JP6555687B2 - 免疫制御剤 - Google Patents
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Description
(2)生理活性物質がSdc1又はその機能的等価物である、(1)に記載の免疫制御剤。
(3)生理活性物質が下記a)〜d)のいずれかのアミノ酸配列からなるポリペプチドである、(2)に記載の免疫制御剤;
a)配列番号6又は配列番号8に示されるアミノ酸配列からなるポリペプチド、
b)配列番号6若しくは配列番号8に示されるアミノ酸配列の45番目及び47番目のアミノ酸を除く1若しくは数個のアミノ酸が欠失された及び/若しくは置換されたアミノ酸配列、又は配列番号6若しくは配列番号8に示されるアミノ酸配列に1若しくは数個のアミノ酸が付加されたアミノ酸配列からなり、かつDR6との特異的結合能を有するポリペプチド、
c)配列番号10又は配列番号12に示されるアミノ酸配列からなるポリペプチド、並びに
d)配列番号10若しくは配列番号12に示されるアミノ酸配列の45番目及び47番目のアミノ酸を除く1若しくは数個のアミノ酸が欠失された及び/若しくは置換されたアミノ酸配列、又は配列番号10若しくは配列番号12に示されるアミノ酸配列に1若しくは数個のアミノ酸が付加されたアミノ酸配列からなり、かつDR6との特異的結合能を有するポリペプチド。
(4)生理活性物質がDR6とSdc1との特異的結合によって誘導されるシグナル伝達に作用する抗DR6アゴニスト抗体又は抗DR6アンタゴニスト抗体である、(1)に記載の免疫制御剤。
(5)抗DR6アゴニスト抗体が下記a)〜e)よりなる群から選ばれる1又は複数の抗DR6抗体である、(4)に記載の免疫制御剤;
a)配列番号14に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR1、配列番号16に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR2、配列番号18に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR3、配列番号20に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖CDR1、アミノ酸配列がTrp−Ala−Serである軽鎖CDR2及び配列番号22に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖CDR3を含む抗DR6抗体、
b)配列番号24に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR1、配列番号26に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR2、配列番号28に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR3、配列番号30に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖CDR1、アミノ酸配列がTyr−Ala−Serである軽鎖CDR2及び配列番号32に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖CDR3を含む抗DR6抗体、
c)配列番号34に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR1、配列番号36に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR2、配列番号38に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR3、配列番号40に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖CDR1、アミノ酸配列がTrp−Ala−Serである軽鎖CDR2及び配列番号42に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖CDR3を含む抗DR6抗体、
d)配列番号44に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR1、配列番号46に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR2、配列番号48に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR3、配列番号50に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖CDR1、アミノ酸配列がTrp−Ala−Serである軽鎖CDR2及び配列番号52に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖CDR3を含む抗DR6抗体、並びに
