JP6681939B2 - ヒト化主要組織適合性遺伝子複合体を発現するマウス - Google Patents
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Description
本出願は、2013年2月22日に出願された米国仮特許出願第61/767,811号に対する利益を、35 U.S.C. §119(e)の下に主張し、この出願はその全体が参考として本明細書に援用される。
本明細書では、2014年2月20日に「2010794−0424_ST25」という名称のascii.txtファイルとして電子形式で提出された配列表に言及する。この.txtファイルは、2014年2月20日に作成されたものであり、サイズは8kbである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
内在性MHC遺伝子座に、
キメラヒト/非ヒトMHC Iポリペプチドをコードする第1のヌクレオチド配列であって、該キメラMHC Iポリペプチドのヒト部分がヒトMHC Iポリペプチドの細胞外ドメインを含む第1のヌクレオチド配列、
キメラヒト/非ヒトMHC IIαポリペプチドをコードする第2のヌクレオチド配列であって、該キメラヒト/非ヒトMHC IIαポリペプチドのヒト部分がヒトMHC IIαポリペプチドの細胞外ドメインを含む第2のヌクレオチド配列、および
キメラヒト/非ヒトMHC IIβポリペプチドをコードする第3のヌクレオチド配列であって、該キメラヒト/非ヒトMHC IIβポリペプチドのヒト部分がヒトMHC IIβポリペプチドの細胞外ドメインを含む第3のヌクレオチド配列
を含む非ヒト動物であって、
内在性非ヒトMHC遺伝子座からキメラヒト/非ヒトMHC Iタンパク質およびMHC IIタンパク質を発現する非ヒト動物。
(項目2)
前記内在性非ヒトMHC遺伝子座から機能的な内在性MHC I、IIα、および/またはIIβポリペプチドを発現しない、項目1に記載の動物。
(項目3)
前記第1のヌクレオチド配列が内在性非ヒトMHC I遺伝子座に位置し、前記第2のヌクレオチド配列が内在性非ヒトMHC IIα遺伝子座に位置し、前記第3のヌクレオチド配列が内在性非ヒトMHC IIβ遺伝子座に位置する、項目1に記載の動物。
(項目4)
前記第1のヌクレオチド配列、第2のヌクレオチド配列および/または第3のヌクレオチド配列が内在性非ヒト調節エレメントに作動可能に連結している、項目1に記載の動物。
(項目5)
前記キメラMHC Iポリペプチドの前記ヒト部分が、前記ヒトMHC Iポリペプチドのα1ドメイン、α2ドメイン、およびα3ドメインを含む、項目1に記載の動物。
(項目6)
前記キメラMHC Iポリペプチドの非ヒト部分が、内在性非ヒトMHC Iポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを含む、項目1に記載の動物。
(項目7)
前記ヒトMHC Iポリペプチドが、HLA−A、HLA−B、およびHLA−Cからなる群から選択される、項目1に記載の動物。
(項目8)
内在性非ヒトβ2ミクログロブリン遺伝子座にヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列をさらに含み、該ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドを発現する、項目1に記載の動物。
(項目9)
前記ヒトMHC IIα細胞外ドメインが、ヒトMHC IIα1およびα2ドメインを含む、項目1に記載の動物。
(項目10)
前記ヒトMHC IIβ細胞外ドメインが、ヒトMHC IIβ1およびβ2ドメインを含む、項目1に記載の動物。
(項目11)
前記第1のヌクレオチド配列が内在性非ヒトMHC Iプロモーターおよび調節エレメントに作動可能に連結しており、前記第2のヌクレオチド配列が内在性非ヒトMHC IIαプロモーターおよび調節エレメントに作動可能に連結しており、前記第3のヌクレオチド配列が内在性非ヒトMHC IIβプロモーターおよび調節エレメントに作動可能に連結している、項目1に記載の動物。
(項目12)
