相比之下，當棘蛋白與IMM20253複合時，在15分鐘內觀測到棘蛋白之蛋白分解裂解及S2釋放。在不受理論束縛之情況下，此資料表明，IMM20253抗體尤其對具有預裂解棘蛋白之變異株及/或更易於裂解之變異株有效。表9.IMM20184、IMM20190及IMM20253之所有單一、雙重及三重組合在病毒內化分析中的中和能力。

抗體/ 組合	病毒批號	病毒類型	WHO 標籤	Pango 譜系	IC50 (nM)	IC80 (nM)	IC90 (nM)
IMM20184	VC-210180028	SARS-CoV-2 (UK病毒株)	Alpha	B.1.1.7	43.32	＞393.7	＞393.7
IMM20190	VC-210180028	SARS-CoV-2 (UK病毒株)	Alpha	B.1.1.7	2.66	13.67	＞393.7
IMM20253	VC-210180028	SARS-CoV-2 (UK病毒株)	Alpha	B.1.1.7	1.38	61.11	218.95
Combo 1 (IMM20184/ IMM20190)	VC-210180028	SARS-CoV-2 (UK病毒株)	Alpha	B.1.1.7	0.98	3.60	6.62
Combo 2 (IMM20184/ IMM20253)	VC-210180028	SARS-CoV-2 (UK病毒株)	Alpha	B.1.1.7	5.72	21.08	37.28
Combo 3 (IMM20190/ IMM20253)	VC-210180028	SARS-CoV-2 (UK病毒株)	Alpha	B.1.1.7	0.85	8.49	16.62
Combo 4 (IMM20184/ IMM20253)	VC-210180028	SARS-CoV-2 (UK病毒株)	Alpha	B.1.1.7	0.44	2.85	5.80

IMM20184	VC-210180051	SARS-CoV-2 (BavPat-1)	n/a	n/a (野生型)	33.81	125.56	235.94
IMM20190	VC-210180051	SARS-CoV-2 (BavPat-1)	n/a	n/a (野生型)	0.35	1.43	3.06
IMM20253	VC-210180051	SARS-CoV-2 (BavPat-1)	n/a	n/a (野生型)	39.38	150.68	289.21
Combo 1 (IMM20184/ IMM20190)	VC-210180051	SARS-CoV-2 (BavPat-1)	n/a	n/a (野生型)	0.37	1.41	3.50
Combo 2 (IMM20184/ IMM20253)	VC-210180051	SARS-CoV-2 (BavPat-1)	n/a	n/a (野生型)	3.89	36.42	78.50
Combo 3 (IMM20190/ IMM20253)	VC-210180051	SARS-CoV-2 (BavPat-1)	n/a	n/a (野生型)	0.35	1.28	3.34
Combo 4 (IMM20184/ IMM20253)	VC-210180051	SARS-CoV-2 (BavPat-1)	n/a	n/a (野生型)	0.24	1.20	2.81

實例 13. IMM20253 單獨或與 IMM20184 組合誘導與其他 ACE2 競爭性抗體之協同作用。在與ACE2競爭性抗體IMM20190組合時，IMM20253、IMM20184或兩種抗體之組合(IMM20253/IMM20184)的結合誘導組合效應，較佳地協同作用。IMM20253、IMM20184或IMM20253/IMM20184之組合誘導與其他ACE2競爭酶之協同作用。IMM20253、IMM20184或IMM20253/IMM20184與以下抗體中之一或多者組合以誘導組合、較佳協同的活體外病毒中和及促進活體內病毒清除。與IMM20253、IMM20184或IMM20253/IMM20184組合以誘導組合效應的抗體之實例包括但不限於索唑維單抗、卡斯瑞維單抗、依木德維單抗、班蘭尼維單抗、艾特色維單抗、替塞格維單抗(tixagevimab)、西爾格維單抗(cilgavimab)、ADG2、ADG10、ADG20、ADG30及CR3022。如圖25中所描繪，當針對B.1.617.2 ay2假病毒進行分析時，IMM20253與IMM20184以及REGN987 (依木德維單抗)及REGN933 (卡斯瑞維單抗)之內部產生型式組合起作用。在所測試條件下，所有三個組合在活體內可達成之限定濃度下展示協同中和(HSA評分≥10)。在所測試條件下，IMM20253/IMM20184組合達成指示協同作用之總HSA評分(12.5)。IMM20253/REGN933達成9.5之總HSA評分，表示加成性(-10與10之間的HSA評分)。IMM20253/REGN933組合展現5.6之總HSA評分，與所測試條件下之加成活性相符。所有三種抗體(IMM20184、REGN933及REGN987)阻斷ACE2結合。相比之下，與內部產生之S309 (索唑維單抗)組合之IMM20253在所測試之所有濃度下引起強拮抗作用(圖26)。認為S309經由非ACE2依賴性中和機制起作用。此表明IMM20253之非ACE2依賴性中和機制可與經由ACE2依賴性中和機制起作用之抗體組合而增強中和，但可能拮抗中和之其他非ACE2依賴性機制。

實例 14. IMM20253 及 IMM20279 展現與 Omicron 變異株之棘蛋白的強結合。在上文所描述之HTRF分析中，使用含有Omicron變異株中發現之突變的全長棘蛋白及棘蛋白之可溶性RBD域評估個別抗體。圖27 (A至D)描繪個別抗體與Omicron變異株之棘蛋白RBD的結合，表述為相對於參考病毒株之結合的結合百分比。抗體IMM20190及IMM20184 (圖27A及圖27B)之結合受Omicron變異株之棘蛋白域內的突變不利影響。相比之下，IMM20253 (圖27C)及IMM20279 (圖27D)抗體之結合不受Omicron變異株之棘蛋白內之突變範圍影響。IMM20279抗體與RBD以及全長棘蛋白之結合親和力與參考病毒株之結合親和力相當(圖27D)。

