JP6560959B2 - 圧縮成型製剤 - Google Patents

Description

本発明は、グルコサミン塩酸塩を含有する圧縮成型製剤に関する。

グルコサミンは、天然アミノ糖の一種で、主にＮ−アセチル体として動植物、微生物の複合糖質、特にキチンやプロテオグリカン、糖タンパク質、糖脂質中に存在する。工業的には、主にキチンを加水分解し、塩酸塩や硫酸塩の形で結晶化し製造されている。日本では、グルコサミン塩酸塩が食品に使用される。
グルコサミン塩酸塩の薬理学的な特性としては、変形性関節炎の症状改善や皮膚の保湿効果等が知られ、これまでにグルコサミン塩酸塩を日常的に摂取するための製品が数多く開発させている。例えば、チュアブル錠、顆粒、ゼリータイプ、飲料等がある（例えば、特許文献１）。

製剤形態のなかでも圧縮成型製剤は、携帯性や保存性に優れ、１回当たり少量で簡便に摂取できる経口摂取に適した形態である。
一般に、圧縮成型製剤は、原料粉体と製剤添加物を打錠機等により圧縮成型して製されるが、圧縮成型に際しては、製剤の上杵側が帽子状に剥離するキャッピングや、原料粉体等が杵へ付着して錠剤表面に傷がつくスティッキング等の打錠障害が発生することがある。通常、ショ糖脂肪酸エステルやステアリン酸塩等の滑沢剤を配合してこれら打錠障害の防止が図られている。

特開２００８−２４６２３号公報

三浦晋、ＦＯＯＤ ＳＴＹＬＥ２１、２００９年

しかしながら、本発明者がグルコサミン塩酸塩を多く含む圧縮成型製剤の調製を試みたところ、グルコサミン塩酸塩の打錠性が悪く、汎用されている滑沢剤を使用しても打錠障害が発生する場合があることが判明した。
したがって、本発明は、製造性が良好な、グルコサミン塩酸塩を含有する圧縮成型製剤を提供することに関する。

本発明者は、上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、グルコサミン塩酸塩に所定量の乳脂肪球皮膜成分を組み合わせて圧縮成型することにより、製造時の打錠障害が改善され、取扱い上適度な硬度を有するグルコサミン塩酸塩を含む圧縮成型製剤が簡便に得られることを見出した。
乳脂肪球皮膜成分は、乳腺より分泌される乳脂肪球を被覆している膜成分である（非特許文献１）。

すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）グルコサミン塩酸塩 １０質量％以上４０質量％未満、
（Ｂ）乳脂肪球皮膜成分 １０質量％以上７０質量％以下
を含有する圧縮成型製剤を提供するものである。

本発明によれば、製造性が良好で適度な硬度を有する、グルコサミン塩酸塩を含有する圧縮成型製剤を提供することができる。

本発明で用いられる（Ａ）グルコサミン塩酸塩は、グルコサミン（Ｃ_６Ｈ_１３ＮＯ_５，分子量１７９．１７）の塩酸塩である。グルコサミンは、Ｄ体であってもＬ体であってもよく、両異性体が混在するＤＬ体であってもよいが、Ｄ体が好ましい。また、α型とβ型いずれであってもよい。
（Ａ）グルコサミン塩酸塩は、カニやエビ等の甲殻等から得られるキチンの酵素処理、加水分解、微生物発酵、化学合成等の公知の方法により製造してもよいし、市販のものを用いることもできる。

本発明の圧縮成型製剤中、（Ａ）グルコサミン塩酸塩の含有量は１０質量％以上４０質量％未満（以下、「質量％」は単に「％」とする）であるが、摂取形態として一度に少量の摂取で可能であるという点から、２０％以上が好ましく、更に％以上が好ましい。また、風味の点から、３９％以下が好ましく、更に３５％以下が好ましい。圧縮成型製剤中の（Ａ）グルコサミン塩酸塩の含有量は、２０％以上４０％未満が好ましく、２０％以上３９％以下がより好ましく、２３％以上３５％以下が更に好ましい。
圧縮成型製剤中グルコサミン塩酸塩の含有量は、高速液体クロマトグラフ法により測定することができる。

