JP6596449B2 - 精製された治療用ナノ粒子およびその調製方法 - Google Patents
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Description
発明の概要
本開示は、精製された治療用ナノ粒子、そのようなナノ粒子を含有している組成物、そのようなナノ粒子または組成物の調製方法、およびそのようなナノ粒子または組成物の使用方法を提供する。
1つの態様では、本開示は、活性成分とヒト血清アルブミンを含有している精製された治療用ナノ粒子を提供する。ここでは、治療用ナノ粒子における活性成分に対するヒト血清アルブミン(HSA)の重量比は、0.01:1、0.02:1、0.04:1、0.05:1、0.06:1、0.07:1、0.08:1、0.09:1、0.10:1、0.11:1、0.12:1、0.13:1、0.14:1、0.15:1、0.16:1、0.17:1、0.18:1、0.19:1、0.2:1、0.21:1、0.22:1、0.23:1、0.24:1、0.25:1、0.26:1、0.27:1、0.28:1、0.29:1、0.3:1、0.31:1、0.32:1、0.33:1、0.34:1、0.35:1、0.36:1、0.37:1、0.38:1、0.39:1、0.4:1、0.41:1、0.42:1、0.43:1、0.44:1、0.45:1、0.46:1、0.47:1、0.48:1、0.49:1、0.5:1、0.51:1、0.52:1、0.53:1、0.54:1、0.55:1、0.56:1、0.57:1、0.58:1、0.59:1、0.6:1、0.65:1、0.70:1、0.75:1、0.8:1、0.85:1、0.9:1、0.95:1、1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、または上記の任意の2つの比の間の範囲より選択され、ここでは、治療用ナノ粒子は、ナノ粒子中に取り込まれていない遊離のHSAを実質的には含まない。
特定の実施形態では、活性成分に対するヒト血清アルブミンの重量比は、0.03:1、0.04:1、0.05:1、0.06:1、0.07:1、0.08:1、0.09:1、0.10:1、0.11:1、0.12:1、0.13:1、0.14:1、0.15:1、0.16:1、0.17:1、0.18:1、0.19:1、0.2:1、0.21:1、0.22:1、0.23:1、0.24:1、0.25:1、0.26:1、0.27:1、0.28:1、0.29:1、0.3:1、0.31:1、0.32:1、0.33:1、0.34:1、0.35:1、0.36:1、0.37:1、0.38:1、0.39:1、0.4:1、0.41:1、0.42:1、0.43:1、0.44:1、0.45:1、0.46:1、0.47:1、0.48:1、0.49:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、または上記の任意の2つの比の間の範囲より選択される。
特定の実施形態では、ナノ粒子は最大で5%(重量で)の遊離のHSAを含有する。
特定の実施形態では、活性成分は、水に不溶であるかまたはわずかに可溶であるが、有機溶媒に可溶であるかまたは溶けやすい性質を有する。
特定の実施形態では、活性成分は、タキサン、マクロライド、カンプトテシン、アントラサイクリン系抗生物質、コルヒチン、チオコルヒチン二量体、アミオダロン(amiodardone)、リオチロニン、シクロスポリン、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ロミデプシン、セムスチン、およびイブプロフェンより選択される。
特定の実施形態では、活性成分はタキサン(例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル)である。
特定の実施形態では、有機溶媒は、低い水溶性と低い沸点を有している純粋な溶媒、または低分子アルコールとのその混合物である。
特定の実施形態では、活性成分は、ヒト血清アルブミンの内部にカプセル化されている。
特定の実施形態では、治療用ナノ粒子の平均粒径は、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、165、170、175、180、185、190、195、200nm、または上記任意の2つの数値の間の範囲より選択される。