實例 15. IMM20253 抗體中和表現 Omicron 變異株之 SARS-CoV-2 假病毒。評估結合於棘蛋白之IMM20253抗體的功能性結果。藉由使用上文所描述之標準方法進行假病毒感染及中和分析。IMM20253抗體展現針對表現來自B.1.1.529 (Omicron)變異株之棘蛋白之假病毒的強中和(圖28)。該中和活性與針對表現來自SARS-CoV-2之參考病毒株(SARS-CoV-2/人類/USA/WA_CDC-WA1/2020)、D614G (SARS-CoV-2/人類/德國/BavPat 1/2020)、B.1.351 (beta/南非)、B.1.617.2 Ay.2 (Delta Plus)變異株之棘蛋白的假病毒之活性相當(圖28)。參考文獻 Berlin DA、Gulick RM、Martinez FJ. Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 [2020年11月5日引用]. 數位物件識別碼:10.1056/nejmcp2009575 Bonsignori, M.、Pollara, J.、Moody, M.A.、Alpert, M.D.、Chen, X.、Hwang, K.-K.、Gilbert, P.B.、Huang, Y.、Gurley, T.C.、Kozink, D.M.等人(2012). Antibody-dependent cellular cytotoxicity-mediating antibodies from an HIV-1 vaccine efficacy trial target multiple epitopes and preferentially use the VH1 gene family. J. Virol. 86, 11521-11532。 Braun J、Loyal L、Frentsch M、Wendisch D、Georg P、Kurth F等人 SARS-CoV-2-reactive T cells in healthy donors and patients with COVID-19. Nature. 2020. 數位物件識別碼:10.1038/s41586-020-2598-9 Callaway BE. The coronavirus is mutating — does it matter? Nature.2020;585. 可獲自：https://www.nature.com/articles/d41586-020-02544-6 Cao Y、Su B、Guo X、Sun W、Deng Y、Bao L等人 Potent neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 identified by high-throughput single-cell sequencing of convalescent patients' B cells. Cell. 2020. 數位物件識別碼:10.1016/j.cell.2020.05.025 Chakraborty I, Maity P. COVID-19 outbreak: Migration, effects on society, global environment and prevention. Sci Total Environ. 2020;728: 138882. 數位物件識別碼:10.1016/j.scitotenv.2020.138882 Dessain, S.K.及Chumakov, K. (2014). Human monoclonal antibodies that neutralize vaccine and wild-type poliovirus strains. Antiviral Res. 108, 36-43。 Degorce, F.、Card, A.、Soh, S.、Trinquet, E.、Knapik, G.P.、Xie, B. (2009) HTRF: A technology tailored for drug discovery - A review of theoretical aspects and recent applications. Current Chemical Genomics, 22-32。 Dessain, S.K..及Weinberg, R.A.(2002). US7491530B2。 Dessain, S.K.及Adekar, S.P.(2009).US8999707B2. Editorial. Progress report on the coronavirus pandemic. Nature.2020;584: 325-325. 可獲自：https://media.nature.com/original/ magazine-assets/d41586-020-02414-1/d41586-020-02414-1.pdf FDA (2020). Guidance for Industry: FDA's Recommendations for Investigational COVID-19 Conavalescent Plasma。 Fehr, A.R.及Perlman, S. (2015). Coronaviruses: An overview of their replication and pathogenesis. In Coronaviruses: Methods and Protocols, (Springer New York), 第1-23頁。 Ferretti AP、Kula T、Wang Y、Nguyen DMV、Weinheimer A、Dunlap GS等人 Unbiased Screens Show CD8+ T Cells of COVID-19 Patients Recognize Shared Epitopes in SARS-CoV-2 that Largely Reside outside the Spike Protein. Immunity. 2020 [2020年11月5日引用]. 數位物件識別碼:10.1016/j.immuni.2020.10.006 Greany AJ, Loes AN, Crawfor KHD, Starr TN, Malone KD, Chu HY, and Bloom JD. Comprehensive mapping of mutations in the SARS-CoV-2 receptor binding domain that affect recognition by polyclonal human plasma antibodies. Cell Host Microbe. 2021; 29: 463-476 Grifoni A、Weiskopf D、Ramirez SI、Mateus J、Dan JM、Moderbacher CR等人 Targets of T Cell Responses to SARS-CoV-2 Coronavirus in Humans with COVID-19 Disease and Unexposed Individuals. Cell.2020;181: 1489-1501.e15. 數位物件識別碼:10.1016/j.cell.2020.05.015 Hastie KM、Li H、Bedinger D、Schendel SL、Dennison SM、Li K等人Defining Variant-resistant Epitopes Targeted by SARS-CoV-2 Antibodies: A Global Consortium Study. Science. 2021. 數位物件識別碼10.1126/science.abh2315 Jacobsen, H.J.、Poulsen, T.T.、Dahlman, A.、Kjær, I.、Koefoed, K.、Sen, J.W.、Weilguny, D.、Bjerregaard, B.、Andersen, C.R.、Horak, I.D.等人(2015). Pan-HER, an antibody mixture simultaneously targeting EGFR, HER2, and HER3, effectively overcomes tumor heterogeneity and plasticity. Clin. Cancer Res. 21, 4110-4122。 Korber B、Fischer WM、Gnanakaran S、Yoon H、Theiler J、Abfalterer W等人 Tracking Changes in SARS-CoV-2 Spike: Evidence that D614G Increases Infectivity of the COVID-19 Virus. Cell.2020;182: 812-827.e19. 數位物件識別碼:10.1016/j.cell.2020.06.043 Lan, J.、Ge, J.、Yu, J.、Shan, S.、Zhou, H.、Fan, S.、Zhang, Q.、Shi, X.、Wang, Q.、Zhang, L.等人(2020). Structure of the SARS-CoV-2 Spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor. Nature 581, 215-220。 Levites Y、O'Nuallain B、Puligedda RD、Ondrejcak T、Adekar SP、Chen C等人 A human monoclonal IgG that binds Aβ assemblies and diverse amyloids exhibits anti-amyloid activities in vitro and in vivo. J Neurosci. 2015;35: 6265-6276. 數位物件識別碼:10.1523/JNEUROSCI.5109-14.2015 Li Q、Wu J、Nie J、Zhang L、Hao H、Liu S等人 The Impact of Mutations in SARS-CoV-2 Spike on Viral Infectivity and Antigenicity. Cell.2020;182: 1284-1294.e9. 數位物件識別碼:10.1016/j.cell.2020.07.012 Morens DM、Fauci AS. Emerging Pandemic Diseases: How We Got to COVID-19. Cell.Cell Press; 2020. 第1077-1092頁. 數位物件識別碼:10.1016/j.cell.2020.08.021 Nikitin, P.A.、Rose, E.L.、Byun, T.S.、Parry, G.C.及Panicker, S. (2019). C1s Inhibition by BIVV009 (Sutimlimab) Prevents Complement-Enhanced Activation of Autoimmune Human B Cells In Vitro. J. Immunol. 202, 1200-1209。 Puligedda, R.D.、Kouiavskaia, D.、Adekar, S.P.、Sharma, R.、Devi Kattala, C.、Rezapkin, G.、Bidzhieva, B.、Dessain, S.K及Chumakov, K. Human monoclonal antibodies that neutralize vaccine and wild-type poliovirus strains.Antiviral Res.2014;108: 36-43。 Puligedda, R.D.、Sharma, R.、Al-Saleem, F.H.、Kouiavskaia, D.、Velu, A.B.、Kattala, C.D.、Prendergast, G.C.、Lynch, D.R.、Chumakov, K.及Dessain, S.K.(2019). Capture and display of antibodies secreted by hybridoma cells enables fluorescent on-cell screening. MAbs 11, 546-558。 Puligedda, R.D.、Vigdorovich, V.、Kouiavskaia, D.、Kattala, C.D.、Zhao, J.、Al-Saleem, F.H.、Chumakov, K.、Sather, D.N.及Dessain, S.K.(2020). Human IgA Monoclonal Antibodies That Neutralize Poliovirus, Produced by Hybridomas and Recombinant Expression. Antibodies 9, 5。 Robbiani, D.F.、Gaebler, C.、Muecksch, F.、Lorenzi, J.C.C.、Wang, Z.、Cho, A.、Agudelo, M.、Barnes, C.O.、Finkin, S.、Hagglof, T.等人(2020). Convergent Antibody Responses to SARS-CoV-2 Infection in Convalescent Individuals. BioRxiv 2020.05.13.092619。 Shi, J.、Rose, E.L.、Singh, A.、Hussain, S.、Stagliano, N.E.、Parry, G.C.及Panicker, S. (2014). TNT003, an inhibitor of the serine protease C1s, prevents complement activation induced by cold agglutinins. Blood 123, 4015-4022。 Stamper CT、Dugan HL、Li L、Asby NW、Halfmann PJ、Guthmiller JJ等人 Distinct B cell subsets give rise to antigen-specific antibody responses against SARS-CoV-2. Res SquareResearch Sq. 2020. 可獲自：https://europepmc.org/articles/PMC7523131 Sun D、Sang Z、Kim YJ、Xiang Y、Cohen T、Belford AK、Huet A、Conway JF、Sun J、Taylor DJ、Scheidman-Duhovny D、Zhang C、Huang W、Shi Y. Potent neutralizing nanobodies resist convergent circulating variants of SARS-CoV-2 by targeting diverse and conserved epitopes. Nat. Comm. 12, 4676。 Tursi, S.A.、Puligedda, R.D.、Szabo, P.、Nicastro, L.K.、Miller, A.L.、Qiu, C.、Gallucci, S.、Relkin, N.R.、Buttaro, B.A.、Dessain, S.K.等人(2020). Salmonella Typhimurium biofilm disruption by a human antibody that binds a pan-amyloid epitope on curli. Nat. Commun. 11。 Von Holle, T.A.及Anthony Moody, M. (2019). Influenza and antibody-dependent cellular cytotoxicity. Front. Immunol. 10, 1-8。 WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard | WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard. [2020年11月9日引用].可獲自：https://covid19.who.int/?gclid=Cj0KCQiA7qP9BRCLARIsABDaZzhj4p4n 5emnuHTO24B5Wi-N10YYvhUbGPsXFht_Cmcim1HjG7fLuV0aAn_iEALw_wcB Zhou, P.、Yang, X. Lou、Wang, X.G.、Hu, B.、Zhang, L.、Zhang, W.、Si, H.R.、Zhu, Y.、Li, B.、Huang, C.L.等人(2020). A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 579, 270-273。

圖1描繪針對一系列SARS-CoV-2病毒蛋白而分離的抗體的寬度。

圖2描繪藉由丙胺酸掃描所測定的IMM20190 (黑色球形，左圖)、IMM20184 (淺灰，左圖)及IMM20253 (深灰，右圖)的抗原決定基。ACE2結合位點及兩個其他殘基[表示可能糖基化位點之N343，及E465 (Greaney等人2021)]。

圖3描繪PR193_0018 (IMM20184)、PR194_0023 (IMM20190)、PR200_00253 (IMM20253)及PR190_00255 (IMM20279)針對表現四種不同棘蛋白變異體之假病毒的體外假病毒中和活性。

圖4描繪經鑑別抗棘蛋白抗體PR194_00232針對(A)含有參考棘蛋白之活病毒分離株SAR-CoV-2/人類/USA/WA_CDC-WA1/2020的體外中和活性。(B)描繪經鑑別抗棘蛋白抗體PR194_00232針對含突變棘蛋白(D614G)之活病毒分離株SAR-CoV-2/人類/德國/BavPAt 1/2020的體外中和活性。

圖5描繪如所示之經鑑別抗棘蛋白抗體針對表現來自SARS-CoV-2之U.K. (B.1.1.7)或南非(B.1.351)變異株之棘蛋白的假病毒的體外中和活性。

圖6描繪三抗體雞尾酒(IMM20184/IMM20190/IMM20253)及雙抗體雞尾酒(IMM20184/IMM20253)中和表現參考(WA1/2020)、alpha/UK、beta/南非、gamma/巴西或Epsilon/加利福尼亞州棘蛋白之假病毒的濃度依賴性能力。

圖7描繪IMM20184 / IMM20190 / IMM20253三重組合針對以下之組合活性：A)表現來自SARS-CoV-2之參考病毒株(WA_CDC-WA1/2020)、U.K. (B.1.1.7/alpha) 、南非(B.1.351/beta) 、加利福尼亞州(B.1.429/epsilon)或巴西(P.1/P.2/gamma)變異株之棘蛋白的假病毒，及B)含有D614G突變的活病毒BavPat1/2020。深灰色區域代表協同作用區。圖式之底部列舉針對每一病毒株之總HSA評分及峰值HSA評分。

圖8描繪以動畫表示之SARS-CoV-2 RBD (RCSB PDB: 7A97)的晶體結構，其中IMM20184、IMM20190及IMM20253之抗原決定基以黑色球形描繪。B.1.617.1/kappa (L452R E484Q)及B.1.617.2/delta (L452R T478K)中突變的殘基L452、T478及E484之位置以灰色球形描繪。delta及kappa SARS-CoV-2變異株中突變之殘基位於IMM-20184、IMM20190及IMM20253抗原決定基外部。

圖9描繪三抗體雞尾酒(IMM20184 / IMM20190 / IMM20253)針對表現WA1/2020 (REF)、B1.617(L452R, E484Q)、B.1.617.2 (delta)或lambda (C.37)棘蛋白之假病毒的體外中和活性。

