JP6609663B2 - 複製可能レトロウイルスベクターの産生細胞 - Google Patents
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Description
本出願は、35 U.S.C.§119の下に、2009年6月17日出願の仮出願第61/218,063号の優先権を主張する。該仮出願の開示内容は参照によりここに組み入れられる。
本開示は、組み換え複製可能レトロウイルスベクターの製造方法、そのようなベクターの生産に有用なセルライン、およびセルラインの作製および使用方法に関する。
レトロウイルスの生活環は、ウイルスの遺伝物質が宿主細胞のゲノムに挿入される段階を必要とする。このステップは必須である。その理由は、挿入されたウイルス核酸であるプロウイルスは宿主細胞機構によって複製されるからである。
本開示は、遺伝子治療のための組み換え複製可能レトロウイルスベクターの生産に有用なセルラインおよびウイルス粒子産生細胞を提供する。
本明細書および特許請求の範囲中で使用される、単数形「a」、「and」、および「the」は、文脈によって明らかに他の様式が要求されない限り、複数の指示対象を含む。ゆえに、例えば、「a cell」への言及には、複数の該細胞が含まれ、「the vector」への言及には、1種以上のベクターへの言及が含まれる、などである。
・MIT/ICBP siRNA Database http:(//)web.mit.edu/sirna/ - "MIT [マサチューセッツ工科大学]/ICBP [統合癌生物学プログラム(Integrative Cancer Biology Program)] siRNAデータベースは、これらの実験的に確認された試薬のカタログを作成し、かつMITコミュニティの内部および外部で他の研究者に該情報を利用可能にする大学全体の取り組みである。(マサチューセッツ工科大学)。
組織 プロモーター
膵臓 インスリン エラスチン アミラーゼ
pdr-1 pdx-1グルコキナーゼ
肝臓 アルブミン PEPCK HBVエンハンサー
αフェトプロテイン アポリポプロテインC α-1
アンチトリプシン ビテロゲニン、NF-AB
トランスチレチン
骨格筋 ミオシンH鎖 筋クレアチンキナーゼ
ジストロフィン カルパインp94 骨格
アルファ-アクチン 速筋型トロポニン1
皮膚 ケラチンK6 ケラチンK1
肺 CFTR ヒトサイトケラチン18 (K18)
肺サーファクタントタンパク質A、B
およびC CC-10 P1
平滑筋 sm22 αSM-アルファ-アクチン
内皮 エンドセリン-1 E-セレクチン フォン
ウィルブランド因子TIE (Korhonen et
al., 1995) KDR/flk-1 メラノサイト
チロシナーゼ
脂肪組織 リポタンパク質リパーゼ(Zechner et al., 1988)
アジプシン(Spiegelman et al., 1989) アセチル-
CoAカルボキシラーゼ(Pape and Kim, 1989)
グリセロリン酸デヒドロゲナーゼ(Dani et
al., 1989) 脂肪細胞P2 (Hunt et al.,
1986)
血液 β-グロビン
神経膠腫 GFAP、ネスチン、Msi 1 (J. Huang et al. Acta
Biochim Biophys Sin 2010, 42: 274-280)。
伝子に、類似のストラテジーを用いることができる。
該envコードドメインは両種指向性envドメインを含む。一実施形態では、該envドメインはヌクレオチド番号約6359〜ヌクレオチド約8323の配列または、それに対して少なくとも95%、98%、99%または99.8% (最も近い10thに端数を丸めている)の同一性を有する配列を含む。該ポリヌクレオチドのIRESドメインは、任意の数の内部リボソーム進入部位から取得することができる。一実施形態では、IRESは脳心筋炎ウイルス由来である。一実施形態では、該IRESドメインは、ドメインがリボソームの進入を可能にする限り、ヌクレオチド番号約8327〜ヌクレオチド約8876の配列または、それに対して少なくとも95%、98%、または99% (最も近い10thに端数を丸めている)の同一性を有する配列を含む。該異種ドメインは本開示のシトシンデアミナーゼを含んでよい。一実施形態では、該CDポリヌクレオチドはヒトコドン最適化配列を含む。さらに別の実施形態では、該CDポリヌクレオチドは、シトシンデアミナーゼを有する突然変異体ポリペプチドをコードし、ここで該突然変異は、広い温度範囲にわたって持続した動態活性を可能にする、融解温度(Tm)を10℃高める熱安定化の増加およびタンパク質の蓄積レベルの増加を付与する。