JP6632605B2 - 修飾オリゴヌクレオチドおよびそれらの合成のための方法 - Google Patents
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2.血清などの生体媒質中の耐性増強。
3.水溶解度および化学的安定性などの有益な物理化学的性質。
4.費用効果の高い合成および適正な価格。
5.好ましくは、外部トランスフェクション薬剤の不在下での、効率的な細胞取り込みおよびインビボ送達。
1.電荷中性基または正荷電基が、天然アニオン性リン酸に取って代わること。
2.上で概説された見込みのあるオリゴヌクレオチド治療薬についての必要条件に応じること。
3.好ましくは、従来のヌクレオチド骨格を保持すること。
4.十分な化学的安定性を表すこと。
5.多様な側鎖基の組み込みを可能にする構造上の柔軟性を有すること。
6.低毒性を有すること。
(式中、−−−−は、置換基への結合点を示す)
の1つ以上を含む、ヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド、およびそれらの類似体に関する。
(式中、
R1は、−NR1AR1B、−OR3、−SR3、−H、−S(O)H、−S(O)R3、−S(O)2H、−S(O)2R3、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR3、−S(O)2NR3 2、−C1〜10アルキル、−C2〜10アルケニル、−C2〜10アルキニル、−C6〜10アリール、または−C5〜10ヘテロアリールから選択され、
R2は、−H、−NR2AR2B、−OR3、−SR3、ハロゲン、−CN、−S(O)H、−S(O)R3、−S(O)2H、−S(O)2R3、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR3、−S(O)2NR3 2、−C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、−C6〜10アリール、または−C5〜10ヘテロアリールから選択され、
各R1A、R1B、R2A、およびR2Bは、独立して、−H、−C1〜10アルキル、−C2〜10アルケニル、−C2〜10アルキニル、−C6〜10アリール、または−C5〜10ヘテロアリールから選択され、
任意選択で、R1AおよびR2Aは、一緒に、2〜4個の原子の長さのアルキレンまたはヘテロアルキレン鎖を形成し、
任意選択で、R1AおよびR1Bは、それらが結合する原子と一緒に、5〜8員の複素環を形成し、
任意選択で、R2AおよびR2Bは、それらが結合する原子と一緒に、5〜8員の複素環を形成し、
R3は、−C1〜10アルキル、−C2〜10アルケニル、−C2〜10アルキニル、−C6〜10アリール、または−C5〜10ヘテロアリールから選択され、
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン、またはヘテロアルキレンは、任意選択で置換されている)
であってもよい。
(式中、Zは、−O−、−S−、−Se−、−N−RN、または−BH3 −から選択され、RNは、H、C1〜4アルキル、または保護基であり、
Xは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチド類似体の5’末端から選択され、Yは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチド類似体の3’末端;−H、−OH、−SH、NHRN、−O−PG、またはS−PG(式中、PGは保護基である);リンカ、一リン酸もしくは二リン酸、または標識もしくはクエンチャから選択され、
あるいは、
Yは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチド類似体の3’末端から選択され、Xは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチド類似体の5’末端、−H、−OH、−SH、NHRN、−O−PG、またはS−PG(式中、PGは保護基である);リンカ、一リン酸もしくは二リン酸、または標識もしくはクエンチャから選択され、
R1は、−NR1AR1B、−OR3、−SR3、−H、−S(O)H、−S(O)R3、−S(O)2H、−S(O)2R3、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR3、−S(O)2NR3 2、−C1〜10アルキル、−C2〜10アルケニル、−C2〜10アルキニル、−C6〜10アリール、または−C5〜10ヘテロアリールから選択され、
R2は、−H、−NR2AR2B、−OR3、−SR3、ハロゲン、−CN、−S(O)H、−S(O)R3、−S(O)2H、−S(O)2R3、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR3、−S(O)2NR3 2、−C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、−C6〜10アリール、または−C5〜10ヘテロアリールから選択され、
各R1A、R1B、R2A、およびR2Bは、独立して、−H、−C1〜10アルキル、−C2〜10アルケニル、−C2〜10アルキニル、−C6〜10アリール、または−C5〜10ヘテロアリールから選択され、
任意選択で、R1AおよびR2Aは、一緒に、2〜4個の原子の長さのアルキレンまたはヘテロアルキレン鎖を形成し、
任意選択で、R1AおよびR1Bは、それらが結合する原子と一緒に、5〜8員の複素環を形成し、
任意選択で、R2AおよびR2Bは、それらが結合する原子と一緒に、5〜8員の複素環を形成し、
R3は、−C1〜10アルキル、−C2〜10アルケニル、−C2〜10アルキニル、−C6〜10アリール、または−C5〜10ヘテロアリールから選択され、
各アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン、またはヘテロアルキレンは、任意選択で置換されている)
の化合物を提供することができる。
さらなる態様では、本発明は、式FVII:
の少なくとも1つの修飾リン酸部分を有するオリゴヌクレオチドを提供する。
p−記載された修飾リン酸基の位置を表す
t−LNA−Tヌクレオチドの位置を表す
a−LNA−Aヌクレオチドの位置を表す
c−LNA−5−Me−Cヌクレオチドの位置を表す
g−LNA−Gヌクレオチドの位置を表す
F−2−ヒドロキシメチル−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(無プリン/無ピリミジン部位)ホスフェート
BHQ−BlackHole Quencher(商標)
DD−1,12−ドデカンジオールホスフェート