別の態様では、本開示は、活性成分とヒト血清アルブミンを含有している精製された治療用ナノ粒子を提供する。ここでは、活性成分は、ヒト血清アルブミンの内部にカプセル化されており、活性成分に対するヒト血清アルブミンの重量比は0.03:1から0.7:1までであり、治療用ナノ粒子の平均粒径は50nmから190nmまでであり、そしてナノ粒子は、ナノ粒子中に取り込まれていない遊離のHSAを実質的には含まない。
別の態様では、本開示は、本明細書中で提供される精製された治療用ナノ粒子を含有している薬学的組成物を提供する。ここでは、上記組成物は、ナノ粒子中に取り込まれていない遊離のHSAを実質的には含まない。
特定の実施形態では、薬学的組成物は液体または凍結乾燥粉末の形態である。
薬学的組成物が凍結乾燥粉末の形態である特定の実施形態では、薬学的組成物は、1種類以上の凍結乾燥賦形剤(例えば、マンニトール、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、デキストラン、またはそれらの混合物を含有する。
特定の実施形態では、薬学的組成物は最大で5%(重量で)の遊離のHSAを含有する。
別の態様では、本開示は、本明細書中で提供される精製された治療用ナノ粒子の調製方法を提供する。この方法は、以下の工程を含む:
1)活性成分を有機溶媒中に溶解させて油相を形成させる工程、およびヒト血清アルブミンを水中に溶解させて水相を形成させる工程;
2)上記油相と水相を使用して水中油型エマルジョンを形成させる工程;
3)上記エマルジョン中の有機溶媒を除去して、治療用ナノ粒子を含有している懸濁液を得る工程;ならびに
4)上記懸濁液からナノ粒子中に取り込まれていない遊離のHSAを除去して、精製された治療用ナノ粒子を得る工程。
特定の実施形態では、有機溶媒はクロロホルムおよびエタノールの1種以上より選択される。
特定の実施形態では、上記方法は、工程3)と工程4)の間に、懸濁液から残留している有機溶媒を除去するために、工程3)の懸濁液を水溶液で透析する工程をさらに含む。
特定の実施形態では、上記水溶液は水である。
特定の実施形態では、上記工程4)における分離は、遠心分離、透析、および排除クロマトグラフィーより選択される方法を使用して行われる。
関連する態様では、本開示は、以下の工程を含む、本明細書中で提供される薬学的組成物の調製方法を提供する:
1)活性成分を有機溶媒中に溶解させて油相を形成させる工程、およびヒト血清アルブミンを水中に溶解させて水相を形成させる工程;
2)上記油相と水相を使用して水中油型エマルジョンを形成させる工程;
3)上記エマルジョン中の有機溶媒を除去して、治療用ナノ粒子を含有している懸濁液を得る工程;
4)ナノ粒子中に取り込まれていない遊離のHSAを除去して、精製された治療用ナノ粒子を得る工程;
5)精製された治療用ナノ粒子を賦形剤を含有している溶液中に再懸濁させる工程;ならびに
6)随意に、精製された治療用ナノ粒子の再懸濁液を凍結乾燥させて、薬学的組成物を得る工程。
特定の実施形態では、上記方法は、工程3)と工程4)の間に、懸濁液から残留している有機溶媒を除去するために、工程3)の懸濁液を水溶液で透析する工程をさらに含む。
特定の実施形態では、上記水溶液は水である。
別の関連する態様では、本開示は、以下の工程を含む、本明細書中で提供される薬学的組成物の調製方法を提供する:
1)活性成分を有機溶媒中に溶解させて油相を形成させる工程、およびヒト血清アルブミンを水中に溶解させて水相を形成させる工程;
2)上記油相と水相を使用して水中油型エマルジョンを形成させる工程;
3)上記エマルジョン中の有機溶媒を除去して、治療用ナノ粒子を含有している懸濁液を得る工程;
4)賦形剤を含有している溶液により有機溶媒の除去後に得られた懸濁液を透析して、ナノ粒子中に取り込まれていない遊離のHSAを除去する工程;ならびに
5)随意に、透析した懸濁液を凍結乾燥させて薬学的組成物を得る工程。
特定の実施形態では、上記方法は、工程3)と工程4)の間に、懸濁液から残留している有機溶媒を除去するために、工程3)の懸濁液を水溶液で透析する工程をさらに含む。
特定の実施形態では、上記水溶液は水である。
別の態様では、本開示は、治療有効量の本明細書中で提供される薬学的組成物をそれが必要な被験体に投与する工程を含む、癌の処置方法を提供する。
