JP6550107B2 - 最適化された皮下治療薬 - Google Patents
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- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
めの修飾に関する。
油性分子は、感染症、疾患などの部位への迅速な送達を確実にするために、一般に患者の
血流に直接投与される。しかしながら、このような分子の半減期および/またはバイオア
ベイラビリティはサブ最適化されている。静脈内投与の不利益としては、患者への比較的
大量の薬剤の送達に対する局所的および全体的な反応、ならびに静脈内投与の不便がある
。
子次元を増加させると、このような薬剤が直接血管系に入れなくなることを見出した。し
かしながら、修飾された薬剤は、その水性のリンパ系を通って患者の循環系に入る能力の
ため、依然として生物学的に利用可能になる。前記修飾は、治療薬の結合組織への表面接
着を低減し、組織液におけるその溶解度を増加させるように選択される。本発明の修飾さ
れた治療薬は、皮下腔から直接血管系に入るには大きすぎるため、したがって、リンパ系
によって体内を輸送され、胸管(右リンパ本管および鎖骨下静脈)を通って循環系に入る
ため、特に皮下腔に送達されるときに有用である。驚くべきことに、これは患者の循環系
への薬剤の予測可能な定常的な注入をもたらす。したがって、本発明は、修飾された薬剤
の効果をその寿命、注入速度および消失速度、したがって効果の持続時間においてより予
測可能にするための、修飾された薬剤の皮下送達に関する。これは、患者に皮下送達され
ると、修飾された薬剤が血管壁を通って血流に入ることができず、リンパ系に入るように
間質液によって輸送されるように、薬剤をより親水性にし、その分子次元を調節すること
によって達成される。これは、リンパ系から血管系への制御された、予測可能な放出をも
たらす。後述するように、これによって送達部位の周囲の血管新生のレベルを考慮する必
要がなくなる。
かの小分子を含む、ペプチド、生体分子に適用されうる。分子の治療効果を妨げない、か
つ、親水性を増加させ、その分子次元(修飾された薬剤の分子量または物理的なサイズを
含みうる)を調節し、分子がはじめに胸管でリンパ系を介して鎖骨下静脈に入らずに、直
接血管系に入ることができないことを確保する、任意の適当な修飾が用いられうる。選択
された修飾は、薬剤の注入速度と消失速度とが最適な治療効果のために「バランスがとれ
ている」ように、薬剤の体内からの消失(排出、消化、免疫的攻撃または他の方法による
)を調整する随伴効果を有しうる。
、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリ−ホスファチジルコリン(PC)、ポリプロ
ピレングリコール(PPG)、エチレングリコールとプロピレングリコールとの共重合体
、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリオレフィンア
ルコール(polyolefinic alcohol)、ポリヒドロキシアルキルメタ
クリレート、多糖、ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリビニルアルコール、ポリホスホスフ
ァスファゼン(polyphosphosphasphazene)、ポリ(N−アクリ
ロイルモルフォリン)、ポリアルキレンオキシドポリマー(polyalkyene o
xide polymers)、ポリマレイン酸、ポリ(DL−アラニン)、カルボキシ
メチルセルロール、デキストラン、デンプンまたはデンプン誘導体、ヒアルロン酸、キチ
ン、ポリメタクリレート、ポリシアル酸(PSA)、ポリヒドロキシアルカノエート(p
olyhydroxy alkanoates)、ポリアミノ酸およびこれらの組み合わ
せなどの生体適合性ポリマーとの共役(conjugation)がある。生体適合性ポ
リマーは、直鎖または分岐鎖の構造を有していてもよい。
、モノクローナル抗体、抗体断片、例えば、単一ドメイン抗体、VL、VH、Fab、F
(ab’)2、Fab’、Fab3、scFv、di−scFv、sdAb、Fcおよび
これらの組み合わせなどの免疫グロブリンからなる群から選択されるタンパク質である。
ーム(transfersomes)またはミセルなどの小胞送達ビヒクルへの組み込み
;デンドリマーへの取り込み/付着;薬剤のオリゴマー複合体の形成によるものでありう
る。選択された修飾は、薬剤の注入速度と消失速度とが最適な治療効果のために「バラン
スがとれている」ように、薬剤の体内からの消失(排出、消化、免疫的攻撃または他の方
法による)を調整する随伴効果を有しうる。
され鎖骨下静脈を通って血管系に注入されうる。その後、このような修飾はまた、薬剤製
品の体内からの消失速度に対する皮下腔から循環への注入速度の比が、修飾された薬剤の
治療効率および有効性を最適化するようにバランスがとられ、制御されるように、薬剤の
体内からの消失を制御する。
血液凝固カスケードは、互いに活性化し、血液凝固の形成を促進し、健康な止血を維持す
るさまざまな働きをする、多くの異なるタンパク質を含む。いくつかの実施形態において
、本発明によって修飾される血液凝固因子は、第VII因子、第VIIa因子、第VII
I因子、第IX因子、第X因子、第Xa因子、第XI因子、第VIIa因子、第V因子、
第XIII因子、ヴォン・ヴィレブランド因子およびプロテインCからなる群から選択さ
れる。いくつかの実施形態において、血液凝固因子は、好ましくは、第VII因子、第V
III因子または第IX因子である。
とも称する)があり、これは12個の天然のジスルフィド結合を有する、53,000ダ
ルトン(Da)の、グリコシル化されたビタミンK依存性の、1本鎖チモーゲンである(O
’Hara et al., Proc. Nat’l Acad. Sci. USA, 84: 5158-5162 (1987))。このタンパク
質は、主に肝臓で生産される。FVIIは、外因性の血液凝固カスケードに関与する(図
1)。このタンパク質は、4つの別のドメインで構成されている:N−末端γ−カルボキ
シグルタミン酸(Gla)ドメイン、2つの上皮成長因子様(EGF)ドメインおよびC−末端セリ