Flu−5(6)−カルボキシフルオレセイン標識
NS−ヌクレオチド「N」のホスホロチオエート残基を表す
BSA−N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド
BSTFA−N,O−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド
DIEA−N,N−ジイソプロピルエチルアミン
NMI−N−メチルイミダゾール
DMAP−4−ジメチルアミノピリジン
DBU−1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
TMG−1,1,3,3−テトラメチルグアニジン
用語「ヌクレオチド」とは、ヌクレオシドまたは修飾ヌクレオシドと、共有結合によってこれに連結された少なくとも1個のリン酸基または修飾リン酸基とを含有する化合物を指す。例示的な共有結合としては、ヌクレオシドの3’、2’、または5’ヒドロキシル基とリン酸基との間のエステル結合が限定することなく含まれる。
−C1〜4アルキル、
−F、−Cl、−Br、−I、
−CF3、−OCF3、−SCF3、
−OH、−L−OH、−O−L−OH、−NH−L−OH、−NR30−L−OH、
−OC1〜4アルキル、−L−OC1〜4アルキル、−O−L−OC1〜4アルキル、−NH−L−OC1〜4アルキル、−NR30−L−O C1〜4アルキル、
−SH、−SC1〜4アルキル、
−CN、
−NH2、−NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)2、
−L−NH2、−L−NHC1〜4アルキル、−L−N(C1〜4アルキル)2、
−OC(O)C1〜4アルキル、
−C(O)OH、−C(O)OC1〜4アルキル、
−C(O)C1〜4アルキル、
−C(O)NH2、−C(O)NHC1〜4アルキル、−C(O)N(C1〜4アルキル)2、
−NHC(O)C1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)C1〜4アルキル、および
=Oから選択されてもよく、
式中、各−L−は、結合またはC1〜4アルキレンであり、R30は、−C1〜10アルキル、−C2〜10アルケニル、−C2〜10アルキニル、−C6〜10アリール、または−C5〜10ヘテロアリールである。
本明細書に記載されるように、本発明の修飾リン酸部分の主な長所は、本発明者らにより立証されるような、これらの部分の好都合な組み込みである。例えば、式VIの修飾リン酸部分は、H−ホスホネートまたはホスホルアミダイト化学反応に基づく逐次的オリゴヌクレオチド合成中に、オリゴヌクレオチドに容易に組み込まれ得る。したがって、本発明は、本発明の化合物を合成する方法を提供する。これらの方法は、固体支持試薬を用いてもよく、DNAシンセサイザで行われてもよい。
H−ホスホネート化学反応は、化学的オリゴヌクレオチド合成の便利で確立された方法である。好適には、固体支持体にリンカを介して固定された5’−DMT−保護ヌクレオチドは、逐次的脱保護、次いで、H−ホスホネートモノエステルとのカップリング反応を受け、H−ホスホネートジエステルを形成する。さらに、ヌクレオシド単位が、順序通りに添加され、脱トリチル、次いでカップリングのステップ後に、ヌクレオシド間H−ホスホネートジエステル連結のホスホジエステル連結への酸化が、酸化剤、通常はヨウ素によって、組立ての終わりに起こる。
ホスホルアミダイト化学反応も、化学的オリゴヌクレオチド合成の魅力的な方法である。ホスホルアミダイト化学反応をベースとするオリゴヌクレオチド化学反応に関連するサイクルは、当該技術分野において公知である。簡単に言うと、固体支持されたヌクレオチドを脱トリチルし、次いで、適切に活性化されたヌクレオシドホスホルアミダイトとカップリングし、亜リン酸トリエステル連結を形成する。次いでキャッピングが起こり、その後、亜リン酸トリエステルの酸化剤、通常ヨウ素による酸化が続く。次いで、このサイクルが繰り返され、鎖を組み立てる。
任意選択でBSAなどのシリル化剤の存在下で、ジヌクレオシドβ−シアノエチルホスファイトと好適な有機アジドとの反応を通して本発明の修飾リン酸基を得るための新規反応も本明細書に記載される。塩基、例えば、アミン塩基、例えば、トリエチルアミンが組み入れられてもよい。
任意選択で、R1AおよびR2Aは、一緒に、2〜4個の原子の長さのアルキレンもしくはヘテロアルキレン鎖を形成し、任意選択で、R1AおよびR2Aは、一緒に−CH2−CH2−を形成し、R1BおよびR2Bは、それぞれ独立して、−Hおよびメチルから選択され、
任意選択で、R1AおよびR1Bは、これらが結合する原子と一緒に、5〜8員の複素環を形成し、または、
任意選択で、R2AおよびR2Bは、これらが結合する原子と一緒に、5〜8員の複素環、任意選択でピロリジンを形成する)
または
から選択されてもよい。
本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載されるように、手順Aまたは手順Bを用いて合成されてもよい。これらの手順は、本明細書に記載され、添付の実施例で例示されるように、自動オリゴヌクレオチド合成で使用されてもよい。
(i)前記亜リン酸誘導体を含有する保護されたオリゴヌクレオチドまたは保護された修飾オリゴヌクレオチドが取り付けられた固体支持体を、前記酸化剤、イミノ誘導体、ならびに任意選択で、シリル化試薬、塩基、および溶媒を含有する混合物中に浸漬することと、
(ii)必要とされる範囲内に温度を維持しながら、前記亜リン酸誘導体の修飾リン酸基への変換を確実にするのに十分な時間にわたって固体支持体の浸漬を保持し、これによって、修飾リン酸基を有する式(I)の修飾オリゴヌクレオチドを生成することと、
(iii)望ましいプロトコルに従って、固相オリゴヌクレオチド合成を、修飾の次の所望の位置まで続けて、次いで、ステップ(i)および(ii)を繰り返すか、またはオリゴヌクレオチド配列の末端まで続けることと、
(iv)所望の脱保護および/または固体支持体からの切断を行い、これによって、1個以上の修飾リン酸基を有する式(I)の脱保護された修飾オリゴヌクレオチドを生成することと
を含む。
(i)前記亜リン酸誘導体を含有する保護されたオリゴヌクレオチドまたは保護された修飾オリゴヌクレオチドが取り付けられた固体支持体を、前記有機アジド、溶媒、ならびに任意選択で、シリル化試薬および塩基を含有する混合物中に浸漬することと、
(ii)手順Aのステップ(ii)〜(iv)を繰り返すことと
を含む。
本発明によるオリゴヌクレオチドは、広範囲にわたる用途に使用されてもよい。例えば、これらは、インビトロで、例えば、研究もしくは診断剤として、またはインビボで、例えば、治療剤、診断剤もしくは研究剤として使用されてもよい。