本発明で用いられる（Ｂ）乳脂肪球皮膜成分は、乳脂肪球を被覆している膜、及び膜を構成する成分の混合物と定義されている。乳脂肪球皮膜は、一般的に、乾燥重量の約半分が脂質で構成され、当該脂質としては、トリグリセライドやリン脂質、スフィンゴ糖脂質が含まれることが知られている（三浦晋、ＦＯＯＤ ＳＴＹＬＥ２１、２００９及びＫｅｅｎａｎ ＴＷ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８３、ｐｐ８９−ｐｐ１３０）。リン脂質としては、スフィンゴミエリン等のスフィンゴリン脂質、ホスファチジルコリンやホスファチジルエタノールアミン等のグリセロリン脂質が含まれることが知られている。
また、脂質以外の成分としては、ミルクムチンと呼ばれる糖タンパク質が含まれることが知られている（Ｍａｔｈｅｒ、Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ、１９７８）。

本発明で用いられる（Ｂ）乳脂肪球皮膜成分は、製造性の点から、乳脂肪球被膜成分中の脂質の含有量が、１０％以上、更に２０％以上、更に３０％以上であるのが好ましく、また、風味・ハンドリングの点から、１００％以下、更に９０％以下、更に６０％以下であるのが好ましい。乳脂肪球皮膜成分中の脂質の含有量は、１０〜１００％、更に２０〜９０％、更に３０〜６０％が好ましい。

（Ｂ）乳脂肪球皮膜成分は、製造性の点から、乳脂肪球被膜成分中のリン脂質の含有量が、５％以上、更に８％以上、更に１０％以上、更に１５％以上であるのが好ましく、また、風味・ハンドリングの点から、１００％以下、更に８５％以下、更に７０％以下、更に６０％以下であるのが好ましい。乳脂肪球皮膜成分中のリン脂質の含有量は、５〜１００％、更に８〜８５％、更に１０〜７０％、更に１５〜６０％が好ましい。

（Ｂ）乳脂肪球皮膜成分は、製造性の点から、リン脂質としてスフィンゴミエリンを含むのが好ましい。乳脂肪球皮膜成分中のスフィンゴミエリンの含有量は、１％以上、更に２％以上、更に３％以上であるのが好ましく、また、風味・ハンドリングの点から、５０％以下、更に３０％以下、更に２５％以下、更に２０％以下であるのが好ましい。乳脂肪球皮膜成分中のスフィンゴミエリンの含有量は、１〜５０％、更に２〜３０％、更に３〜２５％、更に３〜２０％が好ましい。
また、同様の点から、乳脂肪球皮膜成分の全リン脂質中のスフィンゴミエリン含有量は、３％以上、更に５％以上、更に１０％以上、更に１５％以上であるのが好ましく、また、５０％以下、更に４０％以下、更に３５％以下、更に３０％以下であるのが好ましい。乳脂肪球皮膜成分の全リン脂質中のスフィンゴミエリン含有量は、３〜５０％、更に５〜４０％、更に１０〜３５％、更に１５〜３０％が好ましい。
なお、本明細書において、乳脂肪球皮膜成分中の脂質、リン脂質及びスフィンゴミエリンの含有量、並びに乳脂肪球皮膜成分の全リン脂質中のスフィンゴミエリン含有量は、乳脂肪球皮膜成分の乾燥物に対する質量割合とする。

上記の（Ｂ）乳脂肪球皮膜成分は、原料乳から遠心分離法や有機溶剤抽出法等の公知の方法により得ることができる。例えば、特開平３−４７１９２号公報に記載の乳脂肪球皮膜成分の調製方法を用いることができる。また、特許第３１０３２１８号公報、特開２００７−８９５３５号公報に記載の方法等を用いることができる。さらに、透析、硫安分画、ゲルろ過、等電点沈殿、イオン交換クロマトグラフィー、溶媒分画等の手法により精製することにより純度を高めたものを用いてもよい。
なお、（Ｂ）乳脂肪球皮膜成分の形態は、特に限定されず、室温（１５〜２５℃）で液状、半固体状（ペースト等）、固体状（粉末、固形、顆粒等）等のいずれでもよく、これらを単独で又は２種以上組み合わせて用いてもよい。

（Ｂ）乳脂肪球皮膜成分の原料乳としては、牛乳やヤギ乳等が挙げられる。なかでも、食経験が豊富であり、安価な点から、牛乳が好ましい。また、原料乳には、生乳、全粉乳や加工乳等の乳の他、乳製品も含まれ、乳製品としては、バターミルク、バターオイル、バターセーラム、ホエータンパク質濃縮物（ＷＰＣ）等が挙げられる。
バターミルクは、牛乳等を遠心分離して得られるクリームからバター粒を製造する際に得られ、当該バターミルク中に乳脂肪球皮膜成分が多く含まれているので、乳脂肪球皮膜成分としてバターミルクをそのまま使用してもよい。同様に、バターオイルを製造する際に生じるバターセーラム中にも乳脂肪球皮膜成分が多く含まれているので、乳脂肪球皮膜成分としてバターセーラムをそのまま使用してもよい。