ンプロテアーゼドメイン。循環しているチモーゲンは、血管内皮下層に見つかっているコ
ファクター組織因子(cofactor tissue factor)(TF)の非存在下では非常にプロテアー
ゼ活性が低い。血管損傷を受けた後、FVIIは高い親和性でTFに結合し、152番目
のアルギニン及び153番目のイソロイシンの間のペプチド結合の特異的な切断によって
活性のある、2本鎖の酵素FVIIaに変換される。FVIIa軽鎖は、N−末端Gla
及びEGF様ドメインから構成され、重鎖は、セリンプロテアーゼドメインから構成され
る。重鎖及び軽鎖は、135番目のシステイン及び262番目のシステインの間の1つの
ジスルフィド結合によって一緒に維持される。活性化されると、FVIIaは、すばやく
、FXからFXaへの及びFIXからFIXaへの変換を触媒する。次に、FXaがFV
aと複合体を形成し、プロトロンビンを切断し、これにより、少量のトロンビンが生成す
る(Aitken, M. G. EMA, 16: 446-455 (2004))。このトロンビンの生成が血小板及び血小
板表面のコファクターV、VIII及びXIを活性化する。活性化によって、トロンビン
バースト(thrombin burst)が形成され、これによりフィブリンの重合及び止血血栓の形成
が起こる。
cog alfa [activated], ATC code B02BD08)として市販されている。NovoSeven(登録商標
)は、それぞれ、FVIIIまたはIXに対する阻害抗体を発現した血友病AまたはB患
者の出血症状の治療のために認可されている (Jurlander et al., Seminars in Thrombos
is and Hemostasis, 27: 373-383 (2001); Roberts et al., Blood, 15: 3858-3864 (200
4))。この治療は、1996年に開始されてから安全で有効であることが分かっている。
しかしながら、タンパク質のインビボでの半減期が比較的短い(2.3時間;Summary Ba
sis for Approval NovoSeven(登録商標), FDA reference number 96-0597)ため、高投
与量の製品(90μg/kg)を複数回輸注(multiple infusions)することが、止血す
るためには1回の出血症状の間長持間かけて必要である。製品の短い半減期及び所望の治
療効果を得るために必要とされる高投与量は、阻害剤で血友病患者を予防的に処置するた
めのNovoSeven(登録商標)の一般的な使用を妨げる。したがって、明らかに、半減期の
長く、薬物動態(PK)及び薬効(PD)が向上した、FVIIa分子を開発する必要が
ある。
)としても知られている。ヒトでは、第VIII因子はF8遺伝子にコードされている。
この遺伝子が欠損すると、約5000の男性のうち1人に発生する、劣性X染色体連鎖凝
固障害としてよく知られる血友病Aになる。
酸の成熟FVIII分子を与えた後の26のエクソンから2351アミノ酸のポリペプチ
ドをコードする(Wang et al. Int. J. Pharmaceutics, 259: 1-15 (2003))。FVIII
は、ヒトにおける放出の原発部位がどこであるか不明な部分がかなりあるが、血管、糸球
体、および管状の内皮細胞、並びに肝類洞細胞により合成され、血流に放出されることが
見出されている。前記FVIII分子は、6つのタンパク質ドメイン;NH2−A1−A
2−B−A3−C1−C2−COOHで構成されている。前記成熟分子は、N−結合およ
びO−結合のグリコシル化、スルホン化、およびジスルフィド結合形成を含む、多くの翻
訳後修飾を含む。FVIIIは、タンパク質のAおよびCドメインにおいて、合計23の
システイン残基を含み、これらのうち16は8のジスルフィド結合を形成する (McMullen
et al. Protein Science, 4:740-746(1995))。前記タンパク質の翻訳後修飾により、そ
の循環分子量は、グリコシル化のレベルおよび型により、最高300kDaでありうる。
前記循環種が重鎖(A1−A2−B)および軽鎖(A3−C1−C2)から構成されるヘ
テロダイマーとなるように、FVIIIはまた、タンパク質分解処理されている。FVI
IIが循環内に分泌されると、FVIIIは非共有な形態でヴォン・ヴィレブランド因子
(vWF)と結合する。前記2つの分子の結合は、FVIIIの軽鎖のA3およびC2ド
メインで生じる(Lacroix-Desmazes et al. Blood, 112:240-249(2008))。vWFへの結合
は、FVIIIの安定性および循環半減期を増加させる。vWFへの結合は、FVIII
の循環半減期を増加させるが、FVIIIのもとの半減期は、15〜19時間である。
ードにおける役割は、活性化した血小板表面の正確な空間的配位におけるFXase複合
体の成分を構成するための「核形成鋳型」としての機能である(Shen et al. Blood, 111:
1240-1247(2008))。FVIIIは、はじめにトロンビン(第IIa因子)またはFXaに
より活性化され、次いで、FVIIIaの形態でvWfから解離する。FVIIIaは次
いで、活性化血小板と血管損傷した部位で結合し、A2およびA3を介した相互作用を通
してFIXaと結合する。血小板表面のCa2+の存在下における前記FIXaのFVI
IIへの結合により、約200000倍FIXaのタンパク質分解活性が向上する。この
複合体は、次いで、FXをFXaに活性化する。次いで、第Xa因子は、補因子である第
Va因子とともに、トロンビンをより活性化する。トロンビンは、次にフィブリノーゲン
をフィブリンに分解し、これは、その後(第XIII因子を使用して)重合および架橋し
、フィブリン血液凝固が生じる。
質分解が不活性化され(主に活性化タンパク質Cおよび第IXa因子によって)、血流か
ら速やかに除去される。
り、このタンパク質の欠乏は血友病Bの原因となる。第IX因子は、不活性なチモーゲン
前駆体として生成され、これは続いてシグナルペプチドが除去処理され、その後、さらな
るグリコシル化およびそれに続く第XIa因子または第VIIa因子による開裂が生じて
、ジスルフィド架橋によって結合された2本鎖の形態を生成する(Scipio et