修飾オリゴヌクレオチドを、標準12μlのカラムを使用する0.2μmolスケールで、β−シアノエチルホスホルアミダイト化学反応[58]またはH−ホスホネート化学反応[66]のいずれかを用いて、Biosset自動DNAシンセサイザASM−800で合成した。
乾燥MeCN(10ml)中、ビス(ジメチルアミノ)クロロカルベニウムジクロロホスフェート(1.105g、4.1mmol)の溶液に、粉末化した乾燥NaN3(1.1当量、288mg、4.4mmol)を添加した。懸濁液を周囲温度で2時間撹拌し、濾過し、乾燥MeCNで洗浄し、減圧中で蒸発および乾燥させ、油状生成物1.08g(95%)を得た。生成物の69ミリグラムを、DMF−Et3N 95:5(v/v)1ml中に溶解し、2分間激しく振盪し、14,500rpmでの3分間の遠心分離によって、沈殿物を分離し、0.5M溶液を得た。この溶液は、周囲温度で最長1週間保管することができる。
2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェート(139mg)およびNaN3(1.1当量、36mg)を秤量して、1.5mlのプラスチック管に入れ、乾燥アセトニトリル(0.5ml)を添加し、懸濁液を30℃で2時間振盪し、次いで、沈殿物を、14,500rpmでの5分間の遠心分離によって分離した。この溶液を、−18℃で保管した。
クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート(166mg)およびNaN3(1.1当量、36mg)を秤量して、1.5mlのプラスチック管に入れ、乾燥アセトニトリル(0.5ml)を添加し、懸濁液を30℃で2時間振盪し、次いで、沈殿物を、14,500rpmでの5分間の遠心分離によって分離した。この溶液を、−18℃で保管した。
High Load 5’−DMTr−dT CPG支持体(110μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相DNA合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、5’−脱トリチル、ホスホルアミダイトカップリング、およびキャッピング後、酸化の前に中断させた。カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ホスファイトが結合した支持体をプラスチック管に移した。
5’−DMTr−dT CPG支持体(40μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、H−ホスホネート法による自動固相DNA合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、5’−脱トリチルおよびH−ホスホネートカップリング後に中断させ、カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ジヌクレオシドH−ホスホネートが結合した支持体をプラスチック管に移した。
5’−DMTr−dT CPG支持体(40μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、H−ホスホネート法による自動固相DNA合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、5’−脱トリチルおよびH−ホスホネートカップリング後に中断させ、カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ジヌクレオシドH−ホスホネートが結合した支持体をプラスチック管に移した。
5’−DMTr−dT CPG支持体(40μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、H−ホスホネート法による自動固相DNA合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、5’−脱トリチルおよびH−ホスホネートカップリング後に中断させ、カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ジヌクレオシドH−ホスホネートが結合した支持体をプラスチック管に移した。
5’−DMTr−dT CPG支持体(40μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、H−ホスホネート法による自動固相DNA合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、5’−脱トリチルおよびH−ホスホネートカップリング後に中断させ、カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ジヌクレオシドH−ホスホネートが結合した支持体をプラスチック管に移した。
High Load 5’−DMTr−dT CPG支持体(110μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相DNA合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、5’−脱トリチル、ホスホルアミダイトカップリング、およびキャッピング後、酸化の前に中断させた。カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ホスファイトが結合した支持体をプラスチック管に移した。
High Load 5’−DMTr−dT CPG支持体(110μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相DNA合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、4つのdTの組み込み、その後の5’−脱トリチル、ホスホルアミダイトカップリング、およびキャッピング後、酸化の前に中断させた。カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ホスファイトが結合した支持体をプラスチック管に移した。
3.1.H−ホスホネート、BSA、およびヨウ素を用いる手順(a)
5’−DMTr−dT CPG支持体(40μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、H−ホスホネート法による自動固相DNA合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、2つのdT H−ホスホネートの組み込み後に中断させ、カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、トリヌクレオシドビス−H−ホスホネートが結合した支持体をプラスチック管に移した。
