JP6577792B2 - 血中鉄増加剤 - Google Patents

Description

本発明は、高負荷運動者用血中鉄増加剤に関する。

貧血は、血液中のヘモグロビン濃度、赤血球数、赤血球容積率が減少し基準値未満になった状態であり、例えば赤血球産生能が低下している場合、赤血球が喪失している場合がある。貧血の治療は、原因によって異なり、例えば鉄欠乏性貧血では鉄分の投与が行なわれる。

ところで、スポーツ選手に貧血がみられる場合が多く、スポーツ性貧血と呼ばれる。スポーツ選手の貧血は、運動能力の減退につながるため、その防止は重要である。スポーツ選手の貧血の原因として考えられるのは、（１）血漿量増大による血液希釈、（２）運動による血球破壊（血管内出血）と血色素尿によるヘモグロビンの体外への損失、（３）発汗に伴う鉄の損失、（４）体内鉄の不足や、赤血球合成材料の不足による骨髄での赤血球産生の減少である。貧血の原因から貧血の種類を、ア．希釈性貧血、イ．溶血性貧血、ウ．鉄欠乏性貧血に分類することができる。このうち、鉄欠乏性貧血の発生頻度が最も高いと言われる。スポーツ選手の鉄欠乏性貧血対策として鉄剤が投与されるが、大量投与により逆に造血能力が衰える、肝機能障害等の副作用があり、鉄剤の大量投与が問題となっている。

一方、緑茶中の成分であるカテキン類に関しては、ＥＧＣｇ（エピガロカテキンガレート）により鉄吸収が阻害される（非特許文献１）、緑茶飲料の摂取が貯蔵鉄を減少させることによって鉄栄養に影響を及ぼす（非特許文献２、３）、緑茶の飲料習慣で貧血の発生頻度が低くなる（非特許文献４）等の報告があり、鉄欠乏性貧血に対する効果は不明であった。

J. Food Sci. 2011, Jun-Jul ; 76(5): H143-50 平成２０年度厚生労働省科学研究費補助金（循環器疾患等生活習慣病対策総合研究事業）日本人の食事摂取基準を改定するためのエビデンスの構築に関する研究 Am J Clin Nutr. 1985 Jun; 41(6): 1210-3 Relationship between tea-drinking and anaemia of rural reproductive married women in a community-based cross-sectional study in China.Fu C et.al 2009 Nov;38(6):709-11. Wei Sheng Yan Jiu. 2009 Nov;38(6):709-11.

本発明の課題は、鉄剤の投与以外の安全性の高い貧血治療剤、特にスポーツ選手の貧血を改善する鉄増加剤を提供することにある。

そこで本発明者は、スポーツ選手の貧血改善を図るために種々検討してきたところ、特別な運動負荷のないヒトが、カテキン類を摂取しても血中濃度を増加させなかったのに対し、全く意外にも、長距離走者のような高負荷運動者にカテキン類を摂取させたところ、摂取前に比べて血中鉄濃度が増加することを見出した。

すなわち、本発明は、カテキン類を有効成分とする、高負荷運動者用血中鉄増加剤を提供するものである。
また、本発明は、上記血中鉄増加剤を含有する高負荷運動者用貧血改善剤を提供するものである。

長距離走者のような高負荷運動をする際にカテキン類を摂取すれば、血中鉄が増加し、貧血が防止できる。

高負荷運動前後の血漿鉄濃度の変化を示す。Active:カテキン飲料群。Placebo:プラセボ飲料群。 高負荷運動前後の血中エリスロポエチン濃度の変化を示す。 通常生活者の血中鉄濃度の変化を示す。

本発明の高負荷運動者用血中鉄増加剤の有効成分は、カテキン類である。

本明細書において「カテキン類」とは、カテキン、カテキンガレート、ガロカテキン及びガロカテキンガレートの非エピ体と、エピカテキン、エピガロカテキン、エピカテキンガレート及びエピガロカテキンガレートのエピ体を併せての総称である。なお、カテキン類の含有量は、上記８種のカテキン類の合計量に基づいて定義される。