al J Clin Invest.1978;61(6):1528−1538)。第
IXa因子として活性化されると、Ca2+、膜リン脂質、および第VIII因子補因子
の存在下で、第X因子のアルギニン−イソロイシン結合を加水分解して第Xa因子を形成
する。第IX因子は抗トロンビンによって阻害される。
体連鎖出血性障害であり、有効な凝血促進剤(procoagulant)タンパク質の
欠乏をもたらす。クリスマス病としても知られる血友病Bは、内因性のカスケードの正常
な開始を妨げる、FIXが機能しない、または不足することによって引き起こされる。こ
の状態とともに、深刻な、潜在的に生命に関わる出血性イベントが進行しうるが、この状
態は適当な量のFIXの適時投与によって治すことができる。循環しているチモーゲンが
治療域にあるかぎり、止血が維持されうる。
よって、より最近では、高度に精製された血漿由来および組み換えFIXによって治療さ
れてきた。チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO細胞)からの組み換えヒトFIXの
出現は、クリスマス病の治療を、予防的治療が現在では特に小さい子供で可能であるとい
う点で転換させた。しかしながら、この点での制限因子は、短い半減期および潜在的な「
超効力」であり、これは予防的治療を約3日の間隔に制約していた。
する医師が直面する問題のひとつは、このような患者に投与される血液凝固因子組成物な
どの治療薬の長期間持続する治療用投与量を達成する方法である。他の問題は、特にこの
ような薬剤の予防的使用において、体内における治療薬の注入、分布および消失の予測可
能な、定常状態のレベルを維持し、したがって、薬剤およびその効果の両方のレベルにお
いて、のこぎり歯の「バースト」または「ピーク」を避けることである。
is)、望ましくない血栓の形成、の両方を含む、多くの健康上の問題を引き起こす要素
を含むプロセスである。望ましくない血栓(凝固)を防止する薬剤は多くの状況で用いら
れ、多様な薬剤が利用できる。残念ながら、ほとんどの現在の治療法は望ましくない副作
用がある。経口投与されたワルファリンなどの抗凝血剤は、肝臓のビタミンKの作用を阻
害することによって作用し、これによってビタミンK依存性タンパク質におけるグルタミ
ン酸残基の完全なカルボキシル化を防ぎ、循環系における活性タンパク質の濃度が低くな
り、凝固を形成する能力が低下する結果となる。ワルファリン療法は、薬剤のその標的と
の競合性によって複雑化される。食物中のビタミンKの変動は、ワルファリンの過剰投与
または過少量投与という結果になりうる。凝固活性における変動は、この療法の望ましく
ない結果である。
凝血剤である。再び、これらの化合物は過剰摂取しがちであり、注意深くモニターする必
要がある。
示される相対的に短いインビボの半減期である。全体に、インビボの半減期が短いという
問題は、治療用糖ペプチドを高い頻度で、高い投与量で投与しなければならないというこ
とを意味し、これは最終的に、より高い局所副反応のリスク、および、糖タンパク質治療
の治療上有効なレベルをより長く維持するためのより効率的な方法が利用できた場合に必
要であろうコストよりも、高いヘルスケアコストに変換される。
親水性の増加はまた、酵素、免疫系などの分解による損傷からの分子の遮蔽を助ける。さ
らに、水中での移動度の増加は、治療薬をより生物学的に利用可能にし、必要とされる投
与量をより少なくする。これは、結果的に、より少ない副作用、より効率的な治療、およ
び医師の治療におけるより少ない費やす時間につながる。
治療薬のより一貫した「定常状態」のレベルが全身的に達成されうることを示した。この
「定常状態」の一貫性の増加は、代謝および/または免疫系低下(immune sys
tem degradation)の速度とバランスを保った、リンパ系を介した血管系
の中への導入(すなわち注入)の速度、および腎臓またはGI管を介した消失速度の組み
合わせによる。
bolus injection)送達で一般にみられる「のこぎり歯」のピークおよび
谷を軽減させることができる。しかしながら、Cmaxが静脈内注射によって達成される
ものと同じになるように、より高い投与量が皮下送達によって投与されてもよく、この場
合、リンパ系を通って血管系への注入のより遅い速度によって、修飾された薬剤の治療効
果のより長い持続時間が達成されるであろう。したがって、本発明は、より頻度の低い投
与をもたらしうる。または、静脈内送達のかわりに、本発明によって皮下送達が採用され
ると、より低い投与量で同じ投与頻度が想定されうる。
のCmax:Caverageの比は、同じ投与量が静脈内投与された場合よりも小さい
。これは、血流中の修飾された薬剤のレベルがより一貫していることから、明らかに利点
である。
ge比またはCmax:Cmin比(すなわち、静脈内投与された薬剤の典型的な「のこ
ぎり歯」プロファイルと比較して、ピークおよび谷が平坦化されたグラフ)と同様に、患
者に有益でありうる。
第VII因子および第VIIa因子は、ヒトで約2〜4時間の循環半減期を有する。すな
わち、2〜4時間以内に、血清中のペプチド濃度は半分に減少する。第VIIa因子が凝
血促進剤として特定の形態の血友病の治療に用いられる場合、標準プロトコルは、VII
aを2時間ごとに、高い投与量(45〜90μg/kg体重)で注射するものである。H
edner et al.,Transfus.Med.Rev.7:78−83(19
93))を参照。したがって、これらのタンパク質の凝血促進剤または抗凝血剤(第VI
I因子の場合)としての使用は、前記タンパク質が高頻度の間隔で、高い投与量で投与さ
れることを必要とする。
物理化学的特性を改良するのに成功してきた。共役により改良されたタンパク質の特性と
しては、PK、PD及び免疫原性がある。化学的部分のタンパク質への結合は、その循環
半減期を有意に増加できる(Jevsevar et al., Biotechnol. J., 5: 113-128 (2010))。糸
球体濾過限界より下の分子量を有する分子種では、分子量の大きな部分の共役は、生成物
の腎クリアランスを妨げる。また、化学的部分の薬剤製品への付加は、立体障害により分
子のレセプターによる除去を妨げてしまう。