一実施形態では、該シトシンデアミナーゼは、配列番号19または22のヌクレオチド番号約8877〜約9353に記載の配列を含む。ポリプリンリッチドメインが該異種ドメインに続いてもよい。3' LTRは、任意の数のレトロウイルス、典型的にガンマレトロウイルスおよび好ましくは哺乳類ガンマレトロウイルス由来であってよい。一実施形態では、該3' LTRはU3-R-U5ドメインを含む。さらに別の実施形態では、該LTRは、配列番号19または22のヌクレオチド約9405〜約9998に記載の配列または、それに対して少なくとも95%、98%または99.5% (最も近い10thに端数を丸めている)同一の配列を含む。
本発明の様々な態様を以下に示す。
1.複製可能レトロウイルス粒子の製造のためのレトロウイルス産生セルラインであって、線維肉腫、骨肉腫または胸腺腫セルラインを含み、gag遺伝子、pol遺伝子、env遺伝子、異種ポリヌクレオチド、および組み換えレトロウイルスゲノムの組み立てのためのレトロウイルスプサイ(Ψ)因子を含む組み換えレトロウイルスゲノムを安定に発現するセルライン。
2.複製可能レトロウイルス粒子を安定に発現する、上記1のレトロウイルス産生セルライン。
3.半減期が2〜8℃で7日より長い、上記2のレトロウイルス産生セルライン。
4.生産されるベクターが3か月以上ほぼ100%安定であり、かつ同複製可能レトロウイルスで一過性トランスフェクトされたセルラインから生産される同ベクターが、初期力価と比較して、同保存条件下で2〜8週で少なくとも5倍の活性を失う、上記2のレトロウイルス産生セルライン。
5.複製可能レトロウイルスが以下のもの:
レトロウイルスGAGタンパク質;
レトロウイルスPOLタンパク質;
レトロウイルスエンベロープ;
レトロウイルスポリヌクレオチド配列の3'末端の長末端反復(LTR)配列、レトロウイルスポリヌクレオチドの5'末端のプロモーター配列であって該プロモーターが哺乳類細胞での発現に好適であるプロモーター配列、gag核酸ドメイン、pol核酸ドメインおよびenv核酸ドメインを含むレトロウイルスポリヌクレオチド、;
異種ポリヌクレオチドに作動可能に連結されている内部リボソーム進入部位(IRES)または調節核酸ドメインを含むカセット、ここで該カセットは、3' LTRの5'側でかつ、レトロウイルスエンベロープをコードするenv核酸ドメインの3'側に位置する; および
標的細胞での逆転写、パッケージングおよび組み込みに必要なシス作用配列
を含み、ここでRCRは6回の継代後にpACEベクターと比較して高い複製能を維持する、上記1のレトロウイルス産生セルライン。
6.レトロウイルスポリヌクレオチド配列が、マウス白血病ウイルス(MLV)、モロニーマウス白血病ウイルス(MoMLV)、またはテナガザル白血病ウイルス(GALV)、マウス乳癌ウイルス(MuMTV)、ラウス肉腫ウイルス(RSV)、テナガザル白血病ウイルス(GALV)、ヒヒ内在性ウイルス(BEV)、およびネコウイルスRD114由来である、上記5のレトロウイルス産生セルライン。
7.MLVが両種指向性MLVである、上記5または6のレトロウイルス産生セルライン。
8.レトロウイルスがガンマレトロウイルスである、上記1のレトロウイルス産生セルライン。
9.プロモーター配列が増殖調節遺伝子に関連する、上記5のレトロウイルス産生セルライン。
10.プロモーター配列が組織特異的プロモーター配列を含む、上記5のレトロウイルス産生セルライン。
11.組織特異的プロモーター配列が少なくとも1つのアンドロゲン応答要素(ARE)を含む、上記10のレトロウイルス産生セルライン。
12.アンドロゲン応答要素がプロバシンプロモーター由来である、上記11のレトロウイルス産生セルライン。
13.組織特異的プロモーター配列がプロバシンプロモーターを含む、上記10のレトロウイルス産生セルライン。
14.プロモーターが、配列番号19、20または22のヌクレオチド1〜ヌクレオチド約582に記載の配列を有するCMVプロモーターを含み、かつ1以上の核酸塩基の改変を含んでよく、かつ転写を導き開始させることが可能である、上記5のレトロウイルス産生セルライン。
15.プロモーターが、配列番号19、20または22のヌクレオチド1〜ヌクレオチド約582に記載の配列を含む、上記5のレトロウイルス産生セルライン。
16.プロモーターがCMV-R-U5ドメインポリヌクレオチドを含む、上記5のレトロウイルス産生セルライン。