圖10描繪三抗體雞尾酒(IMM20184 / IMM20190 / IMM20253)針對表現來自SARS-CoV-2之參考病毒株(WA_CDC-WA1/2020)、D614G、B.1.1.7 (alpha/U.K.)、B.1.351 (beta/南非)、P.1/P.2 (gamma/巴西)、B.1.429 (Epsilon/加利福尼亞州)、B.1.617.1 (L452/E484Q)、B.1.617.2 (delta/印度)、B.1.617.2 Ay.2 (Delta Plus)或C.37 (lambda)變異株之棘蛋白之假病毒的體外中和活性。

圖11描繪抗體之三重(IMM20184 / IMM20190 / IMM20253)及雙重(IMM20184 / IMM20253)組合針對三種活病毒病毒株：參考病毒株(WA_CDC-WA1/2020)、U.K. (B.1.1.7/alpha)、南非(B.1.351/beta)的體外中和活性，如藉由空斑形成分析所量測。

圖12描繪每公克組織之肺滴度，如藉由空斑形成單位所量測，作為經鑑別抗棘蛋白抗體PR194_00232單獨或與PR193_00018或PR200_00622組合在預防背景下給藥時針對活病毒分離株SAR-CoV-2/人類/USA/WA_CDC-WA1/2020之體內活性的評估。

圖13描繪每公克組織之肺滴度，如藉由空斑形成單位所量測，作為在治療背景下給藥之抗棘蛋白抗體之各種組合在COVID-19倉鼠模型中之體內活性的評估。誤差條表示中值+/- 95% CI。

圖14描繪每公克組織之肺滴度，如藉由TCID50分析所量測，作為在治療背景下給藥之兩種不同比率之IMM20184/ IMM20190/IMM20253三重組合在COVID-19倉鼠模型中之體內活性的評估。誤差條表示中值+/-四分位距。

圖15描繪針對在治療背景下投與抗體後第4天，三抗體雞尾酒(IMM20184/190/253，1:1:1比率)之血清濃度所繪製的每公克組織之病毒肺滴度的相關性，如藉由TCID50分析所量測。抗體雞尾酒以三種劑量水準投與：各0.1 mg、各0.2 mg、各0.3 mg。

圖16描繪每公克組織之肺滴度，如藉由空斑形成單位所量測。在預防背景下用一劑量反應之三抗體雞尾酒(IMM20184/ IMM20190/IMM20253，1:1:1)處理感染(A) WA1/2020或(B) Beta分離株之倉鼠。

圖17描繪以各0.1 mg向敍利亞倉鼠給藥的三抗體雞尾酒(IMM20184/190/253，1:1:1比率)之抗病毒活性，該等敍利亞倉鼠經接種3.3×10 ⁴或3.3×10 ⁵病毒。在接種後四天經由TCID50分析評估肺中之病毒滴度。在治療背景下投與抗體。

圖18描繪IMM20184、IMM20190及IMM20253結合於SARS-CoV-2參考病毒株(WA1/2020)之經分離RBD及完整三聚體的能力，如藉由表面電漿子共振所量測。

圖19描繪IMM20184、IMM20190及IMM20253阻斷ACE2與對應於(A) WA1/2020、(B) Alpha、(C) Beta病毒分離株之經分離RBD之結合的能力。

圖20描繪當以限定(A及B)濃度及以濃度依賴性(C)方式評估時，PR193_0018 (IMM20184)、PR194_00190 (IMM20190)、PR200_00253 (IMM20253)、雙抗體雞尾酒IMM20184/IMM20253及三抗體雞尾酒(IMM20184/IMM20190/IMM20253)相對於對照抗體的體外補體固定活性。

圖21描繪當跨一系列濃度評估時，IMM20184、IMM20190、IMM20253、IMM20184/IMM20253雙抗體雞尾酒及IMM-BCP-01 (三抗體雞尾酒)相對於同型對照抗體的體外吞噬活性。

圖22描繪當以濃度依賴性方式評估時，IMM20184、IMM20190、IMM20253、雙抗體雞尾酒IMM20184/IMM20253及三抗體雞尾酒(IMM20184/IMM20190/IMM20253；IMM-BCP-01)相對於同型對照抗體的抗體依賴性細胞毒性活性。

圖23描繪在結合IMM20253或IMM20190後，棘蛋白之時間相關構形變化，如藉由動態光散射所量測。

圖24描繪棘蛋白以及棘蛋白與ACE2、IMM20253或IMM20190之複合體的時間相關蛋白酶消化。

圖25描繪IMM20253與IMM20184、REGN987或REGN933之組合針對表現來自Delta Plus (B.1.617.2 ay1/2)變異株之棘蛋白之假病毒的組合中和活性。深灰色區域代表協同作用區。圖式之底部列舉每一組合之總HSA評分。

圖26描繪IMM20253與S309之組合針對表現來自Delta Plus (B.1.617.2 ay1/2)變異株之棘蛋白的假病毒之組合中和活性。灰色區域代表兩種抗體之間的對抗區域。圖式之底部列舉組合之總HSA評分。

圖27A至圖27D描繪相對於參考病毒株，個別抗體(A) IMM20184、(B) IMM20190、(C) IMM20253及(D) IMM20279對SARS-CoV-2棘蛋白-RBD Omicron變異株的體外結合活性。

圖28描繪IMM20253抗體針對表現來自SARS-CoV-2之參考病毒株(SARS-CoV-2/人類/USA/WA CDC-WA1/2020)、DG14G (SARS-CoV-2/人類/德國/BavPat 1/2020)、B.1.351 (beta/南非)、B.1.617.2 Ay.2 (Delta Plus)及B.1.1.529 (Omicron)變異株之棘蛋白的假病毒之體外中和活性。