High Load 5’−DMTr−dT CPG支持体(110μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相DNA合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、5’−脱トリチル、ホスホルアミダイトカップリング、およびキャッピング後、酸化の前に中断させた。カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ホスファイトが結合した支持体をプラスチック管に移した。
4.1.H−ホスホネート、BSA、およびヨウ素を用いる手順(a)
5’−DMTr−dT CPG支持体(40μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、H−ホスホネート法による自動固相DNA合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、3つのdT H−ホスホネートの組み込み後に中断させ、カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、テトラヌクレオシドトリス−H−ホスホネートが結合した支持体をプラスチック管に移した。
High Load 5’−DMTr−dT CPG支持体(110μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相DNA合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、5’−脱トリチル、ホスホルアミダイトカップリング、およびキャッピング後、酸化の前に中断させた。カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ホスファイトが結合した支持体をプラスチック管に移した。
High Load 5’−DMTr−dT CPG支持体(110μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相DNA合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、4つのdTの組み込み、その後の5’−脱トリチル、ホスホルアミダイトカップリング、およびキャッピング後、酸化の前に中断させた。カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ホスファイトが結合した支持体をプラスチック管に移した。
5’−DMTr−dA(Bz)CPG支持体(110μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相DNA合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、5’−脱トリチル、dCホスホルアミダイトカップリング、およびキャッピング後、酸化の前に中断させた。カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ホスファイトが結合した支持体をプラスチック管に移した。
5’−DMTr−dA(Bz)CPG支持体(110μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相DNA合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、5’−脱トリチル、dCホスホルアミダイトカップリング、およびキャッピング後、酸化の前に中断させた。カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ホスファイトが結合した支持体をプラスチック管に移した。
5’−DMTr−dA(Bz)CPG支持体(110μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相DNA合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、5’−脱トリチル、dCホスホルアミダイトカップリング、およびキャッピング後、酸化の前に中断させた。カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ホスファイトが結合した支持体をプラスチック管に移した。
5’−DMTr−dA(Bz)CPG支持体(110μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相DNA合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、5’−脱トリチル、dCホスホルアミダイトカップリング、およびキャッピング後、酸化の前に中断させた。カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ホスファイトが結合した支持体をプラスチック管に移した。
5’−DMTr−dA(Bz)CPG支持体(110μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相DNA合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、5’−脱トリチル、dCホスホルアミダイトカップリング、およびキャッピング後、酸化の前に中断させた。カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ホスファイトが結合した支持体をプラスチック管に移した。
5’−DMTr−dA(Bz)CPG支持体(110μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相DNA合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、5’−脱トリチル、dCホスホルアミダイトカップリング、およびキャッピング後、酸化の前に中断させた。カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ホスファイトが結合した支持体をプラスチック管に移した。
5’−DMTr−dA(Bz)CPG支持体(110μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相DNA合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、5’−脱トリチル、dGホスホルアミダイトカップリング、およびキャッピング後、酸化の前に中断させた。カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ホスファイトが結合した支持体をプラスチック管に移した。