前記キメラヒト/非ヒトMHC IIαポリペプチドの非ヒト部分が、内在性非ヒトMHC IIαポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを含む、項目1に記載の動物。
(項目13)
前記キメラヒト/非ヒトMHC IIβポリペプチドの非ヒト部分が、内在性非ヒトMHC IIβポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを含む、項目1に記載の動物。
(項目14)
前記キメラヒト/マウスMHC IIαおよびβポリペプチドの前記ヒト部分が、HLA−DR、HLA−DQ、およびHLA−DPからなる群から選択されるヒトHLAクラスIIタンパク質に由来する、項目1に記載の動物。
(項目15)
前記キメラヒト/非ヒトMHC IIαおよびβポリペプチドの前記ヒト部分が、ヒトHLA−DRタンパク質に由来する、項目14に記載の動物。
(項目16)
げっ歯類である、項目1に記載の動物。
(項目17)
マウスまたはラットである、項目16に記載のげっ歯類。
(項目18)
マウスである、項目17に記載のげっ歯類。
(項目19)
前記第1のヌクレオチド配列がキメラヒト/マウスMHC Iポリペプチドをコードし、該キメラMHC Iポリペプチドのマウス部分がH−2K、H−2D、またはH−2Lに由来する、項目18に記載のマウス。
(項目20)
前記キメラMHC Iポリペプチドの前記マウス部分がH−2Kに由来する、項目19に記載のマウス。
(項目21)
前記第2のヌクレオチド配列がキメラヒト/マウスMHC IIαポリペプチドをコードし、前記第3のヌクレオチド配列がキメラヒト/マウスMHC IIβポリペプチドをコードし、該キメラMHC IIαおよびβポリペプチドのマウス部分がH−2Eまたは
H−2Aに由来する、項目18に記載のマウス。
(項目22)
前記キメラMHC IIポリペプチドの前記マウス部分がH−2Eに由来する、項目21に記載のマウス。
(項目23)
内在性MHC遺伝子座に、
キメラヒト/マウスMHC Iポリペプチドをコードする第1のヌクレオチド配列であって、該キメラMHC Iポリペプチドのヒト部分が、ヒトMHC Iポリペプチドの細胞外ドメインを含む第1のヌクレオチド配列、
キメラヒト/マウスMHC IIαポリペプチドをコードする第2のヌクレオチド配列であって、該キメラヒト/非ヒトMHC IIαポリペプチドのヒト部分が、ヒトMHC IIαポリペプチドの細胞外ドメインを含む第2のヌクレオチド配列、および
キメラヒト/マウスMHC IIβポリペプチドをコードする第3のヌクレオチド配列であって、該キメラヒト/非ヒトMHC IIβポリペプチドのヒト部分が、ヒトMHC IIβポリペプチドの細胞外ドメインを含む第3のヌクレオチド配列
を含むマウスであって、
内在性マウスMHC遺伝子座からキメラヒト/マウスMHC IおよびMHC IIタンパク質を発現するマウス。
(項目24)
前記第1のヌクレオチド配列がキメラHLA−A/H−2Kポリペプチドをコードし、前記第2のヌクレオチド配列がキメラHLA−DR/H−2Eポリペプチドのα鎖をコードし、前記第3のヌクレオチド配列がキメラHLA−DR/H−2Eポリペプチドのβ鎖をコードし、前記マウスがHLA−A/H−2KおよびHLA−DR/H−2Eタンパク質を発現する、項目24に記載のマウス。
(項目25)
内在性β2ミクログロブリン遺伝子座に、ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列をさらに含む、項目24に記載のマウス。
(項目26)
内在性MHC遺伝子座から機能的な内在性MHCポリペプチドを発現しない、項目24に記載のマウス。
(項目27)
遺伝子改変非ヒト動物を作製する方法であって、
第1の非ヒト動物を作製するために、内在性非ヒトMHC II遺伝子座において、非ヒトMHC II複合体をコードするヌクレオチド配列をキメラヒト/非ヒトMHC II複合体をコードするヌクレオチド配列で置き換えるステップ、および
第2の非ヒト動物を作製するために、内在性非ヒトMHC I遺伝子座において、非ヒトMHC Iポリペプチドをコードするヌクレオチド配列をキメラヒト/非ヒトMHC Iポリペプチドをコードするヌクレオチド配列で置き換えるステップ
