JP6703006B2 - 癌の治療のための新規イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン及びこれらの誘導体 - Google Patents

癌の治療のための新規イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン及びこれらの誘導体 Download PDF

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Description

本発明は癌の治療のためのイミダゾ[1,2-a]キノキサリン化合物、前記化合物を含む医薬組成物、及びこれらの治療上の使用に関する。本発明はまた癌の治療のため、特にメラノーマ及びT-細胞リンパ腫の治療のための医薬品の調製のためのイミダゾ[1,2-a]キノキサリン誘導体化合物の使用に関する。
癌、例えば、前立腺癌、結腸癌、乳癌、メラノーマ及びリンパ腫の治療における大半の通常の抗癌剤の低い効力を考えると、研究が新しい治療戦略に向けられる。事実、この型の疾患に頻繁に遭遇される、耐性及び転移の問題を解消するのに成功することは、研究に重要な挑戦に相当する。
大いなる望みが免疫療法に課せられており、これはその他の療法とは反対に、生体を全体として治療することを可能にし、生体中に播種された腫瘍細胞を排除し得る。種々の免疫療法アプローチの中で、或る種の皮膚癌、例えば、メラノーマに対して顕著に有効な、最初の免疫調節抗癌剤である、イミキモド（アルダラ（登録商標））の発見は、この新しい経路における先のステップを取ることを可能にした。イミキモドはイミダゾキノリンファミリーの窒素含有三環式分子である (WO 2006/070408、米国特許第4,689,338 号) 。それは主として或る種のウイルス、例えば、単純ヘルペスII、センダイウイルス及びパピローマウイルスに対するその坑ウイルス活性について知られている。この分子についての最新の刊行物はまた皮膚癌、例えば、基底細胞癌腫、紫外線角化症及びメラノーマについて実質的な免疫調節坑腫瘍活性を実証している。更に最近の研究はまた皮膚転移及び血管腫瘍に対する効力を示した。こうして、イミキモドは先天性及び後天性の免疫応答調節薬と称される抗癌薬の新しいクラスの最初のものであり、その作用のメカニズムはあらゆる既知の抗癌剤、例えば、窒素マスタード、ニトロソ尿素、アルキル化剤、オルガノプラチナ等とは異なる。
しかしながら、或る数の従来技術の書類は種々の治療適用のためのその他のキノキサリン誘導体を開示している。
それ故、Deleuze-Masquefaら (Bioorganic & Medicinal Chemistry 12, 1129-1139, 2004) はイミダゾ [1,2-a]キノキサリン誘導体をホスホジエステラーゼ-4 (PDE4) 阻害薬として記載している。イミキモドと違って、これらの分子はin vitroでTNF-αの生成及び作用を阻害し、こうしてそれらはイミキモドとは異なる作用の様式を有すると思われる。これらの誘導体はそれらの坑炎症性のために重要であるかもしれない (Mojaria ら著International Journal of Immunopathology and Pharmacology, 19, 2, 77-90, 2006)。抗癌活性、及びメラノーマ又はリンパ腫についての有力な活性は、これらの書類に記載されておらず、また示唆されていない。実際に、これらの化合物の細胞保護特性はそれらのIPDE4 活性と相関関係があり得ないことが記載されている。これらの化合物はp38MAPK 経路を活性化し、PI3K経路を抑制することにより作用するであろう。こうして、それらはTNF-α作用及び生成を阻害し、これらの薬物を潜在的な坑炎症性化合物にする。これらの化合物の作用は免疫細胞についてのTNF-αにより誘発される細胞死滅からの保護に関するものであり、これは癌細胞についてのそれらの直接の細胞傷害活性に関する化合物の作用を先例と考えることを可能にするものではない。
Bonnard ら (RICT 2005, Paris) はイミダゾ [1,2-a]キノキサリン誘導体の合成及びそれらの坑腫瘍活性についての評価を記載している。しかしながら、試験された化合物の構造が記載されていない。
US2003/0022898は4-(2′-アミノエチル)-アミノ-1,8-ジメチルイミダゾ(1,2-a)キノキサリン化合物を含む、坑炎症活性をまた有する誘導体を記載している。この化合物はまた書類US 2006/0025419に坑メラノーマ活性を有すると記載されている。
Colotta ら (Eur. J. Med. Chem, 30, 133-139, 1995)はイミダゾ[1,2-a]キノキサリンを含む、種々の化合物を記載している。トリアゾロキノキサリンがアデノシン受容体に結合すると記載されている。イミダゾ[1,2-a]キノキサリンの特別な適用は記載されていない。
Catarzi ら (J. Med. Chem., 37, 2846-2850, 1994) はベンゾジアゼピン受容体に結合するトリアゾロキノキサリン及びイミダゾキノキサリンを記載している。ベンゾジアゼピン受容体に結合する分子は一般にそれらの不安除去活性について認められている。この書類は癌への適用を記載していない。
WO93/04066はGABAa 受容体に特異的に結合するイミダゾキノキサリノール化合物を記載している。鎮静剤、不安除去薬、坑痙攣薬等としての治療上の使用のみが、考えられている。特に癌の治療のための、その他の治療分野における適用が、この書類により記載されておらず、また示唆されていない。
Zurbonsen ら (European Journal of Pharmacology, 320, 215-221, 1997及びBiochemical Pharmacology, 54, 365-371, 1997)はホスホジエステラーゼについての阻害活性を有し、かつ白血病細胞系でアポトーシスを誘発し得るイミダゾ[1,2-a]ピラジン誘導体を記載している。しかしながら、全てのホスホジエステラーゼ阻害薬が坑癌活性を有するとは限らないことが注目されるべきである。更に、本発明の化合物はリンパ腫及びメラノーマの両方についてのin vitro試験及びin vivo 試験で実証された高活性により区別される。
WO2007/109813 は免疫調節活性を有するイミダゾキノキサリンに関する。アジュバント及びワクチンの分野における適用のみが記載されている。この書類は癌を含む、多くの治療分野における潜在的適用を考えているが、in vitroデータ又はin vivo データが抗癌活性を確かめていない。
WO2007/087250 は5-リポキシゲナーゼ (LO) 阻害薬を記載している。癌の分野における適用は記載されていない。
FR 2,921,927 (１年後に出願されたWO 2009/043934に相当)の主題を形成する最初のイミダゾ[1,2-a]キノキサリンは種々の癌、例えば、メラノーマ及びT-細胞リンパ腫についての、2007年で新規かつ予期しない、有利な活性を有する。これらの癌の代表的な種々の細胞系で測定された活性はマイクロモルのオーダの活性 (IC50) を示す。こうして、マイクロモルのオーダのIC50値を有する直接の細胞傷害活性がこの特許出願に開示された化合物について種々のヒト腫瘍細胞系でin vitroで実証された：メラノーマ、乳癌、結腸癌、Ｂリンパ腫及び成人T-細胞白血病／リンパ腫 (ATL) (表1) (Moarbessら著, Bioorg. Med. Chem. 16, 6601-6610, 2008)。
FR 2,921,927から直接由来する分子のin vivo 抗癌活性に関する幾つかの結果が公表されていた (Moarbessら著, Bioorg. Med. Chem. 16, 6601-6610, 2008; Khier ら著, J. Separation Sci. 2009, 32, 1363-1373; Khier ら著, Drug Metab Dispos 2010, 38(10), 1836-1847; Khierら著, Eur. J. Pharm. Sci. 2010, 39(1-3):23-29; Lafaille ら著, Anal Chem. 2012, 84(22):9865-72; Lafaille F.ら著, J. Pharm. Biomed. Anal. 2014, 88, 429-440) 。
更に、抗癌剤の開発により課せられた重要な問題はそれらの特異性の欠如に関連される、それらの毒性に関する。実際に、多くの抗癌剤は一般の生理学的細胞メカニズム、例えば、チューブリンの阻害を分断することにより作用する。チューブリンは実際に全ての細胞中に存在し、例えば、癌の場合には、細胞増殖プロセス（生理学的又は病的を問わない）に必須である。細胞増殖に関係する生理学的プロセスの変化が認められる副作用を生じることができ、避けられるべきである。実際に、合成された最初のイミダゾ[1,2-a]キノキサリンはチューブリン阻害のこの有害な作用を有する。
こうして、精製チューブリンフラクションについてのチューブリン重合の阻害の研究がFR 2,921,927に開示された或る化合物による強力な阻害を示した (Gattaccecaら著, Faseb J., 2013, 27, Ib584; Saliba ら著, Anti-癌 Drugs, 2014, 25, 624-632.)。
しかしながら、本発明の化合物は10ナノモル程度のオーダ、実際に幾つかについてはナノモルのIC50値でもって、FR 2,921,927に特別に記載された最初のイミダゾ[1,2-a]キノキサリン誘導体とは全く異なるレベルの効力を有する。更に、これらの新しい分子は最早チューブリンについての重大な作用を有さない。本発明の分子は、実際に、チューブリン重合を変化しないで残し、こうしてそれと関連する副作用を回避することを可能にする。実際に、微小管活性がまたチューブリン重合を阻害する化合物の場合に遮断され得るので、それを必要とするあらゆるその他の細胞活性、例えば、ニューロン間の軸索輸送、食作用又は白血球走化性が、また阻害されるであろう。更に、本発明の化合物はin vitro試験された腫瘍で有意な活性を示した。こうして、これらの作用は実に驚くべきであり、新しい治療薬、特に抗癌治療薬を想像することを可能にする。
新規な性質はイミダゾ[1,2-a]キノキサリン複素環のイミダゾールの１位又は２位に結合された芳香族フェニル環にある基に関して正確な特徴を有する分子のファミリーに関連したことが明らかである。
こうして、技術水準の欠点を軽減するために、本発明は一つ以上の腫瘍の位置を特別に区別しないで癌の治療のための新規イミダゾ[1,2-a]キノキサリン誘導体化合物を提案する。これらの化合物は癌を治療するための医薬品の調製に使用し得る。
本発明は一般式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩に関する。
(I)
式中、
−種々のR1は独立に水素原子もしくはハロゲン原子又はヒドロキシ基、C1-C4 アルキル基、C1-C4 アルコキシ基、アミノ基、C1-C4 アルキルアミノ基、C1-C4 ジアルキルアミノ基、シアノ基、-CF3基、-OCF3 基、-(CH2)nNR4R5基、-NH-(CH2)nNR4R5 基、-(CH2)nCOR4 基、-(CH2)nCO-NR4R5 基、-(CH2)nSO2-NR4R5基、及び-(CH2)nCO2R4基から選ばれた基を表し、
−R2は水素原子又はヒドロキシ基及びC1-C2 アルキル基から選ばれた基、好ましくは水素原子を表し、
−R3はハロゲン又はアミノ基、C1-C3 アルキルアミノ基、C1-C3 ジアルキルアミノ基、アミン-(C1-C6 アルキル)-アミノ基、N-(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ-(C1-C6 アルキル)-アミノ基、ピペリジル基、N-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペリジル基、α-アミノ酸のアミノ基もしくはα-アミノ酸側鎖のアミノ基から選ばれた基を表し、
−Ra、Rb及びRcは独立に水素原子又はヒドロキシ基、C1-C4 アルコキシ基、アミノ基、C1-C4 アルキルアミノ基及びC1-C4 ジアルキルアミノ基から選ばれた基を表し、
−ｎは０、１、２、３又は４であり、好ましくはｎは０であり、
−ｐは１、２、３又は４であり、
−R4及びR5は独立に水素原子又はC1-C4 アルキル基（好ましくは線状又は分枝）を表し、
但し、残基Ra、Rb及びRcの少なくとも２個がＨとは異なることを条件とする。
R3がハロゲン又はアミノ基、特にメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アミノメチルアミノ基、アミノエチルアミノ基、アミノプロピルアミノ基及びアミノヘキシルアミノ基から選ばれた基、特にメチルアミノ基であることが好ましい。
アミノ酸はあらゆる天然アミノ酸、あらゆる非天然アミノ酸又は側鎖が変性されているあらゆるアミノ酸であってもよい。有利には、アミノ酸がGly 、Ala 、Val 、Leu 、Phe 、Tyr 、Ser 、Lys 、Orn 、Arg 、Glu 、His 、Trp 、Pro 、Thr 、Cys 、Met 、Asn 及びGln からなる群から選ばれてもよい。
更に、本発明は本発明の化合物の製造方法に関するものであり、前記方法は
−式 (V):
(V)
（式中、R1、R3及びｐは先に定義されたとおりであり、かつ
R9はハロゲン原子である）
の化合物をスズキ条件下で、先に定義されたRa基、Rb基及び／又はRc基により種々にメタ置換及び／又はパラ置換された、好適なアリールボロン酸（例えば、型 [Ph(Ra,Rb,Rc)-B(OH)2]の） とカップリングする工程、及び
−本発明に従って得られた化合物を回収、抽出及び／又は精製する工程
を含むことを特徴とする。
また、本発明は本発明の少なくとも一種の化合物及び任意の医薬上許される担体を含む医薬組成物に関する。
こうして、本発明は医薬品としての本発明の化合物に関する。
最後に、本発明は少なくとも一種の癌の治療における使用のための本発明の化合物に関する。
定義
“ハロゲン”は特に本発明によれば下記のハロゲン：Ｆ、Cl、Br及びＩを意味する。
“アルキル”は特に本発明によれば線状又は分枝アルキル基、鎖の長さが明記されていない場合には、特にC1、C2、C3、C4、C5又はC6アルキル基、特にメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基又はt-ブチル基を意味する。この定義はまたシクロアルキル基、アルコキシ基、アシル基、アラルキル基、アルキルアミノ基又はチオアルキル基のアルキル部分にも適用される。こうして、“C1-C4 ジアルキルアミノ”は二つのC1-C4 アルキル基が同じアミンに結合されていることを意味する。アルキル基の立体化学が明記されない場合（例えば、アミノプロピルアミン）、それは線状アルキル（先の特別な場合には“n-アルキル”、即ち、アミノ-(n-プロピル)-アミン） であることが好ましい。
“アルケニル”は本発明によれば鎖の長さが明記されない場合には２〜６個の炭素原子を有する、線状又は分枝の、少なくとも１個の二重結合を含む１価の、不飽和炭化水素鎖を意味することが好ましく、その代表的な要素は、例えば、ビニル基、1-プロぺニル基、2-プロペニル基、イソプレニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基である。
“シクロアルキル”は本発明によれば有利にはその環に含まれる炭素の数が明記されていない場合にはC3-C7 シクロアルキル、更に特別にシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びシクロヘプチル基を意味する。
“アリール”は環中に含まれる炭素の数が明記されない場合には６〜10個の炭素原子を有する一つ以上の芳香族環（これらはカップリング又は融合されていてもよい）、特にフェニルを意味することが好ましい。これはまたアラルキル基のアリール部分にも適用される。アラルキル基は (CH2)m-フェニルであることが好ましく、式中、ｍは０〜４である。 “アミノ”又は“アミン”は一級、二級又は三級アミン、好ましくは-NH2又はそれが塩である場合には-NH3 + を意味する。
“メチルアミノ”又は“アルキルアミノ”は-NH-CH3 基又は-NH-アルキル基を意味する。
“アミノアルキルアミノ”は-NH-アルキル-NH2基を意味する。
“複素環”は本発明によれば窒素、酸素又は硫黄から選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を含む、C3-C7 環（その環に含まれる炭素の数が明記されていない場合）を有利に意味し、特に複素環がチエニル、フリル、キノリニル、インドリル、ピラゾール、ピロール、ピリジン、ピリミジン、イミダゾールから選ばれる。
