JP6684209B2 - バイオチップ上に脂質二重層を形成するための方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年10月23日出願の「Methods for Forming Lipid Bilayers on Biochips」と題される米国仮特許出願第61/894,661号の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
参照による組み込み
気孔式センサ(例えば、バイオチップ)は、単一分子の電気インテロゲーションのために使用することができる。本開示の気孔式センサは、検知電極に隣接または近接して配置される膜内に形成されるナノ気孔を含むことができる。センサは、対電極を含み得る。膜は、トランス側(すなわち、検知電極に面する側)及びシス側(すなわち、対電極に面する側)を含む。
表面特性、ウェル空洞体積、並びに電極構成及び体積の制御は、ナノ気孔検知を目的とした拡張可能な半導体ベースのマイクロウェルの平坦なアレイの開発における大きな課題となり得る。いくつかの事例では、理想的なナノ気孔ベースの半導体アレイ検知プラットフォームは、以下の目標を達成するであろう:(1)平坦な絶縁膜を支持するチップ表面特性、(2)良好に画定され、良好に制御された平坦な膜表面をもたらす差別化された表面特性、(3)大きいトランスウェル電解質体積、(4)大きい電極体積、(5)アレイ上の隣接するセンサ電極間の電気クロストークの低下、(6)非常に大きいアレイサイズを達成するための高密度セル、並びに(7)主要パラメータ(電圧、抵抗等)がほぼ一定に保ちながらの、かなりの長時間の安定した測定。
一態様では、バイオチップは、(a)半導体基板、(b)ウェルが二酸化ケイ素中に形成される、基板上に配置される二酸化ケイ素の層、(c)ウェルの内側をコーティングする耐食材料、(d)酸化物の表面と共平面になるように酸化物でウェルを完全に充填することを含む、ウェルのいくつかの断片を充填するそのウェル内の電極材料、並びに(e)二酸化ケイ素をコーティングする有機官能性アルコキシシラン層を含む。いくつかの実施形態では、バイオチップは、ウェル内の第1の流体をウェル外側の第2の流体から隔てる膜を更に含む。本明細書に記載される方法のうちのいずれかによって作製されるバイオチップ、並びに核酸分子を含むが、これに限定されないポリマーを配列決定するための本明細書に記載されるバイオチップまたは本明細書に記載される方法によって製造されるバイオチップのうちのいずれかの使用もまた、本発明内に包含される。
バイオチップ上に高密度のナノ気孔センサを有することは、小さい装置を有するために、及び/または小さいバイオチップ装置で多数の分子を検知もしくは配列決定するために、望ましい場合がある。表面は、任意の好適な密度(例えば、所与の時間でのまたは所与の費用の核酸試料の配列決定に適した密度)の不連続な部位を含む。一実施形態では、表面は、1mm2当たり約500部位以上の密度の不連続な部位を有する。いくつかの実施形態では、表面は、1mm2当たり約100、約200、約300、約400、約500、約600、約700、約800、約900、約1000、約2000、約3000、約4000、約5000、約6000、約7000、約8000、約9000、約10000、約20000、約40000、約60000、約80000、約100000、または約500000部位の密度の不連続な部位を有する。いくつかの実施形態では、表面は、1mm2当たり少なくとも約200、少なくとも約300、少なくとも約400、少なくとも約500、少なくとも約600、少なくとも約700、少なくとも約800、少なくとも約900、少なくとも約1000、少なくとも約2000、少なくとも約3000、少なくとも約4000、少なくとも約5000、少なくとも約6000、少なくとも約7000、少なくとも約8000、少なくとも約9000、少なくとも約10000、少なくとも約20000、少なくとも約40000、少なくとも約60000、少なくとも約80000、少なくとも約100000、または少なくとも約500000部位の密度の不連続な部位を有する。