17.CMV-R-U5ドメインが、MLV R-U5領域に連結されたヒトサイトメガロウイルス由来の前初期プロモーターを含む、上記16のレトロウイルス産生セルライン。
18.CMV-R-U5ドメインポリヌクレオチドが、配列番号19、20または22のヌクレオチド約1〜ヌクレオチド約1202に記載の配列または、配列番号19、20または22に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を含み、ここで該ポリヌクレオチドはそれに作動可能に連結された核酸分子の転写を促進する、上記17のレトロウイルス産生セルライン。
19.前記ポリヌクレオチドのgagがガンマレトロウイルス由来である、上記5のレトロウイルス産生セルライン。
20.gag核酸ドメインが、配列番号19または22のヌクレオチド番号約1203〜ヌクレオチド約2819の配列またはそれに対して少なくとも95%、98%、99%または99.8%の同一性を有する配列を含む、上記19のレトロウイルス産生セルライン。
21.前記ポリヌクレオチドのpolドメインがガンマレトロウイルス由来である、上記5のレトロウイルス産生セルライン。
22.polドメインが、配列番号19または22のヌクレオチド番号約2820〜ヌクレオチド約6358の配列またはそれに対して少なくとも95%、98%、99%または99.9%の同一性を有する配列を含む、上記21のレトロウイルス産生セルライン。
23.envドメインが、配列番号19または22のヌクレオチド番号約6359〜ヌクレオチド約8323の配列またはそれに対して少なくとも95%、98%、99%または99.8%の同一性を有する配列を含む、上記5のレトロウイルス産生セルライン。
24.IRESが脳心筋炎ウイルス由来である、上記5のレトロウイルス産生セルライン。
25.IRESが、配列番号19または22のヌクレオチド番号約8327〜ヌクレオチド約8876の配列またはそれに対して少なくとも95%、98%、または99%の同一性を有する配列を含む、上記24のレトロウイルス産生セルライン。
26.前記異種核酸が、配列番号3、5、11、13、15または17に記載の配列を有するポリヌクレオチドを含む、上記5のレトロウイルス産生セルライン。
27.前記異種核酸が、配列番号4に記載の配列を含むポリペプチドをコードする、上記5のレトロウイルス産生セルライン。
28.前記異種核酸がヒトコドン最適化されていて、かつ配列番号4に記載のポリペプチドをコードする、上記5のレトロウイルス産生セルライン。
29.前記異種核酸が、配列番号19または22のヌクレオチド番号約8877〜約9353に記載の配列を含む、上記5のレトロウイルス産生セルライン。
30.3' LTRがガンマレトロウイルス由来である、上記29のレトロウイルス産生セルライン。
31.3' LTRがU3-R-U5ドメインを含む、上記30のレトロウイルス産生セルライン。
32.3' LTRが、配列番号19または22のヌクレオチド約9405〜約9998に記載の配列またはそれに対して少なくとも95%、98%または99.5%同一の配列を含む、上記31のレトロウイルス産生セルライン。
33.レトロウイルスポリヌクレオチドが、配列番号19、20または22に記載の配列を含む、上記5のレトロウイルス産生セルライン。
34.前記異種核酸配列が生物学的応答調節因子をコードする、上記5のレトロウイルス産生セルライン。
35.生物学的応答調節因子が免疫増強性サイトカインを含む、上記34のレトロウイルス産生セルライン。
36.免疫増強性サイトカインが、インターロイキン1〜15、インターフェロン、腫瘍壊死因子(TNF)、および顆粒球-マクロファージ-コロニー刺激因子(GM-CSF)からなる群から選択される、上記35のレトロウイルス産生セルライン。
37.免疫増強性サイトカインがインターフェロンである、上記35のレトロウイルス産生セルライン。
38.インターフェロンがガンマインターフェロンである、上記37のレトロウイルス産生セルライン。
39.前記異種核酸が、無毒のプロドラッグを有毒な薬物に変換するポリペプチドをコードする、上記5のレトロウイルス産生セルライン。
40.無毒のプロドラッグを有毒な薬物に変換するポリペプチドが、チミジンキナーゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ(PNP)、またはシトシンデアミナーゼである、上記39のレトロウイルス産生セルライン。
41.前記異種核酸配列がターゲティング部分をコードする、上記5のレトロウイルス産生セルライン。
42.ターゲティング部分が癌抗原を含む、上記41のレトロウイルス産生セルライン。