別の態様では、本開示は、本明細書中で提供される治療用ナノ粒子を含有している薬学的組成物を提供する。ここでは、上記組成物は、HSAを凍結乾燥賦形剤としてさらに含有する。
ヒト肺癌細胞SPC−A−1および乳癌細胞MCF−7を96ウェルプレートに播種し、一晩培養し、これらをウェルに接着させた。その後、細胞を飢餓状態にするために培地を無血清培地に交換した。実施例6、粒子6、およびアブラキサンを、37℃で24時間かけて、160μg/ml、320μg/ml、および640μg/ml(パクリタキセル濃度)の最終濃度で細胞に添加した。様々な用量の群の細胞阻害率をMTT法を使用して比較し、結果を以下の表と図12および13に示した。さらに、阻害率−薬物濃度曲線も描いた。阻害率−薬物濃度曲線に示したように、粒子6の阻害率は他の2つの群より有意に高く、実施例6とアブラキサンの間には有意な差異はなかった。これは、余分なアルブミンが腫瘍細胞に対するパクリタキセルの阻害作用を低下させることを意味している。
ヒト臍帯静脈内皮細胞EA.hy 926を6ウェルプレートに8×105で播種した。薬物の添加前に、培地を無血清培地に交換した。薬物を5つの群に分けた。A群は粒子6であり、B群は実施例6であり、C群はアブラキサンであり、D群は粒子6+0.5%のHSA単量体であり、E群は粒子6+0.5%のHSA多量体であった。薬物の様々な群を、37℃で2時間かけて、50μg/ml、100μg/ml、および200μg/ml(パクリタキセル濃度)の最終濃度で細胞に添加した。2時間後、細胞をPBSで3回洗浄し、その後、500ulの5%のTritonX−100をそれぞれのウェルに添加して細胞を溶解させた。細胞溶解液中のパクリタキセルの濃度を実施例10に記載した方法により検出し、結果を以下の表と図14に示した。結果は、A群の細胞によるパクリタキセルの取り込みがB群およびC群より高かったこと、およびB群とC群の細胞によるパクリタキセルの取り込みには有意な差異がなかったことを示している。なおさらに、D群はE群より高かった。これは、より高いHSA濃度が血管内皮細胞への薬物の取り込みを妨げたこと、そして単量体と比較して、HSA多量体が細胞による取り込みをより妨げるであろうことを意味する。
実施例60
使用したヒト血清アルブミン、実施例6で得た生成物、および対応しているナノ粒子6におけるアルブミンおよびパクリタキセル(PTX)の含有量と、多量体の割合を、実施例10の方法を使用して決定した。結果を以下の表に列挙する。
poly−HSAの割合がパクリタキセルアルブミンナノ粒子の調製プロセスに間に有意に増大することが結果から明らかとなった。しかし、本開示の調製方法により調製した生成物中では、単位重量中のpoly−HSAの量は、全アルブミン含有量の減少が原因で有意に減少した。
アルブミン溶液中の多量体の量は、100Kのカットオフ分子量を持つ再生セルロース限外濾過膜(PXC100C50,Millipore)を使用した透析により増加した。アルブミン多量体の割合は実施例10の方法を使用して検出し、アルブミンの含有量は、可能性のある多量体に対する様々な応答により生じたHPLC法の偏差を回避するために、Kjeldahl方法により決定した。
多量体の大部分の量を含むアルブミン溶液を透析処理により得ることができることを、結果から見ることができる。
実施例61 モルモットにおけるPoly−HSAの感作性試験
この試験では、HSAと実施例60により得たpoly−HSAを被験薬として選択した。モルモットあたり1mgおよびモルモットあたり0.3mgの投与量を選択した。感作は1日おきに1回の腹腔内注射により、全部で3回の注射を行った。同時に、陽性対照群(0.2%のオボアルブミン)と陰性対照群(0.9%の塩化ナトリウムの注射)もまた確立した。詳細な投薬計画を以下の表に列挙する。
感作のための投与方法:モルモットの背中を杯型にした左手でしっかりと固定して、モルモットを固定した時に腹の皮膚が伸びるようにした。モルモットの腹部を持ち上げ、頭が低くなるようにした。モルモットの腹部を持ち上げ、頭が低くなるようにした。アルコールワイプによる注射部位の消毒後、右手に持った2mlの使い捨ての注射器の針をモルモットの皮膚に穿刺した。針を下腹部の中線に対して1mm左側の部位に挿入した。皮下部分に達したら、針をさらに5mmから10mm先に挿入し、続いて、45°の角度で腹腔に穿刺した。針を固定した後、薬剤溶液をゆっくりと注射した。注射後、乾燥した綿のワイプを、薬剤の流出を防ぐために針を刺した部位に押さえつけた。