一態様では、ウェルは、密に詰められ、低量のクロストークを有する(例えば、電極は、それらの信号の全てまたはそのほとんどを電極に最も近いナノ気孔及び/または膜から導出する)。一態様では、バイオチップは、ウェルにわたって配置される膜と、イオンの流れに応答して信号を検出するウェル内の電極と、を有する複数のウェルを含み、バイオチップは、1平方ミリメートル当たり少なくとも500個のウェルを含み、電極は、互いに電気的に隔てられる。バイオチップは、本明細書に記載される面積当たり任意の好適な数のウェルを含む。
ある特定の方法を使用して、とりわけ、腐食性溶液に耐え、高い抵抗力を有するバイオチップ上に膜を形成することができる高品質のバイオチップを作製することができる。一態様では、バイオチップを調製するための方法は、半導体基板を提供することと、基板上または基板に隣接して電気測定を実施することができる電極を備える複数のウェルを形成することと、を含み、本方法は、(a)腐食性溶液に耐えるように基板を処理することと、(b)高い抵抗力でウェルを封止する膜の形成のために基板を調製することと、を更に含む。
ウェルは、様々な製造技法を使用して二酸化ケイ素基板内で創出され得る。そのような技法には、半導体製作技法が挙げられる。いくつかの場合では、ウェルは、半導体産業で使用されるもの等の写真平版技法を使用して創出される。例えば、フォトレジスト(例えば、電磁放射線に曝露されるときの性質を変化させる材料)は、図10に示されるように、任意の好適な厚さまで二酸化ケイ素上にコーティングされ得る(例えば、ウエハのスピンコーティング)。次いで、フォトレジストを含む基板は、電磁放射源に曝露される。ウェルの区域を画定するために、マスクを使用してフォトレジストの一部からの放射線を遮蔽することができる。フォトレジストは、ネガ型レジストまたはポジ型レジストであり得る(例えば、マスクによって画定されるように、ウェルの区域が電磁放射線に曝露され得るか、またはウェル以外の区域が電磁放射線に曝露され得る)。図11では、その中にウェルが創出される場所を覆っている区域は、電磁放射線に曝露され、二酸化ケイ素層内のウェルの場所及び分散に対応するパターンを画定する。フォトレジストは、ウェルに対応するパターンを画定するマスクを通して電磁放射線に曝露され得る。次に、フォトレジストの曝露された部分は、例えば、洗浄操作(例えば、TMAH(テトラメチルアンモニウム水酸化物)の2%溶液または当業者に既知の他の溶液)を用いて除去される。マスクの除去された部分は、次いで、基板をエッチングするために化学エッチング液に曝露されてもよく、ウェルのパターンを二酸化ケイ素層に移す。エッチング液には、例えば、硫酸(H2SO4)等の酸が挙げられる。二酸化ケイ素層は、異方性様式でエッチングされてもよいが、いくつかの場合では、エッチングは、等方性であってもよい。例えば、図13を参照して、最終ウェルの区域に正確に一致しない区域が、エッチングされてもよい(例えば、ウェルは、フォトレジスト下でエッチングされてもよい)。
本明細書に記載されるバイオチップは、ナノ気孔及び電気検出を用いて、分子を検出する、及び/または核酸分子を配列決定するために使用することができる。電気検出は、ウェル内の電極及びウェルの外に位置する対電極を用いて実施することができる。金属電極等の電極を創出するための方法が本明細書に提供される。電極は、検出中に可逆的に消費される、検出中に消費されない、または検出中にかなり消費されない場合がある。
図16に示されるように、電極の金属化に続いて、フォトレジスト上に堆積された金属の1つ以上の層が存在し得る。いくつかの事例では、フォトレジスト上に堆積された金属は、ウェル内に堆積された金属をウェル内に残したまま、バイオチップから除去される。ウェルの創出後、フォトレジストを残すことは(例えば、図13に示されるように)、ウェルではなくバイオチップの表面のみからの金属除去を達成するために有利であり得る。
ウェル及びウェル内の電極の形成後、二酸化ケイ素層は、ウェル内またはウェルに隣接して膜を形成するのに適した二酸化ケイ素層を与えるように処理されてもよい。いくつかの場合では、例えば、二重層(例えば、脂質二重層)等の疎水性膜は、ウェルにわたって形成される。膜は、例えば、エッチングされたウェルを、少なくとも約10ギガオームの抵抗力で覆っている液体から隔てることができる。本明細書に記載されるように、二酸化ケイ素表面のシリル化(例えば、表面を疎水性にするための)は、膜の形成に適した表面を形成する。