High Load 5’−DMTr−dT CPG支持体(110μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相DNA合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、5’−脱トリチル、ホスホルアミダイトカップリング、およびキャッピング後、酸化の前に中断させた。カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ホスファイトが結合した支持体をプラスチック管に移した。
High Load 5’−DMTr−dT CPG支持体(110μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相DNA合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、dT組み込みの8サイクル、その後の5’−脱トリチル、別のdTホスホルアミダイトカップリング、およびキャッピング後、酸化の前に中断させた。カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ホスファイトが結合した支持体をプラスチック管に移した。
High Load 5’−DMTr−dT CPG支持体(110μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相DNA合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、dT組み込みの17サイクル、その後の5’−脱トリチル、別のdTホスホルアミダイトカップリング、およびキャッピング後、酸化の前に中断させた。カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ホスファイトが結合した支持体をプラスチック管に移した。
High Load 5’−DMTr−dT CPG支持体(110μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相DNA合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、5’−脱トリチル、dTホスホルアミダイトカップリング、およびキャッピング後、酸化の前に中断させた。カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ホスファイトが結合した支持体をプラスチック管に移した。
High Load 5’−DMTr−dT CPG支持体(110μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相DNA合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、5’−脱トリチル、dTホスホルアミダイトカップリング、およびキャッピング後、酸化の前に中断させた。カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ホスファイトが結合した支持体をプラスチック管に移した。
High Load 5’−DMTr−dT CPG支持体(110μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相DNA合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、4つのdTの組み込み、その後の5’−脱トリチル、ホスホルアミダイトカップリング、およびキャッピング後、酸化の前に中断させた。カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ホスファイトが結合した支持体をプラスチック管に移した。
High Load 5’−DMTr−dT CPG支持体(110μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相DNA合成を、0.2μmolスケールで開始した。LNA−Tを組み込むためのカップリングステップを、6分まで延長した。合成を、5’−脱トリチル、LNA−Tホスホルアミダイトカップリング、およびキャッピング後、酸化の前に中断させた。カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ホスファイトが結合した支持体をプラスチック管に移した。
High Load 5’−DMTr−dT CPG支持体(110μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相DNA合成を、0.2μmolスケールで開始した。LNA−Tを組み込むためのカップリングステップを、6分まで延長した。合成を、dT組み込みの4サイクル、5’−脱トリチル、LNA−Tホスホルアミダイトカップリング、およびキャッピング後、酸化の前に中断させた。カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ホスファイトが結合した支持体をプラスチック管に移した。
5’−DMTr−2’−OMe−rU CPG支持体(40μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相オリゴ−2’−O−メチルリボヌクレオチド合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、5’−脱トリチル、2’−OMe−rGホスホルアミダイトカップリング、およびキャッピング後、酸化の前に中断させた。カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ホスファイトが結合した支持体をプラスチック管に移した。
5’−DMTr−2’−OMe−rA(Bz)CPG支持体(60μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相オリゴ−2’−O−メチルリボヌクレオチド合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、5’−脱トリチル、2’−OMe−rCホスホルアミダイトカップリング、およびキャッピング後、酸化の前に中断させた。カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ホスファイトが結合した支持体をプラスチック管に移した。