された治療薬に対する免疫応答の低減または防止に役立ちうる。前記修飾は、薬剤の周囲
に「水の遮蔽」を与え、これは免疫系が他に応答しうる任意のエピトープを「隠し」うる
。修飾された治療薬の周囲の水分子の存在は、水溶液中でクラスレート構造を形成しうる
。
体内に段階的に導入することが可能になり、大投与量のボーラス注射または静脈内注入に
伴う反応、特定の抗生物質の静脈内投与に伴う「レッドマン症候群」など、を避けること
ができる。
それに続くリンパ系を通した血管系への注入によって、多くの利点が予想されうる。
ax:Caverage比が静脈内送達されたときの薬剤のCmax:Caverage
比よりも小さくなるように患者に前記治療薬を皮下投与することを含み、薬剤が、前記治
療薬の本来の状態に対して親水性を増加させ、分子次元を調節するために修飾される、方
法を提供する。皮下投与は、静脈内投与と比較して、治療期間の間、薬剤が患者の血流中
により一定の濃度で存在するようにするものであり、Cmax:Caverage比を低
減することを可能にする。
の循環系に直接入らないように前記治療薬を皮下投与する段階を含み、修飾された薬剤が
投与部位から直接循環に入ることができないように、薬剤が、前記治療薬の本来の状態に
対して親水性を増加させ、分子次元を調節するために修飾される、方法が提供される。
ることを防ぐ方法であって、患者に修飾された薬剤を皮下投与する段階を含み、薬剤が、
前記治療薬の本来の状態に対して親水性を増加させ、分子次元を調節するために修飾され
る、方法が提供される。
高い投与量にすることを可能にする;修飾された薬剤が静脈内投与された場合よりも早く
、患者に再投与することを可能にする;修飾された薬剤の静脈内投与よりも少ない、また
は同等の免疫原性応答が達成される;静脈内投与されたときの修飾された薬剤の治療効果
よりも少なくとも12時間長い持続時間の治療効果を患者に与える;および、前記薬剤は
、静脈内に安全に送達されうる修飾された薬剤の濃度よりも高い濃度で送達可能である。
比によって増加する。親水性は、水に対する親和性として定義される親水性親油性バラン
ス(HLB)を意味し、本明細書中では表面接着の能力がより低く、水中により高く分散
することを示唆する。
を提供し、前記治療薬を修飾して前記治療薬の親水性を変化させることを含み、ここで、
親水性のレベルがバイオアベイラビリティのレベルに比例する。
少ない程度の修飾が必要とされることがわかった。理論によって拘束されることなく、こ
れは、より少ない程度の修飾によって治療薬の一部が皮下組織にさらされ、これによって
リンパを通した拡散の速度が遅くなる、ということで説明されうる。一方、より高い程度
の修飾は、治療薬を完全に被覆し、生成物を自由に、血液循環に速やかに入れるようにす
る。
れた、すなわち、ジ−またはトリ−修飾された種である、治療薬を支持することが示され
た。したがって、本発明者らは、修飾および水和レベルの程度が高いほど、高い程度の移
動度、したがって、バイオアベイラビリティが促進されることを確認した。
のレベルを増加させるまたは減少させることによって調整されうる。
ブレーション、高圧乾燥粉末送達、または治療剤を皮下腔に導入するための任意の他の方
法によるものであってもよい。
、治療薬および修飾を含む修飾された薬剤を提供し、ここで、前記修飾は、前記治療薬の
本来の状態に対して薬剤の親水性を増加させ、分子次元を調節する。薬剤の修飾は、治療
薬の本来の状態に対して、薬剤の親水性を少なくとも50%、分子次元を少なくとも50
%増加させうる。
ては、ポリエチレングリコール(本明細書中ではPEGと称する)がある。PEG分子を
他の分子に共有結合させるプロセスは、PEG化(PEGylation)と称する。今日まで、9個
のPEG化製品がFDAでマーケット認可がおり、4つがブロックバスター薬剤(blockbu
ster drug):PegIntron(登録商標)(Schering-Plough)、Pegasys(登録商標)(Hoffman-
La Roche)、Neulasta(登録商標)(Amgen)及びMicera(登録商標)(Hoffman-La Roche)で
ある。多くの異なる化学物質が、タンパク質治療剤を活性化PEG分子に共役するのに使
用されてきた。ランダムPEG化を用いて、タンパク質のアミノ基を介してタンパク質に
PEG部分を共有結合するのに成功した。結合部位は、もっとも頻繁に(ただし、これに
限られない)、リジン残基の側鎖のε−アミノ基であった。このようなランダムな反応に
より、PEG部分の結合数や結合部位が様々である共役体の非常に複雑な混合物が生産で
きる。ランダムな共役反応物の精製後であっても、位置異性体が存在してしまい、これに
より、非常に異なる物理化学的及び薬剤特性を示す。多くの部位特異的PEG化技術が開
発され、現在、より良好に規定されたバイオ医薬品を生産するのに利用されている。部位
特異的PEG化を行うのに使用されるアプローチとしては、N−末端、システイン、グリ
カン、ジスルフィド及びポリヒスチジン標的PEG化(N-terminal, cysteine, glycan, d
isulphide and poly-histidine targeted PEGylation)がある。
ることが示されている。例えば、US4179337には、ポリエチレングリコール(P
EG)またはポリプロピレングリコールに結合した、酵素およびペプチドホルモンなどの
非免疫原性ポリペプチドが開示されている。免疫原性の低下に加えて、問題のポリペプチ
ドのPEG−共役体のサイズの増加のために、循環におけるクリアランス時間が長くなる
。
介した非特異的な結合である(米国特許第4088538号、米国特許第4496689
号、米国特許第4414147号、米国特許第4055635、および国際公開第87/
00056号を参照)。PEGをペプチドに結合させる他の形態は、糖ペプチド上のグリ
コシル残基の非特異的な酸化である(国際公開第94/05332号を参照)。
性残基に、ランダムに、非特異的に付加される。もちろんPEG分子のランダム付加は、
最終生成物の均一性の欠如およびペプチドの生物活性または酵素活性が低下する可能性を
含む短所がある。したがって、治療用ペプチドの製造のために、特異的に標識された、容
易に特徴づけられる、実質的に均質な生成物が得られる誘導体化戦略が優れている。