本発明で使用するカテキン類は、（Ａ）カテキン類中の（Ｂ）カテキン類のエピ体の割合（［（Ｂ）／（Ａ）］×１００、以下、「エピ体率」とも称する）は、血中鉄増加作用の観点から、好ましくは３５〜９５質量％、より好ましくは４５〜９２質量％、更に好ましくは５０〜９０質量％である。
また、カテキン類には、エピガロカテキンガレート、ガロカテキンガレート、エピカテキンガレート及びカテキンガレートとからなるガレート体と、エピガロカテキンとガロカテキンとエピカテキン及びカテキンからなる非ガレート体が存在する。本発明に使用するカテキン類は、（Ａ）カテキン類中の（Ｃ）カテキン類のガレート体の割合（［（Ｃ）／（Ａ）］×１００、以下、「ガレート体率」とも称する）は、血中鉄増加作用の観点から、好ましくは５〜９５質量％、より好ましくは１０〜８５質量％、更に好ましくは２５〜６０質量％、殊更に好ましくは３５〜５３質量％である。

本発明に使用するカテキン類は、例えば、以下の方法によりそれを入手することができる。
カテキン類は、一般的には茶葉から抽出した茶抽出物、その濃縮物又はそれらの精製物（以下、これらを包括的に「茶抽出物等」とも称する）に含まれているため、これらから得られるものが好ましく使用される。ここで、「茶抽出物」とは、茶葉から水又は親水性有機溶媒を用いて抽出したものであって、濃縮や精製操作が行われていないものをいう。なお、水としては、例えば、水道水、天然水、蒸留水、膜ろ過水、イオン交換水等が挙げられ、親水性有機溶媒として、例えば、エタノール等のアルコールを挙げることができる。また、抽出方法としては、ニーダー抽出やカラム抽出等の公知の方法を採用することができる。
また、「茶抽出物の濃縮物」とは、上記茶抽出物から溶媒の少なくとも一部を除去してカテキン類濃度を高めたものをいう。茶抽出物の濃縮物は、例えば、特開昭５９−２１９３８４号公報、特開平４−２０５８９号公報、特開平５−２６０９０７号公報、特開平５−３０６２７９号公報等に記載の方法により調製することができるが、三井農林（株）の「ポリフェノン」、伊藤園（株）の「テアフラン」、太陽化学（株）の「サンフェノン」等の市販品を使用することもできる。
更に、「茶抽出物の精製物」は、茶抽出物又はその濃縮物を溶剤や吸着剤を用いて精製処理し固形分中の非重合体カテキン類の純度を高めたものをいい、例えば、特開２００４−１４７５０８号公報、特開２００７−２８２５６８号公報、特開２００６−１６０６５６号公報、特開２００８−０７９６０９号公報等に記載の方法により調製することができる。

抽出に使用する茶葉としては、例えば、Camellia属、例えば、C. sinensis var. sinensis（やぶきた種を含む）、C. sinensis var. assamica及びそれらの雑種から選択される茶葉が挙げられる。茶葉は、その加工方法により、不発酵茶、半発酵茶、発酵茶に大別することができる。
不発酵茶としては、例えば、煎茶、番茶、玉露、てん茶、釜炒り茶等の緑茶が挙げられ、茎茶、棒茶、芽茶等も使用することができる。また、半発酵茶としては、例えば、鉄観音、色種、黄金桂、武夷岩茶などの烏龍茶が挙げられる。更に、発酵茶としては、ダージリン、アッサム、スリランカなどの紅茶が挙げられる。これらは単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。中でも、カテキン類の含有量が高いという点から、緑茶が好ましい。

また、ガレート体率を上記範囲内に調整するために、茶抽出物等をタンナーゼ処理してもよい。ここで、「タンナーゼ処理」とは、茶抽出物等をタンナーゼ活性を有する酵素と接触させることをいう。なお、タンナーゼ処理における具体的な操作方法は公知の方法を採用することが可能であり、例えば、特開２００４−３２１１０５号公報に記載の方法を挙げることができる。