43.前記異種核酸配列が結合ドメインをコードする、上記5のレトロウイルス産生セルライン。
44.結合ドメインが、受容体ドメイン、抗体、または抗体フラグメントを含む、上記43のレトロウイルス産生セルライン。
45.前記異種核酸配列が阻害性ポリヌクレオチドを含む、上記5のレトロウイルス産生セルライン。
46.阻害性ポリヌクレオチドがRNAiまたはsiRNA配列を含み、かつここで前記調節核酸ドメインがプロモーターである、上記45のレトロウイルス産生セルライン。
47.前記産生セルラインが、HT1080、D17、Cf2または293セルライン由来である、上記1〜45のいずれかのレトロウイルス産生セルラインによって生産されたレトロウイルス。
48.上記1〜47のいずれかのレトロウイルス産生セルラインによって生産されたレトロウイルス。
49.上記1〜47のいずれかのレトロウイルス産生セルラインから取得されたウイルス粒子を含む無細胞調製物。
50.アスコルバートを含む、上記46の無細胞調製物。
51.上記1のベクター産生セルラインの製造方法であって、以下のステップ:
5'から3'に向かって以下のもの:
ヒトサイトメガロウイルス由来の前初期プロモーターとMLV R-U5領域のCMV-R-U5融合物;
逆転写酵素のプライマー結合部位であるPBS;
5'スプライス部位;
Ψパッケージングシグナル;
MLV群特異抗原のgagコード配列;
MLVポリメラーゼポリタンパク質のpolコード配列;
3'スプライス部位;
MLV 4070A系統のエンベロープタンパク質の4070A envコード配列;
脳心筋炎ウイルス由来の内部リボソーム進入部位(IRES)または核酸調節ドメイン;
改変シトシンデアミナーゼコード配列;
ポリプリントラクト; および
U3-R-U5 MLV長末端反復配列
を含むレトロウイルスベクターをコードするプラスミドで293セルラインを形質転換するステップ;
293細胞を培養してウイルス粒子を生産するステップ;
ウイルス粒子を単離するステップ;
ウイルス粒子をHT1080セルラインに感染させ、それによりウイルス粒子産生セルラインを製造するステップ
を含む、方法。
52.上記51の方法によって製造されたセルライン。
53.遺伝子治療用の組成物の製造方法であって、上記51のセルラインを培養してウイルス粒子を生産するステップおよびウイルス粒子を実質的に精製するステップを含む方法。
54.上記51のセルラインを含む細胞バンク。
55.懸濁状態で増殖させた、上記1のレトロウイルス産生セルライン。
56.無血清培地中で増殖させた、上記1または55のレトロウイルス産生セルライン。
57.上記51の産生セルラインの培養物から単離されたレトロウイルス粒子を含む医薬組成物。
American Type Culture Collection (P.O. Box 1549, Manassas, VA)から直接入手したHT1080ヒト線維肉腫セルライン(ATCC, カタログ番号CCL-121)由来のHT1080+T5.0002産生系統からAC3-yCD2 (「V」ウイルス粒子)を製造した。
トランスフェクションによって293T細胞中で一過性生産されたAC3-yCD2ウイルスでナイーブHT1080細胞に形質導入することによってベクター産生セルライン「HT1080+T5.0002」を生産した(図1を参照のこと)。AC3-yCD2 (ウイルス粒子)の生産に使用された一過性トランスフェクションは、GLPが配列決定した「正規プラスミドストック」(GLP sequenced "qualified plasmid stock")を使用して実施した。より具体的には、一過性生産されたAC3-yCD2ベクターをトランスフェクションの48時間後に回収し、0.45 umフィルターに通してろ過し、0.8 mLのろ過上清を使用して、培地15 mLを含むHT1080細胞の75%集密培養物に形質導入した。この感染量を、細胞あたり約0.1形質導入単位(TU)の概算形質導入量に変換した。9日間かけて形質導入が培養物全体に拡がるようにし、2〜4日毎に細胞を再培地供給または継代した後、凍結して、それぞれ約5 x106細胞/バイアルを含む12バイアルからなる初期プレバンクストックにした。凍結媒体は、10% DMSO、USP (Cryoserv, Bioniche Pharma USA, LLC, Lake Forest, IL)および90% ガンマ線照射ウシ胎児血清(Hyclone Laboratories. Inc, Logan Utah)を含んだ。-80℃のフリーザーで細胞を凍結し、翌日、気相条件下で液体窒素フリーザーに移した。ベクターを生産するためのHT1080+T5.0002細胞の培養に使用された培地は、限定DMEM培地、GlutaMax (L-グルタミン代替物)、非必須アミノ酸(NEAA)、および規定ウシ胎児血清(FBS)を含む。