e)配列番号54に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR1、配列番号56に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR2、配列番号58に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR3、配列番号60に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖CDR1、アミノ酸配列がTrp−Ala−Serである軽鎖CDR2及び配列番号62に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖CDR3を含む抗DR6抗体。
(6)抗DR6アンタゴニスト抗体が下記f)及びg)よりなる群から選ばれる1又は複数の抗DR6抗体である、(4)に記載の免疫制御剤;
f)配列番号64に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR1、配列番号66に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR2、配列番号68に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR3、配列番号70に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖CDR1、アミノ酸配列がArg−Val−Serからなる軽鎖CDR2及び配列番号72に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖CDR3を含む抗DR6抗体、並びに
g)配列番号74に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR1、配列番号76に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR2、配列番号78に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR3、配列番号80に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖CDR1、アミノ酸配列がTrp−Ala−Serである軽鎖CDR2及び配列番号82に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖CDR3を含む抗DR6抗体。
(7)下記a)〜e)の工程を含む、DR6とSdc1との特異的結合によって誘導されるシグナル伝達の制御能を有する生理活性物質をスクリーニングする方法。
a)DR6、DR6の機能的等価物又は少なくともDR6の機能的細胞外ドメインを含むタンパク質と、(3)に規定されるポリペプチドの少なくとも一つと被検物質とを共存させる工程、
b)工程a)におけるDR6、DR6の機能的等価物又は少なくともDR6の機能的細胞外ドメインを含むタンパク質と(3)に規定されるポリペプチドの少なくとも一つとの特異的結合によって誘導されるシグナル伝達を検出する工程、
c)被検物質の非存在下でDR6、DR6の機能的等価物又は少なくともDR6の機能的細胞外ドメインを含むタンパク質と(3)に規定されるポリペプチドの少なくとも一つとを共存させる工程、
d)工程c)におけるDR6、DR6の機能的等価物又は少なくともDR6の機能的細胞外ドメインを含むタンパク質と(3)に規定されるポリペプチドの少なくとも一つとの特異的結合によって誘導されるシグナル伝達を検出する工程、及び
e)工程b)の検出結果と工程d)の検出結果とを比較する工程。
(8)T細胞で発現しているDR6、DR6の機能的等価物又は少なくともDR6の機能的細胞外ドメインを含むタンパク質を使用する、(7)に記載のスクリーニング方法。
(9)シグナル伝達の検出が、T細胞が産生するインターロイキン2の検出により行われる、(7)又は(8)に記載のスクリーニング方法。
(10)受託番号NITE BP−01729として寄託されているハイブリドーマ細胞株クローン25−1、受託番号NITE BP−01730として寄託されているハイブリドーマ細胞株クローン177−1、受託番号NITE BP−01731として寄託されているハイブリドーマ細胞株クローン82−30、受託番号NITE BP−01732として寄託されているハイブリドーマ細胞株クローン186−18、受託番号NITE BP−01733として寄託されているハイブリドーマ細胞株クローン180−10、受託番号NITE BP−01734として寄託されているハイブリドーマ細胞株クローン46−15−23及び受託番号NITE BP−01735として寄託されているハイブリドーマ細胞株クローン100−11よりなる群から選ばれるハイブリドーマ細胞株。