          <![CDATA[<110> 美商伊米若梅有限公司(IMMUNOME, INC.)]]>
          <![CDATA[<120> 針對SARS-CoV-2棘蛋白之抗體雞尾酒療法]]>
          <![CDATA[<130> 22419-20001.41]]>
          <![CDATA[<140> TW 111100250]]>
          <![CDATA[<141> 2022-01-04]]>
          <![CDATA[<150> US 63/284,963]]>
          <![CDATA[<151> 2021-12-01]]>
          <![CDATA[<150> US 63/270,665]]>
          <![CDATA[<151> 2021-10-22]]>
          <![CDATA[<150> US 63/236,479]]>
          <![CDATA[<151> 2021-08-24]]>
          <![CDATA[<150> US 63/220,881]]>
          <![CDATA[<151> 2021-07-12]]>
          <![CDATA[<150> US 63/178,848]]>
          <![CDATA[<151> 2021-04-23]]>
          <![CDATA[<150> US 63/150,070]]>
          <![CDATA[<151> 2021-02-16]]>
          <![CDATA[<150> US 63/134,159]]>
          <![CDATA[<151> 2021-01-05]]>
          <![CDATA[<160> 252]]>
          <![CDATA[<170> FastSEQ for Windows Version 4.0]]>
          <![CDATA[<210> 1]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 1]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
                      20                  25                  30          
          Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ile Arg Glu Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Lys Trp Leu Arg Gly Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 2]]>
          <![CDATA[<211> 115]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 2]]>
          Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
           1               5                  10                  15      
          Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Arg Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn
                      20                  25                  30          
          Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser
                          85                  90                  95      
          Ser Asn Pro Pro Gly Ala Ser Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
                      100                 105                 110         
          Thr Val Leu
                  115 
          <![CDATA[<210> 3]]>
          <![CDATA[<211> 116]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 3]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ser Val Ile Tyr Ala Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Leu Leu
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Arg Gly Gly Tyr Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser
                  115     
          <![CDATA[<210> 4]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 4]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Gly
                          85                  90                  95      
          Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 5]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 5]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ser Lys His Tyr Ala Glu Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Asn Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Arg Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Gly Gln Pro Pro Gly Trp Gly Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ala Ser
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 6]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 6]]>
          Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
           1               5                  10                  15      
          Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Gly Ile Gly Ser Lys Ser Val
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Val Val Val Tyr
                  35                  40                  45              
          Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
              50                  55                  60                  
          Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
          65                  70                  75                  80  
          Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp Pro
                          85                  90                  95      
          Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 7]]>
          <![CDATA[<211> 125]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 7]]>
          Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
                      20                  25                  30          
          Ser Ser Tyr Trp Gly Trp Phe Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Gly
                  35                  40                  45              
          Trp Ile Arg Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Arg Ala Lys Phe Ser Val Trp Asp Asn Tyr Arg Tyr Pro Phe
                      100                 105                 110         
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120                 125 
          <![CDATA[<210> 8]]>
          <![CDATA[<211> 110]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 8]]>
          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
           1               5                  10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
                      20                  25                  30          
          Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
          65                  70                  75                  80  
          Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
                          85                  90                  95      
          Asn Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210> 9]]>
          <![CDATA[<211> 123]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 9]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Val Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Arg Leu Glu Asp Thr Ala Met Val Asn Phe Leu Asp Tyr
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120             
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 10]]>
          Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
           1               5                  10                  15      
          Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly His Lys Tyr Ala
                      20                  25                  30          
          Ser Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr
                  35                  40                  45              
          Gln Asp Ala Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
              50                  55                  60                  
          Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
          65                  70                  75                  80  
          Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Val Val
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 11]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 11]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Asp Tyr Gly Asp Ser Pro Leu Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115             
          <![CDATA[<210> 12]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 12]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Asn Cys Thr Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Asn Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Ser Ala Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
                      100                 105                 110         
          Lys
          <![CDATA[<210> 13]]>
          <![CDATA[<211> 127]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 13]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Leu Ser Gly Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn His Asn Pro Ser Leu Lys
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Ser Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                          85                  90                  95      
          Arg Ala Trp Lys Tyr Ser Ser Ser Trp Tyr Ser Gly Gly Ile Tyr Tyr
                      100                 105                 110         
          Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120                 125         
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 110]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 14]]>
          Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
           1               5                  10                  15      
          Ser Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Asn Leu Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
                  35                  40                  45              
          Met Ile Tyr Glu Gly Thr Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
              50                  55                  60                  
          Ser Ser Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Cys Ser Tyr Ala Gly Phe
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210> 15]]>
          <![CDATA[<211> 124]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 15]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Thr Tyr
                      20                  25                  30          
          Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Ser Thr Gly Leu Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Pro Ser Pro Thr Thr Ile Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp
                      100                 105                 110         
          Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120                 
          <![CDATA[<210> 16]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 16]]>
          Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
           1               5                  10                  15      
          Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Thr Tyr
                      20                  25                  30          
          Asn Leu Val Ser Trp Tyr Gln His Tyr Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
                  35                  40                  45              
          Ile Ile Tyr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Cys Ser Tyr Ala Gly Ser
                          85                  90                  95      
          Thr Thr Gly Tyr Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 17]]>
          <![CDATA[<211> 128]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 17]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Gln Trp Val
                  35                  40                  45              
          Thr Leu Ile Ser Tyr Asp Gly Gly Asp Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Arg Pro Gln Thr Gly Asp Trp Phe Pro Pro Ile Pro Thr
                      100                 105                 110         
          Gly Val Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120                 125             
          <![CDATA[<210> 18]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 18]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Glu Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Tyr Pro Ile
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 19]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 19]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Trp Tyr Asn Gly Ile Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Trp Gly Thr Leu Thr Thr Leu Phe Asp Phe Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 20]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 20]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser His
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 21]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 21]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Trp Tyr Asn Gly Ile Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Trp Gly Thr Leu Thr Thr Leu Phe Asp Phe Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 22]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 22]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser His
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 23]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 23]]>
          Arg Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Asn Thr Ser
                      20                  25                  30          
          Gly Met Cys Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Ala Arg Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Thr Ser
              50                  55                  60                  
          Leu Glu Thr Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
          65                  70                  75                  80  
          Val Leu Thr Met Thr Asn Leu Asp Pro Val Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Arg Ile Ser Ile Gln Ser Arg Gly Gly Gly Ala Asp Tyr Trp
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 24]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 24]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Phe Val Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ser Ala Ala Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Pro Pro Trp
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 25]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 25]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ser Thr Leu Phe
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Asn Ser Gly Pro Thr Gly Asp Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115             
          <![CDATA[<210> 26]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 26]]>
          Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
           1               5                  10                  15      
          Thr Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asn Lys Tyr
                      20                  25                  30          
          Val Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Gln Asp Thr Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Val Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Asn Ser Gly Asp Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala
          65                  70                  75                  80  
          Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Ala
                          85                  90                  95      
          Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 27]]>
          <![CDATA[<211> 126]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 27]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Ala
                      20                  25                  30          
          Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Gln Ser Lys Thr Asp Asp Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
              50                  55                  60                  
          Pro Val Lys Gly Arg Phe Ile Val Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ile Glu Asp Thr Ala Ile Tyr
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Thr Ser Arg Ala His Tyr Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Thr Pro
                      100                 105                 110         
          Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210> 28]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 28]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Met Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
                          85                  90                  95      
          Leu Gln Thr Leu Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 29]]>
          <![CDATA[<211> 128]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 29]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Ala Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                          85                  90                  95      
          Arg Thr Thr Ser Ile Thr Ile Phe Gly Ile Leu Val Ala Gly Gly His
                      100                 105                 110         
          Asn Cys Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120                 125             
          <![CDATA[<210> 30]]>
          <![CDATA[<211> 111]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 30]]>
          Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
           1               5                  10                  15      
          Ser Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Asp Leu Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val
                  35                  40                  45              
          Met Ile Tyr Glu Val Thr Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Cys Ser Tyr Thr Ser Ser
                          85                  90                  95      
          Gly Thr Phe Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 31]]>
          <![CDATA[<211> 132]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 31]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Ser Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Gly Tyr Ser Ser Ser Trp Tyr Arg Ser Thr Ile Leu Ser
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Asn Tyr Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
                  115                 120                 125             
          Thr Val Ser Ser
              130         
          <![CDATA[<210> 32]]>
          <![CDATA[<211> 110]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 32]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
                          85                  90                  95      
          Gln Gln Thr Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210> 33]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 33]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met His Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Gly Gln Trp Leu Arg Ile Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 34]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 34]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Ser
                      20                  25                  30          
          Ser Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Arg Leu
                  35                  40                  45              
          Ile Phe Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Ser Ser Leu
                          85                  90                  95      
          Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 35]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 35]]>
          Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ala Ser Ile Ser Ser Thr
                      20                  25                  30          
          Thr Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
                  35                  40                  45              
          Trp Ile Gly Ser Ile His Tyr Val Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Lys Leu Gly Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
                          85                  90                  95      
          Cys Thr Leu Ser Val Ala Gly Thr Phe Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 36]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 36]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 37]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 37]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ala Leu Val Lys Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Val
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Ile Asp Tyr Ala Ala
              50                  55                  60                  
          Pro Met Lys Gly Arg Leu Ile Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Met
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Thr Thr His Ser Ile Arg Gly Phe Glu Ile Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Met Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 38]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 38]]>
          Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
           1               5                  10                  15      
          Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys Gln Tyr Ala
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
                  35                  40                  45              
          Lys Asp Ser Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser
              50                  55                  60                  
          Thr Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Ala Glu
          65                  70                  75                  80  
          Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Ala Asp Ser Ser Gly Ala Pro
                          85                  90                  95      
          Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 39]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 39]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Arg Ala Ser Gly Arg Val Gly Ser Arg Phe Asp Tyr Trp
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 40]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 40]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Arg
                          85                  90                  95      
          Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 41]]>
          <![CDATA[<211> 124]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 41]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Gly
                      20                  25                  30          
          Asp Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
                  35                  40                  45              
          Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Thr Gly Arg Thr Phe Asp Asn Pro Ser
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Leu Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
          65                  70                  75                  80  
          Ser Val Arg Leu Tyr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Arg Ala Arg Asp Ser Glu Gly Phe Ser Gln Tyr Tyr Phe Asp
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120                 
          <![CDATA[<210> 42]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 42]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Lys Val Asn Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile Asp Val Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ala Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Thr