PEG化における状況は、以下のようにまとめることができる。WO 98/32466
には、FVIIがPEG化される可能性が示唆されているが、さらなる情報はない。US
2008/0200651には、人工的に導入されたシステイン残基を介して共役したP
EG分子を有する野生型の、または活性の増加したFVIIポリペプチドがインビボでの
半減期が増加したことが示唆される。US2008/0221032には、インビボでの
半減期が有意に増加した分子を生じるFVIIa−ポリシアル酸共役体の生産が記載され
る。US2009/0176967には、酵素がPEG等の生体適合性ポリマーが結合す
るFVIIポリペプチドのC末端に特定の官能基を導入するのに使用できることが示唆さ
れる。US2009/0227504には、血清中の半減期が改善した1以上のアスパラ
ギン−および/またはセリン−連結オリゴ糖鎖が少なくとも1つの重合性基で共有結合に
より修飾される(covalently modified)FVIIa(またはFVIIa様分子)の調製が
記載される。US2010/0028939には、天然の糖タンパク質を、酵素であるガ
ラクトースオキシダーゼを用いて修飾して、グリカンの末端に反応性アルデヒド機能性を
生成させる方法が記載される。この反応性アルデヒドを、さらに用いて、重合性部分をタ
ンパク質に共役させて、薬理学的特性が向上した製品を製造できる。US2010/00
56428には、グリコシル基でのPEG等の重合性部分のオキシムによる糖タンパク質
の誘導化によって、FVIIaで薬物動態特性の向上が達成できることが示唆される。F
VIIIおよびFIXに関して対応する報告が出版されている。それぞれ、US2008
/0255026およびUS7683158を参照のこと。
リマーをタンパク質の1対のシステイン残基の還元ジスルフィド結合を介して有用なタン
パク質に結合したTheraPEG(商標)として知られている(WO 2005/007197
)。この技術を用いることにより、第FIXa因子の混入のない第IX因子のPEG化形
態(WO 2009/130602)、PEG化第VII因子(WO 2011/135
308)およびPEG化第VIII因子(WO 2011/135307)を調製した。
薬の皮下投与は、特に「投与量調節された」とき、静脈内投与によって送達された等価形
態と比較して、半減期が改善され、血漿中で活性が持続する結果をもたらしうることが見
出された。皮下注射が与えられる特定の位置は、修飾された薬剤が血液系に現れる開始時
間を増加または減少させうる。いずれにしても、より低いCmax:Caverage比
が達成される;通常は持続放出製剤などに伴って、同様の薬物動態プロファイルがみられ
る。未修飾の治療薬を皮下投与することの不利益は、心臓血管系に直接入れることであり
、したがって得られたCmaxおよび持続時間は皮下注射の部位の血管の状態に大きく依
存する。高度に血管新生された領域は、薬剤が皮下注射によってその領域に投与されたと
き、より血管新生されていない領域への注射と比較して、明らかにある量の薬剤をより速
く取り込むであろう。このような矛盾は、本発明の修飾された薬剤の皮下投与のための使
用によって解決されうる。
子を与え、したがって注射部位の血管系に関係なく、リンパ系を通って循環へのより予測
可能な、一定の送達速度につながる。
めにこのような因子を製剤することから導かれうる利点を認識していない。特に、このよ
うな製剤は皮下投与されると、長期間の正常止血をもたらし、維持しうること、または、
定常的な注入効果が達成されることにより、薬剤のバイオアベイラビリティ(より低いC
max:Caverage比)のより安定なレベルをもたらしうること、について、暗示
も示唆もない。リンパ系は血管壁がコラーゲンを含む水性流体を提供する。血管壁を通過
するには大きすぎる任意の分子は、血流に到達するためにリンパ廃液を頼る必要がある。
しかしながら、分子にある程度の疎水性が存在すると、リンパ系に入る前およびリンパ管
壁への両方で組織に付着しやすく、したがって体液中で固定されるであろう。一方、親水
性部分が与えられると、修飾された薬剤は、リンパの水相により速やかに分散され、系に
容易に流出し、胸管で血流に入るであろう。
ここで小分子は、催眠薬および鎮静剤、不整脈治療剤、酸化防止剤、抗喘息薬、避妊薬を
含むホルモン剤、交感神経様作用薬、利尿薬、脂質調節剤、抗アンドロゲン剤、駆虫剤、
抗凝血剤、腫瘍薬、抗腫瘍薬、血糖降下薬、精神賦活薬、精神安定剤、呼吸薬、抗痙攣薬
、筋弛緩剤、抗パーキンソン薬(ドーパミン拮抗薬)、サイトカイン、成長因子、抗癌剤
、抗血栓剤、抗高血圧剤、心血管治療薬、鎮痛剤、抗炎症剤、抗不安薬(不安緩解剤)、
食欲抑制薬、抗片頭痛薬、筋収縮剤、抗感染薬(抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、ワ
クチン)、抗関節炎薬、抗マラリア剤、制吐剤、抗てんかん薬、気管支拡張剤、栄養剤お
よび栄養補助剤、成長補助剤、抗腸炎剤、ワクチン、抗体、診断用薬および造影剤を含む
。
トロポイエチン(EPO)、セレデース(ceredase)、セレザイム(cerez
yme)、シクロスポリン、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)、トロンボポイエチン
(TPO)、アルファ−1プロテイナーゼ阻害剤、エルカトニン(elcatonin)
、顆粒細胞マクロファージ・コロニー刺激因子(GMCSF)、成長ホルモン、ヒト成長
ホルモン(HGH)、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)、ヘパリン、低分子ヘパリ
ン(LMWH)、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イン
ターロイキン−1受容体、インターロイキン−2、インターロイキン−1受容体拮抗薬、
インターロイキン−3、インターロイキン−4、インターロイキン−6、黄体形成ホルモ
ン放出ホルモン(LHRH)、第IX因子インスリン、プロインスリン、インスリン類似
体(例えば米国特許第5,922,675号に記載されるモノアシル化インスリン)、ア
ミリン、C−ペプチド、ソマトスタチン、オクトレオチドを含むソマトスタチン類似体、