“癌”は組織学的性質を問わず、あらゆる悪性の腫瘍形成を意味する。悪性腫瘍は二つの主なカテゴリー：上皮起源の、癌腫、及び結膜起源の、肉腫に分けられる。悪性腫瘍は侵食的又は播種性の、異型細胞からつくられ、一般に自律的に増殖する能力、不正確な特定、組織及び血管の近くを侵食する能力及び転移を生じることにより播種する傾向により特徴づけられる。注目すべき癌として、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、食道癌、皮膚癌、膀胱癌、胃癌、肝臓癌、子宮癌、結腸癌及び直腸癌が挙げられる。
“固形癌”は癌腫型又は肉腫型の腫瘍を有する癌を意味する。これらの癌はあらゆる組織中で発生する。
“液状癌”は白血病型又はリンパ腫型の癌を意味する。白血病は血液及び骨髄の癌であり、一方、リンパ腫はリンパ系の癌である。こうして、これらの血液癌は血液細胞の腫瘍増殖から生じる。こうして、リンパ系の癌の急性及び慢性の白血病（リンパ腫、ホジキン病及び多発性ミエローマ）がある。例えば、白血病は未熟（前駆体）血液細胞（例えば、リンパ球又は白血球）が癌性になり、更に成熟できなくなり、又は正常に特殊化できなくなる時に現れる。
“転移癌”又は“播種癌”は血液又はリンパ系血管により、生体中に移行する癌細胞を生じ、少なくとも一つのその他の組織で集落化した（こうして少なくとも一つの新しい腫瘍を発生することができる）腫瘍を意味する。
“二次癌”は治療であると考えられる抗癌治療から生じる癌を意味する。
“メラノーマ”は色素性組織、更に特別には皮膚又は眼の組織を犠牲にして発生する悪性腫瘍を意味する。
“リンパ腫”は特に膵臓又は神経節中で発生する、リンパ系組織細胞の増殖のための、一般に悪性の、あらゆる腫瘍を意味する。
“医薬上許される塩”は本発明によれば医薬上許される酸の塩、即ち、有機酸及び無機酸を含む、あらゆる無毒性酸との塩を意味することが好ましい。このような酸として、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸及びパラ−トルエンスルホン酸が挙げられる。
精製チューブリンの重合についての選択特許の化合物の革新的効果の研究を示す。これは特許FR 2,921,927の化合物の効果と較べての選択特許の化合物による精製チューブリンの重合についての効果の比較研究である。重合されたチューブリンは350nm で吸収する。EAPB0503は、吸光度レベルを変化しないで残すEAPB02303 と違って、それを減少する。
一つ以上のR1基が独立に水素原子、ハロゲン又は基メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、及び-(CH2)n′-(CH=CH)-(CH2)n″-CH3 （式中、n′及びn″は独立に０〜４である）、COOR4 、NR4R5 及びOR4 （R4及びR5は先に定義されたとおりである）から選ばれた基を表すことが好ましい。
ｐが０、１、２又は３であることが好ましい。ｐが０であることが好ましい。
R2が水素原子であることが好ましい。
Raが水素原子又はヒドロキシ基及びC1-C4 アルコキシ基から選ばれた基を表すことが好ましい。
Rbが水素原子又はヒドロキシ基及びC1-C4 アルコキシ基から選ばれた基を表すことが好ましい。
Rcが水素原子又はヒドロキシ基及びC1-C4 アルコキシ基から選ばれた基を表すことが好ましい。
R3がハロゲン又はC1-C3 アルキルアミノ基、C1-C3 ジアルキルアミノ基、もしくはアミン-(C1-C6 アルキル)-アミノ基から選ばれた基を表すことが好ましい。
更に有利には、R3がハロゲン又はアミノ基、C1-C2 アルキルアミノ基、C1-C2 ジアルキルアミノ基、アミン-(C1-C3 アルキル)-アミノ基もしくはアミノヘキシルアミノ基から選ばれた基を表す。
更に有利には、R3がハロゲン又はC1-C2 アルキルアミノ基、C1-C2 ジアルキルアミノ基、アミン-(C1-C3 アルキル)-アミノ基もしくはアミノヘキシルアミノ基から選ばれた基を表す。
R3がクロロ基、アミノ基、メチルアミノ基又はアミノエチルアミノ基、更に好ましくはメチルアミノ又はアミノエチルアミノであることが更に好ましい。
有利には、R3がα-アミノ酸のアミノ基又はα-アミノ酸側鎖のアミノ基である。
R3がアミノ酸である、ここに挙げられる場合には、それがα-アミノ酸のα-アミノ化官能基の窒素を介して、又は、例えば、リシンの場合にはα-アミノ酸側鎖アミノ官能基の窒素を介して環に結合される。
RaがＨ、ヒドロキシ及びメトキシから選ばれることが好ましい。
RbがＨ、ヒドロキシ及びメトキシから選ばれることが好ましい。
RcがＨ、ヒドロキシ及びメトキシから選ばれることが好ましい。
特に、本発明は式(II)を有することを特徴とする化合物又はその医薬上許される塩に関する。
(II)
式中、種々のR1基、R2基、R3基、Ra基、Rb基、Rc基及びｐは先に定義されたとおりである。
更に特別には、本発明は
−Ra、Rb及びRcが独立に水素原子又はヒドロキシ基もしくはC1-C4 アルコキシ基から選ばれた基、好ましくは水素原子又はヒドロキシ基を表すことを特徴とする式 (I)又は(II)を有する化合物又はその医薬上許される塩に関する。
本発明の局面は式 (III)を有することを特徴とする化合物又はその医薬上許される塩に関する。
(III)
−式中、種々のR2基、R3基、Ra基、Rb基及びRc基は先に定義されたとおりであり、
−R6、R7及びR8は独立に水素原子もしくはハロゲン原子又はヒドロキシ基、C1-C4 アルキル基、C1-C4 アルコキシ基、アミノ基、C1-C4 アルキルアミノ基、C1-C4 ジアルキルアミノ基、シアノ基、CF3 基、OCF3基、-(CH2)nNR4R5 基、-NH-(CH2)nNR4R5基、-(CH2)nCOR4 基、-(CH2)nCO-NR4R5 基、-(CH2)nSO2-NR4R5基、及び-(CH2)nCO2R4 基から選ばれた基を表し、
−ｎは０、１、２、３又は４であり、好ましくはｎが０であり、かつ
−種々のR4及びR5は独立に水素原子又はC1-C4 アルキル基（好ましくは線状又は分枝）を表す。
有利には、式 (III)の化合物又はその医薬上許される塩は
−R6、R7及びR8が独立に水素原子もしくはハロゲン原子又はヒドロキシ基、C1-C4 アルキル基、C1-C4 アルコキシ基、OCF3基から選ばれた基、好ましくは水素、メトキシ基、OCF3基又はメチル基を表すことを特徴とする。
特別な実施態様において、本発明は式(IV)を有することを特徴とする化合物又はその医薬上許される塩に関する。
(IV)
式中、種々のR2基、R3基、Ra基、Rb基及びRc基は先に定義されたとおりである。
特別な実施態様において、本発明は
R1 = H
R2 = H
R3 = NH2又はNHCH3
Ra及びRb = OH かつRc=Hである(I) 又は(II)の化合物に関する。
別の特別な実施態様において、本発明は
R1 = H
R2 = H
R3 = NH2又はNHCH3
Ra及びRb = OCH3 かつRc = Hである(I) 又は(II)の化合物に関する。
有利には、本発明の化合物は下記の化合物から選ばれる：
1. 1-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン
2. 1-(3,5-ジメトキシフェニル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン
3. 1-(3,4-ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン
4. N-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン
5. 1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン
6. 1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン
7. 1-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン
8. 4-(4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
9. 4-(4-(メチルアミノ)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
10. 4-(4-((2-アミノエチル)アミノ)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
11. 4-(4-((3-アミノプロピル)アミノ)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
12. 4-(4-((6-アミノヘキシル)アミノ)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
13. 4-アミノ-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-6-カルボニトリル
14. 1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-6-カルボニトリル
15. 4-((2-アミノエチル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-6-カルボニトリル
16. 4-((3-アミノプロピル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-6-カルボニトリル
17. 4-((6-アミノヘキシル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-6-カルボニトリル
18. メチル 4-アミノ-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-6-カルボキシレート
19. メチル 1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-6-カルボキシレート
20. メチル 4-((3-アミノプロピル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-6-カルボキシレート
21. メチル 4-((6-アミノヘキシル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-6-カルボキシレート
22. 4-アミノ-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-6-カルボン酸
23. 1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-6-カルボン酸
24. 4-((2-アミノエチル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-6-カルボン酸
25. 4-((3-アミノプロピル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-6-カルボン酸
26. 4-((6-アミノヘキシル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-6-カルボン酸
27. 4-(4,6-ジアミノイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
28. 4-(6-アミノ-4-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
29. 4-(6-アミノ-4-((2-アミノエチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
30. 4-(6-アミノ-4-((3-アミノプロピル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
31. 4-(6-アミノ-4-((6-アミノヘキシル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
32. 4-(4-アミノ-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
33. 4-(4-(メチルアミノ)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
34. 4-(4-((2-アミノエチル)アミノ)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
35. 4-(4-((3-アミノプロピル)アミノ)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
36. 4-(4-((6-アミノヘキシル)アミノ)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
37. 4-アミノ-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-7-カルボニトリル
38. 1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-7-カルボニトリル
39. 4-((2-アミノエチル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-7-カルボニトリル
40. 4-((3-アミノプロピル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-7-カルボニトリル
41. 4-((6-アミノヘキシル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-7-カルボニトリル
42. 4-アミノ-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-7-カルボン酸
43. 1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-7-カルボン酸
44. 4-((2-アミノエチル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-7-カルボン酸
45. 4-((3-アミノプロピル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-7-カルボン酸
46. 4-((6-アミノヘキシル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-7-カルボン酸
47. 4-(4,7-ジアミノイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
48. 4-(7-アミノ-4-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
49. 4-(7-アミノ-4-((2-アミノエチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
50. 4-(7-アミノ-4-((3-アミノプロピル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
51. 4-(7-アミノ-4-((6-アミノヘキシル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
52. 4-(4-アミノ-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
53. 4-(4-(メチルアミノ)-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
54. 4-(4-((2-アミノエチル)アミノ)-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
55. 4-(4-((3-アミノプロピル)アミノ)-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
56. 4-(4-((6-アミノヘキシル)アミノ)-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