5’−DMTr−2’−OMe−rA(Bz)CPG支持体(60μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相オリゴ−2’−O−メチルリボヌクレオチド合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、5’−脱トリチル、2’−OMe−rCホスホルアミダイトカップリング、およびキャッピング後、酸化の前に中断させた。カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ホスファイトが結合した支持体をプラスチック管に移した。
5’−DMTr−2’−OMe−rU CPG支持体(40μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相オリゴ−2’−O−メチルリボヌクレオチド合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、5’−脱トリチル、2’−OMe−rCホスホルアミダイトカップリング、およびキャッピング後、酸化の前に中断させた。カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ホスファイトが結合した支持体をプラスチック管に移した。
5’−DMTr−2’−OMe−rU CPG支持体(40μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相オリゴ−2’−O−メチルリボヌクレオチド合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、5’−脱トリチル、2’−OMe−rCホスホルアミダイトカップリング、およびキャッピング後、酸化の前に中断させた。カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ホスファイトが結合した支持体をプラスチック管に移した。
5’−DMTr−2’−OMe−rU CPG支持体(40μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相オリゴ−2’−O−メチルリボヌクレオチド合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、5’−脱トリチル、2’−OMe−rUホスホルアミダイトカップリング、およびキャッピング後、酸化の前に中断させた。カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ホスファイトが結合した支持体をプラスチック管に移した。
5’−DMTr−2’−OMe−rU CPG支持体(40μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相オリゴ−2’−O−メチルリボヌクレオチド合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、5’−脱トリチル、2’−OMe−rUホスホルアミダイトカップリング、およびキャッピング後、酸化の前に中断させた。カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ホスファイトが結合した支持体をプラスチック管に移した。
High Load 5’−DMTr−dT CPG支持体(110μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相DNA合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、dT組み込みの4サイクル、5’−脱トリチル、dTホスホルアミダイトカップリング、およびキャッピング後、酸化の前に中断させた。カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ホスファイトが結合した支持体をプラスチック管に移した。
3’−ホスフェートCPG支持体(30〜40μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相DNA合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、5’−脱トリチル、dTホスホルアミダイトカップリング、およびキャッピング後、酸化の前に中断させた。カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ホスファイトが結合した支持体をプラスチック管に移した。
High Load 5’−DMTr−dT CPG支持体(110μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相DNA合成を、0.2μmolで開始した。合成を、5個のdT残基およびフルオレセイン標識Flu’(XXV)の組み込み後、最後の酸化ステップの前に中断させた。カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ホスファイトが結合した支持体をプラスチック管に移した。
High Load 5’−DMTr−dT CPG支持体(110μmolg−1)5mgを含有するカラムを、DNAシンセサイザ中に配置し、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相オリゴヌクレオチド合成を、0.2μmolスケールで開始した。合成を、5’−脱トリチル、2’−TOM−rUホスホルアミダイトカップリング、およびキャッピング後、酸化の前に中断させた。カラムをシンセサイザから取り外し、水ポンプで水抜きし、MeCNで濯ぎ、ホスファイトが結合した支持体をプラスチック管に移した。
5’−DMTr−dTまたはdA CPG支持体(35〜110μmolg−1)のいずれかを5mg含有するカラムを、DNAシンセサイザに配置し、配列内の対応する位置(p)に対するヨウ素酸化を乾燥アセトニトリル中1Mの2−アジド−4,5−ジヒドロ−1,3−ジメチル−1H−イミダゾリウムヘキサフルオロホスフェートによる処理に置き換えて、自動β−シアノエチルホスホルアミダイト固相DNA合成を、0.2μmolスケールで開始した。
5’−d(TTTTTpT)−計算値[M]1858.37、計測値[M−H]1857.57;
5’−d(TTTTpTpT)−計算値[M]1953.32、計測値[M−H]1952.57;
5’−d(TTTpTpTpT)−計算値[M]2048.67、計測値[M−H]2047.77;
5’−d(TTpTpTpTpT)−計算値[M]2143.82、計測値[M−H]2142.77;
5’−d(TpTpTpTpTpT)−計算値[M]2238.96、計測値[M−H]2237.97;
5’−d(GpCpGpCpCpApApApCpA)−計算値[M]3862.38、計測値[M−H]3860.50。