使い捨て多層細胞培養容器(Cell Stack, Corning)でHT1080+T5.0002細胞を培養する。それぞれ約1.2 Lの馴化培地を含む複数のセルスタック(Cell Stack)を使用する手動流加培養法(manual fed batch process)を使用して2〜4回の回収サイクルにわたって10〜24時間毎に回収されたHT1080+T5.0002細胞の集密培養物から馴化培地を回収することによって粗Toca 511レトロウイルスベクターの生産を実施する。粗TOCA 511レトロウイルスベクターを10〜20Lプロセスバッグ中に直接回収し、約40Lの材料が回収されるまで2〜8℃で保存する。粗プール回収物をまとめ、そのサンプルをPTCマイクロプラズマ(PTC mycloplasma)、in vitroウイルス検査、生物汚染度、インフォメーショナルPCR力価測定およびリテンション(informational PCR titering and retentions)に使用する。
WO 2010/036986に以前に記載されるように前記複製性レトロウイルスベクターを構築した。いくつかのこれらのベクターの性質を記載する表1を以下に挙げる。
機能的ベクター濃度、すなわち力価を、定量的PCRに基づく(qPCR)方法を使用して測定する。この方法では、形質導入可能な宿主セルライン(例えばPC-3ヒト前立腺癌細胞、ATCC Cat# CRL-1435)に標準量のベクターを感染させ、形質導入後に該宿主細胞内に存在するプロウイルスの生成量を測定することによってベクターの力価を測定する。標準培養条件(37℃、5% CO2)下で24時間、細胞とベクターをインキュベートして完全に感染させた後、抗レトロウイルスAZTを加えてベクター複製を停止させる。次いで、培養皿から細胞を回収し、Invitrogen Purelink gDNA精製キットを使用してゲノムDNA (gDNA)を精製し、RNアーゼ-/DNアーゼ-フリーの滅菌水で精製カラムから溶出させる。分光光度計でA260/A280吸光度比を測定して、サンプルの濃度および相対純度を決定する。追加のRNアーゼ-/DNアーゼ-フリーの水でgDNA濃度を任意の所定のgDNA調製物セットの最低濃度に標準化して、qPCRの入力DNAがすべての分析サンプルで一定であるようにする。臭化エチジウム染色された0.8%アガロースゲルでの各サンプルのアリコートの電気泳動によってゲノムDNA純度をさらに評価する。サンプルが1.8〜2.0のA260/A280吸光度範囲を通過し、かつ単一バンドのgDNAを示せば、該サンプルはベクターのプロウイルスコピー数についてのqPCR分析の準備が整っている。プロウイルス(逆転写されたベクターDNAおよび宿主gDNAに組み込まれているベクターDNA)のLTR領域を呼び出す(interrogate)プライマーを使用してqPCRを実施し、既知の数の細胞に形質導入するために既知の量のベクターが使用された場合に生じた形質導入イベントの総数を評価する。107コピーから10コピーへと連続希釈されかつサンプルと同一のqPCR条件下で測定された既知のコピー数の標的保持プラスミドを利用する標準曲線から反応あたりの形質導入イベントの数を算出する。各qPCR反応に使用されたゲノム等価物の数(あらかじめ測定された濃度から)および反応あたりに生じた形質導入イベントの数を知って、形質導入の時点で存在した細胞の総数に基づいて生じた形質導入イベントの総数を決定する。この値は、初期形質導入中の細胞を
含む培地中への希釈後のベクターの力価である。補正後の力価の値を算出するために、培養物の量と力価測定の量を力価測定の量で除算した値をすべて乗算する(multiplying through by the volume of culture and the volume of titer divided by the volume of titer)ことによって希釈を補正する。複製培養物でこれらの実験を実施し、各条件に関して3回の測定を使用するqPCRによって分析して、平均力価を、その関連する標準偏差および変動係数とともに決定する。