57. 4-アミノ-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボニトリル
58. 1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボニトリル
59. 4-((2-アミノエチル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボニトリル
60. 4-((3-アミノプロピル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボニトリル
61. 4-((6-アミノヘキシル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボニトリル
62. メチル 4-アミノ-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボキシレート
63. メチル 1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボキシレート
64. メチル 4-((2-アミノエチル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボキシレート
65. メチル 4-((3-アミノプロピル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボキシレート
66. メチル 4-((6-アミノヘキシル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボキシレート
67. 4-アミノ-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボン酸
68. 1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボン酸
69. 4-((2-アミノエチル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボン酸
70. 4-((3-アミノプロピル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボン酸
71. 4-((6-アミノヘキシル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボン酸
72. 4-(4,8-ジアミノイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
73. 4-(8-アミノ-4-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
74. 4-(8-アミノ-4-((2-アミノエチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
75. 4-(8-アミノ-4-((3-アミノプロピル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
76. 4-(8-アミノ-4-((6-アミノヘキシル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
77. tert-ブチル (2-((1-(3,4-ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)エチル)カルバメート
78. tert-ブチル (6-((1-(3,4-ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)ヘキシル)カルバメート
79. tert-ブチル 4-(1-(3,4-ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
80. tert-ブチル (3-((1-(3,4-ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)プロピル)カルバメート
81. N-(1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-イル)-2-((1-(3,4-ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)アセトアミド
82. 1-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-メチル-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン
83. 1-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-メチル-7-(トリフルオロメトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン
84. 1-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-メチル-7-(カルボニトリル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン
85. 1-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-メチル-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン
86. 1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン
87. 1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン
88. 1-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン
89. 4-(4-((2-アミノエチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
90. 2-((1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)エチルアンモニウムクロリド
91. 4-(4-((6-アミノヘキシル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
92. 6-((1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)ヘキサン-1-アンモニウムクロリド
93. 4-(4-(ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
94. 4-(4-((3-アミノプロピル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
95. N-(1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-イル)-2-((1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)アセトアミド
96. 4-(4-(メチルアミノ)-7-(トリフルオロメトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
97. 4-(4-(メチルアミノ)-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
98. (2S)-2-((1-(3,4-ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)プロパン酸
99. (2S)-2-((1-(3,4-ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)-3-メチルブタン酸
100. (2S)-2-アミノ-5-((1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)ペンタン酸。
有利には、式 (I)、(II)、(III) 又は(IV)の化合物又はその医薬上許される塩は
R2及びRcが水素原子であり、
R3がメチルアミノ基又はアミン基であり、かつ
Ra及びRbがヒドロキシ基であることを特徴とする。
有利には、本発明の化合物が1-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、1-(3,5-ジメトキシフェニル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、1-(3,4-ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、1-(3,5-ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、1-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン及び1-(3,5-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミンからなる群から選ばれてもよい。
更に、本発明の組成物はヒトを含む、哺乳類への投与のために製剤化し得る。投薬養生法は当該治療及び病気に従って変化する。これらの組成物は消化道又は非経口道による投与について設計される。
経口投与、舌下投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮投与、局所投与又は直腸投与のための本発明の医薬組成物において、活性成分は動物又はヒトに、通常の医薬担体と混合された、投与の単位投薬形態で投与し得る。投与の好適な単位投薬形態として、経口経路による形態、例えば、錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒、及び経口溶液又は懸濁液、舌下投与及び頬内投与のための形態、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、鼻内投与又は眼内投与のための形態及び直腸投与のための形態が挙げられる。
本発明はまた固形癌又は液状癌（必要により転移性又は二次的）の治療における使用のための本明細書に記載された化合物に関する。
有利には、本発明の使用のための化合物は癌が乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、食道癌、皮膚癌、膀胱癌、胃癌、肝臓癌、子宮癌、結腸癌又は直腸癌であることを特徴とする。
特別な実施態様において、本発明の使用のための化合物は癌が転移性前立腺癌であることを特徴とする。転移性前立腺癌は転移を生じる癌、即ち、一次腫瘍から脱着し、生体の別の部分（そこでそれらが樹立されたようになり、発達する）へとリンパ又は血管により移行した癌細胞から形成された腫瘍である。
等しく有利には、本発明の使用のための化合物は癌が血液又は或る血液細胞、例えば、リンパ球又は白血球の癌であることを特徴とする。
更に、本発明の使用のための化合物は癌がメラノーマ、膵臓、結腸もしくは前立腺の癌、リンパ腫、白血病又はミエローマであることを特徴とする。
以下の実施例は本発明の主題を何ら限定せず、本発明を説明する目的のために提示される。
イミダゾ[1,2-a]キノキサリン化合物の一般的合成
１位で置換されていないイミダゾキノキサリン誘導体を既に記載された合成戦略 (Moarbessら著2008 Bioorganic & Medicinal Chemistry 16, 6601-6610; Masquefa ら著2009 European Journal of Medicinal Chemistry 44, 3406-3411) に従って合成する。この合成スキームの利点は中間又は最終の精製をしないイミダゾキノキサリン構造の化合物の直接生成である。この合成戦略は化合物３を良好な収率及び充分な純度で得て合成を続けることを可能にする（スキーム１）。４位で塩素原子又はアミン官能基により置換された誘導体の生成はマイクロウェーブ補助から利益を受け得るが、通常の加熱が常に選択肢である。マイクロウェーブの使用は反応時間を減少し、反応収率を最適化することを可能にする。スズキ型クロス−カップリング反応はまたマイクロウェーブ補助のもとに行なわれてもよく、複素環の１位で置換された新しい誘導体の大きい多様性を得ることを可能にする。レトロ合成スキーム１はカルボニル−イミダゾール二量体１を2-イミダゾールカルボン酸の２分子縮合により得るのに使用されることが好ましい環化方法を示す。そのカルボニル−イミダゾール二量体１をオルト−フルオロアニリンにカップリングして中間体２を得、次いでこれを環化して三環式化合物３を得る。塩素化化合物をマイクロウェーブ補助のもとにシールしたフラスコ中でN,N-ジエチルアニリンの存在下でオキシ塩化リンの反応により得、次いでシリカゲルカラムによる液体クロマトグラフィーにより精製する。
スキーム１．中間の塩素化イミダゾキノキサリン化合物のレトロ合成
４位の塩素原子を好適な基 (R3) により置換する。複素環の４位でこうして置換された化合物をマイクロウェーブ補助のもとにN-ブロモスクシンイミドで処理して１位又は２位で臭素原子により置換された新しい誘導体を得る。
スキーム２：イミカリン誘導体の合成： a) EtOH, アンモニア又は好適なアミン, MW (150 ℃, 20分); (b) NBS, CHCl3, 還流, １時間30分; c) 好適なアリールボロン酸 ([Ph(Ra,Rb,Rc)]-B(OH)2), Pd(PPh3)4, Na2CO3, DME/H2O (2/1), MW (140 ℃, 20分); d) BBr3, CH2Cl2, １時間30分, 室温。
アリールボロン酸をスズキ反応によりパラジム触媒作用のもとに１位又は２位で臭素化されたイミダゾキノキサリン誘導体とカップリングして置換アリール化合物を良好な収率で得る。メトキシル化アリール化合物がこのカップリング工程に使用される場合、脱メチル化を使用して三臭化ホウ素の作用のもとにフェノール官能基を再生し得る。
実験部分
化学
溶媒及び試薬を商用源から得、更に精製しないで使用する。1H NMRスペクトル及び13C NMR スペクトルをBruker AC 400 スペクトロメーターで記録する。化学シフトを重水素化分析溶媒中で基準としてのテトラメチルシランの共鳴を用いて百万分の部数 (ppm)で表す。カップリング定数を下記のカップリング特性: (s) 一重線, (br s) ブロード一重線, (d)二重線, (dd)二重線の二重線, (t) 三重線, (td) 二重線の三重線, (m) 多重線とともに、ヘルツ（Hz）で表す。シリカカラムクロマトグラフィーをAldrich シリカゲル60 Å (230-400 メッシュ) で行なう。元素分析をCentral Microanalysis Department (Montpellier,フランス) で行なう。分光分析をESI 源を備えたMicromass-QTOF スペクトロメーター (Waters)により得る。データをポジチブモードで50〜1500Daで記録する。キャピラリー電圧及びコーン電圧はそれぞれ3000V 及び20V である。マイクロウェーブ補助をBiotage Initiator (フランス) 装置により用意する。
４位における付加のための操作
アンモニアの付加のための操作
イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン
33% のアンモニア水溶液 (2.7mL, 19.7ミリモル) をアセトニトリル (5mL)中の4-クロロイミダゾ[1,2-a]キノキサリン (0.500g, 2.5ミリモル) の溶液に添加する。その混合物を４時間にわたってマイクロウェーブにより140 ℃に加熱する。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣をジクロロメタン20mLに溶解する。この溶液を飽和NaCl溶液 (15mL) 及び水 (15mL) で連続して洗浄し、乾燥させ (Na2SO4) 、減圧で濃縮する。得られた生成物 (収率94%)を更に精製しないで使用する。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.92 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 6.66 (br s, 2H); 13C (300 MHz, DMSO-d6) δ: 142.49, 131.92, 129.26, 128.88, 127.58, 125.81, 125.26, 124.72, 114.26, 111.75.