本発明および本発明が属する現況技術をより完全に説明および開示するためにいくつかの刊行物が本明細書で引用される。これらの参考文献についての全引用が以下に提供される。これらの参考文献のそれぞれは、それぞれの個々の参考文献が、本願に引用して援用することが具体的かつ個々に示された場合と同程度に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
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Claims (23)
- 式(I)
(式中、
Zは、−O−、−S−、−Se−、−(N−)RN、または−BH3 −から選択され、RNは、H、C1〜4アルキル、または保護基であり、
Xは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチド類似体の5’末端から選択され、Yは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチド類似体の3’末端;−H、−OH、−SH、−NHRN、−O−PG、S−PG(式中、PGは保護基である);リンカ、一リン酸もしくは二リン酸、または標識もしくはクエンチャから選択され、
あるいは、
Yは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチド類似体の3’末端から選択され、Xは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチド類似体の5’末端、−H、−OH、−SH、NHRN、−O−PG、またはS−PG(式中、PGは保護基である);リンカ、一リン酸もしくは二リン酸、または標識もしくはクエンチャから選択され、
R1は、−NR1AR1B、−OR3、−SR3、−H、−S(O)H、−S(O)R3、−S(O)2H、−S(O)2R3、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR3、−S(O)2NR3 2、−C1〜10アルキル、−C2〜10アルケニル、−C2〜10アルキニル、−C6〜10アリール、または−C5〜10ヘテロアリールから選択され、
R2は、−H、−NR2AR2B、−OR3、−SR3、ハロゲン、−CN、−S(O)H、−S(O)R3、−S(O)2H、−S(O)2R3、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR3、−S(O)2NR3 2、−C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、−C6〜10アリール、または−C5〜10ヘテロアリールから選択され、
各R1A、R1B、R2A、およびR2Bは、独立して、−H、−C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、−C6〜10アリール、または−C5〜10ヘテロアリールから選択され、
任意選択で、R1AおよびR2Aは、一緒に、2〜4個の原子の長さのアルキレンまたはヘテロアルキレン鎖を形成し、
任意選択で、R1AおよびR1Bは、それらが結合する原子と一緒に、5〜8員の複素環を形成し、
任意選択で、R2AおよびR2Bは、それらが結合する原子と一緒に、5〜8員の複素環を形成し、
R3は、−C1〜10アルキル、−C2〜10アルケニル、−C2〜10アルキニル、−C6〜10アリール、または−C5〜10ヘテロアリールから選択され、
各アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン、またはヘテロアルキレンは、任意選択で置換されており、
前記ヌクレオシド類似体は、糖部分がモルホリノ(PMO)、トリシクロ−DNA、ペプチド核酸(PNA)、グリセロール核酸(GNA)、ロックド核酸(LNA)、または2’−置換ヌクレオシドの単量体単位で置き換えられている修飾ヌクレオシドのうちの少なくとも1つであり、2’−置換ヌクレオシドは、2’−フルオロ、2−デオキシ、2’−O−メチル、2’−O−β−メトキシエチル、2’−アミノ、または、2’−O−アリルリボリボヌクレオシドであり、
前記オリゴヌクレオチド類似体は、ホスホロチオエートオリゴヌクレオチド(PS)、ホスホロジアミデートモルホリノオリゴヌクレオチド(PMO)、トリシクロ−DNA、またはペプチド核酸(PNA)のうち少なくとも1つであり、
前記保護基は、アセチル(Ac)、ベンゾイル(Bz)、イソブチリル(Ibu)、tert−ブチルフェノキシアセチル(Tac)、レブリニル(Lev)、メチル(Me)、2−シアノエチル(CE)、アリル(All)、2−クロロフェニル(o−ClPh)、4,4’−ジメトキシトリチル(DMTr)、4−メトキシトリチル(MMTr)、tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、および、トリイソプロピルシリルオキシメチル(TOM)のうち少なくとも1つであり、
前記リンカは、スクシニル、ジグリコリル、オキサリル、ヒドロキノン−O,O’−ジアセチル(Q−リンカ)、フタロイル、4,5−ジクロロフタロイル、マロニル、グルタリル、ジイソプロピルシリル、および、1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイルのうち少なくとも1つであり、
前記標識は、カルボキシフルオレセイン標識およびフルオレセイン標識のうち少なくとも1つであり、
前記クエンチャは、下記式で示されるBHQである)
の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R1が、−NR1AR1B、−OR3、および−SR3であることを特徴とする化合物。
- 請求項1または請求項2に記載の化合物であって、R1が、−NR1AR1Bであることを特徴とする化合物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物であって、R2が、−H、−NR2AR2B、または−OR3であることを特徴とする化合物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、R2が、NR2AR2Bであることを特徴とする化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物であって、各R1A、R1B、R2A、およびR2Bが、独立して、−H、ならびに−F、−Cl、−OH、−C1〜4アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、および−N(C1〜4アルキル)2から選択される少なくとも1つの置換基により任意選択で置換されている−C1〜4アルキルから選択されることを特徴とする化合物。