半導体ナノ気孔センサチップを作り出す、電極のアレイ上に脂質二重層及びナノ気孔(例えば、個別に制御される)を創出するための方法が、本明細書に記載される。チップは、核酸配列等のポリマー配列または任意の標識された分子の存在を決定するために使用することができる。
一態様では、バイオチップまたはセンサを形成するための方法は、基板を膜(例えば、ナノ気孔を含む脂質二重層)の接着に適した層でコーティングすることを含む。基板は、有機官能性アルコキシシラン分子でシリル化されてもよい。図18は、膜がシリル化された表面上に配置され得るバイオチップを示す。
いくつかの事例では、ナノ気孔は、膜内に挿入される(例えば、電気穿孔によって)。ナノ気孔は、電気刺激、圧力刺激、液体流刺激、気体気泡刺激、超音波処理、音、振動、またはそれらの任意の組み合わせ等の刺激信号によって挿入されてもよい。ナノ気孔は、α溶血素もしくはマイコバクテリウムスメグマチス(MspA)ナノ気孔等のタンパク質ナノ気孔またはα溶血素もしくはMspAのいずれかと少なくとも70%の相同性を有するナノ気孔であり得る。
上述のセンサ上に二重層を創出する試みの後、二重層が確立されているかどうか、または電極が二重層ではない層で単に被覆されているかどうかを決定するために電気刺激が適用され得る。これを行う1つの方法は、非破壊的AC刺激を層で被覆された電極に適用して、電極が薄い容量性脂質二重層(または他の薄層)で被覆されていることを示す容量性電流応答を探すことである。
本開示の別の態様は、ウェルを含むナノ気孔装置を形成するためのシステムを提供する。そのようなシステムを使用して、膜(例えば、脂質二重層)をウェルまたは電極に隣接して形成し、ナノ気孔を膜内に挿入することができる。
手動シリンジ設定及び自動シリンジポンプ設定を使用するフローセル上の二重層の形成及び気孔の挿入は、高い二重層及び単一の溶血素気孔率をもたらす。二重層は、脂質で被覆されたチップ表面を横断して1Mまたは0.3M KCl溶液及び空気気泡を流入し、かつ電気刺激を適用することによって、両方の設定において形成される。2つの溶血素の適用方法は、高い単一の気孔率をもたらす。1つの方法は、以下の操作を含む:(1)溶血素をデカン中で脂質と予備混合する、(2)溶血素−脂質混合物をチップ表面上に流入し、数分間にわたって培養する、(3)二重層を形成する、並びに(4)電気刺激を適用して、気孔を二重層内に電気穿孔する。第2の方法は、以下の操作を含む:(1)KClをチップの表面上に流入する、(2)デカン中の脂質をチップ表面上に流入する、(3)二重層を形成する、(4)溶血素をチップ表面を横断して流入する、または溶血素及び反応混合物をチップ表面を横断して流入する(5)電気刺激を適用して、気孔を二重層内に電気穿孔する、並びに(6)KClをチップ表面を横断して流入して、遊離溶血素を除去する。本方法は、続いて、読み取りを開始する前に試薬を混合してもよく、またはチップ上で混合するために溶血素及び試薬を単に残してもよい。両方の適用方法における電気穿孔操作中、チップは、より容易な溶血素挿入のため、二重層をより流動性にするように加熱されてもよい。温度は、電気穿孔操作中または電気穿孔操作後のいずれかで室温以下まで低下させ、気孔の長い寿命を増加させる。
図25及び図26を参照して、フローセルは、半導体チップの上部の上にガスケットを直接位置付けることによって、チップパッケージ上に構築される。ガスケットの厚さは、50um〜500umで異なる。ガスケットは、片側もしくは両側に感圧接着剤を用いてプラスチックで、シリコーン膜で、またはEPDM等の可撓性エラストマーで構成され得る。ガスケットは、任意の形状に作製され得る。硬質プラスチック上部(例えば、PMMAで作製される)は、ガスケットの上部(例えば、PSA積層化PMMAで作製される)に位置付けられ、感圧接着剤によって、またはガスケットに圧縮力を適用するロッキング機構によってガスケットに封止される。上部は、試薬及び空気を、フローセルを通して流入するために使用される単一または複数の入口及び出口を有する。