を含む方法。
(項目28)
ヌクレオチド配列を置き換える前記ステップが、非ヒトES細胞における相同組換えを含み、キメラヒト/非ヒトMHC II複合体をコードするヌクレオチド配列を担持するES細胞における相同組換えによって第2の非ヒト動物が作製される、項目27に記載の方法。
(項目29)
ヌクレオチド配列を置き換える前記ステップが、非ヒトES細胞における相同組換えを含み、キメラヒト/非ヒトMHC Iポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を担持するES細胞における相同組換えによって第1の非ヒト動物が作製される、項目27に記載の方法。
(項目30)
前記動物がマウスである、項目27に記載の方法。
本発明は、ヒトまたはヒト化MHC Iタンパク質とヒトまたはヒト化MHC IIタンパク質の両方を発現する遺伝子改変非ヒト動物(例えばマウス、ラット、ウサギなど);当該タンパク質を含む胚、細胞、および組織;それらを作出する方法;ならびにそれらの使用方法を提供する。別段の定義のない限り、本明細書で使用される全ての用語および句は、それに反することが明示されているまたはその用語もしくは句が使用される文脈から明らかである場合を除き、その用語および句が当技術分野において得ている意味を包含する。
種々の実施形態では、本発明は、一般に、ゲノム内にヒトまたはヒト化MHC IおよびMHC IIポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、したがって、ヒトまたはヒト化MHC IおよびMHC IIポリペプチドを発現する遺伝子改変非ヒト動物を提供する。
Regulate Homotypic Adhesion in Human Lymphocytes、J. Immunol. 152巻:5275〜5287頁。細胞接着は、HLA−A2分子の多様なエピトープに結合するmAbの影響を受ける可能性があり、これにより、ホモタイプ細胞接着の調節に関係づけられる部位がHLA−A2上に多数存在することが示唆される。結合したエピトープに応じて、影響はHLA−A2依存性接着の増強または阻害であり得る。同文献。
(実施例1)
キメラヒト/マウスMHC II遺伝子座の工学的操作およびキメラMHC IIマウスの作製
(実施例1.1)
内在性MHCクラスII H−2AおよびH−2E遺伝子座の欠失
(実施例1.2)
ヒト化H−2Eb1およびH−2Ea遺伝子を含む大きなターゲティングベクター(LTVEC)の作製
(実施例1.3)
ヒト化MHC IIマウスの作製
(実施例2)
キメラヒト/マウスMHC I遺伝子座の工学的操作およびキメラMHC Iマウスの作製
(実施例3)
キメラMHC I遺伝子およびMHC II遺伝子を含むマウスの作製および特徴付け
(実施例3.1)
キメラMHC IおよびII遺伝子を含むマウスの作製
(実施例3.2)
キメラMHC IおよびII遺伝子を含むマウスの特徴付け
均等物
Claims (46)
- 遺伝子改変マウスであって、そのゲノムが、
(i)内在性MHC I遺伝子座に、古典的なヒトMHC Iポリペプチドのα1ドメイン、α2ドメイン、およびα3ドメインをコードするヒトMHC I遺伝子の少なくとも一部、ならびに古典的なマウスMHC Iポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインをコードするマウスMHC I遺伝子の少なくとも一部を含む第1のヌクレオチド配列であって、該第1のヌクレオチド配列が、該古典的なマウスMHC Iポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインに作動可能に連結された、該古典的なヒトMHC Iポリペプチドのα1ドメイン、α2ドメイン、およびα3ドメインを含むキメラヒト/マウスMHC Iポリペプチドをコードする、第1のヌクレオチド配列、