メチルアミンの付加のための操作
4-クロロイミダゾ[1,2-a]キノキサリンをマイクロウェーブ補助反応に適し、磁気撹拌棒を備えたバイアル中のエタノール中の溶液に入れる。エタノール中の33% のメチルアミンの溶液を添加する (20当量) 。その混合物をシールし、次いで超音波で均一にし、その後に20分にわたって150 ℃でマイクロウェーブの下に置く。送出される出力を約50ワットに自動的に調節する。エタノールを減圧で蒸発させる。反応媒体をジクロロメタンに吸収させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。予想生成物を得るために粗反応生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製する。
N-メチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン (PED26)
4-クロロイミダゾ[1,2-a]キノキサリンへのメチルアミンの付加. 収率 88%. Mw: 198.22g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6) 3.25 (d, 3H, NHCH3), 6.15 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.92 (s, 1H). 13C (300 MHz, DMSO-d6) δ: 29.20, 113.89, 114.14, 124.34, 125.14, 127.20, 128.17, 129.40, 131.99, 139.17, 142.25
N-メチル-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン
4-クロロ-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリンへのメチルアミンの付加. 収率: 94%. Mw: 266.22g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6) 3.04 (d, 3H, CH3NH, J=8Hz), 7.60 (d, 1H, CH 8, J=8Hz), 7.67 (d, 1H, CH 2, J=4Hz), 7.85 (s, 1H, CH 6), 8.06 (d, 1H, NHCH3, J=4Hz), 8.31 (d, 1H, CH 9, J=8Hz), 8.69 (d, 1H, CH 1, J=4Hz). 13C-NMR δ (ppm, 100MHz, DMSO d6)27.73 (CH3NH), 115.71 (CH 1), 117.15 (CH 9), 118.92 (CH 8), 123.22 (CH 6), 127.26 (Cq 5’), 132.76 (CH 2), 132.87 (Cq 3’), 137.63 (Cq 9’), 149.11 (Cq 4). 19F-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6) -60.42. MS (ESI +, QTof, m/z): 267.10 [M+H]+
N-メチル-7-(トリフルオロメトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン
4-クロロ-7-(トリフルオロメトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリンへのメチルアミンの付加. 収率: 70%. Mw: 282.22g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6) 3.04 (d, 3H, CH3NH, J=8Hz), 7.28 (d, 1H, CH 8, J=8Hz), 7.49 (s, 1H, CH 6), 7.64 (d, 1H, CH 2, J=4Hz), 8.02 (d, 1H, NHCH3, J=4Hz), 8.21 (d, 1H, CH 9, J=8Hz), 8.62 (d, 1H, CH 1, J=4Hz). 13C-NMR δ (ppm, 100 MHz, DMSO d6)27.73 (CH3NH), 115.51 (CH 1, CH 8), 117.49 (CH 9), 117.99 (CH 6), 123.79 (Cq 5’), 132.51 (CH 2), 132.84 (Cq 3’), 138.75 (Cq 9’), 146.71 (Cq 7), 149.06 (Cq 4). 19F-NMR δ (ppm, 100 MHz, DMSO d6) -56.81 (OCF3). MS (ESI +, QTof, m/z): 282.9 [M+H]+
N-メチル -7-(カルボニトリル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン
4-クロロ-7-(カルボニトリル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリンへのメチルアミンの付加. 収率: 60%. Mw: 223.23g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6)3.04 (d, 3H, CH3NH), 7.68 (s, 1H, CH 2), 7.70 (d, 1H, CH 8, J=8Hz), 8.00 (s, 1H, CH 6), 8.11 (m, 1H, NHCH3), 8.28 (d, 1H, CH 9, J=8Hz), 8.68 (s, 1H, CH 1). 13C-NMR δ (ppm, 100MHz, DMSO d6)27.77 (CH3), 109.23 (Cq 7), 115.83 (CH1), 117.40 (CH 9), 119.25 (Cq CN), 125.76 (CH 8), 127.94 (Cq 5’), 130.39 (CH 6), 132.93 (CH 2), 133.13 (Cq 3’), 137.79 (Cq 9’), 149.10 (Cq 4). MS (ESI +, QTof, m/z): 224.0 [M+H]+
N-メチル-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン
4-クロロ-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリンへのメチルアミンの付加. 収率: 82%. Mw: 266.22g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6)3.06 (d, 3H, CH3NH, J=4Hz), 7.65 (d, 1H, CH 2, 4Hz), 7.67 (d, 1H, CH 7, J=8Hz), 7.72 (d, 1H, CH 6, J=8Hz), 8.15 (m, 1H, NH), 8.55 (s, 1H, CH 9), 8.81 (s, 1H, CH 1). 13C-NMR δ (ppm, 100MHz, DMSO d6)27.75 (CH3NH), 113.72 (CH 9), 115.88 (CH 1), 122.46 (CH 7), 124.90 (Cq 5’), 127.08 (CH 6), 132.57 (CH 2), 132.95 (Cq 3’), 140.53 (Cq 9’), 149.49 (Cq 4). 19F-NMR δ (ppm, 100MHz, DMSO d6) -59.36 (CF3). MS (ESI +, QTof, m/z): 267.00 [M+H]+
別の一級又は二級アミンの付加のための操作
4-クロロイミダゾ[1,2-a]キノキサリン及び一級 (又は二級) アミン (2当量) をマイクロウェーブ補助反応に適し、磁気撹拌棒を備えたバイアル中のアセトニトリル (12mL) に溶解する。DIEA (4 当量) を添加する。その混合物をシールし、次いで超音波で均一にし、その後に20分にわたって150 ℃でマイクロウェーブの下に置く。送出される出力を約45ワットに自動的に調節する。アセトニトリルを減圧で蒸発させる。反応媒体を酢酸エチルに吸収させ、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、次いで蒸留水で洗浄し、最後に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。予想付加化合物を得るために粗反応生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製する。
tert-ブチル (2-(イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イルアミノ)エチル)カルバメート
4-クロロ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリンへのN-Boc-エチレンジアミンの付加 収率: 81%. Mw: 327.38g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6) 1.36 (s, 9H, 3 x CH3 tBu), 3.26 (qd, 2H, CH2NHBoc, J=4Hz), 3.61 (qd, 2H, CH2NH, J=4Hz), 7.01 (t, 1H, NHBoc, J=4Hz), 7.28 (t, 1H, CH 7, J=8Hz), 7.30 (t, 1H, CH 8, J=8Hz), 7.58 (d, 1H, CH 9, J=8Hz), 7.62 (d, 1H, CH 2, J=4Hz), 7.68 (t, 1H, NH, J=4Hz), 8.11 (d, 1H, CH 6, J=8Hz), 8.60 (d, 1H, CH 1, J=4Hz). 13C-NMR δ (ppm, 100MHz, DMSO d6)28.68 (CH3 tBu), 40.00 (CH2NHBoc, CH2NH), 78.07 (Cq tBu), 115.03 (CH 1), 115.83 (CH 6), 123.17 (CH 7), 124.77 (Cq 5’), 126.62 (CH 9), 126.78 (CH 8), 132.26 (CH 2), 132.45 (Cq 3’), 137.17 (Cq 9’), 147.79 (Cq 4), 156.23 (C=O カルバメート). MS (ESI +, QTof, m/z): 328.18 [M+H]+
tert-ブチル (6-(イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イルアミノ)ヘキシル)カルバメート
4-クロロ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリンへのN-Boc-1,6-ヘキサンジアミンの付加. 収率: 89%. Mw: 383.49g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6) 1.29〜1.40 (m, 15H, 3 x CH3 tBu, CH2CH2CH2NH, CH2CH2CH2NHBoc, CH2CH2NHBoc), 1.64 (qt, 2H, CH2CH2NH, J=8Hz), 2.91 (qd, 2H, CH2NHBoc, J=4Hz), 3.56 (qd, 2H, CH2NH, J=4Hz), 6.76 (t, 1H, NHBoc, J=4Hz), 7.27 (t, 1H, CH 7, J=8Hz), 7.37 (t, 1H, CH 8, J=8Hz), 7.57 (d, 1H, CH 9, J=8Hz), 7.61 (d, 1H, CH 2, J=4Hz), 7.68 (t, 1H, NH, J=4Hz), 8.07 (d, 1H, CH 6, J=8Hz), 8.58 (d, 1H, CH 1, J=4Hz). 13C-NMR δ (ppm, 100MHz, DMSO d6) 26.55 及び26.73 (CH2CH2CH2NH, CH2CH2CH2NHBoc), 28.73 (CH3 tBu), 29.24 (CH2CH2NH), 29.95 (CH2CH2NHBoc), 40.00 (CH2NHBoc, CH2NH), 77.73 (Cq tBu), 114.96 (CH 1), 115.78 (CH 6), 122.88 (CH 7), 124.66 (Cq 5’), 126.59 (CH 9), 126.74 (CH 8), 132.15 (CH 2), 132.93 (Cq 3’), 137.42 (Cq 9’), 147.74 (Cq 4), 156.04 (C=O カルバメート). MS (ESI +, QTof, m/z): 384.24 [M+H]+
tert-ブチル 4-(イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
4-クロロ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリンへの1-Boc-ピペラジンの付加. 収率: 63%. Mw: 353.42g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6) 1.44 (s, 9H, 3 x CH3 tBu), 3.51 (m, 4H, 2 x CH2NBoc), 4.30 (m, 4H, 2 x CH2NC=N), 7.33 (t, 1H, CH 7, J=8Hz), 7.44 (t, 1H, CH 8, J=8Hz), 7.60 (d, 1H, CH 9, J=8Hz), 7.69 (d, 1H, CH 2, J=4Hz), 8.14 (d, 1H, CH 6, J=8Hz), 8.68 (d, 1H, CH 1, J=4Hz). 13C-NMR δ (ppm, 100 MHz, DMSO d6) 28.54 (CH3 tBu), 44.5 (CH2NBoc), 46.06 (CH2NC=N), 79.52 (Cq tBu), 114.82 (CH 1), 115.67 (CH 6), 124.01 (CH 7), 124.98 (Cq 5’), 126.97 (CH 9, CH 8), 136.03 (CH 2), 132.52 (Cq 3’), 136.03 (Cq 9’), 147.53 (Cq 4), 154.44 (C=O カルバメート). MS (ESI +, QTof, m/z): 354.19 [M+H]+
tert-ブチル (3-(イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イルアミノ)プロピル)カルバメート
4-クロロ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリンへのN-Boc-1,3-ジアミノプロパンの付加. 収率: 93%. Mw: 341.41g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6) 1.37 (s, 9H, 3 x CH3 tBu), 1.74 (m, 2H, CH2CH2NHBoc), 3.02 (qd, 2H, CH2NHBoc, J=4Hz), 3.56 (qd, 2H, CH2NH, J=4Hz), 6.93 (t, 1H, NHBoc, J=4Hz), 7.26 (t, 1H, CH 7, J=8Hz), 7.37 (t, 1H, CH 8, J=8Hz), 7.58 (d, 1H, CH 9, J=8Hz), 7.60 (s, 1H, CH 2, J=4Hz), 7.70 (t, 1H, NH, J=4Hz), 8.08 (d, 1H, CH 6, J=8Hz), 8.59 (s, 1H, CH 1, J=4Hz). 13C-NMR δ (ppm, 100MHz, DMSO d6) 28.72 (CH3 tBu), 29.77 (CH2CH2NHBoc), 37.76 (CH2NH), 37.94 (CH2NHBoc), 77.92 (Cq tBu), 115.04 (CH 1), 115.83 (CH 6), 123.03 (CH 7), 124.70 (Cq 5’), 126.50 (CH 9), 126.76 (CH 8), 132.23 (CH 2), 132.53 (Cq 3’), 137.26 (Cq 9’), 147.79 (Cq 4), 156.11 (C=O カルバメート). MS (ESI +, QTof, m/z): 342.19 [M+H]+
2-(アセトキシメチル)-2-(2-(イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イルアミノ)アセトアミド)プロパン-1,3-ジイル ジアセテート
4-クロロ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリンへの2-(アセトキシメチル)-2-(2-アミノアセトアミド)プロパン-1,3-ジイルジアセテートの付加. 収率: 44%. Mw: 471.46g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6) 1.95 (s, 6H, 3 x CH2OAc), 4.14 (d, 2H, CH2 Gly, J=8Hz), 4.30 (s, 9H, 3 x COCH3), 7.32 (t, 1H, CH 7, J=8Hz), 7.42 (t, 1H, CH 8, J=8Hz), 7.56 (d, 1H, CH 9, J=8Hz), 7.60 (d, 1H, CH 2, J=4Hz), 7.66 (t, 1H, NH, J=4Hz), 8.00 (s, 1H, NH), 8.12 (d, 1H, CH 6, J=8Hz), 8.64 (s, 1H, CH 1, J=4Hz). 13C-NMR δ (ppm, 100 MHz, DMSO d6) 20.92 (CH2OAc), 44.15 (CH2 Gly), 57.41 (Cq Tris), 62.35 (COCH3), 115.18 (CH 1), 115.94 (CH 6), 123.64 (CH 7), 124.98 (Cq 5’), 126.66 (CH 9), 126.86 (CH 8), 132.53 (CH 2), 132.63 (Cq 3’), 136.84 (Cq 9’), 147.46 (Cq 4), 170.24 (C=O アミド), 170.46 (3 x C=O エステル). MS (ESI +, QTof, m/z): 472.18 [M+H]+
α-アミノ酸のアミノ官能基の付加のための操作
4-クロロイミダゾ[1,2-a]キノキサリン、アミノ酸 (4当量) 及びジイソプロピルエチルアミン (4 当量) をマイクロウェーブ補助反応に適し、磁気撹拌棒を備えたバイアル中のジメチルホルムアミド (12mL) に溶解する。その混合物をシールし、次いで超音波で均一にし、その後に20分にわたって150 ℃でマイクロウェーブの下に置く。送出される出力を約45ワットに自動的に調節する。ジメチルホルムアミドを減圧で蒸発させる。反応媒体を酢酸エチルに吸収させ、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、次いで蒸留水で洗浄し、最後に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。予想付加化合物を得るために粗反応生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製する。
tert-ブチル 2-(イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イルアミノ)アセテート
収率: 42%. Mw: 298.34 g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6) 1.42 (s, 9H, 3 x CH3 tBu), 4.12 (d, 2H, CH2 Gly, J=8Hz), 7.31 (t, 1H, CH 7, J=8Hz), 7.35 (t, 1H, CH 8, J=8Hz), 7.52 (t, 1H, CH 9, J=8Hz), 7.66 (s, 1H, CH 2), 7.95 (t, 1H, NH, J=8Hz), 8.14 (d, 1H, CH 6, J=8Hz), 8.64 (s, 1H, CH 1). MS (ESI +, QTof, m/z): 299.0 [M+H]+
一般臭素化操作
４位におけるアミンの付加から誘導された化合物及びN-ブロモスクシンイミド (1.3 当量) を室温でクロロホルムに撹拌しながら溶解する。反応媒体を１時間30分にわたって加熱、還流する。室温に戻した後、5%の重炭酸ナトリウム水溶液を反応媒体に添加する。水相をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮する。得られた生成物を更に精製しないで使用する。その反応は定量的である。
1-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン
Mw: 263.09g/モル. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 7.95 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 6.65 (br s, 2H); 13C (300 MHz, DMSO-d6) δ: 142.20, 138.78, 129.66, 128.16, 127.17, 126.95, 126.18, 125.51, 113.98, 99.27.