1.チップ上に/チャネルを通して300mM KClを流入することによって、チップ表面を湿らせる。
2.20uLのデカン中7.5mg/ml DPhPCに続いて、120uLの300mM KCl、20mM HEPES、pH7.5(「KCl」)を通して流入する。
3.30pAの不活性化を伴い、±250mV〜±1Vの範囲の一連の負の電気パルスを適用する。
4.チップを2回(20uLのKCl、20uLの気泡)、次いで120uLのKClで洗浄する。
5.ステップ3を繰り返す。
6.セルの少なくとも30%が300mV〜700mVの規模のパルスで不活性化するまで操作4及び5を繰り返す(例えば、約4〜8回)。
7.2回(20uLのKCl、20uLの気泡)及び120uLのKClでセルを埋め合わせる。
方法1:実験の最初に溶血素を脂質と混合する
1.二重層の形成後、フローセルの上部の上に携帯用カイロを設置する。
2.10pAの不活性化を伴い、−50mV〜−600Vの範囲の一連の負の電気パルスを用いて気孔を二重層内に電気穿孔する。
次いで、300mMのKClでプレートを洗浄して、過剰な溶血素を除去する。
1.二重層の形成後、20mM HEPES中0.3M KCl中20ulの100ug/ml溶血素、pH7.5(「KCl」)、及び5%グリセロールを、フローセルを通して流入する。
2.20ulの気泡及び80uLの0.3M KCl、pH7.5で洗浄する。300mM KCl、pH7.5で、過剰な溶血素を洗い流す
3.室温より温かい温度設定で、気孔を二重層内に電気穿孔する。
1.洗浄ステップ(ステップ2)を除いて、方法2と同様。
図27は、繰り返される二重層生成及び洗浄条件下における二重層が破裂する電圧をセル位置に対して示す。自動化気泡及びKCl洗浄プロトコルは、一定の二重層形成を可能にする。表1は、様々な条件下(例えば、溶血素及び脂質を用いるまたは溶血素を用いない)における二重層形成及び破裂率を示す。
この例は、チップに関する自動化二重層創出プロトコルの概要を提供する。このプロトコルは、2つの部分に分けられる:チップを二重層形成に対して開始、点検及び調製して、更に、チップ上への実際の二重層形成を菲薄化する。
開始プロトコルは、3つの主要ステップを有する:乾燥チェック、ショートチェック、及び任意に、調整。乾燥チェックは、いずれも異常なデータ読取値を送らないことを点検するために各電極に電圧を印加することからなる。これは、典型的には、電圧パルスを適用して、電流を読み取るセルを数えることによって行われる。いずれかが実際に電流信号を送る場合、その電極は、粗悪であると見なされる。あまりに多くのセルが粗悪である場合、手順は終了する。次のステップは、ショートチェックである。所望の塩/緩衝液が、チップ上に流入され、全てが短絡電流読取値を送ることを点検するために、電圧が各電極に適用される。これは、典型的には、電圧パルスを適用して、軌道読取値(railed reading)を送るセルを数えることによって行われる。十分なセルが良好(すなわち、軌道読取値を送る)でない場合、手順は終了する。開始プロトコルの最後のステップは、任意の調整である。このステップは、ファラデー電極のために使用され、それらを電気化学に理想的な状態にするために電極を働かせる。これは、典型的には、セルに一連の電圧パルス及び/または傾斜を適用することによって行われる。
菲薄化プロトコルは、4つの主要ステップを有する:脂質追加、漏出試験、二重層破裂、及び二重層の埋め合わせ。開始プロトコルの終了後、チップは所望の塩溶液で被覆され、電極は残りの実験に対して良好な状態にある。第1のステップは、脂質をシステムに追加することである。少量の脂質/有機溶媒混合物、続いてより多くの塩溶液を、チップ上に流入する。次いで、事象のループに入り、菲薄化プロトコルにより、チップが十分な被覆率及び二重層破裂を有すると見なされた場合このループは終了する。ループの第1の部分は、漏出試験である。この試験は、上昇電圧の階段を印加し、それが脂質材料で被覆されるかどうか、また被覆される場合、その被覆率の封止抵抗がいくつであるかという2つの事項に関してセルを試験する。十分なセルが被覆されず、かつ高い封止抵抗を有する場合、より大きい体積の空気気泡がチップ上に流入された。これは、チップを横断するその被覆率を増加させるように示された。