本アッセイは、形質導入の4日後の細胞サンプルのシトシンデアミナーゼ活性を評価し、ベクターの複製能力および対応するシトシンデアミナーゼ活性をともに測定する。U-87細胞を96ウェルプレートで培養し、ウイルスの希釈系列(ハーフログ間隔で12希釈まで)で形質導入した。5-フルオロシトシンを細胞に1時間加え、10%トリクロロ酢酸を加えて反応を停止させ、生産された5-フルオロウラシルを測定することによって、得られたろ過混合物のシトシンデアミナーゼ活性をHPLCによって分析した。フォトアレイ検出器(photoarray detector)およびオートインジェクターと連続して連結されたShimadzu LC20ATユニットでHPLCアッセイを実施した。このHPLC法では、95%バッファーA: リン酸でpHが2.1に調節されている、0.1%過塩素酸テトラ-n-ブチルアンモニウムを含む50mMリン酸アンモニウムおよび5%溶媒B: 100%メタノールで1 mL/分で均一濃度で稼動されるHypersil BDS C18カラムを使用した。稼働時間は6分であった。フォトダイオード検出器アレイは、5-フルオロウラシルの264 nmの吸光度を表示するために選択されたクロマトグラムを用いて190〜350nmをスキャンする。ブラウザ機能を使用してバルクレポートでデータを転送し、5-フルオロウラシル保持時間および264 nmでの面積および5-フルオロシトシン保持時間および285 nmでの面積を報告する。次いで入力希釈に対してピーク面積をプロットして4パラメータのカーブフィッティングを作製し、試験サンプルのEC50値を社内の参照ベクターと比較する(これらのプロットの例に関する図10および図11を参照のこと)。
本開示のベクターを、293T細胞での一過性トランスフェクションによって、または産生細胞プールから、またはクローニングされた産生セルラインから製造した。培地は血清を含むかまたは血清を含まなくてよく、付着細胞としてまたは懸濁状態で、通常は潅流様式で細胞を培養することができる。培地を回収し、安定な産生セルラインから作製する場合、摂氏2〜8度で2週間まで保存した。安定なセルライン由来のベクターは2〜8℃で7日より長い半減期を有したが、一過性トランスフェクションから作製された材料はそうではない。次いでこのバルク回収物を0.45ミクロンフィルターカートリッジに通してろ過し、ベンゾナーゼ(L.Shastry et al Hum Gene Ther 15:221 2004)およびさらなるクロマトグラフィーカラムステップで処理した。(例えばUS5792643; T. Rodriguez et al. J Gene Med 9:233 2007; P.Sheridan et al Mol.Ther. 2:262-275 2000を参照のこと)。ベクター調製物をアニオン交換カラムに積載し、ベクターをNaCl勾配で溶出させた。PCRアッセイ(実施例4)を使用し、次いでA260によって、ベクターを含むフラクションを最初に特定し、陽性フラクションを回収してプールした。次いで調製物をサイズ排除カラム(SEC)に積載し、塩および他の残留混入物を除去した。SECを製剤バッファーで溶出させ、SECカラム上のベクターフラクションを空隙容量から回収し、バルク材料として力価を試験した。次いで0.2ミクロンフィルターに通してそれをろ過し、0.8〜3mlをバイアルに等分した。標準検査、例えば滅菌性、マイコプラズマおよび内毒素、加えて生成物特有の効力(実施例5、図10および11)、強度(実施例4)、および同一性検査に基づいて臨床材料を公開する。標的細胞の組み込みウイルスベクターDNAのPCR定量によって形質導入単位(TU)として力価を測定する(実施例4)。最終産物は、等張Tris緩衝スクロース溶液中で滅菌注射液として製剤化されて109 TU/mlまでの力価を有することを目標にする。
希釈物の播種。プレートおよびウェルの位置に基づいてクローンを特定するために、あらかじめ温めた培地および複数の96ウェル細胞培養プレートを標識し、HT1080の単細胞懸濁液を含むあらかじめ温めた培地をウェルに充填した。トリプシン処理および600マイクロLあたり1細胞からなる単細胞懸濁液の作製によって継代早期の100%感染HT1080細胞を回収した。96ウェルプレートの各ウェルに200マイクロLを送達して、ウェルあたり約0.3細胞を播種した。この手順の実施では、大多数のウェルはウェルあたり0、1または2細胞を収容した。細胞を約4時間付着させておき、各ウェルを調査して、ウェルあたり2細胞以上を収容したウェルまたは空のウェルを排除した。