1.アゴニストである免疫制御剤
本発明の免疫制御剤であるDR6アゴニストの一つの実施態様は、配列番号6に示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドであるhSdc1、又は配列番号8に示されるアミノ酸配列からなるmSdc1である。
本発明の別の実施態様は、配列番号6若しくは配列番号8に示されるアミノ酸配列の45番目及び47番目のアミノ酸を除く1若しくは複数のアミノ酸が欠失された及び/若しくは置換されたアミノ酸配列、並びに/又は配列番号6若しくは配列番号8に示されるアミノ酸配列に1若しくは複数のアミノ酸が付加されたアミノ酸配列からなり、かつDR6との特異的結合能及びDR6とSdc1との特異的結合によって誘導されるシグナル伝達を誘導する活性を有するポリペプチド(以下、Sdc1変異体とする)である、免疫制御剤である。
本発明のさらなる実施態様は、配列番号10又は配列番号12に示されるアミノ酸配列からなり、DR6との特異的結合能及びDR6とSdc1との特異的結合によって誘導されるシグナル伝達を誘導する活性を有するポリペプチド(以下、可溶化Sdc1とする)である、免疫制御剤である。
本発明のさらに異なる実施態様は、配列番号10若しくは配列番号12に示されるアミノ酸配列の45番目及び47番目のアミノ酸を除く1若しくは複数のアミノ酸が欠失された及び/若しくは置換されたアミノ酸配列、並びに/又は配列番号10若しくは配列番号12に示されるアミノ酸配列に1若しくは複数のアミノ酸が付加されたアミノ酸配列からなり、かつDR6との特異的結合能及びDR6とSdc1との特異的結合によって誘導されるシグナル伝達を誘導する活性を有するポリペプチド(以下、可溶化Sdc1変異体とする)である、免疫制御剤である。
DR6アゴニストのまた別の実施態様の例は、DR6に特異的に結合し、DR6とSdc1との特異的結合によって誘導されるシグナル伝達を誘導することができる抗DR6アゴニスト抗体である。抗DR6アゴニスト抗体としては、例えばモノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、及びヒト抗体が挙げられる。
本発明の一実施態様では、DR6に対する特異的結合能及びDR6とSdc1との特異的結合によって誘導されるシグナル伝達の抑制能を有する免疫制御剤が提供される。すなわち、本実施態様は、DR6と結合してT細胞活性化抑制に至るシグナル伝達を抑制することでT細胞を活性化させることのできる、DR6アンタゴニストとしての免疫制御剤に関する。
DR6アンタゴニストの実施態様の例は、DR6に特異的に結合し、T細胞活性化抑制に至るシグナル伝達を抑制することができる抗DR6アンタゴニスト抗体である。抗DR6アンタゴニスト抗体としては、例えばモノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、及びヒト抗体が挙げられる。
DR6アンタゴニストの実施態様の別の例は、DR6に特異的に結合するが、DR6とSdc1との特異的結合によって誘導されるシグナル伝達を誘導することができないSdc1変異体である。具体的には、配列番号6若しくは配列番号8に示されるアミノ酸配列の45番目及び47番目のアミノ酸を除く1若しくは複数のアミノ酸が欠失された及び/若しくは置換されたアミノ酸配列、並びに/又は配列番号6若しくは配列番号8に示されるアミノ酸配列に1若しくは複数のアミノ酸が付加されたアミノ酸配列からなり、かつDR6との特異的結合能を有するがDR6とSdc1との特異的結合によって誘導されるシグナル伝達を誘導することができないポリペプチド(以下、Sdc1不活化変異体とする)である、免疫制御剤である。
DR6アンタゴニストの実施態様の別の例は、DR6に特異的に結合するが、DR6とSdc1との特異的結合によって誘導されるシグナル伝達を誘導することができない可溶化Sdc1変異体である。具体的には、配列番号10若しくは配列番号12に示されるアミノ酸配列の45番目及び47番目のアミノ酸を除く1若しくは複数のアミノ酸が欠失された及び/若しくは置換されたアミノ酸配列、並びに/又は配列番号10若しくは配列番号12に示されるアミノ酸配列に1若しくは複数のアミノ酸が付加されたアミノ酸配列からなり、かつDR6との特異的結合能を有するがDR6とSdc1との特異的結合によって誘導されるシグナル伝達を誘導することができないポリペプチド(以下、可溶化Sdc1不活化変異体とする)である、免疫制御剤である。