1-ブロモ-N-メチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン (CPA8)
Mw: 277.12g/モル. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 3.25 (d, 3H), 6.15 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 9.10 (s, 1H). 13C (300MHz, DMSO-d6) δ: 29.20, 101.40, 113.86, 125.13, 126.03, 127.09, 127.78, 128.96, 138.85, 140.54, 141.97.
tert-ブチル (2-((1-ブロモイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)エチル)カルバメート
Mw: 406.28g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6) 1.36 (s, 9H, 3 x CH3 tBu), 3.26 (m, 2H, CH2NHBoc), 3.59 (m, 2H, CH2NH), 6.98 (m, 1H, NHBoc), 7.30 (t, 1H, CH 7, J=8Hz), 7.35 (t, 1H, CH 8, J=8Hz), 7.61 (d, 1H, CH 9, J=8Hz), 7.72 (m, 2H, CH 2, NH), 8.96 (d, 1H, CH 6, J=8Hz). 13C-NMR δ (ppm, 100 MHz, DMSO d6)28.68 (CH3 tBu), 40.00 (CH2NHBoc, CH2NH), 78.09 (Cq tBu), 99.35 (Cq 1), 114.98 (CH 6), 122.66 (CH 7), 125.91 (Cq 5’), 127.34 (CH 8, CH 9), 134.20 (CH 2), 134.35 (Cq 3’), 138.03 (Cq 9’), 147.35 (Cq 4), 156.24 (C=O カルバメート). MS (ESI +, QTof, m/z): 406.08 [M+H]+
tert-ブチル (6-((1-ブロモイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)ヘキシル)カルバメート
Mw: 462.38g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6) 1.29〜1.40 (m, 15H, 3 x CH3 tBu, CH2CH2CH2NH, CH2CH2CH2NHBoc, CH2CH2NHBoc), 1.63 (m, 2H, CH2CH2NH), 2.87 (qd, 2H, CH2NHBoc, J=4Hz), 3.51 (qd, 2H, CH2NH, J=4Hz), 6.76 (t, 1H, NHBoc, J=4Hz), 7.28 (t, 1H, CH 7, J=8Hz), 7.42 (t, 1H, CH 8, J=8Hz), 7.58 (d, 1H, CH 9, J=8Hz), 7.63 (s, 1H, CH 2), 7.74 (m, 1H, NH), 8.94 (d, 1H, CH 6, J=8Hz). 13C-NMR δ (ppm, 100MHz, DMSO d6) 26.53 及び26.69 (CH2CH2CH2NH, CH2CH2CH2NHBoc), 28.73 (CH3 tBu), 29.14 (CH2CH2NH), 29.93 (CH2CH2NHBoc), 40.00 (CH2NHBoc, CH2NH), 77.73 (Cq tBu), 99.39 (Cq 1), 114.96 (CH 6), 122.45 (CH 7), 125.73 (Cq 5’), 127.31 (CH 8, CH 9), 134.20 (Cq 3’), 134.50 (CH 2), 134.64 (Cq 9’), 149.14 (Cq 4), 156.03 (C=O カルバメート). MS (ESI +, QTof, m/z): 462.15 [M+H]+
tert-ブチル 4-(1-ブロモイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Mw: 432.31g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6) 1.38 (s, 9H, 3 x CH3 tBu), 3.45 (m, 4H, 2 x CH2NBoc), 4.15 (m, 4H, 2 x CH2NC=N), 7.28 (t, 1H, CH 7, J=8Hz), 7.44 (t, 1H, CH 8, J=8Hz), 7.54 (d, 1H, CH 9, J=8Hz), 7.70 (d, 1H, CH 2, J=4Hz), 8.93 (d, 1H, CH 6, J=8Hz). 13C-NMR δ (ppm, 100MHz, DMSO d6) 28.53 (CH3 tBu), 42.5 (CH2NBoc), 46.42 (CH2NC=N), 79.54 (Cq tBu), 99.64 (Cq 1), 114.97 (CH 6), 123.49 (CH 7), 126.11 (Cq 5’), 127.47 (CH 9, CH 8), 134.29 (CH 2), 134.66 (Cq 3’), 136.85 (Cq 9’), 147.33 (Cq 4), 154.43 (C=O カルバメート). MS (ESI +, QTof, m/z): 432.10 [M+H]+
tert-ブチル (3-((1-ブロモイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)プロピル)カルバメート
Mw: 420.30g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6) 1.38 (s, 9H, 3 x CH3 tBu), 1.74 (m, 2H, CH2CH2NHBoc), 3.00 (qd, 2H, CH2NHBoc, J=4Hz), 3.56 (qd, 2H, CH2NH, J=4Hz), 6.90 (m, 1H, NHBoc), 7.54 (m, 3H, CH 7, CH 8, CH 9), 7.73 (s, 1H, CH 2, J=4Hz), 7.97 (m, 1H, NH), 9.04 (d, 1H, CH 6, J=8Hz). 13C-NMR δ (ppm, 100MHz, DMSO d6) 28.71 (CH3 tBu), 29.59 (CH2CH2NHBoc), 37.93 (CH2NH, CH2NHBoc), 77.95 (Cq tBu), 100.04 (Cq 1), 117.42 (CH 6), 126.66 (CH 7), 127.42 (Cq 5’), 128.59 (CH 8), 130.02 (CH 9), 134.03 (Cq 3’), 134.73 (CH 2), 137.24 (Cq 9’), 147.45 (Cq 4), 156.11 (C=O カルバメート). MS (ESI +, QTof, m/z): 420.10 [M+H]+
1-ブロモ-N-メチル-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン
Mw: 345.12g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400 MHz, DMSO d6)3.04 (d, 3H, CH3NH, J=8Hz), 7.65 (m, 2H, CH 8), 7.78 (s, 1H, CH 2), 7.88 (s, 1H, CH 6), 8.11 (m, 1H, NHCH3), 9.12 (d, 1H, CH 9, J=8 Hz). 19F-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6) -60.42.
1-ブロモ-N-メチル-7-(トリフルオロメトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン
Mw: 361.12g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6)3.02 (d, 3H, CH3NH, J=8Hz), 7.30 (d, 1H, CH 8, J=8Hz), 7.51 (s, 1H, CH 6), 7.73 (s, 1H, CH 2), 8.05 (m, 1H, NHCH3), 9.02 (d, 1H, CH 9, J=8Hz). 13C-NMR δ (ppm, 100MHz, DMSO d6)27.70 (CH3NH), 99.85 (Cq 1), 114.79 (CH 8), 116.88 (CH 9), 119.34 (CH 6), 124.80 (Cq 5’), 134.19 (CH 2), 134.71 (Cq 3’), 139.55 (Cq 9’), 146.82 (Cq 7), 148.03 (Cq 4). 19F-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6) -56.77. MS (ESI +, QTof, m/z): 360.99 [M+H]+
1-ブロモ-N-メチル-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン
Mw: 345.12g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6)3.04 (d, 3H, CH3NH, J=8Hz), 7.75 (m, 3H, CH 2, CH 6, CH 7), 8.21 (m, 1H, NH), 9.24 (s, 1H, CH 9). 13C-NMR δ (ppm, 100MHz, DMSO d6)27.73 (CH3NH), 100.32 (Cq 1), 112.26 (CH 9), 123.63 (CH 7), 125.58 (Cq 5’), 127.81 (CH 6), 134.25 (Cq 3’), 134.83 (CH 2), 141.44 (Cq 9’), 149.02 (Cq 4). 19F-NMR δ (ppm, 100MHz, DMSO d6) -59.89 (CF3).
tert-ブチル 2-((1-ブロモイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)アセテート
Mw: 377.24 g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400 MHz, DMSO d6) 1.37 (s, 9H, 3 x CH3 tBu), 4.11 (d, 2H, CH2 Gly, J=8Hz), 7.34 (t, 1H, CH 7, J=8Hz), 7.48 (t, 1H, CH 8, J=8Hz), 7.61 (t, 1H, CH 9, J=8Hz), 7.76 (s, 1H, CH 2), 8.02 (m, 1H, NH), 8.96 (d, 1H, CH 6, J=8Hz). MS (ESI +, QTof, m/z): 377.0 [M+H]+
スズキクロス−カップリング反応のための一般操作
テトラキス (トリフェニルホスフィン) パラジウム触媒の存在下の臭素化中間体と相当するアリールボロン酸 (1.1 当量) のクロス−カップリング反応をDME (10mL)/H2O (5mL)混合物中でマイクロウェーブ補助（140 ℃、20分）のもとに塩基性条件 (Na2CO3, 2 当量) 下で行なう。反応媒体をセライトで濾過し、エタノールで洗浄する。濾液を濃縮し、次いで所望の化合物を純粋な形態で得るためにシリカゲルによる液体クロマトグラフィーにより精製する。
1-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン (EAPB 02203)
1-ブロモ-N-メチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミンと3,4-ジメトキシフェニルボロン酸 (218mg, 1.2ミリモル) のカップリング 収率 30%. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.78 (d, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.10-6.91 (m, 4H), 6.28 (br s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.29 (s, 3H). 13C NMR (300MHz, CDCl3) δ: 152.61, 148.06, 142.74, 139.57, 131.53, 131.13, 129.56, 129.02, 127.60, 124.90, 124.47, 124.02, 122.1, 119.29, 116.74, 114.96, 110.49, 55.87, 29.20.
1-(3,5-ジメトキシフェニル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン (EAPB 01803)
1-ブロモ-N-メチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミンと3,5-ジメトキシフェニルボロン酸 (218mg, 1.2ミリモル) のカップリング 収率 40%. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.79 (d, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.32 (td, 1H), 6.97 (td, 1H), 6.64-6.60 (m, 3H), 6.29 (br s, 1H), 3.29 (s, 3H). 13C NMR (300MHz, CDCl3) δ: 163.62, 142.86, 139.57, 131.13, 130.54, 130.05, 129.02, 124.90, 124.47, 123.08, 114.96, 101.33, 98.38, 55.33, 29.26.
1-(3,4-ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン (EAPB 02202)
1-ブロモイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン (262mg, 0.997ミリモル) と3,4-ジメトキシフェニルボロン酸 (199mg, 1.096ミリモル) のカップリング 収率 15%. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.45-7.35 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
N-メチル-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン (EAPB 02703)
1-ブロモ-N-メチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミンと3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸 (365mg, 2.17ミリモル) のカップリング 収率 28%. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.93-7.88 (m, 1H), 7.56-7.34 (m, 3H), 7.01 (t, 1H), 6.70 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 3.37 (br s, 3H). 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 155.74, 142.86, 139.57, 136.68, 131.13, 129.38, 129.24, 129.02, 124.90, 124.75, 124.47, 123.08, 114.96, 103.91, 60.55, 56.22, 29.23.