MLV複製可能レトロウイルスベクターを発現するD-17 (イヌ骨肉腫; ATCC # CCL-183)およびCf2-Th (イヌ胸腺; ATCC # CRL-1430)セルラインベクター産生プールおよび希釈クローンを製造するために、HT-1080細胞に関して上で記載される方法と正確に同じ方法を使用してD-17およびCf2-Thセルラインを作製した。結果を以下の表2に示す。
緑色蛍光タンパク質(GFP)の遺伝子をコードする複製可能レトロウイルスベクター、T5.0006(V)を用いて評価を実施し、イヌ由来腫瘍セルラインで感染および増殖するベクターの能力を評価した。本研究のために、Dr. Peter Dickinsonの研究室(University of California, Davis; Vet Med Surgery and Radiological Sciences)から3つのイヌグリア芽細胞腫セルライン、J3T-bg、SDT-3GおよびG06-Aを受け取った。すべての3つのこれらのセルラインは元々、自然発症の神経膠腫外植片由来であり、元の単離体の8〜14継代以内であった。ウイルス感染力を検査するために、0.1 mLの0.45ミクロンフィルターに通したT5.0006(V)ウイルス上清を、6ウェル培養プレート中で各腫瘍タイプの4.4 x105細胞を含む3通りの2 mL培養物に入れた。SDT-3Gは例外であり、1.9 x104細胞であった。3通りのプレートを作製し、各時点につき1プレートとした。感染力を追跡するために、3通りの感染、および未感染対照ウェルを含む1プレートを1、3および6日目に回収し、GFP蛍光の存在に関するFACs分析を実施して、感染後のそれぞれの日の感染細胞のパーセンテージを測定した。接種用T5.0006ウイルス上清は、上記のように作製されたCf2-Th安定産生細胞の内部感染培養物由来であり、生産されたウイルスの力価に関してそれを特徴付けた。
HT-1080複製可能ベクター産生セルラインの好適な希釈クローンのスクリーニングおよび同定後に無血清適合化プロセスを実施した。非クローンベクター産生HT1080セルラインを用いて無血清適合化プロセスを実施することもできる。10 mLの5%血清含有馴化培地および10 mLの選択無血清培地を含み、その結果、血清濃度が2.5%に減少した125 mLシェーカーフラスコに約2x107細胞を播種することによって適合化プロセスを開始した。この場合、無血清培地はInvitrogen Corp, Carlsbad, CAによって販売されるFreeStyle 293 Expression Mediaであった。培養物を、組織培養インキュベーター中の振とうプラットフォームに置き、温度およびCO2ガスをともにコントロールした。振とうプラットフォームを好ましい80 RPMにセットした。インキュベーターを好ましい37℃および好ましい5% CO2条件にセットする。3〜7日毎に、懸濁状態の細胞を回収することによって培養物を再培地供給し、10 mLの同初期馴化培地および10 mLの新鮮な無血清培地を含む新規シェーカーフラスコ中に再播種し、約2.5%の血清レベルを維持した。各再培地供給イベント時に培養物を調査し、細胞増殖をチェックするために必要に応じて生存細胞カウントを実施した。細胞倍加またはグルコース消費に基づいて細胞が増殖の証拠を示したら、馴化培地および新鮮な無血清培地の容量を調節することによって血清濃度1.67%を目標にした。培養物を再び調査し、3〜7日毎に再培地供給した。細胞が増殖の証拠を示したら、馴化培地および新鮮な無血清培地の容量を再調節することによって血清濃度1.25%を目標にした。このプロセスを継続し、細胞が100%無血清条件になるまで、その後の血清条件1.0%、0.9%、0.83%の血清条件を目標にした。この適合化プロセス中、1,000 mL振とうフラスコ中で約200 mL容量に細胞培養物を増殖させ、約0.5〜1.0 x106細胞/mLの最小生存培養物を目標にした。細胞が100%無血清条件に達したら、無血清条件下で細胞を連続的に継代し、撹拌することなく短時間で重い凝集細胞を沈ませることによって単一の懸濁細胞を単離した。培養物が一貫して単細胞懸濁液の約95%集団で構成されるようになったら、標準の哺乳類細胞凍結条件を使用して10% DMSOおよび90%無血清培地からなる凍結保存媒体中で培養物を凍結することができる。