（Ｂ）乳脂肪球皮膜成分は、市販品を用いることもできる。斯かる市販品としては、メグレジャパン（株）「ＢＳＣＰ」、雪印乳業（株）「ミルクセラミドＭＣ−５」、（株）ニュージーランドミルクプロダクツ「Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ シリーズ（５００，７００）」等が挙げられる。

本発明の圧縮成型製剤中、（Ｂ）乳脂肪球皮膜成分の含有量は１０％以上７０％以下である。グルコサミン塩酸塩と乳脂肪球皮膜成分１０％以上７０％以下を組み合わせて圧縮成型することで、製造時の打錠性が良好となる。圧縮成型製剤中の乳脂肪球皮膜成分の含有量は、製造性の点から、１５％以上が好ましく、２５％以上がより好ましく、また、硬度、風味の点から、乳脂肪球皮膜成分は６５％以下が好ましく、５０％以下がより好ましい。圧縮成型製剤中の（Ｂ）乳脂肪球皮膜成分の含有量は、１５％以上６５％以下が好ましく、２５％以上５０％以下がより好ましい。

また、本発明の圧縮成型製剤中、リン脂質の含有量は、製造性の点から、１％以上であるのが好ましく、また、後味が良好である点で３０％以下が好ましい。圧縮成型製剤中のリン脂質の含有量は、１〜３０％が好ましい。

本発明の圧縮成型製剤中、スフィンゴミエリンの含有量は、製造性の点から、０．３％以上、更に０．５％以上であるのが好ましく、また、５％以下、更に４％以下が好ましい。圧縮成型製剤中のスフィンゴミエリンの含有量は、０．３〜５％、更に０．５〜４％が好ましい。
乳脂肪球皮膜成分中又は圧縮成型製剤中の脂質、リン脂質、及びスフィンゴミエリンの含有量は、酸分解法、比色法又は薄層クロマトグラフ法により測定することができる。

本発明の圧縮成型製剤において、圧縮成型製剤中の成分（Ａ）と成分（Ｂ）の含有質量比［（Ｂ）／（Ａ）］は、打錠性の点から、０．５以上が好ましく、１以上がより好ましい。また、硬度と形状保持のバランス、風味の点から、５以下が好ましい。かかる質量比の範囲としては０．５以上５以下が好ましく、１以上５以下がより好ましい。
また、圧縮成型製剤中の成分（Ａ）と成分（Ｂ）の合計量は、打錠性の点から、２５％以上が好ましく、更に３０％以上、更に４５％以上が好ましい。また、硬度と形状保持のバランスの点から、９８％以下が好ましく、更に９５％以下、更に８０％以下が好ましい。かかる質量比の範囲としては２０％以上９８％以下が好ましく、更に３０％以上９５％以下、更に４５％以上８０％以下が好ましい。

本発明の圧縮成型製剤には、上記成分の他に、本発明の効果を損なわない範囲において、ミネラル（例えば、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、クロム、セレン、マンガン、モリブデン、銅、ヨウ素、リン、カリウム、ナトリウム）、ビタミン（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＥ、葉酸及びそれらの塩、又はそれらのエステル）、甘味料（例えば、フルクトース、グルコース、ガラクトース、キシロース等の単糖；ショ糖、乳糖、麦芽糖、トレハロース、イソマルトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、フラクトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、大豆オリゴ糖、イソマルツロース、カップリングシュガー等の少糖；糖アルコール、サッカリン、スクラロース、ステビア、アセスルファムカリウム等の合成甘味料）、界面活性剤、酸味料、香料、着色料、保存料等が適宜配合されていてもよい。

本発明の圧縮成型製剤は、（Ａ）グルコサミン塩酸塩、（Ｂ）乳脂肪球皮膜成分及び必要に応じて添加される製剤添加物を一定の形状に圧縮成型して製される製剤である。具体的な剤型としては、錠剤、トローチ剤等が挙げられる。なかでも、摂取が簡便な点、食品として摂取する点から、錠剤が好ましい。錠剤は、必要に応じて、素錠に対して糖衣、フィルムコーティング等により被覆してもよい。
圧縮成型製剤の形状としては、円形錠又は楕円形、長円形、四角形等の面形を有する各種異形錠であってもよい。円形錠の場合、服用性の点から、直径５〜１５ｍｍが好ましい。
また、圧縮成型製剤の重量は、一製剤当たり０．１〜２ｇ、更に０．３〜１ｇとするのが、簡便性及び有効性の点で好ましい。