(ii)内在性MHC IIα遺伝子座に、古典的なヒトMHC IIαポリペプチドのα2ドメインをコードするヒトMHC IIα遺伝子の少なくとも一部、ならびに古典的なマウスMHCクラスIIαポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインをコードするマウスMHCクラスIIα遺伝子の少なくとも一部を含む第2のヌクレオチド配列であって、該第2のヌクレオチド配列が、該古典的なマウスMHC IIαポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインに作動可能に連結された、該古典的なヒトMHC IIαポリペプチドのα2ドメインを含むキメラヒト/マウスMHC IIαポリペプチドをコードする、第2のヌクレオチド配列、ならびに
(iii)内在性MHC IIβ遺伝子座に、古典的なヒトMHC IIβポリペプチドのβ2ドメインをコードするヒトMHC IIβ遺伝子の少なくとも一部、ならびに古典的なマウスMHCクラスIIβポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインをコードするマウスMHCクラスIIβ遺伝子の少なくとも一部を含む第3のヌクレオチド配列であって、該第3のヌクレオチド配列が、該古典的なマウスMHC IIβポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインに作動可能に連結された、該古典的なヒトMHC IIβポリペプチドのβ2ドメインを含むキメラヒト/マウスMHC IIβポリペプチドをコードする、第3のヌクレオチド配列
を含み、該マウスは、内在性MHC遺伝子座から、該キメラヒト/マウスMHC Iポリペプチドと、該キメラヒト/マウスMHC IIαポリペプチドおよび該キメラヒト/マウスMHC IIβポリペプチドを含むキメラヒト/マウスMHC II複合体とを発現する、マウス。 - 前記内在性マウスMHC遺伝子座から、機能的な内在性MHC I、IIα、および/またはIIβポリペプチドをさらに発現しない、請求項1に記載のマウス。
- 前記第1のヌクレオチド配列、第2のヌクレオチド配列および/または第3のヌクレオチド配列が内在性マウス調節エレメントに作動可能に連結している、請求項1に記載のマウス。
- 前記古典的なヒトMHC Iポリペプチドが、HLA−AまたはHLA−Bである、請求項1に記載のマウス。
- 内在性マウスβ2ミクログロブリン遺伝子座にヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列をさらに含み、該ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドを発現する、請求項1に記載のマウス。
- (ii)において、前記キメラヒト/マウスMHC IIαポリペプチドが、前記古典的なヒトMHC IIαポリペプチドのα1ドメインをさらに含む、請求項1に記載のマウス。
- (iii)において、前記キメラヒト/マウスMHC IIβポリペプチドが、前記古典的なヒトMHC IIβポリペプチドのβ1ドメインをさらに含む、請求項1に記載のマウス。
- 前記第1のヌクレオチド配列が、前記内在性MHC I遺伝子座において、内在性マウスMHC Iプロモーターおよび調節エレメントに作動可能に連結しており、前記第2のヌクレオチド配列が、前記内在性MHC IIα遺伝子座において、内在性マウスMHC
IIαプロモーターおよび調節エレメントに作動可能に連結しており、前記第3のヌクレオチド配列が、前記内在性MHC IIβ遺伝子座において、内在性マウスMHC IIβプロモーターおよび調節エレメントに作動可能に連結している、請求項1に記載のマウス。 - 前記古典的なヒトMHCクラスIIαポリペプチドおよび古典的なヒトMHCクラスIIβポリペプチドが、それぞれ、ヒトHLA−DRαポリペプチドおよびヒトHLA−DRβポリペプチド、またはヒトHLA−DQαポリペプチドおよびヒトHLA−DQβポリペプチドである、請求項1に記載のマウス。
- 前記古典的なヒトMHCクラスIIαポリペプチドおよび古典的なヒトMHCクラスIIβポリペプチドが、それぞれ、ヒトHLA−DRαポリペプチドおよびヒトHLA−DRβポリペプチドである、請求項9に記載のマウス。