本発明の一実施態様では、Sdc1又はその細胞外ドメインからなるポリペプチドに対する結合能及びDR6とSdc1との特異的結合によって誘導されるシグナル伝達の抑制能を有する生理活性物質を有効成分とする免疫制御剤が提供される。
本発明は、受託番号NITE BP−01729として寄託されているハイブリドーマ細胞株クローン25−1、受託番号NITE BP−01730として寄託されているハイブリドーマ細胞株クローン177−1、受託番号NITE BP−01731として寄託されているハイブリドーマ細胞株クローン82−30、受託番号NITE BP−01732として寄託されているハイブリドーマ細胞株クローン186−18、受託番号NITE BP−01733として寄託されているハイブリドーマ細胞株クローン180−10、受託番号NITE BP−01734として寄託されているハイブリドーマ細胞株クローン46−15−23、受託番号NITE BP−01735として寄託されているハイブリドーマ細胞株クローン100−11、及びそれらハイブリドーマ細胞株が産生するモノクローナル抗体が認識し結合するエピトープと同じエピトープを認識し結合することができる抗体を提供するハイブリドーマを含む。
本発明の別の態様は、上述のDR6アンタゴニスト又はDR6アゴニストであるポリペプチドをコードする単離された核酸(DNA又はRNA)、該核酸を含む発現ベクター、該核酸又は該ベクターを含む宿主細胞を提供する。これら核酸は、タンパク質をコードする塩基配列がその転写発現を調節する任意の機能性塩基配列、例えばプロモータ配列、オペレータ配列、リボソーム結合部位、ポリアデニル化シグナル及びエンハンサーなどと連結し、「遺伝子」を形成していてもよい。
本発明のある実施態様では、DR6とSdc1との特異的結合によって誘導されるシグナル伝達の制御能を有する免疫制御剤をスクリーニングする方法が提供される。具体的には、下記a)〜e)の工程を含む、DR6とSdc1との結合によるシグナル伝達の制御能を有する生理活性物質をスクリーニングする方法が提供される。
a)DR6、DR6の機能的等価物又は少なくともDR6の機能的細胞外ドメインを含むタンパク質と、(3)に規定されるポリペプチドの少なくとも一つと被検物質とを共存させる工程、
b)工程a)におけるDR6、DR6の機能的等価物又は少なくともDR6の機能的細胞外ドメインを含むタンパク質と(3)に規定されるポリペプチドの少なくとも一つとの特異的結合によって誘導されるシグナル伝達を検出する工程、
c)被検物質の非存在下でDR6、DR6の機能的等価物又は少なくともDR6の機能的細胞外ドメインを含むタンパク質と(3)に規定されるポリペプチドの少なくとも一つとを共存させる工程、
d)工程c)におけるDR6、DR6の機能的等価物又は少なくともDR6の機能的細胞外ドメインを含むタンパク質と(3)に規定されるポリペプチドの少なくとも一つとの特異的結合によって誘導されるシグナル伝達を検出する工程、及び
e)工程b)の検出結果と工程d)の検出結果とを比較する工程。
本発明の実施態様はまた、対象における免疫疾患を予防又は治療する方法を提供し、具体的には、哺乳動物に有効量の本発明の免疫制御剤を投与することを含む。
本発明は、対象から採取された試料中のDR6及び/又はSdc1の存在又は含有量について試料を試験する工程を含む、過剰な又は異常な免疫応答による疾患又は免疫機能の低下による疾患を有するか又はかかる疾患が疑われる対象を診断する方法を提供する。
(1)mSdc1及びhSdc1の発現ベクターの構築
A20細胞より抽出されたmRNAを用いて作製したcDNAライブラリーを鋳型として、配列番号8に示されるマウスSdc1(mSdc1)のオープンリーディングフレーム(ORF)に相当するDNAが増幅される様に設計したDNAプライマーを用いてPCR増幅を行った。増幅されたDNAを、制限酵素EcoRI及びNotIで開環させた発現ベクターpMXsIGに組み換え、pMXsIG/mSdc1を構築した。
pMXsIG/mSdc1又はpMXsIG/hSdc1をLipofectamine2000(Invitrogen社)を用いたリポフェクション法により、Plat−E細胞に導入し、レトロウイルスを作製した。得られたレトロウイルスと抗原OVA323−339に反応性を示す抗原提示細胞としてのA20細胞とを混合し、10%FCS含有RPMI1640培地で48時間培養することで、mSdc1又はhSdc1を細胞上に発現している形質転換A20細胞を作製した。抗原OVA323−339を含む10%FCS含有RPMI1640培地で前記形質転換細胞とDO11.10−T細胞とを37℃で16時間共培養した後、各培地中のIL2産生量をELISAキット(R&DSystems社製)によって測定した。
(1)リコンビナントSdc1の調製