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 43]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 43]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Ile Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Val Trp Gly Ala Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 44]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 44]]>
          Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
           1               5                  10                  15      
          Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys Gln Tyr Ala
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
                  35                  40                  45              
          Lys Asp Ser Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
              50                  55                  60                  
          Ser Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Ala Glu
          65                  70                  75                  80  
          Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Ala Asp Ser Ser Gly Thr Tyr
                          85                  90                  95      
          Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 45]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 45]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Arg Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Cys
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Phe Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Tyr Ser Ser Ser Ser Gly Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 46]]>
          <![CDATA[<211> 110]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 46]]>
          Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
           1               5                  10                  15      
          Ser Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Asn Leu Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
                  35                  40                  45              
          Met Ile Tyr Glu Gly Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Cys Ser Tyr Ala Gly Ser
                          85                  90                  95      
          Ser Ala Trp Met Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210> 47]]>
          <![CDATA[<211> 127]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 47]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Leu Ser Gly Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn His Asn Pro Ser Leu Lys
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Ser Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                          85                  90                  95      
          Arg Ala Trp Lys Tyr Ser Ser Ser Trp Tyr Ser Gly Gly Ile Tyr Tyr
                      100                 105                 110         
          Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120                 125         
          <![CDATA[<210> 48]]>
          <![CDATA[<211> 110]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 48]]>
          Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
           1               5                  10                  15      
          Ser Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Asn Leu Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
                  35                  40                  45              
          Met Ile Tyr Glu Gly Thr Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
              50                  55                  60                  
          Ser Ser Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Cys Ser Tyr Ala Gly Phe
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210> 49]]>
          <![CDATA[<211> 129]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 49]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ile Phe Ser Ser His
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Thr Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Lys Lys His Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Met Val Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Asp Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Asp Ala Thr Tyr Cys Asp Ser Ile Thr Ser Trp Cys Ala Arg
                      100                 105                 110         
          Tyr Ser His Met Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Ser Val Thr Val Ser
                  115                 120                 125             
          Ser
          <![CDATA[<210> 50]]>
          <![CDATA[<211> 103]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 50]]>
          Leu Arg Val Trp Val Ser Trp Thr Val Asp His His Leu Thr Cys Ser
           1               5                  10                  15      
          Gly Ala Ser Ser Asp Leu Gly Ala Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln
                      20                  25                  30          
          Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Met Ile Tyr Asp Val Asn His
                  35                  40                  45              
          Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn
              50                  55                  60                  
          Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Arg Ser Thr Leu Val Phe Gly Gly
                          85                  90                  95      
          Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu
                      100             
          <![CDATA[<210> 51]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 51]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Asp
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Ile Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Arg Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Gln Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                          85                  90                  95      
          Ser Tyr Ser Gly Tyr Asp Trp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 52]]>
          <![CDATA[<211> 110]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 52]]>
          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
           1               5                  10                  15      
          Arg Ala Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn
                      20                  25                  30          
          Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Ser Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Val Ser Gly Leu Gln
          65                  70                  75                  80  
          Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
                          85                  90                  95      
          Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210> 53]]>
          <![CDATA[<211> 125]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 53]]>
          Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Tyr Tyr Trp Gly Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
                  35                  40                  45              
          Trp Ile Gly Ser Leu Tyr Tyr Thr Gly Ser Thr Tyr Tyr Thr Pro Ser
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Val Ala Met Ala Val Asp Thr Ser Lys Asn Leu Phe
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Arg Leu Phe Ser Ser Gly Tyr Tyr Ser Pro Leu Tyr Ser Phe
                      100                 105                 110         
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Ala Ser Ser
                  115                 120                 125 
          <![CDATA[<210> 54]]>
          <![CDATA[<211> 103]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 54]]>
          Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly
           1               5                  10                  15      
          Thr Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Phe Val Ser Trp Tyr Gln
                      20                  25                  30          
          Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn
                  35                  40                  45              
          Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn
              50                  55                  60                  
          Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Glu Ala Asp
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Ile Phe Gly Gly
                          85                  90                  95      
          Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
                      100             
          <![CDATA[<210> 55]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 55]]>
          Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Trp Met Ser
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 56]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 56]]>
          Thr Ile Arg Glu Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 57]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 57]]>
          Ala Arg Ser Lys Trp Leu Arg Gly Ser Phe Asp Tyr
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 58]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 58]]>
          Thr Arg Arg Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn Tyr Val Gln
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 59]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 59]]>
          Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser
           1               5              
          <![CDATA[<210> 60]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 60]]>
          Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Asn Pro Pro Gly Ala Ser Trp Val
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 61]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 61]]>
          Ser Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn Tyr Met Ser
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 62]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 62]]>
          Val Ile Tyr Ala Gly Gly Ser Thr Phe
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 63]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 63]]>
          Ala Arg Asp Arg Gly Gly Tyr Leu Asp Tyr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 64]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 64]]>
          Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 65]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 65]]>
          Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
           1               5              
          <![CDATA[<210> 66]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 66]]>
          Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Gly Leu Thr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 67]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 67]]>
          Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Gly Met His
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 68]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 68]]>
          Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ser Lys His
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 69]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 69]]>
          Ala Arg Asp Gly Gln Pro Pro Gly Trp Gly Asn Tyr Phe Asp Tyr
           1               5                  10                  15  
          <![CDATA[<210> 70]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 70]]>
          Gly Gly Asn Gly Ile Gly Ser Lys Ser Val Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 71]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 71]]>
          Tyr Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser
           1               5              
          <![CDATA[<210> 72]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 72]]>
          Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp Pro Trp Val
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 73]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 73]]>
          Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Trp Gly
           1               5                  10                  15  
          <![CDATA[<210> 74]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 74]]>
          Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 75]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 75]]>
          Ala Arg Ala Lys Phe Ser Val Trp Asp Asn Tyr Arg Tyr Pro Phe Asp
           1               5                  10                  15      
          Tyr
          <![CDATA[<210> 76]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 76]]>
          Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 77]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 77]]>
          Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser
           1               5              
          <![CDATA[<210> 78]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 78]]>
          Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Trp Val
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 79]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 79]]>
          Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Met His
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 80]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 80]]>
          Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 81]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 81]]>
          Ala Arg Glu Arg Leu Glu Asp Thr Ala Met Val Asn Phe Leu Asp Tyr
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 82]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 82]]>
          Ser Gly Asp Lys Leu Gly His Lys Tyr Ala Ser
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 83]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 83]]>
          Tyr Gln Asp Ala Lys Arg Pro Ser
           1               5              
          <![CDATA[<210> 84]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 84]]>
          Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Val Val
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 85]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 85]]>
          Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Thr
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 86]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 86]]>
          Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 87]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 87]]>
          Ala Ser Asp Tyr Gly Asp Ser Pro Leu Gly Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 88]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 88]]>
          Thr Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Phe Leu
           1               5                  10                  15      
          Ala
          <![CDATA[<210> 89]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 89]]>
          Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
           1               5              
          <![CDATA[<210> 90]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 90]]>
          Gln Gln Tyr Tyr Ser Ala Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 91]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 91]]>
          Ala Val Tyr Gly Gly Ser Leu Ser Gly Tyr Tyr Trp Ser
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 92]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 92]]>
          Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 93]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 93]]>
          Ala Arg Ala Trp Lys Tyr Ser Ser Ser Trp Tyr Ser Gly Gly Ile Tyr
           1               5                  10                  15      
          Tyr Gly Met Asp Val
                      20      
          <![CDATA[<210> 94]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 94]]>
          Ser Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ser Tyr Asn Leu Val Ser
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 95]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 95]]>
          Tyr Glu Gly Thr Lys Arg Pro Ser
           1               5              
          <![CDATA[<210> 96]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 96]]>
          Cys Ser Tyr Ala Gly Phe Ser Thr Trp Val
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 97]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 97]]>
          Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Thr Tyr Thr Met Asn
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 98]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 98]]>
          Ser Ile Ser Ser Thr Gly Leu Ser Ile Tyr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 99]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 99]]>
          Ala Arg Asp Pro Ser Pro Thr Thr Ile Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp
           1               5                  10                  15      
          Val
          <![CDATA[<210> 100]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 100]]>
          Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Thr Tyr Asn Leu Val Ser
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 101]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 101]]>
          Tyr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser
           1               5              
          <![CDATA[<210> 102]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 102]]>
          Cys Ser Tyr Ala Gly Ser Thr Thr Gly Tyr Val Val
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 103]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 103]]>
          Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met His
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 104]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 104]]>
          Leu Ile Ser Tyr Asp Gly Gly Asp Lys Tyr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 105]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 105]]>
          Ala Arg Asp Arg Pro Gln Thr Gly Asp Trp Phe Pro Pro Ile Pro Thr
           1               5                  10                  15      
          Gly Val Leu Asp Val
                      20      
          <![CDATA[<210> 106]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 106]]>
          Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 107]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 107]]>
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
           1               5              
          <![CDATA[<210> 108]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 108]]>
          Gln Gln Tyr His Ser Tyr Pro Ile Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 109]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 109]]>
          Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Gly Met His
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 110]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 110]]>
          Val Ile Trp Tyr Asn Gly Ile Asn Lys His
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 111]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 111]]>
          Ala Arg Asp Trp Gly Thr Leu Thr Thr Leu Phe Asp Phe
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 112]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 112]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser His Leu Asn
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 113]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 113]]>
          Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser
           1               5              
          <![CDATA[<210> 114]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 114]]>
          Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Trp Thr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 115]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 115]]>
          Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Gly Met His
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 116]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 116]]>
          Val Ile Trp Tyr Asn Gly Ile Asn Lys Tyr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 117]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 117]]>
          Ala Arg Asp Trp Gly Thr Leu Thr Thr Leu Phe Asp Phe
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 118]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 118]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser His Leu Asn
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 119]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 119]]>
          Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser
           1               5              
          <![CDATA[<210> 120]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 120]]>
          Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Trp Thr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 121]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 121]]>
          Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Asn Thr Ser Gly Met Cys Val Ser
           1               5                  10                  15  
          <![CDATA[<210> 122]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 122]]>
          Arg Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 123]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 123]]>
          Ala Arg Ile Ser Ile Gln Ser Arg Gly Gly Gly Ala Asp Tyr
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 124]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 124]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu His
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 125]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 125]]>
          Phe Val Ala Ser Thr Leu Gln Ser
           1               5              
          <![CDATA[<210> 126]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 126]]>
          Gln Gln Ser Tyr Ser Pro Pro Trp Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 127]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 127]]>
          Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn Tyr Ala Met Ser
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 128]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 128]]>
          Thr Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 129]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 129]]>