- 前記古典的なマウスMHC Iポリペプチドが、H−2KまたはH−2Dである、請求項1に記載のマウス。
- 前記古典的なマウスMHC IポリペプチドがH−2Kである、請求項11に記載のマウス。
- 前記古典的なマウスMHC IIαポリペプチドおよび古典的なマウスMHC IIβポリペプチドが、それぞれ、H−2AαポリペプチドおよびH−2Aβポリペプチドである、請求項1に記載のマウス。
- 前記古典的なマウスMHC IIαポリペプチドおよび古典的なマウスMHC IIβポリペプチドが、それぞれ、H−2EαポリペプチドおよびH−2Eβポリペプチドである、請求項1に記載のマウス。
- 前記第1のヌクレオチド配列が、キメラHLA−A/H−2Kポリペプチドをコードし、前記第2のヌクレオチド配列が、キメラHLA−DR/H−2Eポリペプチドのα鎖をコードし、前記第3のヌクレオチド配列が、キメラHLA−DR/H−2Eポリペプチドのβ鎖をコードし、前記マウスが、HLA−A/H−2Kタンパク質およびHLA−DR/H−2Eタンパク質を発現する、請求項14に記載のマウス。
- 前記マウスが、内在性β2ミクログロブリン遺伝子座に、ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列をさらに含む、請求項15に記載のマウス。
- 前記内在性MHC遺伝子座から機能的な内在性MHCポリペプチドをさらに発現しない、請求項15に記載のマウス。
- 前記キメラヒト/マウスMHC IIαポリペプチドが、前記古典的なヒトMHC IIαポリペプチドのα1ドメインをさらに含み、前記古典的なヒト/マウスMHC IIβポリペプチドが、前記古典的なヒトMHC IIβポリペプチドのβ1ドメインをさらに含む、請求項1に記載のマウス。
- 請求項1に記載の遺伝子改変マウスを作製する方法であって、該方法は、
(a)遺伝子改変マウス胚性幹(ES)細胞を作製するステップであって、該遺伝子改変マウス胚性幹(ES)細胞は、
(i)前記古典的なマウスMHC Iポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインに作動可能に連結された、前記古典的なヒトMHC Iポリペプチドのα1ドメイン、α2ドメインおよびα3ドメインを含む前記キメラヒト/マウスMHC Iポリペプチドをコードする前記第1のヌクレオチド配列、
(ii)前記古典的なマウスMHC IIαポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインに作動可能に連結された、前記古典的なヒトMHC IIαポリペプチドのα2ドメインを含む前記キメラヒト/マウスMHC IIαポリペプチドをコードする前記第2のヌクレオチド配列、ならびに
(iii)前記古典的なマウスMHC IIβポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインに作動可能に連結された、前記古典的なヒトMHC IIβポリペプチドのβ2ドメインを含む前記キメラヒト/マウスMHC IIβポリペプチドをコードする前記第3のヌクレオチド配列
を含む、ステップと、
(b)該遺伝子改変マウスES細胞から遺伝子改変マウスを作製するステップと
を含み、該遺伝子改変マウスは、前記内在性MHC遺伝子座から、前記キメラヒト/マウスMHC Iポリペプチドと、前記キメラヒト/マウスMHC IIαおよび前記キメラヒト/マウスMHC IIβポリペプチドを含むキメラヒト/マウスMHC II複合体とを発現する、方法。 - 前記遺伝子改変マウスES細胞を作製するステップが、
(a)前記第1のヌクレオチド配列を含むマウスES細胞を取得すること、ならびに
(b)前記第2のヌクレオチド配列および第3のヌクレオチド配列をさらに含むように、前記第1のヌクレオチドを含む取得したマウスES細胞のゲノムを改変すること