配列番号7に示されるmSdc1をコードする遺伝子がクローニングされているcDNAベクターpMXsIG/mSdc1を鋳型とし、mSdc1の細胞外ドメイン(配列番号8の251番目までのアミノ酸配列)をコードするDNA(配列番号11)が増幅される様に設計し合成したDNAプライマーを用いてPCR増幅を行った。
3×104個のDO11.10−T細胞を(1)で調製したmSdc1−His(最終濃度100nM)を含む10%FCS含有RPMI1640培地中で、抗CD3抗体が固定化された96穴細胞培養用プレート上で16時間培養した。培養上清中のIL2をELISAキット(R&Dsystems社製)を用いて測定した。その結果を図13に示す。
上記(2)の実験を、DO11.10−T細胞の代わりに、DR6をコードする遺伝子の異なる領域を標的とした2種類の特異的shRNA(mDR6−3及びmDR6−4)を導入したDO11.10−T細胞を用いて行った。図14に示す結果の通り、shRNAを導入したDO11.10−T細胞において、mSdc1−HisによるIL2産生抑制は観察されなかった。
実施例2における抗CD3抗体及びmSdc1−Hisにより刺激されたDO11.10−T細胞において、刺激から6時間経過時のFas、Fasリガンド(FasL)、CD69、PD−1及びCD3の各タンパク質の発現変動をフローサイトメトリー法により解析した。その結果を図15に示す。図中、無色の波形は抗CD3抗体及びmSdc1−Hisの刺激を加えていないコントロール、グレーの波形は抗CD3抗体の刺激のみを受けたDO11.10−T細胞、黒い波形は抗CD3抗体及びmSdc1−Hisの刺激を受けたDO11.10−T細胞を示す。
5’端側にXhoI制限酵素認識配列、3’端側にHindIII制限酵素認識配列を付加する様に合成されたNFκB、CREB、又はISRE応答配列をコードするDNA断片を、XhoI及びHindIII制限酵素処理により開環されたホタルルシフェラーゼ遺伝子が組み込まれたpGL4.26(Promega社製)に組み込み、NFκB、CREB及びISRE応答レポータープラスミドを作製した。NFAT活性測定用には市販のNFAT応答配列の下流にホタルルシフェラーゼ遺伝子が組み込まれたレポータープラスミド(pGL4.30[luc2P/NFAT−RE/Hygro]、Promega社製)を用いた。
(1)ハイブリドーマの作製
可溶型組換えmDR6であるmDR6−hFcmを孔径0.45mmのフィルター(ミリポア社)に通した後、常法に従ってアジュバントを注射したウィスターラットに3回腹腔内注射(0.2mg/回)することにより免疫を行った。その後、常法に従って、免疫したラットから脾臓細胞を採取し、50%ポリエチレングリコール1500(Roche社)を用いてマウスミエローマ細胞株P3U1と融合させてハイブリドーマを作製した。ハイブリドーマは、常法に従って、ペニシリン/ストレプトマイシン、10%(w/v)のウシ胎児血清(FCS)及びHAT溶液を含むRPMI1640培地を用いて、コロニーが確認できるまで約10日間培養した。
SMARTcDNAライブラリー作製キット(タカラバイオ株式会社製)を用いて、(1)で選択されたハイブリドーマのCDR配列を解析した。具体的には、各ハイブリドーマから全RNAを抽出し、これを鋳型として3’末端側IgG1重鎖特異的プライマー、IgG2a重鎖特異的プライマー又はκ軽鎖特異的プライマーを用いてcDNAを作製した。このcDNAを鋳型とし、フォワードプライマーとしてキットに添付の5’末端側特異的プライマーを、リバースプライマーとして3’末端側IgG1重鎖特異的プライマー、IgG2a重鎖特異的プライマー又はκ軽鎖特異的プライマーを用いてPCR増幅を行った。増幅されたDNA断片の核酸配列をDNAシーケンサーを用いて解析し、得られた配列情報をIgBLASTデータベース(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/igblast/)上で検索した。その結果、(1)で作製されたハイブリドーマが産生するモノクローナル抗体は、いずれも新規なCDR配列の組み合わせを有することが確認された。クローン25−1、177−1、82−30、186−18、180−10、46−15−23及び100−11それぞれの重鎖CDR1〜3のアミノ酸配列を表1に、軽鎖CDR1〜3のアミノ酸配列を表2に示す。
配列番号1に示されるhDR6をコードする遺伝子を、ヒトTリンパ腫細胞由来Jurkat細胞より抽出したRNAを元に作製したcDNAライブラリーを鋳型とし、その推定シグナル配列から膜貫通ドメインを含むアミノ酸1−371領域をコードするDNAが増幅される様に設計したDNAプライマーを用いてPCR増幅を行った。同様に、配列番号3に示されるmDR6をコードする遺伝子を、DO11.10−T細胞より抽出したRNAを元に作製したcDNAライブラリーを鋳型とし、その推定シグナル配列から膜貫通ドメインを含むアミノ酸1−371領域をコードするDNAが増幅される様に設計したDNAプライマーを用いてPCR増幅を行った。プライマーは増幅されたDNAの一端に制限酵素サイトBamHIが、他端に制限酵素サイトEcoRIが導入されるように設計された。