バソプレッシン、卵胞刺激ホルモン(FSH)、インスリン様成長因子(IGF)、イン
スリントロピン(insulintropin)、マクロファージ・コロニー刺激因子(
M−CSF)、神経成長因子(NGF)、組織成長因子、ケラチノサイト成長因子(KG
F)、グリア成長因子(GGF)、腫瘍壊死因子(TNF)、内皮成長因子、副甲状腺ホ
ルモン(PTH)、グルカゴン様ペプチドチモシンα1、IIb/IIIa阻害剤、α−
1アンチトリプシン、ホスホジエステラーゼ(PDE)化合物、VLA−4阻害剤、ビス
ホスホネート、呼吸器合胞体ウイルス抗体、嚢胞性線維症膜貫通制御因子(CFTR)遺
伝子、デオキシリボヌクレアーゼ(Dnase)、カルベニシリン、チカルシリン、アズ
ロシリン、メズロシリンおよびピペラシリンのような抗緑膿菌性ペニシリン;セフポドキ
シム、セフプロジル(cefprozil)、セフチブテン(ceftbuten)、セ
フチゾキシム、セフトリアキソン(ceftriaxone)、セファロチン、セファピ
リン、セファレキシン、セフラドリン(cephradrine)、セフォキシチン、セ
ファマンドール、セファゾリン、セファロリジン、セファクロール、セファドロキシル、
セファログリシン、セフロキシム、セフォラニド(ceforanide)、セフォタキ
シム、セファトリジン、セファセトリル(cephacetrile)、セフェピム、セ
フィキシム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォテタン、セフメタゾール、セフタジ
ジムなどのセファロスポリン、ロラカーベフ(loracarbef)およびモキサラク
タム、アズトレオナムなどのモノバクタム;殺菌性/透過性増加タンパク質(BPI)、
抗−CMV抗体、13−シス・レチノイン酸、マクロライド、例えば、エリスロマイシン
、オレアンドマイシン、トロレアンドマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシ
ン、ダベルシン(davercin)、アジスロマイシン、フルリスロマイシン(flu
rithromycin)、ジリスロマイシン、ジョサマイシン、スピラマイシン(sp
iramycin)、ミデカマイシン、ロイコマイシン、ミオカマイシン、ロキタマイシ
ン、及びアジスロマイシン、及びスウィノライドA(swinolide A);フルオ
ロキノロン、例えば、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、トロバ
フロキサシン、アラトロフロキサシン(alatrofloxacin)、モキシフロキ
シン、ノルフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン、ガチフロキサシン、ロメ
フロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン(temafloxacin)、
ペフロキサシン(pefloxacin)、アミフロキサシン(amifloxacin
)、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン、イロキサシン(irlo
xacin)、パズフロキサシン、クリナフロキサシン(clinafloxacin)
、およびシタフロキサシン、アミノグリコシド、例えば、ゲンタマイシン、ネチルマイシ
ン、パラメシン、トブラマイシン、アミカシン、カナマイシン、ネオマイシン、及びスト
レプトマイシン、バンコマイシン、テイコプラニン、ランポラニン(rampolani
n)、ミデプラニン(mideplanin)、コリスチン、ダプトマイシン、グラミシ
ジン、コリスチメテート(colistimethate)、ポリミキシン類、例えば、
ポリミキシンB、カプレオマイシン、バシトラシン、ペネム系抗生物質;ペニシリン系抗
生物質、例えば、ペネシリナーゼ感受性薬剤、例えばペニシリンG、ペニシリンV、ペニ
シリナーゼ−抵抗性薬剤、例えばメチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキ
サシリン、フロキサシリン(floxacillin)、ナフシリン;アンピシリン、ア
モキシシリン、及びヘタシリン、シリン、及びガルアンピシリン(galampicil
lin)などのグラム陰性微生物活性薬剤;並びにカルバペネム、例えばイミペネム、メ
ロペネム、ペンタミジン・イソチオウエート(isethiouate)、アルブテロー
ル硫酸塩、リドカイン、硫酸メタプロテレノール、ベクロメタゾン・ジプレピオネート(
diprepionate)、トリアムシノロンアセトアミド、ブデソニド・アセトニド
、フルチカゾン、イプラトロピウムブロミド、フルニソリド、クロモリンナトリウム、エ
ルゴタミン酒石酸塩、および適用可能であれば、上記の抗生物質、血液因子、ホルモン、
成長因子、他の治療用ペプチドもしくはタンパク質、またはモノクローナル抗体もしくは
小分子の、類似体、アゴニスト、アンタゴニスト、阻害剤、及び製薬上許容される塩の形
態が挙げられる。好ましくは、修飾される薬剤は、第VII因子、第VIII因子、第I
X因子、第X因子、第Xa因子、第XI因子、第VIIa因子、第V因子、第XIII因
子、ヴォン・ヴィレブランド因子およびプロテインCからなる群から選択されうる。いく
つかの実施形態において、血液凝固因子は、好ましくは第VII因子、第VIII因子ま
たは第IX因子である。
ン(PC)、ポリプロピレングリコール(PPG)、エチレングリコールとプロピレング
リコールとの共重合体、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリオキシエチル化ポリオー
ル、ポリオレフィンアルコール、ポリヒドロキシアルキルメタクリレート、多糖、ポリ(
α−ヒドロキシ酸)、ポリビニルアルコール、ポリホスホスファスファゼン(polyp
hosphosphasphazene)、ポリ(N−アクリロイルモルホリン)、ポリ
アルキレンオキシドポリマー、ポリマレイン酸、ポリ(DL−アラニン)、カルボキシメ
チルセルロース、デキストラン、デンプンまたはデンプン誘導体、ヒアルロン酸、キチン