tert-ブチル (2-((1-(3,4-ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)エチル)カルバメート (EAPB 02211)
tert-ブチル-(2-((1-ブロモイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)エチル)カルバメートと3,4-ジメトキシフェニルボロン酸のカップリング 収率: 57%. Mw: 463.53g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6) 1.38 (s, 9H, 3 x CH3 tBu), 3.27 (qd, 2H, CH2NHBoc, J=8Hz), 3.63 (qd, 2H, CH2NH, J=8Hz), 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 6.98 (m, 2H, NHBoc, CH 7), 7.16 (m, 3H, CH 2’, CH 5’, CH 6’), 7.30 (m, 2H, CH 8, CH 6), 7.49 (s, 1H, CH 2), 7.58 (d, 2H, CH 9, J=8Hz), 7.71 (t, 1H, NH, J=4Hz). 13C-NMR δ (ppm, 100 MHz, DMSO d6)28.70 (CH3 tBu), 40.00 (CH2NHBoc, CH2NH), 56.05 (OCH3), 56.15 (OCH3), 78.10 (Cq tBu), 112.30 (CH 2’), 114.19 (CH 5’), 115.88 (CH 6), 122.35 (Cq 1’ フェニル), 122.76 (CH 7), 123.26 (CH 6’), 125.84 (Cq 5’), 126.49 (CH 8), 127.09 (CH 9), 130.85 (Cq 1), 132.42 (CH 2), 133.30 (Cq 3’ キノキサリン), 138.06 (Cq 9’), 148.00 (Cq 3’ フェニル), 149.25 (Cq 4’ フェニル), 150.10 (Cq 4), 156.25 (C=O カルバメート). MS (ESI +, QTof, m/z): 464.23 [M+H]+
tert-ブチル (6-((1-(3,4-ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)ヘキシル)カルバメート (EAPB 02212)
tert-ブチル-(6-((1-ブロモイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)ヘキシル)カルバメートと3,4-ジメトキシフェニルボロン酸のカップリング 収率: 61%. Mw: 519.64g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6) 1.31〜1.40 (m, 15H, 3 x CH3 tBu, CH2CH2CH2NH, CH2CH2CH2NHBoc, CH2CH2NHBoc), 1.66 (qt, 2H, CH2CH2NH, J=8Hz), 2.91 (qd, 2H, CH2NHBoc, J=4Hz), 3.53 (qd, 2H, CH2NH, J=4Hz), 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 6.77 (t, 1H, NHBoc, J=4Hz), 6.95 (t, 1H, CH 7, J=8Hz), 7.10 (m, 3H, CH 2’, CH 5’, CH 6’), 7.28 (m, 2H, CH 6, CH8), 7.47 (s, 1H, CH 2), 7.57 (d, 1H, CH 9, J=8Hz), 7.67 (t, 1H, NH, J=4Hz). 13C-NMR δ (ppm, 100MHz, DMSO d6) 26.5及び26.72 (CH2CH2CH2NH, CH2CH2CH2NHBoc), 28.74 (CH3 tBu), 29.30 (CH2CH2NH), 29.97 (CH2CH2NHBoc), 40.00 (CH2NHBoc, CH2NH), 56.04 (OCH3), 56.14 (OCH3) 77.74 (Cq tBu), 112.28 (CH 2’), 114.23 (CH 5’), 115.85 (CH 6), 122.05 (CH 7), 122.84 (Cq 1’), 123.27 (CH 6’), 125.73 (Cq 5’ キノキサリン), 126.44 (CH 8), 127.05 (CH 9), 130.79 (Cq 1), 132.31 (CH 2), 133.35 (Cq 3’ キノキサリン), 138.31 (Cq 9’), 147.96 (Cq 3’ フェニル), 149.24 (Cq 4’ フェニル), 150.08 (Cq 4), 156.05 (C=O カルバメート). MS (ESI +, QTof, m/z): 520.29 [M+H]+
tert-ブチル 4-(1-(3,4-ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート (EAPB 02213)
tert-ブチル 4-(1-ブロモイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートと3,4-ジメトキシフェニルボロン酸のカップリング 収率: 85%. Mw: 489.57g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6)1.45 (s, 9H, 3 x CH3 tBu), 3.53 (m, 4H, 2 x CH2NBoc), 3.73 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.29 (m, 4H, 2 x CH2NC=N), 7.05 (t, 1H, CH 7, J=8Hz), 7.10 (d, 1H, CH 6’), 7.15 (m, 2H, CH 2’, CH 5’), 7.30 (d, 1H, CH 6, J=8Hz), 7.35 (t, 1H, CH 8, J=8Hz), 7.56 (s, 1H, CH 2), 7.63 (d, 1H, CH 9, J=8Hz). 13C-NMR δ (ppm, 100MHz, DMSO d6) 28.56 (CH3 tBu), 43.00 (CH2NBoc), 46.40 (CH2NC=N), 56.07 (OCH3), 56.16 (OCH3), 79.54 (Cq tBu), 112.36 (CH 5’), 114.12 (CH 2’), 115.81 (CH 6), 122.79 (CH 7), 123.23 (CH 6’, Cq 1’), 125.73 (Cq 5’ キノキサリン), 126.44 (CH 8), 127.35 (CH 9), 130.36 (Cq 1), 132.51 (CH 2), 133.35 (Cq 3’ キノキサリン), 136.91 (Cq 9’), 147.94 (Cq 3’ フェニル), 149.33 (Cq 4’ フェニル), 150.18 (Cq 4), 154.46 (C=O カルバメート). MS (ESI +, QTof, m/z): 490.25 [M+H]+
tert-ブチル (3-((1-(3,4-ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)プロピル)カルバメート (EAPB 02214)
tert-ブチル (3-((1-ブロモイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)プロピル)カルバメートと3,4-ジメトキシフェニルボロン酸のカップリング 収率: 69%. Mw: 477.56g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6)1.36 (s, 9H, 3 x CH3 tBu), 1.77 (m, 1H, CH2CH2NHBoc), 3.02 (qd, 2H, CH2NHBoc, J=4Hz), 3.56 (qd, 2H, CH2NH, J=4Hz), 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 6.97 (m, 2H, CH 7, NHBoc), 7.17 (m, 3H, CH 6’, CH 2’, CH 5’), 7.29 (m, 2H, CH 6, CH 8), 7.49 (s, 1H, CH 2), 7.61 (m, 1H, CH 9). 13C-NMR δ (ppm, 100MHz, DMSO d6) 28.73 (CH3 tBu), 29.80 (CH2CH2NHBoc), 37.91 (CH2NHBoc, CH2NH), 56.05 (OCH3), 56.15 (OCH3), 77.95 (Cq tBu), 112.30 (CH 5’), 114.22 (CH 2’), 115.92 (CH 6), 122.27 (Cq 1’), 123.28 (CH 7, CH 6’), 125.73〜127.93 (CH 8, CH 9, Cq 5’ キノキサリン), 130.85 (Cq 1), 132.43 (CH 2), 133.13 (Cq 3’ キノキサリン), 139.56 (Cq 9’), 147.95 (Cq 3’ フェニル), 149.25 (Cq 4’ フェニル), 150.11 (Cq 4), 156.12 (C=O カルバメート). MS (ESI +, QTof, m/z): 478.25 [M+H]+
N-(1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-イル)-2-((1-(3,4-ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)アセトアミド (EAPB 02210)
2-(アセトキシメチル)-2-(2-((1-ブロモイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)アセトアミド)プロパン-1,3-ジイルジアセテートと3,4-ジメトキシフェニルボロン酸のカップリング 収率: 16%. Mw: 481.50g/モル. MS (ESI +, QTof, m/z): 482.20 [M+H]+
1-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-メチル-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン (EAPB 02203-7a)
1-ブロモ-N-メチル-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミンと3,4-ジメトキシフェニルボロン酸のカップリング 収率: 13%. Mw: 402.37g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6)3.06 (d, 3H, CH3NH, J=8 Hz), 7.15 (m, 2H, CH 5’, CH 6’), 7.20 (s, 1H, CH 2’), 7.33 (d, 1H, CH 8, J=8Hz), 7.45 (d, 1H, CH 9, J=8 Hz), 7.54 (s, 1H, CH 2), 7.85 (s, 1H, CH 6), 8.05 (m, 1H, NHCH3). 13C-NMR δ (ppm, 100MHz, DMSO d6)27.72 (CH3NH), 56.03 (OCH3), 56.16 (OCH3), 112.37 (CH 5’), 114.01 (CH 2’), 117.09 (CH 9), 118.97 (CH 8), 122.18 (Cq 1’), 122.88 (CH 6, CH 6’), 125.85 (Cq 5’), 131.29 (Cq 1), 132.82 (CH 2), 133.01 (Cq 3’), 137.53 (Cq 9’), 138.47 (Cq 7), 149.27 (Cq 3’, Cq 4’), 150.22 (Cq 4). 19F-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6). MS (ESI +, QTof, m/z): 403.00 [M+H]+
1-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-メチル-7-(トリフルオロメトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン (EAPB 02203-7b)
1-ブロモ-N-メチル-7-(トリフルオロメトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミンと3,4-ジメトキシフェニルボロン酸のカップリング 収率: 67%. Mw: 418.37g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6) 3.08 (d, 3H, CH3NH, J=8Hz), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 7.01 (d, 1H, CH 8, J=8Hz), 7.12 (d, 1H, CH 6’, J=8Hz), 7.17 (d, 1H, CH 5’, J=8Hz), 7.20 (s, 1H, CH 2’), 7.36 (d, 1H, CH 9), 7.48 (s, 1H, CH 6), 7.51 (d, 1H, CH 2, J=4Hz), 8.02 (d, 1H, NHCH3, J=4Hz). 13C-NMR δ (ppm, 100MHz, DMSO d6)27.75 (CH3NH), 56.01 (OCH3), 56.14 (OCH3), 112.34 (CH 5’), 114.14 (CH 2’), 114.59 (CH 8), 117.23 (CH 9), 117.97 (CH 6), 122.35 (Cq 1’), 123.29 (CH 6’), 124.01 (Cq 5’), 131.01 (Cq 1), 132.56 (CH 2), 133.24 (Cq 3’), 139.82 (Cq 9’), 146.29 (Cq 7), 149.27及び149.36 (Cq 4’ フェニル, Cq 3’ フェニル), 150.20 (Cq 4). 19F-NMR δ (ppm, 100MHz, DMSO d6) -56.86 (OCF3). MS (ESI +, QTof, m/z): 419.20 [M+H]+
1-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-メチル-7-(カルボニトリル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン (EAPB 02203-7c)
1-ブロモ-N-メチル-7-(カルボニトリル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミンと3,4-ジメトキシフェニルボロン酸のカップリング 収率< 10%. Mw: 359.38g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6) 3.08 (d, 3H, CH3NH, J=8 Hz), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 7.01 (d, 1H, CH 8, J=8Hz), 7.12 (d, 1H, CH 6’, J=8Hz), 7.17 (d, 1H, CH 5’, J=8Hz), 7.20 (s, 1H, CH 2’), 7.36 (d, 1H, CH 9), 7.48 (s, 1H, CH 6), 7.51 (d, 1H, CH 2, J=4Hz), 8.02 (d, 1H, NHCH3, J=4Hz). MS (ESI +, QTof, m/z): 360.15 [M+H]+
1-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-メチル-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン (EAPB 02203-8a)
1-ブロモ-N-メチル-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミンと3,4-ジメトキシフェニルボロン酸のカップリング 収率: 21%. Mw: 402.37g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6)2.94 (d, 3H, CH3NH), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 7.16 (m, 2H, CH 5’, CH 6’), 7.23 (s, 1H, CH 2’), 7.55 (s, 1H, CH 2), 7.59 (m, 2H, CH 7, CH 9), 7.72 (d, 1H, CH 6, J=8Hz), 8.16 (m, 1H, NH). 13C-NMR δ (ppm, 100MHz, DMSO d6)29.42 (CH3NH), 56.18 (OCH3), 56.24 (OCH3), 112.55 (CH 5’), 113.31 (CH 9), 114.22 (CH 2’), 122.12 (Cq 1’), 122.85 (CH 7), 123.46 (CH 6’), 125.11 (Cq 5’),127.53 (CH 6), 131.21 (Cq 1), 132.53 (CH 2), 133.36 (Cq 3’ イミダゾール), 141.46 (Cq 9’), 142.5 (Cq 8), 149.55 (Cq 3’ フェニル, Cq 4’ フェニル), 150.47 (Cq 4). 19F-NMR δ (ppm, 100MHz, DMSO d6) -60.28. MS (ESI +, QTof, m/z): 403.00 [M+H]+
tert-ブチル 2-((1-(3,4-ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)アセテート (EAPB 02216)
tert-ブチル 2-((1-ブロモイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)アセテートと3,4-ジメトキシフェニルボロン酸のカップリング 収率: 19%. Mw: 434.49g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6)1.44 (s, 9H, 3 x CH3 tbu), 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.13 (d, 2H, CH2 Gly, J=8Hz), 7.01 (t, 1H, CH 7), 7.14 (m, 3H, CH 2’, CH 5’, CH 6’), 7.31 (m, 2H, CH 6, CH 8), 7.52 (s, 1H, CH 2), 7.54 (m, 1H, CH 9), 7.98 (m, 1H, NH). MS (ESI +, QTof, m/z): 435.20 [M+H]+
脱保護反応のための一般操作
保護された化合物をジクロロメタンに溶解する。０℃での不活性雰囲気及び激しい撹拌下で、三臭化ホウ素を添加する（脱保護される官能基当り２当量）。撹拌が一旦終了されると、その反応媒体を室温で１時間30分撹拌する。次いでそれを０℃で飽和重炭酸ナトリウムで加水分解する。水相をジクロロメタンで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗反応生成物をシリカカラムによるクロマトグラフィーにより精製して予想生成物を得る。
1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン (EAPB 02302)
収率 25%. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 9.41 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 2H), 6.82 (dd, 1H). 13C NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 149.02, 146.58, 145.54, 137.52, 132.45, 131.85, 130.87, 125.93, 125.86, 125.61, 121.80, 121.55, 120.78, 117.39, 115.98, 115.40.
1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン (EAPB 02303)
収率 17%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.65 (q, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H), 6.97 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H), 3.04 (d, 3H). 13C NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 148.03, 146.51, 145.48, 137.76, 132.76, 131.45, 130.59, 126.47, 125.84, 125.26, 121.55, 121.49, 120.78, 117.36, 115.92, 115.33, 27.22.
1-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン (EAPB 01903)
収率 33%. 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ: 7.71 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (td, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.46-6,40 (m, 3H), 3.22 (s, 3H).