Jurkat細胞より抽出したRNAを元に作製したcDNAライブラリーを鋳型とし、ヒトCD40(hCD40)の膜貫通領域及び細胞内ドメインをコードするDNAが増幅されるように設計したEcoRI認識配列を付加したフォワードプライマー及びNotI認識配列を付加したリバースプライマーを用いてPCR増幅を行った。同様に、mDR6の細胞外ドメインをコードするDNAが増幅されるように設計したEcoRI認識配列を付加したフォワードプライマー及びEcoRI認識配列を付加したリバースプライマーを用いてPCR増幅を行った。
mSdc1−Hisをモノクローナル抗体25−1に置き換えた他は条件を実施例2の(2)と同一にして、DO11.10−T細胞/RPMI1640培地のCD3依存性IL2産生に対するモノクローナル抗体25−1の影響を測定した。mSdc1−Hisを非特異的ラットIgGに置き換えた実験をコントロールとした。その結果を図19に示す。
DO11.10−T細胞とOVAペプチドによりパルスしたA20細胞との共培養系に、抗mDR6抗体産生ハイブリドーマの培養上清(100μL)あるいは精製抗体(100μg/mL)を添加した。添加後48時間の培養上清に含まれるIL2をELISA法により測定した。その結果を図20に示す。
正常B6マウス及び、全身性エリテマトーデス(SLE)のモデルマウスとして知られているNZB/WF1マウス(日本SLC社より入手)から、4月齢(SLE発症前)、6月齢(SLE発症前期)及び8月齢(SLE発症後期)の各時点で血清を採取し、抗mSdc1抗体(Biolegend社製)を用いて血清に含まれる可溶化mSdc1を免疫沈降させた。各沈降物に含まれるmSdc1を抗mSdc1抗体で、mSdc1に結合している糖鎖を糖鎖特異的抗体である抗ヘパラン硫酸抗体10E4(生化学工業社製)でそれぞれ検出した。その結果を図21に示す。
(1)システインリッチドメイン(CRD)を欠失させた可溶化mDR6の調製
配列番号88に示されるmDR6の細胞外領域とヒトIgGのFc領域とからなる可溶型組換えmDR6(mDR6−hFcm)をコードする遺伝子がクローニングされているpcDNA/mDR6−hFcmを鋳型として、CRD1(配列番号88の66番目〜105番目のアミノ酸)を欠いたmDR6の細胞外ドメイン改変体(そのアミノ酸配列は配列番号90に示される)をコードするDNA(配列番号89)が増幅される様に設計し合成したDNAプライマーを用いてPCR増幅を行い、pcDNA3/mDR6−hFcm deltaCRD1を得た。
(1)SLEモデルマウス8匹を通常の飼育環境に置き、15週齢から27週齢までモノクローナル抗体25−1を腹腔内投与(300μg/頭/回/2日)しながら44週齢まで飼育して、生存率及び蛋白尿症の発症率を測定した。尿蛋白はウロペーパー法により測定し、300mg/dl以上の値を示す個体を陽性とした。また、モノクローナル抗体25−1に代えてラットIgGを腹腔内投与したSLEモデルマウス8匹をコントロール群とした。その結果を図23及び図24に示す。
実施例11と同条件で飼育した10週齢(SLE発症前)及び24週齢(SLE発症後)のSLEモデルマウス及び同週齢の正常マウスからそれぞれ全脾臓細胞群を調製した。この細胞群におけるT細胞表面マーカー(CD3)、DR6、ヘルパーT細胞表面マーカー(CD4)及びキラーT細胞表面マーカー(CD8)の発現を、モノクローナル抗体25−1、抗CD3抗体、抗CD4抗体及び抗CD8抗体を用いたフローサイトメトリー法により解析した。その結果を図25に示す。
実施例11と同条件で飼育した24週齢のSLEモデルマウスを、ラットIgG又はモノクローナル抗体25−1を腹腔内投与(300μg/頭/回/2日)しながらさらに2週間飼育した。投与終了後、各群のマウスから全脾臓細胞群を調製し、この細胞群におけるDR6を発現しているCD4陽性細胞(ヘルパーT細胞)の存在率を、試験例1と同様にフローサイトメトリー法により解析した。その結果(平均値)を図27に示す(p<0.05)。
Claims (11)
- DR6又はSdc1に対する特異的結合能及びDR6とSdc1との特異的結合によって誘導されるシグナル伝達の制御能を有する生理活性物質を有効成分とする免疫制御剤であって、前記生理活性物質が、DR6とSdc1との特異的結合によって誘導されるシグナル伝達に作用する抗DR6アゴニスト抗体及びその機能的断片、DR6とSdc1との特異的結合によって誘導されるシグナル伝達に作用する抗DR6アンタゴニスト抗体及びその機能的断片、並びにSdc1及びその機能的等価物よりなる群から選択される少なくとも1の物質である、前記免疫制御剤。