、ポリメタクリレート、ポリシアル酸(PSA)、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリ
アミノ酸およびこれらの組み合わせなどの任意の生体適合性ポリマーによって修飾されう
る。生体適合性ポリマーは直鎖または分岐鎖の構造を有しうる。
、トランスフェリン、モノクローナル抗体、抗体断片、例えば、単一ドメイン抗体、VL
、VH、Fab、F(ab’)2、Fab’、Fab3、scFv、di−scFv、s
dAb、Fc及びこれらの組み合わせ等の免疫グロブリンからなる群から選択されるタン
パク質である。
解性は、薬剤が静脈内送達された場合よりも送達媒体中に高い濃度で含まれることを可能
にする。このことによって、薬剤製品が注射によって投与された場合、使用される注射体
積をより小さくすることができ、皮下投与により適する。加えて、未修飾の薬剤が自己触
媒しうると予想されるより高い濃度で、前記修飾は薬剤の自己消化(未修飾の形態では望
ましくない、危険な副生成物をもたらしうる)を防ぐ。例えば、未修飾の血液因子IXは
、高濃度で自己触媒して第IXa因子を生成するが、これは血栓形成の危険がある。
以下である。好ましくは、送達体積は、5μl、10μl、25μl、50μl、100
μl、250μl、500μl、750μl、または1mlでありうる。他の実施形態に
おいて、薬剤の送達体積は、1.5ml、2ml、2.5ml、3.0mlまたは3.5
ml以下でありうる。本発明は、患者の血流に直接送達されないため、静脈内注射よりも
、1回の皮下注射で送達される活性薬剤をより高い濃度に、より安全にできることに注意
することは重要である。高い濃度で静脈内投与される血液凝固因子は、患者に望ましくな
い、危険な血栓をもたらしうるため、このことは血液凝固因子を扱うときに特に重要であ
る。皮下送達によって、活性薬剤のリンパ系を通した血流への定常的な注入が可能になり
、そのため危険なレベルの活性薬剤が血液系に直接送達される影響を避けることができる
。したがって、血流への薬剤の送達濃度が患者のリンパ系によって調節されているため、
皮下投与の投与量において、より高い濃度で送達することができ、これによって静脈内送
達に従来用いられていたよりも使用される体積を少なくできる。
性を増加させ分子次元を調節することができ、リンパ系を通って循環系に到達するために
、皮下投与によって患者に投与可能な薬剤が、本発明の範囲に含まれる。このような薬剤
を修飾する方法もまた本発明に含まれる。
そ週2回、およそ2週間に1回、またはおよそ月1回の投与のためのものでありうる。皮
下デポ製剤からの修飾された治療薬の放出速度を調節(modulate)できるという
ことは、投与がより便利に制御されうることを意味する。
は、より頻度の高い投与量レジメがより適当であるか、望ましい場合があり、このとき、
各投与量の皮下投与で送達される量は、標準的な静脈内投与量に対して低減されうる。そ
のため、例えば、本発明の投与形態は、1日1回、1日2回(必要に応じてそれよりも多
く)、投与されうる。
ぎり歯」)を防ぐことができる。本発明は、患者の血液中にてより一定な、予測可能な薬
剤濃度を、未修飾の薬剤または同じ修飾された生成物が繰り返し静脈内に送達されたとき
に従来みられたものよりも、長期間にわたって提供する。
の投与量を高くすることができることである。これは、静脈内送達によるより高い投与量
での投与またはより高頻度での投与によって、通常、安全に達成されうるものよりも、よ
り長い持続時間の治療効果の提供をもたらす。例えば、血液因子の場合、生成物は胸管を
通って鎖骨下静脈に送達されるため、この方法は、一回限りで静脈に静脈内投与されうる
よりも、1回の投与量で、一回限りでより大量の生成物を皮下投与することを可能にする
。高投与量ボーラスの静脈への送達は、望ましくない血栓事象の原因となりうる。
の再投与を可能にし、これは持続性の、一定であり予測可能な治療効果が提供され、血中
における薬剤の濃度が治療上適切でないレベルに落ちるまで再投与を待つ必要がない。従
来の方法では、静脈内の再投与は、その即時のCmaxおよび作用の開始とともに、治療
薬のレベルが、新たな注射からのCmaxの追加が潜在的に血栓形成(thrombog
enic)レベルに到達しないレベルまで落ちたとみなされるまで遅らされる(すなわち
有害事象のリスクを減少させる)が、しかしながら、これは、患者が彼または彼女の血流
における薬剤のレベルの「不健康な」領域に達することを意味する。つまり、「健康なレ
ベル」または、治療上有効なレベルの薬剤が依然として血流中に存在する間は、薬剤の後
続の投与量は通常は患者に与えられない。しかしながら、本発明は、薬剤の血中濃度は依
然として治療上有効な領域にありながら、薬剤の再投与を行うことを可能にし、したがっ
て本発明は、血流中のタンパク質のより一定な治療上のレベルを提供し、すなわち、より
理想的に予防に適する。胸管を通した血流への薬剤の一定の送達によって、薬剤が血流中
で望ましくない高いレベルまで増加するという問題が回避される。
与形態であって、患者への皮下投与のために製剤されたとき、前記患者の全血凝固時間を
20分以下に維持するのに十分な、1か月に1回以下の投与形態を提供する、投与形態が
提供される。また、1か月に1回1以下の皮下投与のための、PEG化された血液凝固因
子の液体の投与形態であって、前記投与形態は、静脈内投与されるときの等価参照投与形
態と比べて少なくとも10%であり、90%以下であるCmaxを有する、血液凝固障害
の治療における使用のための、投与形態が提供される。好ましくは、Cmaxは、20〜
80%、または30〜70%、または40〜60%である。好ましくは、血液凝固因子は
FVII、FVIIIまたはFIXでありうる。
、そうしなくてもよい:このような投与形態の皮下投与の効果は、前記効果は前記期間の
持続時間でみられることを意味する。しかしながら、より低く、一定なCmaxにより、
患者への副作用がなく、より高い頻度の投与が生じうる。
、または好ましくは12分未満に維持するのに十分でありうる。一実施形態において、血
液凝固因子の投与形態は、少なくとも週1回の投与形態、または少なくとも月1回、少な
くとも2週間に1回、少なくとも1/2週間に1回の投与形態である。
子、第X因子、第Xa因子、第XI因子、第XIII因子、第V因子、ヴォン・ヴィレブ