4-(4-((2-アミノエチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール (EAPB 02306)
収率: 94%. Mw: 335.36g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6) 3.14 (m, 2H, CH2NH2), 3.81 (m, 2H, CH2NH), 6.79 (d, 1H, CH 6’, J=8Hz), 6.90 (s, 1H, CH 2’), 6.94 (d, 1H, CH 5’, J=8Hz), 7.01 (t, 1H, CH 7, J=8Hz), 7.31 (m, 2H, CH 8, CH 6), 7.43 (s, 1H, CH 2), 7.60 (d, 1H, CH 9, J=8Hz), 7.87 (t, 1H, NH, J=4Hz). 13C-NMR δ (ppm, 100MHz, DMSO d6) 40.00 (CH2NH2, CH2NH), 115.83 (CH 6), 116.52 (CH 5’), 117.86 (CH 2’), 121.05 (Cq 1’), 121.96 (CH 6’), 122.71 (CH 7), 125.95 (Cq 5’), 126.52 (CH 8), 127.13 (CH 9), 131.34 (Cq 1), 132.13 (CH 2), 133.02 (Cq 3’ キノキサリン), 137.65 (Cq 9’), 146.04 (Cq 3’ フェニル), 147.10 (Cq 4’ フェニル), 148.13 (Cq 4). MS (ESI +, QTof, m/z): 336.15 [M+H]+
2-((1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)エチルアンモニウムクロリド (EAPB 02306s)
Mw: 371.82g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6) 3.18 (m, 2H, CH2NH3), 4.05 (m, 2H, CH2NH), 6.80 (d, 1H, CH 6’, J=8Hz), 6.94 (s, 1H, CH 2’), 6.99 (d, 1H, CH 5’, J=8Hz), 7.14 (t, 1H, CH 7, J=8Hz), 7.33 (m, 1H, CH 6), 7.39 (m, 1H, CH 8), 7.52 (s, 1H, CH 2), 7.60 (d, 1H, CH 9, J=8Hz), 8.05 (m, 1H, CH 9), 8.27 (m, 3H, NH3). 13C-NMR δ (ppm, 100MHz, DMSO d6) 40.00 (CH2NH3, CH2NH), 116.22 (CH 6), 116.69 (CH 5’), 117.73 (CH 2’), 120.06 (Cq 1’), 122.03 (CH 6’), 124.34 (CH 7), 125.75 (Cq 5’), 127.19 (CH 8, CH 9), 132.23 (CH 2), 132.93〜133.22 (Cq 1, Cq 3’ キノキサリン, Cq 9’), 146.18 (Cq 3’ フェニル), 146.68 (Cq 4’ フェニル), 147.46 (Cq 4). MS (ESI +, QTof, m/z): 336.15 [M+H]+
4-(4-((6-アミノヘキシル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール (EAPB 02307)
収率: 81%. Mw: 391.47 g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6) 1.39 (m, 4H, CH2CH2CH2NH, CH2CH2CH2NH2), 1.54 (m, 2H, CH2CH2NH2), 1.69 (m, 2H, CH2CH2NH), 2.76 (m, 2H, CH2NH2), 3.57 (m, 2H, CH2NH), 6.79 (d, 1H, CH 6’, J=8Hz), 6.88 (s, 1H, CH 2’), 6.93 (d, 1H, CH 5’, J=8Hz), 6.97 (t, 1H, CH 7), 7.29 (m, 2H, CH 6, CH8), 7.39 (s, 1H, CH 2), 7.54 (d, 1H, CH 9, J=8Hz), 7.64 (t, 1H, NH, J=4Hz). 13C-NMR δ (ppm, 100MHz, DMSO d6) 26.08 及び26.53 (CH2CH2CH2NH, CH2CH2CH2NH2), 27.47 (CH2CH2NH2), 29.16 (CH2CH2NH), 40.00 (CH2NH2, CH2NH), 115.85 (CH 6), 116.46 (CH 5’), 117.89 (CH 2’), 121.26 (Cq 1’), 122.09 (CH 7, CH 6’), 125.75 (Cq 5’), 126.41 (CH 8), 126.99 (CH 9), 131.22 (Cq 1), 131.96 (CH 2), 133.14 (Cq 3’), 138.24 (Cq 9’), 146.02 (Cq 3’ フェニル), 147.05 (Cq 4’ フェニル), 147.97 (Cq 4). MS (ESI +, QTof, m/z): 392.21 [M+H]+
6-((1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)ヘキサン-1-アンモニウムクロリド (EAPB 02307s)
Mw: 427.93g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6) 1.39 (m, 4H, CH2CH2CH2NH, CH2CH2CH2NH2), 1.59 (m, 2H, CH2CH2NH2), 1.73 (m, 2H, CH2CH2NH), 2.77 (m, 2H, CH2NH2), 3.85 (m, 2H, CH2NH), 6.81 (d, 1H, CH 6’, J=8Hz), 6.95 (s, 1H, CH 2’), 6.99 (d, 1H, CH 5’, J=8Hz), 7.22 (t, 1H, CH 7, J=8Hz), 7.34 (d, 1H, CH 6, J=8Hz), 7.45 (t, 1H, CH 8 , J=8Hz), 7.68 (s, 1H, CH 2), 7.97 (m, 3H, NH3), 8.35 (m, 1H, CH 9). 13C-NMR δ (ppm, 100MHz, DMSO d6) 25.95 及び26.03 (CH2CH2CH2NH, CH2CH2CH2NH2), 27.23 (CH2CH2NH2), 28.44 (CH2CH2NH), 40.00 (CH2NH2, CH2NH), 116.57 (CH 6), 116.71 (CH 5’), 117.61 (CH 2’), 119.60 (CH 9), 120.16 (Cq 1’), 121.82 (CH 6’), 124.19 (CH 7), 125.21 (Cq 5’), 127.52 (CH 8), 131.73 (Cq 1), 134.10〜134.20 (CH 2, Cq 3’ キノキサリン, Cq 9’), 144.88 (Cq 3’ フェニル), 146.27 (Cq 4’ フェニル), 147.69 (Cq 4). MS (ESI +, QTof, m/z): 392.21 [M+H]+
4-(4-(ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール (EAPB 02308)
収率: 54%. Mw: 361.40g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6) 3.09 (m, 4H, 2 x CH2NH), 4.40 (m, 2H, 2 x CH2NC=N), 6.79 (d, 1H, CH 6’, J=8Hz), 6.88 (s, 1H, CH 2’), 6.92 (d, 1H, CH 5’, J=8Hz), 7.06 (t, 1H, CH 7, J=8Hz), 7.35 (m, 3H, CH 6, CH 8, NH), 7.49 (s, 1H, CH 2), 7.60 (d, 1H, CH 9, J=8Hz). MS (ESI +, QTof, m/z): 362.16 [M+H]+
4-(4-((3-アミノプロピル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール (EAPB 02309)
収率: 80%. Mw: 349.39g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6) 2.02 (m, 2H, CH2), 2.90 (m, 2H, CH2), 3.64 (m, 2H, CH2), 6.80 (d, 1H, CH 6’, J=8Hz), 6.91 (m, 2H, CH 2’, CH 5’), 6.99 (t, 1H, CH 7, J=8Hz), 7.30 (m, 3H, CH 6, CH 8, NH), 7.43 (s, 1H, CH 2), 7.60 (d, 1H, CH 9, J=8Hz), 7.90 (m, 2H, NH2), 9.31 (m, 1H, NH). MS (ESI +, QTof, m/z): 350.16 [M+H]+
4-(4-(メチルアミノ)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール (EAPB 02303-7a)
収率: 28%. Mw: 374.32g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6) 3.06 (d, 3, CH3NH, J=8Hz), 6.81 (d, 1H, CH 6’, J=8Hz), 6.89 (s, 1H, CH 2’), 6.92 (d, 1H, CH 5’, J=8Hz), 7.34 (d, 1H, CH 8, J=8Hz), 7.47 (s, 1H, CH 2), 7.51 (d, 1H, CH 9, J=8Hz), 7.82 (s, 1H, CH 6), 8.03 (m, 1H, NHCH3). MS (ESI +, QTof, m/z): 375.10 [M+H]+
4-(4-(メチルアミノ)-7-(トリフルオロメトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール (EAPB 02303-7b)
収率: 67%. Mw: 390.32g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6) 3.08 (d, 3H, CH3NH, J=8Hz), 6.84 (d, 1H, CH 6’, J=8Hz), 6.94 (s, 1H, CH 2’), 6.97 (d, 1H, CH 5’, J=8Hz), 7.03 (d, 1H, CH 8, J=8Hz), 7.40 (d, 1H, CH 9, J=8Hz), 7.42 (s, 1H, CH 2), 7.45 (s, 1H, CH 6), 8.01 (d, 1H, NHCH3, J=4Hz). 13C-NMR δ (ppm, 100MHz, DMSO d6)27.74 (CH3NH), 114.58 (CH8), 116.56 (CH 5’), 117.15 (CH 9), 117.72 (CH 2’), 118.12 (CH 6), 120.80 (Cq 1’), 121.99 (CH 6’), 124.76 (Cq 5’), 131.38 (Cq 1), 132.20 (CH 2), 133.04 (Cq 3’), 139.79 (Cq 9’), 146.12 (Cq 3’ フェニル), 146.25 (Cq 7), 147.18 (Cq 4’ フェニル), 149.27 (Cq 4). 19F-NMR δ (ppm, 100MHz, DMSO d6) -56.83 (OCF3). MS (ESI +, QTof, m/z): 391.10 [M+H]+
4-(4-(メチルアミノ)-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール (EAPB 02303-8a)
収率: 55%. Mw: 374.32g/モル. 1H-NMR δ (ppm, 400MHz, DMSO d6)3.12 (d, 3H, CH3NH, J=8Hz), 6.83 (d, 1H, CH 6’, J=8Hz), 6.91 (s, 1H, CH 2’), 6.96 (d, 1H, CH 5’), 7.55 (s, 1H, CH 2), 7.60 (s, 1H, CH 9), 7.67 (d, 1H, CH 7, J=8Hz), 7.82 (d, 1H, CH 6). 13C-NMR δ (ppm, 100 MHz, DMSO d6)28.38 (CH3NH), 113.45 (CH 9), 116.52 (CH 5’), 118.50 (CH 2’), 120.08 (Cq 1’), 121.93 (CH 1’), 123.11 (CH 7), 125.08 (Cq 5’), 132.68〜132.75 (CH 2, Cq 1, Cq 3’, Cq 9’), 146.36 (Cq 3’ フェニル, Cq 4’ フェニル), 147.49 (Cq 4). 19F-NMR δ (ppm, 100MHz, DMSO d6) -60.44 (CF3). MS (ESI +, QTof, m/z): 375.20 [M+H]+
(2S)-2-((1-(3,4-ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)プロパン酸 (EAPB 02219)
収率: 11%. Mw: 392.41g/モル. MS (ESI +, QTof, m/z): 393.0 [M+H]+
(2S)-2-((1-(3,4-ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)-3-メチルブタン酸 (EAPB 02221)
収率: 13%. Mw: 420.46g/モル. MS (ESI +, QTof, m/z): 421.1 [M+H]+
(2S)-2-アミノ-5-((1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)ペンタン酸 (EAPB 02325)
収率: 20%. Mw: 407.42g/モル. MS (ESI +, QTof, m/z): 408.1 [M+H]+
生物学：15の腫瘍系についての化合物の活性の研究、In vitro細胞傷害性研究
このプロトコルの目標はEC50 及びそれらのインセルロ活性を評価するために種々のヒト癌細胞系の増殖についての化合物の効果を研究することである。
プロトコル
細胞を96−ウェルプレート中に措置の前日に接種する。それぞれの化合物濃度を３回反復で試験する。96−ウェルプレートは３種の化合物を含むことができる。
それぞれの癌細胞系についての細胞懸濁液を特別な細胞の特別な密度で培地中で調製する（下記の表を参照のこと）。次いで、細胞懸濁液100 μＬをウェル（一種の細胞系当りのプレート）当り塗布する。
表1:試験された癌細胞系
化合物の調製
試験される化合物の原液を100% DMSO 中で10mMで調製し、-20 ℃で貯蔵する。
化合物のin vitro活性研究を種々の型の腫瘍について評価し、EAPB02303 とEAP02302の間の大きさの同じオーダの活性及びEAPB0503 [即ち、(1-(3-メトキシフェニル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン)]の活性に関して系統的に優れた活性を示した。
表２：EAPB0503 、EAPB02303 及びEAPB02302 による15種の腫瘍系についてのin vitroの細胞増殖の阻害の研究
表３：纏められた結果１:
表４：纏められた結果２



EC50値（対照の比活性の50% 阻害を生じる濃度）を反復試験値の平均により生じた阻害曲線の非線形回帰分析により測定する（変数としてのヒル傾斜並びにベースについて0.0 及び制約としてのピークについて100.0 の一定値を用いるシグモイドの用量−応答曲線の使用）。その分析をグラフパッド・プリズム5.0 ソフトウェアを使用することにより行なう。
物質及び方法
１日目：細胞を96−ウェルプレート中で化合物による措置の１日前に接種する。それぞれの癌細胞系についての細胞懸濁液を特別な培地中で特別な密度で調製する（先の表を参照のこと）。次に、細胞懸濁液100 μＬをウェル当り分配する（細胞系当り1 × 96-ウェルプレート）。
２日目：24時間後、陰性化合物又は対照(DMSO)を細胞に添加する（0.15% の最終DMSO濃度でその特別な媒体中の化合物溶液100 μＬ）。
それぞれの化合物濃度を３回反復で試験する（化合物当り10-9 M〜10-5 Mの６種の濃度）。細胞を新しい措置なしに37℃で72時間インキュベートする。
５日目：
MTT (3-[4,5-ジメチルチアゾール-2-イル]-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド) との細胞のインキュベーションの15分前に、10% SDS を対照ウェルに添加して1%の最終濃度を得る。増殖の阻害の陽性対照は1% SDSである。
媒体を一旦除去すると、新しい媒体中のMTT の溶液100 μＬをそれぞれのウェルに添加し（PBS ＋新しい媒体90μＬ中の5mg/mLでの10X MTT 溶液10μＬ）、プレートを37℃で４時間インキュベートする。
MTT 反応を停止し、媒体をそれぞれのウェルに入れられる10% SDS/0.01 M HCl溶液100 μＬの添加により均一にする。媒体を37℃で２時間インキュベートし、その後にその吸光度を測定する。吸光度を570nm で測定する。
精製チューブリンの重合についての化合物の効果の研究
チューブリンをWilliams及びLee (1982 年) により記載された精製方法に従ってブタの脳から調製する。チューブリン重合を熱ジャケット付きのキュベットホルダーを備えたMC2 スペクトロフォトメーター (Safas, Monaco)で350nm で濁度計により監視する。その反応混合物を０℃で調製し、PEM 緩衝液、25% グリセロール(v/v) 、1 mM GTP、及び2.4 μＭのチューブリンを含む。GTP 及びチューブリンを最後の分で添加する。試験される化合物及びコルチシンの原液をDMSO中で所望の濃度で調製し、化合物溶液１μＬを反応媒体に添加する。同容積のDMSO単独を陰性対照として使用した。サンプルの最終容積は200 μＬである。その反応をキュベットを37℃で恒温にされたスペクトロフォトメーターの細胞区画に入れることにより開始する。シグナルの特異性を確かめるために氷を45分後に添加して解重合を開始する。

Claims (15)

  1. 一般式 (I):
    (I)
    の化合物又はその医薬上許される塩。
    ［式中、
    −種々のR1は独立に水素原子もしくはハロゲン原子又はヒドロキシ基、C1-C4 アルキル基、C1-C4 アルコキシ基、アミノ基、C1-C4 アルキルアミノ基、C1-C4 ジアルキルアミノ基、シアノ基、CF3 基、OCF3 基、-(CH2)nNR4R5基、-NH-(CH2)nNR4R5 基、-(CH2)nCOR4 基、-(CH2)nCO-NR4R5 基、-(CH2)nSO2-NR4R5基、及び-(CH2)nCO2R4基から選ばれた基を表し、
    −R2は水素原子又はヒドロキシ基及びC1-C2 アルキル基から選ばれた基を表し、
    −R3はハロゲン又はアミノ基、C1-C3 アルキルアミノ基、C1-C3 ジアルキルアミノ基、アミン-(C1-C6 アルキル)-アミノ基、N-(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ-(C1-C6 アルキル)-アミノ基、ピペリジル基、N-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペリジル基、α-アミノ酸のアミノ基もしくはα-アミノ酸側鎖のアミノ基から選ばれた基を表し、