- 抗DR6アゴニスト抗体が下記a)〜e)よりなる群から選ばれる1又は複数の抗DR6抗体である、請求項1に記載の免疫制御剤;
a)配列番号14に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR1、配列番号16に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR2、配列番号18に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR3、配列番号20に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖CDR1、アミノ酸配列がTrp−Ala−Serである軽鎖CDR2及び配列番号22に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖CDR3を含む抗DR6抗体、
b)配列番号24に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR1、配列番号26に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR2、配列番号28に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR3、配列番号30に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖CDR1、アミノ酸配列がTyr−Ala−Serである軽鎖CDR2及び配列番号32に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖CDR3を含む抗DR6抗体、
c)配列番号34に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR1、配列番号36に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR2、配列番号38に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR3、配列番号40に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖CDR1、アミノ酸配列がTrp−Ala−Serである軽鎖CDR2及び配列番号42に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖CDR3を含む抗DR6抗体、
d)配列番号44に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR1、配列番号46に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR2、配列番号48に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR3、配列番号50に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖CDR1、アミノ酸配列がTrp−Ala−Serである軽鎖CDR2及び配列番号52に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖CDR3を含む抗DR6抗体、並びに
e)配列番号54に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR1、配列番号56に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR2、配列番号58に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR3、配列番号60に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖CDR1、アミノ酸配列がTrp−Ala−Serである軽鎖CDR2及び配列番号62に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖CDR3を含む抗DR6抗体。 - 抗DR6アンタゴニスト抗体が下記f)及びg)よりなる群から選ばれる1又は複数の抗DR6抗体である、請求項1に記載の免疫制御剤;
f)配列番号64に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR1、配列番号66に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR2、配列番号68に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR3、配列番号70に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖CDR1、アミノ酸配列がArg−Val−Serからなる軽鎖CDR2及び配列番号72に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖CDR3を含む抗DR6抗体、並びに