別の漏出試験が、この空気気泡に続いた。このサイクルは、適度な被覆率及び封止抵抗が測定されるか、またはあまりに多くの試験が連続して失敗するまで繰り返され、手順が終了されるだろう。典型的には、それは、初回の後に通過し、手順は二重層破裂コードに移動するだろう。二重層破裂コードは、±1Vまでずっと上昇電圧の方形波を適用する。これは、二重層を破裂するが、二重層を有しない被覆されたセルが破裂しない破裂試験である。典型的には、第1のラウンドにおいて不十分な破裂が観察され、したがって、チップ上に気泡が流入された。理論に束縛されず、この気泡は、脂質材料を再分散して、破裂したセル上に二重層を再形成し、また、破裂しなかったセル上に脂質材料を菲薄化すると考えられている。漏出試験、二重層破裂、及び気泡のラウンド後、二重層がセルの大半にわたって形成されたことを示す破裂されたセルの閾値が見出されるだろう。チップが完成していると見なされた後、チップは、ナノ気孔の挿入の準備が整っている。
上述のプロトコル(複数可)は、コンピュータシステムで自動化及び/または実装されてもよい。バイオチップ上に脂質二重層を生み出すためのコンピュータ実装方法は、
複数の流体タンクから流体を選択し、各流体を複数のウェルを含むバイオチップ上に分注するためのものであって、各流体が事前に選択された順序で分注される、流体分注装置と、
各タンクが、緩衝剤、脂質液体、洗浄液体から選択される流体を含有する、複数の流体タンクと、
気泡が所定の回数で提供される、気泡生成システムと、
流体をバイオチップの複数のウェルから除去するための吸気器または重力供給除去システムと、
複数の電極を含み、該電極がポリマー配列を検出及び/または決定するために構成される、バイオチップと、
バイオチップ上に脂質二重層を形成するために流体及び気泡循環の処理を制御するための制御システムと、を備える。
なお、以下に出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
[請求項1]
ナノ気孔検知装置で使用するための脂質二重層を形成するための方法であって、
(a)複数の検知電極と流体連通している流体流路を含むプライミングされたチップを提供することと、
(b)脂質溶液を前記流体流路中に流入することと、
(c)前記流体流路上に少なくとも1つの気泡を流入し、それにより、前記検知電極に隣接して脂質二重層を形成することと、を含み、前記気泡が、前記複数の検知電極にまたがる、前記方法。
[請求項2]
前記気泡が、少なくとも約5ミリ秒間にわたって前記検知電極に隣接する、請求項1に記載の前記方法。
[請求項3]
前記気泡が、少なくとも約30秒間にわたって前記検知電極に隣接する、請求項1に記載の前記方法。
[請求項4]
前記気泡が、最大でも約5分間にわたって前記検知電極に隣接する、請求項1に記載の前記方法。
[請求項5]
脂質二重層が、前記検知電極の少なくとも25%にわたって形成される、請求項1に記載の前記方法。
[請求項6]
ナノ気孔を前記検知電極の各々に隣接する前記脂質二重層に挿入することを更に含む、請求項1に記載の前記方法。
[請求項7]
前記チップがウェルを含み、前記検知電極が、前記ウェル内にある、請求項1に記載の前記方法。
[請求項8]
ナノ気孔検知装置で使用するための脂質二重層を形成するための方法であって、
(a)複数の検知電極と流体連通している流体流路を含むプライミングされたチップを提供することと、
(b)気泡が前記複数の検知電極にまたがるように、少なくとも1つの気泡を前記流体流路中に、かつ前記複数の検知電極に隣接して流入することと、
(c)前記気泡の周辺部を脂質に接触させ、前記脂質が前記気泡の下及び前記流体流路の上に拡散し、それにより前記検知電極に隣接して脂質二重層を形成することと、を含む、前記方法。
[請求項9]
前記気泡が、少なくとも約5ミリ秒間〜約10分間にわたって前記脂質と接触させられる、請求項8に記載の前記方法。
[請求項10]
脂質二重層が、前記検知電極の少なくとも50%にわたって形成される、請求項8に記載の前記方法。
[請求項11]
ナノ気孔を前記検知電極の各々に隣接する前記脂質二重層に挿入することを更に含む、請求項8に記載の前記方法。
[請求項12]