を含み、該ゲノムを改変することは、古典的なマウスMHC IIαポリペプチドをコードするマウスMHC IIα遺伝子のエクソン2およびエクソン3を含むヌクレオチド配列を、古典的なヒトMHC IIαポリペプチドをコードするヒトMHC IIα遺伝子のエクソン2およびエクソン3を含むヌクレオチド配列で置き換えることと、古典的なマウスMHC IIβポリペプチドをコードするマウスMHC IIβ遺伝子のエクソン2およびエクソン3を含むヌクレオチド配列を、古典的なヒトMHC IIβポリペプチドをコードするヒトMHC IIβ遺伝子のエクソン2およびエクソン3を含むヌクレオチド配列で置き換えることとを含む、請求項19に記載の方法。 - 前記ゲノムを改変することは、前記取得したES細胞における相同組換えを含む、請求項20に記載の方法。
- 前記遺伝子改変マウスES細胞を作製するステップが、
(a)前記第2のヌクレオチド配列および第3のヌクレオチド配列を含むマウスES細胞を取得すること、ならびに
(b)前記第1のヌクレオチド配列をさらに含むように、前記第2のヌクレオチド配列および第3のヌクレオチド配列を含む取得したマウスES細胞のゲノムを改変すること
を含み、該ゲノムを改変することは、古典的なマウスMHC IポリペプチドをコードするマウスMHC I遺伝子のエクソン2〜4を含むヌクレオチド配列を、古典的なヒトMHC IポリペプチドをコードするヒトMHC I遺伝子のエクソン2〜4を含むヌクレオチド配列で置き換えることを含む、請求項19に記載の方法。 - 前記ゲノムを改変することは、前記取得したES細胞における相同組換えを含む、請求項22に記載の方法。
- 前記マウスが、前記内在性マウスMHC遺伝子座から、機能的な古典的な内在性MHCIポリペプチド、IIαポリペプチドおよびIIβポリペプチドを細胞表面上にさらに発現しない、請求項19に記載のマウス。
- 前記第1、第2および/または第3のヌクレオチド配列が、内在性マウス調節エレメントに作動可能に連結されている、請求項19に記載の方法。
- 前記マウスが、内在性マウスβ2ミクログロブリン遺伝子座に、ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列をさらに含み、該マウスが、該ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドを発現する、請求項19に記載の方法。
- (a)(ii)において、前記キメラヒト/マウスMHC IIαポリペプチドが、前記古典的なヒトMHC IIαポリペプチドのα1ドメインをさらに含み、(a)(iii)において、前記キメラヒト/マウスMHC IIβポリペプチドが、前記古典的なヒトMHC IIβポリペプチドのβ1ドメインをさらに含む、請求項19に記載の方法。
- 遺伝子改変マウス細胞であって、そのゲノムにおいて、
(i)内在性MHC I遺伝子座に、古典的なヒトMHC Iポリペプチドのα1ドメイン、α2ドメイン、およびα3ドメインをコードするヒトMHC I遺伝子の少なくとも一部、ならびに古典的なマウスMHC Iポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインをコードするマウスMHC I遺伝子の少なくとも一部を含む第1のヌクレオチド配列であって、該第1のヌクレオチド配列が、該古典的なマウスMHC Iポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインに作動可能に連結された、該古典的なヒトMHC Iポリペプチドのα1ドメイン、α2ドメイン、およびα3ドメインを含むキメラヒト/マウスMHC Iポリペプチドをコードする、第1のヌクレオチド配列、
(ii)内在性MHC IIα遺伝子座に、古典的なヒトMHC IIαポリペプチドのα2ドメインをコードするヒトMHC IIα遺伝子の少なくとも一部、ならびに古典的なマウスMHC IIαポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインをコードするマウスMHC IIα遺伝子の少なくとも一部を含む第2のヌクレオチド配列であって、該第2のヌクレオチド配列が、該古典的なマウスMHC IIαポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインに作動可能に連結された、該古典的なヒトMHC IIαポリペプチドのα2ドメインを含むキメラヒト/マウスMHC IIαポリペプチドをコードする、第2のヌクレオチド配列、ならびに