g)配列番号74に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR1、配列番号76に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR2、配列番号78に示されるアミノ酸配列からなる重鎖CDR3、配列番号80に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖CDR1、アミノ酸配列がTrp−Ala−Serである軽鎖CDR2及び配列番号82に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖CDR3を含む抗DR6抗体。 - Sdc1の機能的等価物が、Sdc1変異体、可溶化Sdc1、可溶化Sdc1変異体及びこれらと他のタンパク質とからなる融合タンパク質よりなる群から選択される、請求項1に記載の免疫制御剤。
- Sdc1及びその機能的等価物が下記a)〜d)のいずれかのアミノ酸配列からなるポリペプチドから選択されるいずれか1である、請求項1又は4に記載の免疫制御剤;
a)配列番号6又は配列番号8に示されるアミノ酸配列からなるポリペプチド、
b)配列番号6若しくは配列番号8に示されるアミノ酸配列の45番目及び47番目のアミノ酸を除く1若しくは数個のアミノ酸が欠失された及び/若しくは置換されたアミノ酸配列、又は配列番号6若しくは配列番号8に示されるアミノ酸配列に1若しくは数個のアミノ酸が付加されたアミノ酸配列からなり、かつDR6との特異的結合能を有するポリペプチド、
c)配列番号10又は配列番号12に示されるアミノ酸配列からなるポリペプチド、並びに
d)配列番号10若しくは配列番号12に示されるアミノ酸配列の45番目及び47番目のアミノ酸を除く1若しくは数個のアミノ酸が欠失された及び/若しくは置換されたアミノ酸配列、又は配列番号10若しくは配列番号12に示されるアミノ酸配列に1若しくは数個のアミノ酸が付加されたアミノ酸配列からなり、かつDR6との特異的結合能を有するポリペプチド。 - 下記a)〜e)の工程を含む、DR6とSdc1との特異的結合によって誘導されるシグナル伝達の制御能を有する生理活性物質をスクリーニングする方法。
a)DR6又はその機能的等価物と、Sdc1又はその機能的等価物と被検物質とを共存させる工程、
b)工程a)におけるDR6又はその機能的等価物とSdc1又はその機能的等価物との特異的結合によって誘導されるシグナル伝達を検出する工程、
c)被検物質の非存在下でDR6又はその機能的等価物とSdc1又はその機能的等価物とを共存させる工程、
d)工程c)におけるDR6又はその機能的等価物とSdc1又はその機能的等価物との特異的結合によって誘導されるシグナル伝達を検出する工程、及び
e)工程b)の検出結果と工程d)の検出結果とを比較する工程。 - T細胞で発現しているDR6又はその機能的等価物を使用する、請求項6に記載のスクリーニング方法。
- 抗原提示細胞で発現しているSdc1又はその機能的等価物を使用する、請求項6又は7に記載のスクリーニング方法。
- シグナル伝達の検出が、T細胞が産生するインターロイキン2の検出により行われる、請求項6から8のいずれか一項に記載のスクリーニング方法。
- 受託番号NITE BP−01729として寄託されているハイブリドーマ細胞株クローン25−1、受託番号NITE BP−01730として寄託されているハイブリドーマ細胞株クローン177−1、受託番号NITE BP−01731として寄託されているハイブリドーマ細胞株クローン82−30、受託番号NITE BP−01732として寄託されているハイブリドーマ細胞株クローン186−18、受託番号NITE BP−01733として寄託されているハイブリドーマ細胞株クローン180−10、受託番号NITE BP−01734として寄託されているハイブリドーマ細胞株クローン46−15−23及び受託番号NITE BP−01735として寄託されているハイブリドーマ細胞株クローン100−11よりなる群から選ばれるハイブリドーマ細胞株。
- DR6とSdc1との特異的結合によって誘導されるシグナル伝達の制御能を有する生理活性物質を有効成分とする免疫制御剤であって、前記生理活性物質がDR6をコードする遺伝子を標的としたshRNAである、前記免疫制御剤。
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