圧縮成型製剤を調製するのに用いられる製剤添加物としては、例えば、賦形剤（例えば、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン、メチルセルロース、硬化油等）、崩壊剤（例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、二酸化ケイ素等）、増量剤、分散剤、緩衝剤、希釈剤等が挙げられる。

本発明の圧縮成型製剤は、特に制限はなく常法に従い製造される。
例えば、原料粉末を直接圧縮して成型（直接粉末圧縮法）しても、造粒してから造粒物を打錠成型機で圧縮して成型（顆粒圧縮法）しても良い。なかでも、工程の簡便性の点から、直接粉末圧縮法を用いて錠剤とするのが好ましい。
造粒法としては、円筒造粒機、球形整粒機、ペレッター等を使用する押し出し造粒法、スピードミル、パワーミル等を使用する破砕造粒法、転動造粒法、攪拌造粒法、流動層造粒法等が挙げられる。造粒物の平均粒子径は、４５μｍ〜８５０μｍとするのが好ましく、１００μｍ〜５００μｍとするのが更に好ましい。
直接又は造粒物を圧縮して成型して圧縮成型製剤を製造する場合、打錠成型機としてはロータリー式打錠機や単発式打錠機等通常使用されるものを用いることができる。

打錠時の圧縮成型圧は、成型物の硬度維持、崩壊性等の点から、１０〜３０ＭＰａ程度が好ましい。

また、錠剤硬度は、運搬や保存等に耐え得る硬度であることが好ましく、また、噛み砕きやすさを考慮して、３５Ｎ以上、更に４５Ｎ以上、更に５５Ｎ以上が好ましい。上限は１４０Ｎ以下、更に９０Ｎ以下が好ましい。

〔原料〕
次の原料を用いた。
グルコサミン塩酸塩：甲陽ケミカル株式会社
マルチトール：アマルティＭＲ−５０、三菱商事フードテック株式会社
プルラン：重量平均分子量７０，０００、(株)林原
ステアリン酸カルシウム：オーラブライトＣＡ−６５、日油（株）

乳脂肪球皮膜成分は牛乳から調製したものを使用した。
乳脂肪球皮膜成分の含水量は３．６％であった。乳脂肪球皮膜成分の組成は、乾燥物換算で、炭水化物：１１．３％、脂質：２５．１％、タンパク質：５３．６％であった。また、乳脂肪球皮膜成分中、リン脂質の含有量は乾燥物換算で１６．６％であり、スフィンゴミエリンの含有量は３．６％であった。

上記の乳脂肪球皮膜成分の分析は次のとおり行った。
（１）タンパク質の分析
タンパク質量はケルダール法を用いて、窒素・タンパク質換算係数６．３８として求めた。

（２）脂質の分析
脂質量は酸分解法で求めた。試料を１ｇ量りとり、塩酸を加え分解した後、ジエチルエーテル及び石油エーテルを加え、攪拌混和した。エーテル混合液層を取り出し、水洗した。溶媒を留去させ、乾燥させた後、重量を秤量することで脂質量を求めた、

（３）炭水化物の分析
炭水化物量は試料の質量から試料中のタンパク質量、脂質質量、灰分量、及び水分量を除くことにより求めた。なお、灰分量は直接灰化法 (５５０℃で試料を灰化させ重量測定)、水分量は常圧加熱乾燥法 (１０５℃４時間乾燥させ重量測定)により求めた。

（４）リン脂質の分析
試料１ｇを量りとり、クロロホルム及びメタノールの２：１（Ｖ／Ｖ）混液１５０ｍＬ、１００ｍＬ、及び２０ｍＬ中でホモジナイズ後、０．８８質量％（Ｗ／Ｖ）塩化カリウム水溶液９３ｍＬを添加し、一晩室温で放置した。脱水ろ過、溶媒留去後、クロロホルムを添加し総量を５０ｍＬとした。そのうち２ｍＬを分取し、溶媒留去後、５５０℃１６時間加熱処理により灰化した。灰分を６Ｍ塩酸水溶液５ｍＬに溶解後、蒸留水を添加し、総量を５０ｍＬとした。３ｍＬを分取し、モリブデンブルー発色試薬５ｍＬ、５質量％（Ｗ／Ｖ）アスコルビン酸水溶液１ｍＬ及び蒸留水を添加し総量を５０ｍＬとし、７１０ｎｍの吸光度を測定した。リン酸２水素カリウムを用いた検量線からリン量を求め、リン量に２５．４をかけた値をリン脂質量とした。