(iii)内在性MHC IIβ遺伝子座に、古典的なヒトMHC IIβポリペプチドのβ2ドメインをコードするヒトMHC IIβ遺伝子の少なくとも一部、ならびに古典的なマウスMHC IIβポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインをコードするマウスMHC IIβ遺伝子の少なくとも一部を含む第3のヌクレオチド配列であって、該第3のヌクレオチド配列が、該古典的なマウスMHC IIβポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインに作動可能に連結された、該古典的なヒトMHC IIβポリペプチドのβ2ドメインを含むキメラヒト/マウスMHC IIβポリペプチドをコードする、第3のヌクレオチド配列
を含むマウス細胞。 - 前記第1のヌクレオチド配列、第2のヌクレオチド配列および/または第3のヌクレオチド配列が内在性マウス調節エレメントに作動可能に連結している、請求項28に記載のマウス細胞。
- 前記古典的なヒトMHC Iポリペプチドが、HLA−AまたはHLA−Bである、請求項28に記載のマウス細胞。
- 内在性マウスβ2ミクログロブリン遺伝子座にヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列をさらに含む、請求項28に記載のマウス細胞。
- 前記第1のヌクレオチド配列が、前記内在性MHC I遺伝子座において、内在性マウスMHC Iプロモーターおよび調節エレメントに作動可能に連結しており、前記第2のヌクレオチド配列が、前記内在性MHC IIα遺伝子座において、内在性マウスMHC
IIαプロモーターおよび調節エレメントに作動可能に連結しており、前記第3のヌクレオチド配列が、前記内在性MHC IIβ遺伝子座において、内在性マウスMHC IIβプロモーターおよび調節エレメントに作動可能に連結している、請求項28に記載のマウス細胞。 - 前記古典的なヒトMHCクラスIIαポリペプチドおよび古典的なヒトMHCクラスβポリペプチドが、それぞれ、ヒトHLA−DRαポリペプチドおよびヒトHLA−DRβポリペプチド、またはヒトHLA−DQαポリペプチドおよびヒトHLA−DQβポリペプチドである、請求項28に記載のマウス細胞。
- 前記古典的なマウスMHC Iポリペプチドが、H−2KまたはH−2Dである、請求項28に記載のマウス細胞。
- 前記古典的なマウスMHC IIαポリペプチドおよび古典的なマウスMHC IIβポリペプチドが、それぞれ、H−2AαポリペプチドおよびH−2Aβポリペプチドである、請求項28に記載のマウス細胞。
- 前記古典的なマウスMHC IIαポリペプチドおよび古典的なマウスMHC IIβポリペプチドが、それぞれ、H−2EαポリペプチドおよびH−2Eβポリペプチドである、請求項28に記載のマウス細胞。
- 前記第1のヌクレオチド配列が、キメラHLA−A/H−2Kポリペプチドをコードし、前記第2のヌクレオチド配列が、キメラHLA−DR/H−2Eポリペプチドのα鎖をコードし、前記第3のヌクレオチド配列が、キメラHLA−DR/H−2Eポリペプチドのβ鎖をコードし、前記マウス細胞が、HLA−A/H−2Kタンパク質およびHLA−DR/H−2Eタンパク質を発現する、請求項28に記載のマウス細胞。
- 前記マウス細胞が、内在性β2ミクログロブリン遺伝子座に、ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列をさらに含む、請求項37に記載のマウス細胞。
- 前記内在性MHC遺伝子座から機能的な内在性MHCポリペプチドをさらに発現しない、請求項38に記載のマウス細胞。
- 前記キメラヒト/マウスMHC IIαポリペプチドが、前記古典的なヒトMHC IIαポリペプチドのα1ドメインをさらに含み、前記古典的なヒト/マウスMHC IIβポリペプチドが、前記古典的なヒトMHC IIβポリペプチドのβ1ドメインをさらに含む、請求項28に記載のマウス細胞。