    −Ra 及びRb はヒドロキシであり、且つRcは水素原子を表し、
    −ｎは０、１、２、３又は４であり、
    −ｐは１、２、３又は４であり、
    −R4及びR5は独立に水素原子又はC1-C4 アルキル基を表す。］
  2. 式(II):
    (II)
    （式中、種々のR1基、R2基、R3基、Ra基、Rb基、Rc基及びｐは請求項１に定義されたとおりである）
    を有することを特徴とする、請求項１記載の化合物又はその医薬上許される塩。
  3. 式 (III):
    (III)
    ［式中、種々のR2基、R3基、Ra基、Rb基及びRc基は請求項１又は２に定義されたとおりであり、
    −R6、R7及びR8は独立に水素原子もしくはハロゲン原子又はヒドロキシ基、C1-C4 アルキル基、C1-C4 アルコキシ基、アミノ基、C1-C4 アルキルアミノ基、C1-C4 ジアルキルアミノ基、シアノ基、CF3 基、OCF3基、-(CH2)nNR4R5 基、-NH-(CH2)nNR4R5基、-(CH2)nCOR4 基、-(CH2)nCO-NR4R5 基、-(CH2)nSO2-NR4R5基、及び-(CH2)nCO2R4 基から選ばれた基を表し、
    −種々のR4及びR5は独立に水素原子又はC1-C4 アルキル基を表し、かつ
    −ｎは０、１、２、３又は４である］
    を有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許される塩。
  4. R6、R7及びR8が独立に水素原子もしくはハロゲン原子又はヒドロキシ基、C1-C4 アルキル基、C1-C4 アルコキシ基、OCF3基から選ばれた基を表すことを特徴とする、請求項３記載の化合物又はその医薬上許される塩。
  5. 式(IV):
    (IV)
    （式中、種々のR2基、R3基、Ra基、Rb基及びRc基は請求項１から５のいずれか１項に定義されたとおりである）
    を有することを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許される塩。
  6. 前記化合物が
    1. 1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン
    2. 1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン
    3. 4-(4-アミノ-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    4. 4-(4-(メチルアミノ)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    5. 4-(4-((2-アミノエチル)アミノ)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    6. 4-(4-((3-アミノプロピル)アミノ)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    7. 4-(4-((6-アミノヘキシル)アミノ)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    8. 4-アミノ-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-6-カルボニトリル
    9. 1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-6-カルボニトリル
    10. 4-((2-アミノエチル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-6-カルボニトリル
    11. 4-((3-アミノプロピル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-6-カルボニトリル
    12. 4-((6-アミノヘキシル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-6-カルボニトリル
    13. メチル 4-アミノ-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-6-カルボキシレート
    14. メチル 1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-6-カルボキシレート
    15. メチル 4-((3-アミノプロピル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-6-カルボキシレート
    16. メチル 4-((6-アミノヘキシル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-6-カルボキシレート
    17. 4-アミノ-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-6-カルボン酸
    18. 1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-6-カルボン酸
    19. 4-((2-アミノエチル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-6-カルボン酸
    20. 4-((3-アミノプロピル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-6-カルボン酸
    21. 4-((6-アミノヘキシル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-6-カルボン酸
    22. 4-(4,6-ジアミノイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    23. 4-(6-アミノ-4-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    24. 4-(6-アミノ-4-((2-アミノエチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    25. 4-(6-アミノ-4-((3-アミノプロピル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    26. 4-(6-アミノ-4-((6-アミノヘキシル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    27. 4-(4-アミノ-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    28. 4-(4-(メチルアミノ)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    29. 4-(4-((2-アミノエチル)アミノ)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    30. 4-(4-((3-アミノプロピル)アミノ)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    31. 4-(4-((6-アミノヘキシル)アミノ)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    32. 4-アミノ-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-7-カルボニトリル
    33. 1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-7-カルボニトリル
    34. 4-((2-アミノエチル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-7-カルボニトリル
    35. 4-((3-アミノプロピル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-7-カルボニトリル
    36. 4-((6-アミノヘキシル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-7-カルボニトリル
    37. 4-アミノ-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-7-カルボン酸
    38. 1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-7-カルボン酸
    39. 4-((2-アミノエチル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-7-カルボン酸
    40. 4-((3-アミノプロピル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-7-カルボン酸
    41. 4-((6-アミノヘキシル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-7-カルボン酸
    42. 4-(4,7-ジアミノイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    43. 4-(7-アミノ-4-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    44. 4-(7-アミノ-4-((2-アミノエチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    45. 4-(7-アミノ-4-((3-アミノプロピル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    46. 4-(7-アミノ-4-((6-アミノヘキシル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    47. 4-(4-アミノ-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    48. 4-(4-(メチルアミノ)-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    49. 4-(4-((2-アミノエチル)アミノ)-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    50. 4-(4-((3-アミノプロピル)アミノ)-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    51. 4-(4-((6-アミノヘキシル)アミノ)-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    52. 4-アミノ-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボニトリル
    53. 1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボニトリル
    54. 4-((2-アミノエチル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボニトリル
    55. 4-((3-アミノプロピル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボニトリル
    56. 4-((6-アミノヘキシル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボニトリル
    57. 4-アミノ-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボキシレートメチル
    58. 1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボキシレートメチル
    59. 4-((2-アミノエチル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボキシレートメチル
    60. メチル 4-((3-アミノプロピル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボキシレート
    61. メチル 4-((6-アミノヘキシル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボキシレート
    62. 4-アミノ-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボン酸
    63. 1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボン酸
    64. 4-((2-アミノエチル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボン酸
    65. 4-((3-アミノプロピル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボン酸
    66. 4-((6-アミノヘキシル)アミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボン酸
    67. 4-(4,8-ジアミノイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    68. 4-(8-アミノ-4-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    69. 4-(8-アミノ-4-((2-アミノエチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    70. 4-(8-アミノ-4-((3-アミノプロピル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    71. 4-(8-アミノ-4-((6-アミノヘキシル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    72. 4-(4-((2-アミノエチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    73. 2-((1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)エチルアンモニウムクロリド
    74. 4-(4-((6-アミノヘキシル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    75. 6-((1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)ヘキサン-1-アンモニウムクロリド
    76. 4-(4-((3-アミノプロピル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    77. N-(1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-イル)-2-((1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)アセトアミド
    78. 4-(4-(メチルアミノ)-7-(トリフルオロメトキシ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール
    79. (2S)-2-アミノ-5-((1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ)ペンタン酸から選ばれることを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
  7. R2及びRcが水素原子であり、
    R3がメチルアミノ基又はアミン基であり、かつ
    Ra及びRbがヒドロキシ基であることを特徴とする、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許される塩。
  8. 請求項１から７のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、前記方法が
    −式 (V):
    (V)
    （式中、R1、R3及びｐは請求項１から７のいずれか１項に定義されたとおりであり、かつ R9はハロゲン原子である）
    の化合物をスズキ条件下で、好適なアリールボロン酸とカップリングする工程、及び
    −請求項１から７のいずれか１項記載の得られた化合物を回収、抽出及び／又は精製する工程
    を含むことを特徴とする、前記方法。
  9. 4-(4-(ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジオール。
  10. 請求項１から７及び９のいずれか１項記載の少なくとも一種の化合物を含み及び任意に医薬上許される担体を含んでいても良い、医薬組成物。
  11. 少なくとも一種の癌の治療における使用のための請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 癌が、固形又は液状の癌であり、転移性又は二次性の癌であっても良いことを特徴とする、請求項１１記載の医薬組成物。
  13. 癌がメラノーマ、膵臓癌、結腸癌もしくは前立腺癌、リンパ腫、白血病又はミエローマであることを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の医薬組成物。
  14. 癌が乳癌、前立腺癌、肺癌、食道癌、皮膚癌、膀胱癌、胃癌、肝臓癌、子宮癌、結腸癌又は直腸癌であることを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の使用のための医薬組成物。
  15. 癌が血液の癌又は或る血液細胞の癌であることを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の医薬組成物。
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JPH10513435A (ja) * 1994-09-30 1998-12-22 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 複素環で置換された新規イミダゾロキノキサリノン、その製造および使用
US6869956B2 (en) 2000-10-03 2005-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating inflammatory and immune diseases using inhibitors of IκB kinase (IKK)
US20060025419A1 (en) 2004-06-25 2006-02-02 Ann Richmond Imidazoquinoxaline compound for the treatment of melanoma
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EP1972629A1 (en) * 2007-03-23 2008-09-24 Mutabilis SA New imidazolo-heteroaryl derivatives with antibacterial properties
FR2921927B1 (fr) * 2007-10-03 2012-10-12 Univ De Montpellier 1 Imidazo°1,2-a!quinoxalines et derives pour le traitement des cancers
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