          Ala Asn Ser Gly Pro Thr Gly Asp Leu Asp Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 130]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 130]]>
          Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asn Lys Tyr Val Cys
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 131]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 131]]>
          Tyr Gln Asp Thr Lys Arg Pro Ser
           1               5              
          <![CDATA[<210> 132]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 132]]>
          Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Ala Val
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 133]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 133]]>
          Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Ala Trp Met Ser
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 134]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 134]]>
          Arg Ile Gln Ser Lys Thr Asp Asp Glu Thr Thr Asp
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 135]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 135]]>
          Thr Ser Arg Ala His Tyr Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Thr Pro Phe Asp
           1               5                  10                  15      
          Tyr
          <![CDATA[<210> 136]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 136]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 137]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 137]]>
          Tyr Met Gly Ser Asn Arg Ala Ser
           1               5              
          <![CDATA[<210> 138]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 138]]>
          Met Gln Thr Leu Gln Thr Leu Phe Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 139]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 139]]>
          Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr Trp Ser
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 140]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 140]]>
          Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 141]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 141]]>
          Ala Arg Thr Thr Ser Ile Thr Ile Phe Gly Ile Leu Val Ala Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          His Asn Cys Phe Asp Ser
                      20          
          <![CDATA[<210> 142]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 142]]>
          Ser Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Asn Tyr Asp Leu Val Ser
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 143]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 143]]>
          Met Ile Tyr Glu Val Thr Lys Arg Pro Ser
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 144]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 144]]>
          Cys Ser Tyr Thr Ser Ser Gly Thr Phe Trp Val
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 145]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 145]]>
          Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr Ala Ile Asn
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 146]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 146]]>
          Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Thr Asn
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 147]]>
          <![CDATA[<211> 25]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 147]]>
          Ala Arg Ala Gly Tyr Ser Ser Ser Trp Tyr Arg Ser Thr Ile Leu Ser
           1               5                  10                  15      
          Tyr Tyr Asn Tyr Tyr Gly Leu Asp Val
                      20                  25  
          <![CDATA[<210> 148]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 148]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 149]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 149]]>
          Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser
           1               5              
          <![CDATA[<210> 150]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 150]]>
          Met Gln Ala Gln Gln Thr Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 151]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 151]]>
          Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Gly Met His
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 152]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 152]]>
          Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 153]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 153]]>
          Ala Arg Asp Gly Gln Trp Leu Arg Ile Leu Asp Tyr
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 154]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 154]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Ser Ser Leu Gly
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 155]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 155]]>
          Phe Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 156]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 156]]>
          Gln Gln Ser Gly Ser Ser Leu Phe Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 157]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 157]]>
          Thr Val Ser Gly Ala Ser Ile Ser Ser Thr Thr Tyr Tyr Trp Gly
           1               5                  10                  15  
          <![CDATA[<210> 158]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 158]]>
          Ser Ile His Tyr Val Gly Ser Thr Tyr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 159]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 159]]>
          Thr Leu Ser Val Ala Gly Thr Phe Tyr Gly Leu Asp Val
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 160]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 160]]>
          Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 161]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 161]]>
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
           1               5              
          <![CDATA[<210> 162]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 162]]>
          Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 163]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 163]]>
          Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Val Trp Met Asn
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 164]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 164]]>
          Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Ile Asp
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 165]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 165]]>
          Thr Thr His Ser Ile Arg Gly Phe Glu Ile
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 166]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 166]]>
          Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys Gln Tyr Ala Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 167]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 167]]>
          Tyr Lys Asp Ser Glu Arg Pro Ser
           1               5              
          <![CDATA[<210> 168]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 168]]>
          Gln Ser Ala Asp Ser Ser Gly Ala Pro Leu Val
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 169]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 169]]>
          Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 170]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 170]]>
          Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 171]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 171]]>
          Ala Arg Asp Arg Ala Ser Gly Arg Val Gly Ser Arg Phe Asp Tyr
           1               5                  10                  15  
          <![CDATA[<210> 172]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 172]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 173]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 173]]>
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
           1               5              
          <![CDATA[<210> 174]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 174]]>
          Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Arg Val Thr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 175]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 175]]>
          Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Gly Asp Tyr Tyr Trp Gly
           1               5                  10                  15  
          <![CDATA[<210> 176]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 176]]>
          Tyr Ile Tyr Tyr Thr Gly Arg Thr Phe
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 177]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 177]]>
          Ala Arg Ala Arg Asp Ser Glu Gly Phe Ser Gln Tyr Tyr Phe Asp Tyr
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 178]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 178]]>
          Gln Ala Ser Glu Asp Ile Asp Val Tyr Leu Ser
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 179]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 179]]>
          Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 180]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 180]]>
          Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Thr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 181]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 181]]>
          Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Gly Ile Ser
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 182]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 182]]>
          Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 183]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 183]]>
          Ala Arg Glu Val Trp Gly Ala Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 184]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 184]]>
          Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys Gln Tyr Ala Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 185]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 185]]>
          Tyr Lys Asp Ser Glu Arg Pro Ser
           1               5              
          <![CDATA[<210> 186]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 186]]>
          Gln Ser Ala Asp Ser Ser Gly Thr Tyr Val Val
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 187]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 187]]>
          Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr Ala Ile Asn
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 188]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 188]]>
          Gly Ile Ile Pro Ile Phe Arg Thr Ala Asn
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 189]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 189]]>
          Ala Arg Glu Tyr Ser Ser Ser Ser Gly Phe Tyr Phe Asp Tyr
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 190]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 190]]>
          Ser Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ser Tyr Asn Leu Val Ser
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 191]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 191]]>
          Tyr Glu Gly Asn Lys Arg Pro Ser
           1               5              
          <![CDATA[<210> 192]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 192]]>
          Cys Ser Tyr Ala Gly Ser Ser Ala Trp Met
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 193]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 193]]>
          Ala Val Tyr Gly Gly Ser Leu Ser Gly Tyr Tyr Trp Ser
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 194]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 194]]>
          Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 195]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 195]]>
          Ala Arg Ala Trp Lys Tyr Ser Ser Ser Trp Tyr Ser Gly Gly Ile Tyr
           1               5                  10                  15      
          Tyr Gly Met Asp Val
                      20      
          <![CDATA[<210> 196]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 196]]>
          Ser Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ser Tyr Asn Leu Val Ser
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 197]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 197]]>
          Tyr Glu Gly Thr Lys Arg Pro Ser
           1               5              
          <![CDATA[<210> 198]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 198]]>
          Cys Ser Tyr Ala Gly Phe Ser Thr Trp Val
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 199]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 199]]>
          Ala Val Ser Gly Phe Ile Phe Ser Ser His Gly Met His
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 200]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 200]]>
          Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Lys Lys His
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 201]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 201]]>
          Ala Lys Asp Ala Thr Tyr Cys Asp Ser Ile Thr Ser Trp Cys Ala Arg
           1               5                  10                  15      
          Tyr Ser His Met Asp Val
                      20          
          <![CDATA[<210> 202]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 202]]>
          Ser Gly Ala Ser Ser Asp Leu Gly Ala Tyr Asn Tyr Val Ser
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 203]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 203]]>
          Tyr Asp Val Asn His Arg Pro Ser
           1               5              
          <![CDATA[<210> 204]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 204]]>
          Ser Ser Tyr Thr Ser Arg Ser Thr Leu Val
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 205]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 205]]>
          Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Arg Ser Tyr Tyr Trp Ser
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 206]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 206]]>
          Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 207]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 207]]>
          Ala Ser Tyr Ser Gly Tyr Asp Trp Gly Gly Phe Asp Tyr
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 208]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 208]]>
          Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 209]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 209]]>
          Tyr Ser Asp Asn Gln Arg Pro Ser
           1               5              
          <![CDATA[<210> 210]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 210]]>
          Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Pro Val
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 211]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 211]]>
          Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Ser Asn Tyr Tyr Trp Gly
           1               5                  10                  15  
          <![CDATA[<210> 212]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 212]]>
          Ser Leu Tyr Tyr Thr Gly Ser Thr Tyr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 213]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 213]]>
          Ala Arg Leu Phe Ser Ser Gly Tyr Tyr Ser Pro Leu Tyr Ser Phe Asp
           1               5                  10                  15      
          Tyr
          <![CDATA[<210> 214]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 214]]>
          Thr Gly Thr Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Phe Val Ser
           1               5                  10                  15  
          <![CDATA[<210> 215]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 215]]>
          Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser
           1               5              
          <![CDATA[<210> 216]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 216]]>
          Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Ile
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 217]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 217]]>
          Trp Glu Ser Asn Gly Asn Glu Leu Ser Asp Phe Lys Thr Thr
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 218]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 218]]>
          Asn Gly Asn Glu Leu Ser Asp Phe
           1               5              
          <![CDATA[<210> 219]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 219]]>
          Trp Glu Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Lys Thr Thr
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 220]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 220]]>
          Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 221]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 221]]>
          Trp Glu Asp Asn Pro Val Tyr Lys Thr Thr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 222]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 222]]>
          Asp Asn Pro Val Tyr
           1               5  
          <![CDATA[<210> 223]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 223]]>
          Trp Glu Ser Asn Ile Ala Gln Pro Arg Asn Tyr Lys Thr Thr
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 224]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 224]]>
          Ser Asn Ile Ala Gln Pro Arg Asn Tyr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 225]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 225]]>
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Lys Arg Asn Glu Asn Asn Tyr Lys
           1               5                  10                  15      
          Thr Thr
          <![CDATA[<210> 226]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 226]]>
          Ser Asn Gly Gln Pro Glu Lys Arg Asn Glu Asn Asn Tyr
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 227]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 227]]>
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Leu Ala Asn Glu Asn Asn Tyr Lys
           1               5                  10                  15      
          Thr Thr
          <![CDATA[<210> 228]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 228]]>
          Ser Asn Gly Gln Pro Glu Leu Ala Asn Glu Asn Asn Tyr
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 229]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 229]]>
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Asp Arg Arg Tyr Lys Thr Thr
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 230]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 230]]>
          Ser Asn Gly Gln Pro Asp Arg Arg Tyr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 231]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 231]]>
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asp Asn Phe Lys Thr Thr
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 232]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 232]]>
          Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asp Asn Phe
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 233]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 233]]>
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Asp Gln Gln Tyr Lys Thr Thr
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 234]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 234]]>
          Ser Asn Gly Gln Pro Asp Gln Gln Tyr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 235]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 235]]>
          Trp Glu Thr Trp Leu Asn Pro Asp Pro Ser Gln Lys Thr Thr
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 236]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 236]]>
          Thr Trp Leu Asn Pro Asp Pro Ser Gln
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 237]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 237]]>
          Trp Glu Tyr Met Pro Met Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 238]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 238]]>
          Tyr Met Pro Met Glu Asn Asn Tyr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 239]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 239]]>
          Trp Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Lys Thr Thr
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 240]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 240]]>
          Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 241]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 241]]>
          Trp Glu Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Thr Thr
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 242]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 242]]>
          Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp
           1               5          
          <![CDATA[<210> 243]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 243]]>
          Trp Glu Ser Asn Gly His His His His His His Tyr Lys Thr Thr
           1               5                  10                  15  
          <![CDATA[<210> 244]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 244]]>
          Ser Asn Gly His His His His His His Tyr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 245]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 245]]>
          Asp Leu Thr Arg Trp Asp Val Gly Asn Val
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 246]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 246]]>
          Leu Thr Arg Trp Asp Val
           1               5      
          <![CDATA[<210> 247]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 247]]>
          Asp Lys Asp Arg Trp Glu Arg Gly Asn Val
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 248]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 248]]>
          Lys Asp Arg Trp Glu Arg
           1               5      
          <![CDATA[<210> 249]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 249]]>
          Trp Glu Leu Asp Arg Trp Asp Val Lys Thr Thr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 250]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 250]]>
          Leu Asp Arg Trp Asp Val
           1               5      
          <![CDATA[<210> 251]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 251]]>
          Asp Asn Asp Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 252]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 252]]>
          Asn Asp Arg Trp Gln Gln
           1               5