- 前記マウス細胞が、抗原提示細胞(APC)であり、該APCが、その表面上に、前記内在性MHC遺伝子座から、前記キメラヒト/マウスMHC Iポリペプチドと、前記キメラヒト/マウスMHC IIαポリペプチドおよびキメラヒト/マウスMHC IIβポリペプチドを含むキメラヒト/マウスMHC II複合体を発現する、請求項40に記載のマウス細胞。
- 内在性マウスβ2ミクログロブリン遺伝子座にヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列をさらに含み、該ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドを発現する、請求項41に記載のマウス細胞。
- 前記細胞は、遺伝子改変マウスから単離され、該マウスのゲノムは、
(i)内在性MHC I遺伝子座に、古典的なヒトMHC Iポリペプチドのα1ドメイン、α2ドメイン、およびα3ドメインをコードするヒトMHC I遺伝子の少なくとも一部、ならびに古典的なマウスMHC Iポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインをコードするマウスMHC I遺伝子の少なくとも一部を含む第1のヌクレオチド配列であって、該第1のヌクレオチド配列が、該古典的なマウスMHC Iポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインに作動可能に連結された、該古典的なヒトMHC Iポリペプチドのα1ドメイン、α2ドメイン、およびα3ドメインを含むキメラヒト/マウスMHC Iポリペプチドをコードする、第1のヌクレオチド配列、
(ii)内在性MHC IIα遺伝子座に、古典的なヒトMHC IIαポリペプチドのα2ドメインをコードするヒトMHC IIα遺伝子の少なくとも一部、ならびに古典的なマウスMHCクラスIIαポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインをコードするマウスMHCクラスIIα遺伝子の少なくとも一部を含む第2のヌクレオチド配列であって、該第2のヌクレオチド配列が、該古典的なマウスMHC IIαポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインに作動可能に連結された、該古典的なヒトMHC IIαポリペプチドのα2ドメインを含むキメラヒト/マウスMHC IIαポリペプチドをコードする、第2のヌクレオチド配列、ならびに
(iii)内在性MHC IIβ遺伝子座に、古典的なヒトMHC IIβポリペプチドのβ2ドメインをコードするヒトMHC IIβ遺伝子の少なくとも一部、ならびに古典的なマウスMHCクラスIIβポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインをコードするマウスMHCクラスIIβ遺伝子の少なくとも一部を含む第3のヌクレオチド配列であって、該第3のヌクレオチド配列が、該古典的なマウスMHC IIβポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインに作動可能に連結された、該古典的なヒトMHC IIβポリペプチドのβ2ドメインを含むキメラヒト/マウスMHC IIβポリペプチドをコードする、第3のヌクレオチド配列
を含み、該マウスは、内在性MHC遺伝子座から、該キメラヒト/マウスMHC Iポリペプチドと、該キメラヒト/マウスMHC IIαポリペプチドおよび該キメラヒト/マウスMHC IIβポリペプチドを含むキメラヒト/マウスMHC II複合体とを発現する、
請求項28に記載のマウス細胞。 - 前記マウス細胞が、胚性幹細胞である、請求項28に記載のマウス細胞。
- 請求項28に記載のマウス細胞由来の胚であって、該胚は、前記内在性MHC遺伝子座から、前記キメラヒト/マウスMHC Iポリペプチドと、前記キメラヒト/マウスMHC IIαポリペプチドおよびキメラヒト/マウスMHC IIβポリペプチドを含むキメラヒト/マウスMHC II複合体とを発現するマウスに発達する、胚。
- 請求項28に記載のマウス細胞を含むマウス組織。
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