アレルギー励起:励起を静注により行い、励起は、2mg/動物および0.6mg/動物の投与量で最後の感作後10日で行った。
励起のための投与方法:注射を、助手が固定したモルモットの則脈中足静脈(lateral metatarsal vein)に行った。動物の体を固定するために、操作者が後膝関節をしっかりと握った。その静脈を圧迫し、肢を伸びた状態にした。注射部位の毛を剃った(または注射部位の皮膚を切開した)。アルコールワイプによる消毒の後、太い則脈中足静脈を見えるようにした。1mlの使い捨ての注射器の針を、右手で心臓の方向に沿って血管に穿刺した。注射後、乾燥した綿のワイプを、出血を防ぐために注射部位に押さえつけた。
各動物の反応と、アレルギー症状が現れたまたは消滅した時間を、励起の直後に30分間観察した。最長観察時間は3時間であった。アレルギー反応の結果を以下の表に列挙する。
結果は、試料が含有しているpoly−HSAが多ければ多いほど、同じレベルの全HSA含有量での感作が強いことを示している。
実施例62
2.5gのパクリタキセル(CAS:33069−62−4,Yunnan Hande Bio−Tech Co.,Ltd)を15mlのクロロホルム/エタノール(11:1、v/v)に溶解させ、500mlのヒト血清アルブミン溶液(4%w/v)(CAS:70024−90−7,Guangdong Shuanglin Biopharmaceutical.Co.,Ltd.)に添加した。この混合物を高剪断力分散機(Fluko FZ−20)を使用して2分間乳状化して、第一次エマルジョンを得た。次に、この第一次エマルジョンを10000〜20000psiの圧力下で高圧式ホモジナイザー(Model M110−EH30K,MFIC Company,USA)を使用してホモジナイズして、ナノエマルジョンを得た。続いて、このナノエマルジョンを回転式蒸発装置(Model R−210,Buchi Company,Switzerland)に移して、水浴中で40mbarおよび40℃での減圧蒸発により溶液中の有機溶媒を除去した。このようにして、129nmの平均直径を持つパクリタキセル−アルブミンナノ粒子を作製した。そして懸濁液は半透明であった。この懸濁液は、0.22μmの滅菌フィルター(Sartorius AG,Germany)を通してスムーズに濾過することができる。濾過後は粒径に有意な変動はなく、そして室温で48時間の保管後に有意な変化は観察されなかった。
精製されたナノ粒子を、それぞれ、実施例11の遠心分離により、実施例15の透析により、および実施例16のクロマトグラフィーカラムでの分離によって単離した。結果は、透析の間に懸濁液が混濁し、沈澱が生じたことを示していた。したがって、この方法では精製されたナノ粒子を得ることができなかった。遠心分離およびクロマトグラフィーカラムでの分離により得た精製されたナノ粒子は混濁しており、60分以内に沈澱した。
実施例63
2.5gのパクリタキセル(CAS:33069−62−4,Yunnan Hande Bio−Tech Co.,Ltd)を15mlのクロロホルム/エタノール(11:1、v/v)に溶解させ、500mlのヒト血清アルブミン溶液(4%w/v)(CAS:70024−90−7,Guangdong Shuanglin Biopharmaceutical.Co.,Ltd.)に添加した。この混合物を高剪断力分散機(Fluko FZ−20)を使用して2分間乳状化して、第一次エマルジョンを得た。次に、この第一次エマルジョンを10000〜20000psiの圧力下で高圧式ホモジナイザー(Model M110−EH30K,MFIC Company,USA)を使用してホモジナイズして、ナノエマルジョンを得た。続いて、このナノエマルジョンを回転式蒸発装置(Model R−210,Buchi Company,Switzerland)に移して、水浴中で40mbarおよび40℃での減圧蒸発により溶液中の有機溶媒を除去した。このようにして、128nmの平均直径を持つパクリタキセル−アルブミンナノ粒子を作製した。そして懸濁液は半透明であった。この懸濁液は、0.22μmの滅菌フィルター(Sartorius AG,Germany)を通してスムーズに濾過することができる。濾過後は粒径に有意な変動はなく、そして室温で48時間の保管後に有意な変化は観察されなかった。