Claims

一種組合物，其至少包含特異性結合於SARS-CoV-2之棘蛋白之不同抗原決定基的第一及第二重組抗體，其中該第一抗體結合於該棘蛋白之ACE2受體結合位點中之抗原決定基，且該第二抗體結合於該棘蛋白之該ACE2受體結合位點外之抗原決定基。
一種組合物，其至少包含特異性結合於SARS-CoV-2之棘蛋白之不同抗原決定基的第一及第二抗體，其中該第一抗體經由非ACE2依賴性機制中和SARS-CoV-2，且該第二抗體經由ACE2依賴性機制中和SARS-CoV-2，其中該第一及第二抗體為重組抗體。
如請求項1或請求項2之組合物，其進一步包含第三抗體，該第三抗體在不同於該第一及第二抗體之抗原決定基處特異性結合於SARS-CoV-2之該棘蛋白。
如請求項3之組合物，其中該第三抗體結合於該棘蛋白之該ACE2受體結合位點外之抗原決定基。
如請求項3至4中任一項之組合物，其中該第三重組抗體經由ACE2依賴性機制中和SARS-CoV-2。
一種結合SARS-CoV-2棘蛋白之抗體或其抗原結合片段，其包含：包含SEQ ID NO: 1中所闡述之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)之HCDR1、HCDR2及HCDR3，及包含SEQ ID NO: 2中所闡述之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)之LCDR1、LCDR2及LCDR3；包含SEQ ID NO: 3中所闡述之胺基酸序列的重鏈可變區之HCDR1、HCDR2及HCDR3，及包含SEQ ID NO: 4中所闡述之胺基酸序列的LCVR之LCDR1、LCDR2及LCDR3；包含SEQ ID NO: 5中所闡述之胺基酸序列的HCVR之HCDR1、HCDR2及HCDR3，及包含SEQ ID NO: 6中所闡述之胺基酸序列的LCVR之LCDR1、LCDR2及LCDR3；包含SEQ ID NO: 7中所闡述之胺基酸序列的HCVR之HCDR1、HCDR2及HCDR3，及包含SEQ ID NO: 8中所闡述之胺基酸序列的LCVR之LCDR1、LCDR2及LCDR3；包含SEQ ID NO: 9中所闡述之胺基酸序列的重鏈可變區之HCDR1、HCDR2及HCDR3，及包含SEQ ID NO: 10中所闡述之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)之LCDR1、LCDR2及LCDR3；包含SEQ ID NO: 11中所闡述之胺基酸序列的HCVR之HCDR1、HCDR2及HCDR3，及包含SEQ ID NO: 12中所闡述之胺基酸序列的LCVR之LCDR1、LCDR2及LCDR3；包含SEQ ID NO: 13中所闡述之胺基酸序列的HCVR之HCDR1、HCDR2及HCDR3，及包含SEQ ID NO: 14中所闡述之胺基酸序列的LCVR之LCDR1、LCDR2及LCDR3；包含SEQ ID NO: 15中所闡述之胺基酸序列的HCVR之HCDR1、HCDR2及HCDR3，及包含SEQ ID NO: 16中所闡述之胺基酸序列的LCVR之LCDR1、LCDR2及LCDR3；包含SEQ ID NO: 17中所闡述之胺基酸序列的HCVR之HCDR1、HCDR2及HCDR3，及包含SEQ ID NO: 18中所闡述之胺基酸序列的LCVR之LCDR1、LCDR2及LCDR3；包含SEQ ID NO: 19中所闡述之胺基酸序列的HCVR之HCDR1、HCDR2及HCDR3，及包含SEQ ID NO: 20中所闡述之胺基酸序列的LCVR之LCDR1、LCDR2及LCDR3；包含SEQ ID NO: 21中所闡述之胺基酸序列的HCVR之HCDR1、HCDR2及HCDR3，及包含SEQ ID NO: 22中所闡述之胺基酸序列的LCVR之LCDR1、LCDR2及LCDR3；包含SEQ ID NO: 23中所闡述之胺基酸序列的HCVR之HCDR1、HCDR2及HCDR3，及包含SEQ ID NO: 24中所闡述之胺基酸序列的LCVR之LCDR1、LCDR2及LCDR3；或包含SEQ ID NO: 25中所闡述之胺基酸序列的HCVR之HCDR1、HCDR2及HCDR3，及包含SEQ ID NO: 26中所闡述之胺基酸序列的LCVR之LCDR1、LCDR2及LCDR3。
如請求項6之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體包含：包含SEQ ID NO: 1中所闡述之胺基酸序列的HCVR，及包含SEQ ID NO: 2中所闡述之胺基酸序列的LCVR；包含SEQ ID NO: 3中所闡述之胺基酸序列的HCVR，及包含SEQ ID NO: 4中所闡述之胺基酸序列的LCVR；包含SEQ ID NO: 5中所闡述之胺基酸序列的HCVR，及包含SEQ ID NO: 6中所闡述之胺基酸序列的LCVR；包含SEQ ID NO: 7中所闡述之胺基酸序列的HCVR，及包含SEQ ID NO: 8中所闡述之胺基酸序列的LCVR；包含SEQ ID NO: 9中所闡述之胺基酸序列的HCVR，及包含SEQ ID NO: 10中所闡述之胺基酸序列的LCVR；包含SEQ ID NO: 11中所闡述之胺基酸序列的HCVR，及包含SEQ ID NO: 12中所闡述之胺基酸序列的LCVR；包含SEQ ID NO: 13中所闡述之胺基酸序列的HCVR，及包含SEQ ID NO: 14中所闡述之胺基酸序列的LCVR；包含SEQ ID NO: 15中所闡述之胺基酸序列的HCVR，及包含SEQ ID NO: 16中所闡述之胺基酸序列的LCVR；包含SEQ ID NO: 17中所闡述之胺基酸序列的HCVR，及包含SEQ ID NO: 18中所闡述之胺基酸序列的LCVR；包含SEQ ID NO: 19中所闡述之胺基酸序列的HCVR，及包含SEQ ID NO: 20中所闡述之胺基酸序列的LCVR；包含SEQ ID NO: 21中所闡述之胺基酸序列的HCVR，及包含SEQ ID NO: 22中所闡述之胺基酸序列的LCVR；包含SEQ ID NO: 23中所闡述之胺基酸序列的HCVR，及包含SEQ ID NO: 24中所闡述之胺基酸序列的LCVR；或包含SEQ ID NO: 25中所闡述之胺基酸序列的HCVR，及包含SEQ ID NO: 26中所闡述之胺基酸序列的LCVR。
一種結合SARS-CoV-2棘蛋白之抗體或其抗原結合片段，其包含： VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:55之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:56之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:57之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:58之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:59之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:60之LCDR3； VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:61之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:62之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:63之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:64之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:65之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:66之LCDR3； VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:67之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:68之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:69之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:70之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:71之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:72之LCDR3；或 VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:109之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:110之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:111之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:112之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:113之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:114之LCDR3。
如請求項6至8中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為Fc IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgD、IgA1、IgA2或IgE同型。
如請求項9之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為IgG1。
如請求項9之抗體或其抗原結合片段，其中該IgG1為G1m1或nG1m1異型。
如請求項6至11中任一項之抗體或其抗原結合片段，其包含人類IgM之免疫球蛋白Fc區或其片段。
如請求項6至12中任一項之抗體，其中該抗體為完全人類抗體。
如請求項6至13中任一項之抗體，其中該抗體為全長抗體。
如請求項6至14中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段之結合：抑制SARS-CoV-2病毒與宿主ACE2受體之結合；將補體固定至SARS-CoV-2病毒；引發SARS-CoV-2病毒之吞噬作用；或其任何組合。
如請求項6至15中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段之該結合藉由阻斷SARS-CoV-2病毒之受體結合域(RBD)與ACE2受體之結合來中和該病毒。
如請求項6至16中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該SARS-CoV-2病毒為SARS-CoV-2變異株。
如請求項16之抗體或其抗原結合片段，其中該SARS-CoV-2變異株為SARS-CoV-2之U.K. (B.1.1.7)變異株、SARS-CoV-2之南非(B.1.351)變異株、SARS-CoV-2之加利福尼亞州(B.1.429)變異株、SARS-CoV-2之加利福尼亞州(B.1.427)變異株、SARS-CoV-2之巴西(P.1)變異株、SARS-CoV-2之紐約(B.1.526)變異株、SARS-CoV-2之紐約(B.1.526.1)變異株、SARS-CoV-2之UK/奈及利亞(B.1.525)變異株、SARS-CoV-2之巴西(P.2)變異株或Omicron(B.1.1.529)變異株。
如請求項6至18中任一項之抗體，其中該抗體經分離。
一種組合物，其包含如請求項6至19中任一項之抗體。
一種組合物，其包含如請求項6至19中任一項之抗體中之兩者、三者或四者。
一種組合物，其包含： a) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:55之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:56之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:57之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:58之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:59之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:60之LCDR3，以及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:61之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:62之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:63之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:64之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:65之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:66之LCDR3； b) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:55之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:56之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:57之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:58之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:59之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:60之LCDR3，以及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:67之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:68之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:69之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:70之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:71之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:72之LCDR3； c) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:55之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:56之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:57之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:58之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:59之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:60之LCDR3，以及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:109之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:110之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:111之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:112之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:113之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:114之LCDR3； d) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:61之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:62之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:63之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:64之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:65之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:66之LCDR3，以及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:67之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:68之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:69之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:70之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:71之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:72之LCDR3； e) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:61之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:62之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:63之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:64之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:65之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:66之LCDR3，以及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:109之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:110之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:111之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:112之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:113之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:114之LCDR3；或 f) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:67之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:68之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:69之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:70之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:71之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:72之LCDR3，以及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:109之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:110之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:111之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:112之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:113之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:114之LCDR3。
一種組合物，其包含： a) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:55之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:56之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:57之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:58之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:59之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:60之LCDR3，第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:61之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:62之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:63之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:64之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:65之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:66之LCDR3，以及第三抗體，該第三抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:67之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:68之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:69之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:70之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:71之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:72之LCDR3； b) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:55之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:56之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:57之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:58之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:59之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:60之LCDR3，第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:61之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:62之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:63之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:64之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:65之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:66之LCDR3，以及第三抗體，該第三抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:109之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:110之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:111之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:112之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:113之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:114之LCDR3；或 c) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:61之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:62之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:63之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:64之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:65之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:66之LCDR3，以及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:67之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:68之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:69之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:70之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:71之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:72之LCDR3，以及第三抗體，該第三抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:109之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:110之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:111之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:112之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:113之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:114之LCDR3。
一種組合物，其包含：第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:55之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:56之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:57之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:58之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:59之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:60之LCDR3，第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:61之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:62之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:63之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:64之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:65之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:66之LCDR3，第三抗體，該第三抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:67之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:68之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:69之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:70之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:71之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:72之LCDR3，以及第四抗體，該第四抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:109之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:110之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:111之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:112之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:113之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:114之LCDR3。
如請求項1至5及21至24中任一項之組合物，其中該第一抗體與該第二抗體之間的比率為約1 : 1。
如請求項3至5及23至24中任一項之組合物，其中該第一、第二與第三抗體之間的比率為約1 : 1 : 1。
如請求項21或24之組合物，其中該第一、第二、第三與第四抗體之間的比率為約1 : 1 : 1: 1。
如請求項1至5或20至27中任一項之組合物，其中相對於該組合物對USA/WA_CDC-WA1/2020 SARS-CoV-2之中和，該組合物中和以下SARS-CoV-2變異株中之一或多者的至少50%：U.K. B.1.1.7；南非B.1.351；巴西P.1；Omicron B.1.1.529變異株；及加利福尼亞州B.1.429/427。
如請求項1至5或20至27中任一項之組合物，其中相對於該組合物對USA/WA_CDC-WA1/2020 SARS-CoV-2之中和，該組合物中和以下SARS-CoV-2變異株中之一或多者的約100%：U.K. B.1.1.7；南非B.1.351；巴西P.1；Omicron B.1.1.529變異株；及加利福尼亞州B.1.429/427。
如請求項1至5或20至29中任一項之組合物，其進一步包含醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
一種治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的方法，其包含投與經由非ACE2依賴性機制中和SARS-CoV-2的第一抗體及經由ACE2依賴性機制中和SARS-CoV-2的第二抗體。
一種治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的方法，其包含向該個體投與如請求項1至5或20至32中任一項之組合物或如請求項6至19中任一項之抗體。
一種治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的方法，其包含向該個體投與如請求項6至19中任一項之抗體中的兩者、三者或四者。