- 請求項6に記載の化合物であって、R1A、R1B、R2A、およびR2Bが、それぞれメチルであることを特徴とする化合物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、R1AおよびR2Aが、一緒に、2〜4個の原子の長さのアルキレンまたはヘテロアルキレン鎖を形成し、R1BおよびR2Bが、それぞれ独立して、−Hおよび−C1〜4アルキルから選択されることを特徴とする化合物。
- 請求項8に記載の化合物であって、R1AおよびR2Aが、一緒に、−CH2−CH2−を形成し、R1BおよびR2Bが、それぞれ独立して、−Hおよびメチルから選択されることを特徴とする化合物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、R1AおよびR1Bが、それらが結合する原子と一緒に、5〜8員の複素環、任意選択でピロリジンを形成することを特徴とする化合物。
- 請求項10に記載の化合物であって、R2AおよびR2Bが、それらが結合する原子と一緒に、5〜8員の複素環、任意選択でピロリジンを形成することを特徴とする化合物。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物を合成する方法であって、亜リン酸誘導体の酸化を含むことを特徴とする方法。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物を合成する方法であって、酸化剤、ならびに任意選択でシリル化剤および/または塩基の存在下における、亜リン酸誘導体のイミノ誘導体HN=CR1R2またはNシリル化誘導体RSi 3SiN=CR1R2との反応を含み、RSiは、アルキル基またはアリール基であることを特徴とする方法。
- 請求項13に記載の方法であって、前記亜リン酸誘導体が、ホスファイトまたはH−ホスホネートであることを特徴とする方法。
- 請求項13または請求項14に記載の方法であって、前記酸化剤が、ヨウ素(I2)、臭素(Br2)、塩素(Cl2)、塩化ヨウ素(ICl)、N−ブロモスクシンイミド、N−クロロスクシンイミド、N−ヨードスクシンイミド、四塩化炭素(CCl4)、ブロモトリクロロメタン(CCl3Br)、テトラブロモメタン(CBr4)、テトラヨードメタン(CI4)、ヨードホルム(CHI3)、ヘキサクロロエタン(C2Cl6)、またはヘキサクロロアセトン((CCl3)2CO)であることを特徴とする方法。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物を合成する方法であって、任意選択で、シリル化剤および/または塩基の存在下における、亜リン酸誘導体の有機アジドとの反応を含むことを特徴とする方法。
- 請求項16に記載の方法であって、前記アジドが、
任意選択で、R1AおよびR2Aは、一緒に、2〜4個の原子の長さのアルキレンもしくはヘテロアルキレン鎖を形成し、任意選択で、R1AおよびR2Aは、一緒に−CH2−CH2−を形成し、R1BおよびR2Bは、それぞれ独立して、−Hおよびメチルから選択され、
任意選択で、R1AおよびR1Bは、これらが結合する原子と一緒に、5〜8員の複素環を形成し、または、
任意選択で、R2AおよびR2Bは、これらが結合する原子と一緒に、5〜8員の複素環、任意選択でピロリジンを形成する)
または
から選択されることを特徴とする方法。 - 請求項13〜17のいずれか1項に記載の方法であって、前記反応が、シリル化剤の存在下で行われ、任意選択で、前記シリル化剤が、N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(BSA)、N,O−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(BSTFA)、クロロトリメチルシラン、ブロモトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン、トリエチルシリルクロリド、トリフェニルシリルクロリド、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(TMSOTf)、ジメチルイソプロピルシリルクロリド、ジエチルイソプロピルシリルクロリド、tert−ブチルジメチルシリルクロリド、tert−ブチルジフェニルシリルクロリド、トリイソプロピルシリルクロリド、ジメチルジクロロシラン、またはジフェニルジクロロシランであることを特徴とする方法。
- 請求項13〜18のいずれか1項に記載の方法であって、前記反応が、塩基の存在下で行われ、任意選択で、塩基が、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、N−メチルモルホリン、N−エチルモルホリン、トリブチルアミン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、N−メチルイミダゾール(NMI)、ピリジン、2,6−ルチジン、2,4,6−コリジン、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、1,8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン(「プロトンスポンジ」)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エン(TBD)、7−メチル−1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エン(MTBD)、1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(TMG)、2−tert−ブチル−1,1,3,3−テトラメチルグアニジン、2,8,9−トリメチル−2,5,8,9−テトラアザ−1−ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカン、またはホスファゼン塩基であることを特徴とする方法。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物のインビトロでの使用であって、前記化合物を、配列同一性を有するオリゴヌクレオチドと接触させてハイブリダイズさせることを特徴とする使用。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の診断剤としてのインビトロでの使用。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物であって、医療処置の方法において使用するための化合物。
- 疾患の処置において使用するための医薬品または医薬組成物の製造における請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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