前記ナノ気孔が、マイコバクテリウム・スメグマチスポリンA(MspA)、α溶血素、MspAもしくはα溶血素のうちの少なくとも1つと少なくとも70%の相同性を有する任意のタンパク質、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項1または6に記載の前記方法。
[請求項13]
前記ナノ気孔を挿入することが、順次増大する電気刺激を、前記電極を通して適用して、前記脂質二重層内の前記ナノ気孔の前記挿入を促進することを含む、請求項6または11に記載の前記方法。
[請求項14]
前記脂質二重層は、約1GΩを超える抵抗を呈する、請求項1または8に記載の前記方法。
[請求項15]
前記脂質二重層及び前記ナノ気孔タンパク質がともに、約1GΩ以下の抵抗を呈する、請求項6または11に記載の前記方法。
[請求項16]
前記脂質が、有機溶媒を含む、請求項1または7に記載の前記方法。
[請求項17]
前記気泡が、蒸気気泡である、請求項1または8に記載の前記方法。
[請求項18]
前記脂質が、ジフィタノイル−ホスファチジルコリン(DPhPC)、1,2−ジフィタノイル−sn−グリセロ−3ホスホコリン、1,2−ジ−O−フィタニル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DoPhPC)、パルミトイル−オレオイル−ホスファチジル−コリン(POPC)、ジオレオイル−ホスファチジル−メチルエステル(DOPME)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、スフィンゴミエリン、1,2−ジ−O−フィタニル−sn−グリセロール;1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−350];1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−550];1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−750];1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−1000];1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−2000];1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−ラクトシル;GM1ガングリオシド、リゾホスファチジルコリン(LPC)、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項1または8に記載の前記方法。
[請求項19]
前記チップがウェルを含み、前記検知電極が、前記ウェル内にある、請求項8に記載の前記方法。
[請求項20]
ナノ気孔検知システムであって、
(a)複数の検知電極と流体連通している流体流路を含むチップであって、前記検知電極の各々が、核酸取り込みまたは捕捉事象時のイオン電流、または抵抗、コンダクタンス、電荷、もしくは電圧の変化を検出するように構成される、チップと、
(b)前記チップに連結される制御システムであって、
i.前記チップを横断してイオン溶液を流入して、続いて、脂質溶液を前記流体流路中に流入する、
ii.少なくとも1つの気泡を前記流体流路中に、かつ少なくとも約0.5秒間の期間にわたって前記検知電極に隣接して流入する、ようにプログラムされる、制御システムと、を備え、前記気泡が前記複数の検知電極にまたがり、前記気泡の前記流体流路中への前記流入が、前記検知電極に隣接して脂質二重層を形成する、前記ナノ気孔検知システム。
[請求項21]
前記チップがウェルを含み、前記検知電極が、前記ウェル内にある、請求項20に記載の前記システム。
[請求項22]
前記制御システムが、前記チップの外側にある、請求項20に記載の前記システム。
[請求項23]
前記制御システムが、コンピュータプロセッサを備える、請求項20に記載の前記システム。
[請求項24]
前記制御システム及び前記チップに動作可能に連結される流体流動システムを更に備え、前記流体流動システムが、前記脂質溶液及び前記気泡の流れを方向付けるように構成される、請求項20に記載の前記システム。