一種治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的方法，其包含投與： a) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:55之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:56之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:57之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:58之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:59之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:60之LCDR3，以及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:61之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:62之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:63之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:64之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:65之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:66之LCDR3； b) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:55之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:56之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:57之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:58之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:59之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:60之LCDR3，以及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:67之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:68之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:69之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:70之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:71之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:72之LCDR3； c) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:55之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:56之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:57之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:58之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:59之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:60之LCDR3，以及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:109之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:110之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:111之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:112之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:113之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:114之LCDR3； d) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:61之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:62之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:63之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:64之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:65之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:66之LCDR3，以及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:67之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:68之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:69之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:70之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:71之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:72之LCDR3； e) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:61之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:62之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:63之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:64之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:65之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:66之LCDR3，以及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:109之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:110之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:111之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:112之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:113之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:114之LCDR3；或 f) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:67之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:68之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:69之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:70之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:71之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:72之LCDR3，以及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:109之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:110之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:111之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:112之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:113之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:114之LCDR3。
一種治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的方法，其包含投與： a) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:55之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:56之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:57之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:58之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:59之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:60之LCDR3，第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:61之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:62之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:63之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:64之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:65之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:66之LCDR3，以及第三抗體，該第三抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:67之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:68之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:69之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:70之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:71之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:72之LCDR3； b) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:55之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:56之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:57之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:58之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:59之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:60之LCDR3，第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:61之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:62之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:63之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:64之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:65之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:66之LCDR3，以及第三抗體，該第三抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:109之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:110之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:111之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:112之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:113之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:114之LCDR3；或 c) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:61之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:62之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:63之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:64之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:65之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:66之LCDR3，以及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:67之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:68之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:69之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:70之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:71之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:72之LCDR3，以及第三抗體，該第三抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:109之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:110之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:111之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:112之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:113之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:114之LCDR3。
一種治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的方法，其包含投與：第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:55之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:56之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:57之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:58之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:59之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:60之LCDR3，第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:61之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:62之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:63之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:64之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:65之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:66之LCDR3，第三抗體，該第三抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:67之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:68之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:69之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:70之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:71之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:72之LCDR3，以及第四抗體，該第四抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:109之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:110之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:111之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:112之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:113之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:114之LCDR3。
如請求項31至36中任一項之方法，其中該組合物中之抗體或其抗原結合片段：抑制SARS-CoV-2病毒與宿主ACE2受體之結合；藉由將補體固定至該等病毒來引發SARS-CoV-2病毒清除；及/或引發SARS-CoV-2病毒之吞噬作用。
如請求項31至37中任一項之方法，其中該SARS-CoV-2病毒為SARS-CoV-2變異株。
如請求項38之方法，其中該SARS-CoV-2變異株為SARS-CoV-2之U.K. (B.1.1.7)變異株、SARS-CoV-2之南非(B.1.351)變異株、SARS-CoV-2之加利福尼亞州(B.1.429)變異株、SARS-CoV-2之加利福尼亞州(B.1.427)變異株、SARS-CoV-2之巴西(P.1)變異株、SARS-CoV-2之紐約(B.1.526)變異株、SARS-CoV-2之紐約(B.1.526.1)變異株、SARS-CoV-2之UK/奈及利亞(B.1.525)變異株、SARS-CoV-2之巴西(P.2)變異株或Omicron(B.1.1.529)變異株。
如請求項31至39中任一項之方法，其中該抗體或組合物以大致同等之功效治療或預防SARS-CoV-2變異株及非變異株感染。
如請求項31至40中任一項之方法，其中向有需要之該個體投與該抗體或組合物包含將該組合物皮下、靜脈內、鼻內或肌肉內投與至該個體體內。
如請求項31至41中任一項之方法，其用於治療SARS-CoV-2感染。
一種用於治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的套組，其包含特異性結合於SARS-CoV-2之棘蛋白且經由非ACE2依賴性機制中和SARS-CoV-2的第一抗體以及特異性結合於SARS-CoV-2之棘蛋白且經由ACE2依賴性機制中和SARS-CoV-2的第二抗體。
一種治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的套組，其包含如請求項1至5或20至30中任一項之組合物或如請求項6至19中任一項之抗體。
一種治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的套組，其包含如請求項6至19中任一項之抗體中的兩者、三者或四者。
一種治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的套組，其包含： a) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:55之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:56之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:57之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:58之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:59之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:60之LCDR3，以及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:61之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:62之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:63之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:64之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:65之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:66之LCDR3； b) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:55之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:56之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:57之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:58之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:59之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:60之LCDR3，以及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:67之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:68之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:69之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:70之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:71之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:72之LCDR3； c) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:55之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:56之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:57之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:58之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:59之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:60之LCDR3，以及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:109之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:110之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:111之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:112之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:113之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:114之LCDR3； d) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:61之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:62之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:63之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:64之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:65之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:66之LCDR3，以及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:67之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:68之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:69之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:70之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:71之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:72之LCDR3； e) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:61之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:62之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:63之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:64之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:65之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:66之LCDR3，以及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:109之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:110之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:111之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:112之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:113之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:114之LCDR3；或 f) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:67之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:68之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:69之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:70之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:71之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:72之LCDR3，以及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:109之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:110之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:111之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:112之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:113之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:114之LCDR3。
一種治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的套組，其包含： a) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:55之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:56之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:57之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:58之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:59之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:60之LCDR3，第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:61之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:62之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:63之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:64之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:65之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:66之LCDR3，以及第三抗體，該第三抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:67之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:68之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:69之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:70之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:71之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:72之LCDR3； b) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:55之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:56之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:57之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:58之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:59之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:60之LCDR3，第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:61之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:62之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:63之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:64之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:65之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:66之LCDR3，以及第三抗體，該第三抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:109之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:110之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:111之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:112之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:113之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:114之LCDR3；或 c) 第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:61之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:62之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:63之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:64之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:65之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:66之LCDR3，以及第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:67之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:68之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:69之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:70之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:71之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:72之LCDR3，以及第三抗體，該第三抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:109之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:110之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:111之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:112之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:113之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:114之LCDR3。
一種治療或預防個體之SARS-CoV-2感染的套組，其包含：第一抗體，該第一抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:55之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:56之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:57之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:58之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:59之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:60之LCDR3，第二抗體，該第二抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:61之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:62之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:63之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:64之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:65之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:66之LCDR3，第三抗體，該第三抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:67之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:68之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:69之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:70之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:71之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:72之LCDR3，以及第四抗體，該第四抗體包含：VH，該VH包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:109之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:110之HCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:111之HCDR3；以及VL，該VL包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO:112之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO:113之LCDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO:114之LCDR3。
如請求項43至48中任一項之套組，其包含根據如請求項31至32中任一項之方法使用之說明書。