カテキン類は、上記８種の非重合体カテキン類のうち少なくとも１種を含有すれば、１種を単独で使用しても、２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

カテキン類は、後記実施例に示すように、高負荷運動継続時に摂取すれば血中鉄濃度を増加させる。一方、特に運動を行なわない時にはカテキン類を摂取しても血中鉄を増加させない。従って、カテキン類の摂取は、高負荷運動時の貧血改善剤としても有用である。また、カテキン類摂取により高負荷運動時の血中エリスロポエチン濃度も増加したことから、血中鉄増加作用及び貧血改善作用は、血中エリスロポエチン濃度の増加作用によるものと考えられる。

「高負荷運動者」とは、高負荷運動を継続的にする者という意味であり、普段から高負荷運動をしている者を指す。もっとも、毎日は高負荷運動をしない者でも、例えば１週間のうち１日以上、好ましくは２日以上、より好ましくは３日以上高負荷運動をするなど、習慣的に高負荷運動を行っている場合にはその者も含まれる。

「高負荷運動」とは、年齢予測最大心拍数の６０％〜１００％の強度の運動をいう。年齢予測最大心拍数は、J. Am. Coll. Cardiol. 2001; 37(1): 153-156に記載されているように、２０８−０．７×（年齢）により求められる。例えば、健常人が軽いウォーキングをする場合等は高負荷運動には含まれないが、ランニング、サッカー、バスケットボール、バレーボール、柔道などのスポーツをする場合が含まれる。

本発明におけるカテキン類の摂取量は、例えば、ヒトに経口摂取させる場合、成人１人当たり、カテキン類として１０〜３０００ｍｇ／日が好ましく、２００〜２０００ｍｇ／日がより好ましく、３００〜１５００ｍｇ／日が更に好ましく、４００〜１３００ｍｇ／日が更に好ましく、５００〜１２００ｍｇ／日が殊更に好ましい。なお、当該摂取量は、運動の種類、体重、性別、年齢、状態又はその他の要因によって適宜調整することもできる。

本発明におけるカテキンの摂取は、１週間以上続けるのが好ましく、２週間以上続けるのが更に好ましい。

カテキン類の摂取時間は、高負荷運動の開始前が好ましく、カテキン類摂取後１２０分以内に運動を開始するのがより好ましく、カテキン類摂取後６０分以内に運動を開始するのがさらに好ましい。

カテキン類は、高負荷運動をするヒトの血中鉄を増加させるための組成物、医薬、医薬部外品、飲食品若しくはその原料に配合することができ、あるいはそれらの製造のために使用することもできる。その形態は、経口用でも、非経口用でもよいが、経口用が好ましく、経口液剤がより好ましい。

医薬又は医薬部外品は、任意の投与形態で投与することが可能であり、例えば、経口投与形態としては、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤のような固形投薬形態、並びにエリキシル、シロップ、溶液あるいは懸濁液のような液体投薬形態が挙げられ、非経口投与形態としては、注射、輸液等が挙げられる。

医薬及び医薬部外品は、カテキン類を薬学的に許容される担体と組み合わせて含有していてもよい。担体としては、例えば、賦形剤、被膜剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、希釈剤、分散剤、緩衝剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、乳化剤、防腐剤、安定剤、酸化防止剤、着色剤、紫外線吸収剤、保湿剤、増粘剤、活性増強剤、抗炎症剤、殺菌剤、矯味剤、矯臭剤等が挙げられる。また、医薬及び医薬部外品は、本発明の目的を損なわない限り、カテキン類以外の有効成分や薬理成分を含有していてもよい。

医薬及び医薬部外品は、常法により製造することが可能であるが、当該医薬及び医薬部外品におけるカテキン類の含有量は、通常０．０００１〜２０質量％であり、好ましくは０．００１〜１０質量％、より好ましくは０．０１〜５質量％である。