Claims (8)
- ナノ気孔検知装置で使用するための脂質二重層を形成するための方法であって、
(a)各々が検知電極を含む複数のウェルと流体連通している流体流路を含み、前記検知電極が対電極と対にされる、プライミングされたチップを提供すること、ここで、前記プライミングしたチップが、事前に堆積した脂質分子、および/または気孔タンパク質を含まないものであり、前記プライミングしたチップにおける複数のウェルが第1の水溶液で充填され、前記第1の水溶液がイオン溶液である、
(b)脂質溶液を前記流体流路上に複数のウェルにわたって流入すること、
(c)前記流体流路上に第2の水溶液を流入し、脂質溶液を置換して、複数のウェルの開口部にわたって広がる脂質材料を残存させること、ここで前記第2の水溶液がイオン溶液である、ならびに、
(d)気泡が前記複数のウェルにまたがるように、少なくとも1つの気泡を前記流体流路中に、かつ前記複数のウェルに隣接して流入し、それにより、脂質材料の少なくともいくつかを脂質二重層に変換すること、ここで前記第1の水溶液および/または前記第2の水溶液は脂質二重層を安定化するように構成された糖を含むものである、を含み、
(e)前記脂質二重層にナノ気孔が挿入すること、ここで前記ナノ気孔が前記第1の水溶液および/または前記第2の水溶液中の糖によって安定化される、
前記方法。 - 脂質二重層が、前記検知電極の少なくとも50%にわたって形成される、請求項1に記載の方法。
- 前記ナノ気孔が、マイコバクテリウム・スメグマチスポリンA(MspA)、α溶血素、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ナノ気孔を挿入することが、順次増大する電気刺激を、前記電極を通して適用して、前記脂質二重層内の前記ナノ気孔の前記挿入を促進することを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記脂質二重層は、1GOを超える抵抗を呈する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記脂質二重層および前記ナノ気孔タンパク質がともに、1GO以下の抵抗を呈する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記脂質が、有機溶媒を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記脂質が、ジフィタノイル−ホスファチジルコリン(DPhPC)、1,2−ジフィタノイル−sn−グリセロ−3ホスホコリン、1,2−ジ−O−フィタニル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DoPhPC)、パルミトイル−オレオイル−ホスファチジル−コリン(POPC)、ジオレオイル−ホスファチジル−メチルエステル(DOPME)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、スフィンゴミエリン、1,2−ジ−O−フィタニル−sn−グリセロール;1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−350]、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−550];1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−750]、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−1000]、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−2000]、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−ラクトシル;GM1ガングリオシド、リゾホスファチジルコリン(LPG)、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
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