透析を、30Kのカットオフ分子量を持つ再生セルロース限外濾過膜(PXC300C50,Millipore)を使用して精製水に対して、調製した試料と等量で行った。透析率は5倍であった。
精製されたナノ粒子を、それぞれ、実施例11の遠心分離により、実施例15の透析により、および実施例16のクロマトグラフィーカラムでの分離によって単離した。3種類の方法の全てにより得られた半透明な懸濁液は安定であり、これらは、0.22μmの滅菌フィルター(Sartorius AG,Germany)を通してスムーズに濾過することができる。濾過後は粒径に有意な変動はなく、そして室温で48時間の保管後に有意な変化は観察されなかった。
実施例62と63を比較すると、実施例63では、残留溶媒を除去するために、精製水に対する等量透析のさらなるプロセスが行われた。残留溶媒の除去により精製されたナノ粒子の懸濁液の安定性が改善された。
Claims (11)
- 精製された治療用ナノ粒子の調製方法であって、
ここで、前記精製された治療用ナノ粒子は、活性成分とヒト血清アルブミンとを含有し、ここでは、前記治療用ナノ粒子における活性成分に対するヒト血清アルブミン(HSA)の重量比が、0.01:1、0.02:1、0.04:1、0.05:1、0.06:1、0.07:1、0.08:1、0.09:1、0.10:1、0.11:1、0.12:1、0.13:1、0.14:1、0.15:1、0.16:1、0.17:1、0.18:1、0.19:1、0.2:1、0.21:1、0.22:1、0.23:1、0.24:1、0.25:1、0.26:1、0.27:1、0.28:1、0.29:1、0.3:1、0.31:1、0.32:1、0.33:1、0.34:1、0.35:1、0.36:1、0.37:1、0.38:1、0.39:1、0.4:1、0.41:1、0.42:1、0.43:1、0.44:1、0.45:1、0.46:1、0.47:1、0.48:1、0.49:1、0.5:1、0.51:1、0.52:1、0.53:1、0.54:1、0.55:1、0.56:1、0.57:1、0.58:1、0.59:1、0.6:1、0.65:1、0.70:1、0.75:1、0.8:1、0.85:1、0.9:1、0.95:1、1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、または上記任意の2つの比の間の範囲より選択され、前記治療用ナノ粒子が、ナノ粒子中に取り込まれていない遊離のHSAを実質的には含まず、
以下の工程を含む調製方法:
1)活性成分を有機溶媒中に溶解させて油相を形成させる工程、およびヒト血清アルブミンを水中に溶解させて水相を形成させる工程;
2)前記油相と水相を使用して水中油型エマルジョンを形成させる工程;
3)前記エマルジョン中の有機溶媒を除去して、治療用ナノ粒子を含有している懸濁液を得る工程;ならびに
4)前記懸濁液からナノ粒子中に取り込まれていない遊離のHSAを除去して、精製された治療用ナノ粒子を得る工程。
- 前記有機溶媒がクロロホルム、又は、クロロホルムとエタノールの混合物である、請求項1に記載の方法。
- 工程3)と工程4)の間に、工程3)の懸濁液を水溶液で透析して前記懸濁液から残留している有機溶媒を除去する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記水溶液が水である、請求項3に記載の方法。
- 前記工程4)での分離が、遠心分離、透析、および排除クロマトグラフィーより選択される方法を使用して行われる、請求項1に記載の方法。
- 薬学的組成物の調製方法であって、