（５）スフィンゴミエリンの分析
試料１ｇを量りとり、クロロホルム及びメタノールの２：１（Ｖ／Ｖ）混液１５０ｍＬ、１００ｍＬ、及び２０ｍＬ中でホモジナイズ後、０．８８質量％（Ｗ／Ｖ）塩化カリウム水溶液９３ｍＬを添加し、一晩室温で放置した。脱水ろ過、溶媒留去後、クロロホルムを添加し総量を５０ｍＬとした。そのうち１０ｍＬを分取し、シリカカートリッジカラムに添加した。カラムをクロロホルム２０ｍＬで洗浄後、メタノール３０ｍＬでリン脂質を溶出し、溶媒留去後クロロホルム１．８８ｍＬに溶解した。シリカゲル薄層プレートに２０μＬを負荷し、１次元展開溶媒としてテトラヒドロフラン：アセトン：メタノール：水＝５０：２０：４０：８（Ｖ／Ｖ）、２次元展開溶媒としてクロロホルム:アセトン：メタノール：酢酸：水＝５０：２０：１０：１５：５（Ｖ／Ｖ）を用いて２次元展開を行った。展開後の薄層プレートにディトマー試薬を噴霧し、スフィンゴミエリンのスポットをかきとり、３質量％（Ｖ／Ｖ）硝酸含有過塩素酸溶液２ｍＬ添加後、１７０℃３時間の加熱処理を行った。蒸留水５ｍＬ添加後モリブデンブルー発色試薬５ｍＬ、５質量％（Ｗ／Ｖ）アスコルビン酸水溶液１ｍＬ及び蒸留水を添加し総量を５０ｍＬとし、７１０ｎｍの吸光度を測定した。リン酸２水素カリウムを用いた検量線からリン量を求め、リン量に２５．４をかけた値をスフィンゴミエリン量とした。

実施例１〜８及び比較例１〜５
〔錠剤の調製〕
表１に記載の配合組成で各原料成分を均一に混合し、単発式打錠機（ＲＩＫＥＮ製）を用いて、穴径９ｍｍのリング状杵で、重量３６０ｍｇ／１錠、１０ＭＰａの打錠圧にて打錠し、９ｍｍの円形の錠剤を得た。

〔打錠性の評価〕
上記で得た本発明品と比較品の外観を目視により評価した。
スティッキング及びキャッピングの発生がない場合は「○」とし、他方、スティッキングの発生がある場合は「スティッキング」、キャッピングの発生がある場合は「キャッピング」とした。
なお、スティッキングとは、打錠時に錠剤表面と杵の付着力が錠剤の結合力より強い場合に、錠剤表面の一部が杵表面に付着して、錠剤表面に傷が発生する現象をいい、キャッピングとは、圧縮過程で錠剤内部に閉じ込められた空気が逃げ場を失い、錠剤上面のエッジ部に集中し、錠剤が帽子状に剥離する現象をいう。
また、打錠障害なく錠剤が得られたものについて、Hardness Tester（藤原製作所製）を用いて直径方向の硬度を測定した。試験は３錠で行い、その平均値を錠剤硬度とした。
結果を表１に示す。

表１から明らかなように、グルコサミン塩酸塩と所定量の乳脂肪球皮膜成分を一緒に打錠した実施例１〜８は、打錠障害が観察されなかった。他方、乳脂肪球皮膜成分を配合しない比較例１と２はスティッキングの発生が認められ、グルコサミン塩酸塩の割合が多い比較例３と、乳脂肪球皮膜成分の割合が少ない比較例４及び乳脂肪球皮膜成分の割合が多い比較例５は、キャッピングの発生が認められた。また、実施例の錠剤は、いずれもグルコサミン塩酸塩と乳脂肪球皮膜成分由来の異味が低減し、風味のバランスの良いものであった。

Claims (6)

1. 次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
   （Ａ）グルコサミン塩酸塩 １０質量％以上４０質量％未満、
   （Ｂ）乳脂肪球皮膜成分 １０質量％以上７０質量％以下
   を含有する圧縮成型製剤。
2. （Ｂ）乳脂肪球皮膜成分がスフィンゴミエリンを１質量％以上含有するものである請求項１記載の圧縮成型製剤。
3. 圧縮成型製剤中のリン脂質の含有量が１質量％以上である請求項１又は２記載の圧縮成型製剤。
4. 圧縮成型製剤中のスフィンゴミエリンの含有量が０．３質量％以上である請求項１〜３のいずれか１項記載の圧縮成型製剤。
5. 成分（Ａ）の含有量に対する成分（Ｂ）の含有量の比（含有質量比）［（Ｂ）／（Ａ）］が０．５〜５である請求項１〜４のいずれか１項記載の圧縮成型製剤。
6. 錠剤硬度が３５Ｎ以上である請求項１〜５のいずれか１項記載の圧縮成型製剤。