一過性トランスフェクションによるベクター生産。シトシンデアミナーゼの遺伝子または緑色蛍光タンパク質の遺伝子をコードする複製可能MLVウイルスを含む粗上清を2つの一過性トランスフェクション法によって生産した。第1の方法では、Yang 1999によって最初に報告された高力価ベクターを生産するために一般に使用されている293T細胞を使用して、Graham and van der Ebによって報告された標準リン酸カルシウムトランスフェクション手順を使用した。第2のトランスフェクション法では、Promega (Madison, WI)によって販売される市販の専売のトランスフェクト試薬(Fugene)を使用した。トランスフェクションの48時間後、0.2または0.45ミクロンフィルターを使用してウイルス上清をろ過し、一定分量を凍結し、-65℃以下の温度で保存した。凍結された清澄化上清の力価を定量的qPCR法によって測定し、感染力価の初濃度を確立した。その後、種々の日付で力価を検査すると、ウイルス調製物が安定ではなく、同定量的qPCR法によって検査した場合にほんの14日で少なくとも1対数の力価を失ったことが明らかになった(表4を参照のこと)。
無血清懸濁クローンの1つからおよびHT1080+T5.0002セルラインからベクターを作製し、実施例6に記載のように精製および処理した。
本研究の目的は、免疫応答性BALB/cマウスのマウスS91皮下(subQ)腫瘍での新規のMLVに基づくレトロウイルスベクターの伝播を評価することによってS91/BALB/cモデルにおいてToca 511 (yCD2をコードする)およびToca 621 (マウスガンマインターフェロンをコードする)の有効性を評価することであった。(1) HT108+T5.0002 (Toca 511) (それは、最適化されたシトシンデアミナーゼ遺伝子を保持する複製可能レトロウイルスベクターの調製物である); (2) インターフェロンガンマ遺伝子を保持する複製可能レトロウイルスベクターであるToca 621の安定な産生系統であるHT1080+mIFN; および(3) HT1080+T5.0006 (GFPベクター) mからベクターを作製し、それぞれ腫瘍内注射(IT)によって送達した。
ヌードマウスの腫瘍の皮下モデルで、種々の時点でGFP発現細胞のパーセンテージを測定することによる、確立したU-87異種移植片へのベクター3e5/100μLの単回投与に基づくウイルス伝播の割合を決定するための試験を行った。
Claims (6)
- レトロウイルス産生HT1080セルラインによって産生される複製可能レトロウイルスであって、前記HT1080セルラインが無血清培地中で懸濁状態で増殖及び連続的に継代されることに適合化されており、前記HT1080セルラインがそのゲノム中に、5'から3'に向かって以下のもの:R-U5領域;逆転写酵素のプライマー結合部位であるPBS;5'スプライス部位;Ψパッケージングシグナル;MLV群特異抗原のgagコード配列;MLVポリメラーゼポリタンパク質のpolコード配列;3'スプライス部位;MLV 4070A系統のエンベロープタンパク質の4070A envコード配列;脳心筋炎ウイルス由来の内部リボソーム進入部位(IRES)または核酸調節ドメイン;異種コード配列;ポリプリントラクト; およびU3-R-U5 MLV長末端反復配列を含むポリヌクレオチドを含む、複製可能レトロウイルス。
- 複製可能レトロウイルス粒子が安定に発現される、請求項1に記載の複製可能レトロウイルス。
- 複製可能レトロウイルスが以下のもの:
レトロウイルスGAGタンパク質;
レトロウイルスPOLタンパク質;
レトロウイルスエンベロープ;
レトロウイルスポリヌクレオチド配列の3'末端の長末端反復(LTR)配列、gag核酸ドメイン、pol核酸ドメインおよびenv核酸ドメインを含む2つのRNAレトロウイルスポリヌクレオチド;
異種ポリヌクレオチドに作動可能に連結されている内部リボソーム進入部位(IRES)または核酸調節ドメインを含むカセット、ここで該カセットは、3' LTRの5'側でかつ、レトロウイルスエンベロープをコードするenv核酸ドメインの3'側に位置する; および
標的細胞での逆転写、パッケージングおよび組み込みに必要なシス作用配列
を含む、請求項1の複製可能レトロウイルス。 - レトロウイルスポリヌクレオチド配列が、マウス白血病ウイルス(MLV)、モロニーマウス白血病ウイルス(MoMLV)、またはテナガザル白血病ウイルス(GALV)、マウス乳癌ウイルス(MuMTV)、ラウス肉腫ウイルス(RSV)、テナガザル白血病ウイルス(GALV)、ヒヒ内在性ウイルス(BEV)、またはネコウイルスRD114由来である、請求項1の複製可能レトロウイルス。
- MLVが両種指向性MLVである、請求項4の複製可能レトロウイルス。
- レトロウイルスがガンマレトロウイルスである、請求項1の複製可能レトロウイルス。
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