ここで、前記薬学的組成物は、活性成分とヒト血清アルブミンとを含有する精製された治療用ナノ粒子を含み、ここでは、前記治療用ナノ粒子における活性成分に対するヒト血清アルブミン(HSA)の重量比が、0.01:1、0.02:1、0.04:1、0.05:1、0.06:1、0.07:1、0.08:1、0.09:1、0.10:1、0.11:1、0.12:1、0.13:1、0.14:1、0.15:1、0.16:1、0.17:1、0.18:1、0.19:1、0.2:1、0.21:1、0.22:1、0.23:1、0.24:1、0.25:1、0.26:1、0.27:1、0.28:1、0.29:1、0.3:1、0.31:1、0.32:1、0.33:1、0.34:1、0.35:1、0.36:1、0.37:1、0.38:1、0.39:1、0.4:1、0.41:1、0.42:1、0.43:1、0.44:1、0.45:1、0.46:1、0.47:1、0.48:1、0.49:1、0.5:1、0.51:1、0.52:1、0.53:1、0.54:1、0.55:1、0.56:1、0.57:1、0.58:1、0.59:1、0.6:1、0.65:1、0.70:1、0.75:1、0.8:1、0.85:1、0.9:1、0.95:1、1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、または上記任意の2つの比の間の範囲より選択され、前記薬学的組成物が、ナノ粒子中に取り込まれていない遊離のHSAを実質的には含まず、
以下の工程を含む調製方法:
1)活性成分を有機溶媒中に溶解させて油相を形成させる工程、およびヒト血清アルブミンを水中に溶解させて水相を形成させる工程;
2)前記油相と水相を使用して水中油型エマルジョンを形成させる工程;
3)前記エマルジョン中の有機溶媒を除去して、治療用ナノ粒子を含有している懸濁液を得る工程;
4)ナノ粒子中に取り込まれていない遊離のHSAを除去して、精製された治療用ナノ粒子を得る工程;
5)精製された治療用ナノ粒子を、賦形剤を含有している溶液中に再懸濁させる工程;ならびに
6)随意に、精製された治療用ナノ粒子の再懸濁液を凍結乾燥させて、薬学的組成物を得る工程。 - 工程3)と工程4)の間に、工程3)の懸濁液を水溶液で透析して前記懸濁液から残留している有機溶媒を除去する工程をさらに含む、請求項6に記載の方法。
- 前記水溶液が水である、請求項7に記載の方法。
- 薬学的組成物の調製方法であって、
ここで、前記薬学的組成物は、活性成分とヒト血清アルブミンとを含有する精製された治療用ナノ粒子を含み、ここでは、前記治療用ナノ粒子における活性成分に対するヒト血清アルブミン(HSA)の重量比が、0.01:1、0.02:1、0.04:1、0.05:1、0.06:1、0.07:1、0.08:1、0.09:1、0.10:1、0.11:1、0.12:1、0.13:1、0.14:1、0.15:1、0.16:1、0.17:1、0.18:1、0.19:1、0.2:1、0.21:1、0.22:1、0.23:1、0.24:1、0.25:1、0.26:1、0.27:1、0.28:1、0.29:1、0.3:1、0.31:1、0.32:1、0.33:1、0.34:1、0.35:1、0.36:1、0.37:1、0.38:1、0.39:1、0.4:1、0.41:1、0.42:1、0.43:1、0.44:1、0.45:1、0.46:1、0.47:1、0.48:1、0.49:1、0.5:1、0.51:1、0.52:1、0.53:1、0.54:1、0.55:1、0.56:1、0.57:1、0.58:1、0.59:1、0.6:1、0.65:1、0.70:1、0.75:1、0.8:1、0.85:1、0.9:1、0.95:1、1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、または上記任意の2つの比の間の範囲より選択され、前記薬学的組成物が、ナノ粒子中に取り込まれていない遊離のHSAを実質的には含まず、
以下の工程を含む調製方法:
1)活性成分を有機溶媒中に溶解させて油相を形成させる工程、およびヒト血清アルブミンを水中に溶解させて水相を形成させる工程;
2)前記油相と水相を使用して水中油型エマルジョンを形成させる工程;
3)前記エマルジョン中の有機溶媒を除去して、治療用ナノ粒子を含有している懸濁液を得る工程;
4)有機溶媒の除去後に得られた懸濁液を、賦形剤を含有している溶液で透析して、ナノ粒子中に取り込まれていない遊離のHSAを除去する工程;ならびに
5)随意に、透析した懸濁液を凍結乾燥させて薬学的組成物を得る工程。 - 工程3)と工程4)の間に、工程3)の懸濁液を水溶液で透析して前記懸濁液から残留している有機溶媒を除去する工程をさらに含む、請求項9に記載の方法。
- 前記水溶液が水である、請求項10に記載の方法。
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