飲食品は、高負荷運動をするヒトの血中鉄増加等の機能を有し、当該機能を必要に応じて表示した食品、機能性食品、病者用食品等とすることができる。ここで、本明細書において「機能性食品」とは身体への好ましい機能を謳うことで一般の食品とは差別化して販売される、所謂保健機能食品をいい、保健機能食品には日本国が定める特定保健用食品、栄養機能食品及び機能性表示食品等が包含される。

飲食品の種類は特に限定されない。飲料としては、例えば、果汁飲料、炭酸飲料、茶系飲料、コーヒー飲料、乳飲料、アルコール飲料、清涼飲料等、あらゆる飲料が挙げられる。食品の形態は、固形、半固形、液状等の任意の形態であってもよく、また錠剤形態、丸剤形態、タブレット、カプセル形態、液剤形態、シロップ形態、粉末形態、顆粒形態等であってもよい。例えば、食品としては、パン類、麺類、パスタ、ゼリー状食品、各種スナック類、ケーキ類、菓子類、アイスクリーム類、スープ類、乳製品、冷凍食品、インスタント食品、その他加工食品、調味料、サプリメント等が挙げられる。これらのうち、飲食品としては、飲料が好ましく、容器に詰めた容器詰飲料の形態とすることもできる。また、当該飲料には、甘味料、酸味料、炭酸ガス、無機塩類、香料、果汁、ビタミン、酸化防止剤、エステル類、色素、乳化剤、保存料、調味料、野菜エキス、花蜜エキス、品質安定剤、苦味抑制剤等の添加剤を１種又は２種以上を組み合わせて配合してもよい。これら添加剤の含有量は、本発明の目的を損なわない範囲内で適宜決定することができる。

飲食品中のカテキン類の含有量は、通常０．０００１〜１０質量％であり、好ましくは０．０００１〜５質量％、より好ましくは０．００１〜１質量％である。

カテキン類の定量
各飲料をフィルター（０．４５μｍ）で濾過し、高速液体クロマトグラフ（型式ＬＣ−ＶＰ、島津製作所製）を用い、オクタデシル基導入液体クロマトグラフ用パックドカラム（Ｌ−カラムＴＭ ＯＤＳ、４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ：財団法人 化学物質評価研究機構製）を装着し、カラム温度３５℃でグラジエント法により分析した。移動相Ａ液は酢酸を０．１ｍｏｌ／Ｌ含有する蒸留水溶液、Ｂ液は酢酸を０．１ｍｏｌ／Ｌ含有するアセトニトリル溶液とし、試料注入量は２０μＬ、ＵＶ検出器波長は２８０ｎｍの条件で行った。

濃度勾配条件（体積％）
時間 移動相Ａ 移動相Ｂ
０分 ９７％ ３％
５分 ９７％ ３％
３７分 ８０％ ２０％
４３分 ８０％ ２０％
４３．５分 ０％ １００％
４８．５分 ０％ １００％
４９分 ９７％ ３％
６２分 ９７％ ３％

実施例１
（１）試験飲料
被験飲料として５００ｍＬ当たりカテキン類を６３４.０ｍｇ含むスポーツドリンク（以下、「カテキン飲料」という）を用い、対照飲料としてプラセボ飲料を用いた。ここでいうプラセボ飲料とは、カテキン類を含まないこと以外は被験飲料と同様の飲料、すなわち通常のスポーツドリンクを指す。本試験で使用した各飲料５００ｍＬ中の組成を表１に示す。

（２）試験方法
試験開始前、参加者１５名を無作為に「カテキン飲料を最初に摂取する参加者」と「プラセボ飲料を最初に摂取する参加者」に振り分けた。その後、総合グラウンドで実施する３ｋｍタイムトライアルを全４回実施した。１回目のタイムトライアルにおいて、参加者は朝食を摂らずにグラウンドに移動し、タイムトライアル開始１時間前から１５分前までに１５分おきに市販のミネラルウォーターを１２５ｍＬずつ（計５００ｍＬ）摂取し、１回目の３ｋｍタイムトライアルを実施した。１回目の３ｋｍタイムトライアル実施後の２週間、割り付けられた試験飲料を、１日１本（５００ｍＬ）を身体活動時（トレーニング時を含む）に摂取させ、その後３ｋｍタイムトライアル（２回目）に再び参加させた。２回目のタイムトライアルにおいて、参加者は朝食を摂らずにグラウンドに移動し、タイムトライアル開始１時間前から１５分前までに１５分おきに割付けられた試験飲料を１２５ｍＬずつ（計５００ｍＬ）摂取し、２回目の３ｋｍタイムトライアルを実施した。
その後、ウォッシュアウト期間として２週間の間隔を空け、上記と同様の工程で、各被験者に対し試験飲料を替えて、３回目と４回目のタイムトライアルを実施した。
全４回の３ｋｍタイムトライアル各回の１時間前（飲用前）、運動直前、運動直後、運動３０分後、運動６０分後に静脈血（各１２ｍＬ）を採取した。さらに、全４回の３ｋｍタイムトライアルの際は、心拍計（トランスミッター（胸部に付ける心拍センサー）から心拍を読み取り、腕時計に数値が表示・記録される）を用い連続して心拍数を計測した。
なお、試験参加者は、平均年齢２１歳の長距離走競技者であった。運動は全４回のタイムトライアルであり、年齢予測最大心拍数が１８０以上であるから、この運動は年齢予測最大心拍数の９３％以上の高負荷運動であった。

（食事）
全４回の３ｋｍタイムトライアル前日は毎回同じものを摂取し、タイムトライアル当日は朝食を摂らないよう指示した。それ以外の日は試験期間中の食事については規定しなかった。ただし、良好な食生活を維持するとともに食事制限は行わないよう依頼した。もしサプリメントを使用している場合、研究期間中（各２週間の飲料摂取および２週間のウォッシュアウト期間を含む）の摂取を控えるよう依頼した。

（運動）
全４回の３ｋｍタイムトライアルの前日は激しい運動を禁止した。

（介入期間中の試験飲料摂取）
１日１本、トレーニング時に試験飲料（５００ｍＬ）を２週間摂取し、トレーニングを行わない休息日は出来る限り日常生活中における活動中に摂取するよう依頼した。

（血中鉄濃度、血中エリスロポエチン濃度の測定キット）
エリスロポエチン：Beckman Coulter社 アクセスＥＰＯ
鉄 ：株式会社シノテスト クイックオート ネオ Ｆｅ

（３）結果
上記（２）の試験方法に従って２週間飲料摂取した前後の血中鉄濃度の変化を図１に示す。３ｋｍタイムトライアル開始前後の血中エリスロポエチン濃度の経時変化を、２週間飲料摂取の開始時および完了時について図２に示す。
図１及び図２より、高負荷運動前にカテキン類を摂取することにより血中鉄濃度及び血中エリスロポエチン濃度が増加することがわかる。
一方、２２〜６０歳の健常男女に１日の好きな時にカテキン飲料１５００ｍＬを摂取してもらい（特別な運動をせず、日常生活を維持）、空腹時血中鉄濃度を測定した結果を図３に示す。図３より、高負荷運動をしないヒトがカテキン類を摂取しても血中鉄濃度に変化はなかった。

Claims (6)

1. カテキン、カテキンガレート、ガロカテキン、ガロカテキンガレート、エピカテキン、エピガロカテキン、エピカテキンガレート及びエピガロカテキンガレートから選択される１種又は２種以上であるカテキン類を有効成分とする、高負荷運動者用血中鉄増加剤。
2. カテキン類を１日摂取量として１０〜３０００ｍｇ含有する請求項１記載の血中鉄増加剤。
3. カテキン類摂取後１２０分以内に運動を開始する請求項１又は２記載の血中鉄増加剤。
4. 高負荷運動が、年齢予測最大心拍数の６０％〜１００％の強度の運動である請求項１〜３のいずれか１項記載の血中鉄増加剤。
5. 血中エリスロポエチンを増加させる請求項１〜４のいずれか１項記載の血中鉄増加剤。
6. 請求項１〜５のいずれか１項記載の血中鉄増加剤を含有する高負荷運動者用貧血改善剤。

Images