ランド因子およびプロテインCからなる群から選択される血液凝固因子を含みうる。好ま
しくは、血液凝固因子はFVII、FVIIIまたはFIXでありうる。
って修飾されうる。好ましくは、修飾はPEG化である。
ce)投与形態と比べて少なくとも10%であり、90%以下のCmaxを有しうる。特
定の実施形態において、前記投与形態は、静脈内投与されるときの等価参照投与形態と比
べて10〜25%のCmaxを有しうる。特定の実施形態において、前記投与形態は、静
脈内投与されるときの等価参照投与形態と比べて40〜60%のCmaxを有しうる。特
定の実施形態において、前記投与形態は、静脈内投与されるときの等価参照投与形態と比
べて75〜80%のCmaxを有しうる。特定の実施形態において、前記投与形態は、静
脈内投与されるときの等価参照投与形態と比べて75〜78.8%のCmaxを有しうる
。一実施形態において、Cmaxは75〜80%であり、血液因子はFVIIでありうる
。他の実施形態において、Cmaxは10〜25%であり血液因子はFVIIIでありう
る。さらに他の実施形態においてCmaxは40〜60%であり血液因子はFIXであり
うる。
〜250IU/kg、または25〜50IU/kgである、本発明に係る投与製剤が提供
される。
血凝固時間を20分以下、または15分以下、または10分以下に維持するのに十分であ
る。一実施形態において、投与形態は全血凝固時間を12分未満に維持するのに十分であ
る。投与形態は、2週間に1回以下、1週間に1回以下、1週間に2回以下、3日ごとに
1回以下、2日ごとに1回以下、1日1回以下、またはそれ以上もしくは以下の頻度の投
与形態を提供しうる。
康な範囲に維持し続けるための間隔よりも高い頻度で患者に投与する必要はないが、制御
放出製剤のものと同様の「定常状態」の提供を助けるために、より高い頻度で投与されて
もよいことである、ということに注意することは重要である。「正常な」全血凝固時間は
、通常、当業者には10〜12分と考えられ、血友病ではないヒトでは15分を下回れば
健康であると考えられる。全血凝固時間が20分を超えると、健康ではない領域にあると
考えられる。15〜20分は、出血は制御されているが正常ではないことを意味すると考
えられる。
れるよりも少ない頻度で投与される。例えば、修飾された第IX因子のボーラス注射は週
1回必要でありうるが、本発明によって皮下送達される同じ薬剤は、10日に1回以下し
か必要とされない。
頻度での皮下投与のための、25〜50IU/kgの修飾された血液凝固因子の薬剤組成
物の投与形態が提供される。
正常値は、15分未満、好ましくは約12分以下の全血凝固時間(WBCT)として定義
される。
rence)投与形態と比べて少なくとも10%であり、90%以下であるCmaxを有
する。本発明のいくつかの実施形態において、前記値は少なくとも75%、78%または
80%であってよく、血液因子はFVIIでありうる。本発明のいくつかの実施形態にお
いて、前記値は少なくとも15%、18%または20%であってよく、血液因子はFVI
IIでありうる。本発明のいくつかの実施形態において、前記値は40%、45%または
50%であってよく、血液因子はFIXでありうる。
1回以下の皮下投与のために製剤される場合、25〜50IU/kgの投与量を含む。い
くつかの実施形態において、投与量は、25、30、35、40、45または50IU/
kgでありうる。投与量は、25〜30IU/kg、35〜40IU/kgまたは40〜
50IU/kgでありうる。
剤は、必要とする患者に2週間ごとに1回投与するのに適する。好ましくは、前記製剤は
、2週間ごとに1回以下の投与のためのものでありうる。
に製剤されると、少なくとも1/2週間は維持される正常止血を与えうる。
ために必要な修飾された血液凝固因子の量が少なくなり、したがって治療を必要とする患
者のためのより安全な製品を提供される。一実施形態において、静脈内投与される修飾さ
れた血液凝固因子の調節された投与量の半分で、特に、血液凝固因子が第VIIa因子ま
たは第VIII因子であるとき、患者において少なくとも1週間、正常止血を達成するの
に十分である。正常止血の適した値は、上述のように、全血凝固時間(WBCT)が約1
2分である。
凝固因子を含む静脈内投与のために製剤された参照製剤の、投与量調節された治療上有効
な量の半分未満を含みうる。例えば、血液凝固因子が第IX因子である実施形態において
。
供し、ここで、前記投与形態は、有効な作用の同じ持続時間を達成するために静脈内投与
で必要とされる投与量調節された量の50%を含む。
る。前記製剤は、必要に応じて、このようなさらなる塩、保存料、および安定剤および/
または賦形剤またはアジュバントを含みうる。本発明の投与形態は、適当な水性媒体にす
ぐに製剤できる状態の無水の粉末として提供されてもよい。
lation)として製剤することが一般的に好ましい。適した緩衝溶液としては、特に
制限されないが、アミノ酸(例えばヒスチジン)、無機酸とアルカリ金属またはアルカリ
土類金属との塩(例えばナトリウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、リチウム塩、また
はカルシウム塩、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウムなど)が挙げられる。浄化剤または
乳化剤(例えばTween80(登録商標)またはTween(登録商標)の任意の他の
形態)などの他の成分が存在してもよく、安定剤(例えばベンズアミジンまたはベンズア
ミジン誘導体)、糖(例えばスクロース)などの賦形剤もまた存在しうる。pHの適した
値は生理的pH、例えばpH6.8〜7.4である。液体の投与形態は、このような投与
用ビヒクルにおいて使える状態に調製されうる。
。いくつかの実施形態において、修飾はPEGである。PEG分子は、直接的または間接
的に血液凝固因子に結合しうる。PEG化血液凝固因子はまた、「PEG分子に共役した
血液凝固因子」または「血液凝固因子−PEG共役体」として定義されうる。
、第X因子、第Xa因子、第XI因子、第VIIa因子、第V因子、第XIII因子、ヴ
ォン・ヴィレブランド因子およびプロテインCの少なくとも1つを含む。いくつかの実施
形態において、血液凝固因子は、好ましくは第VII因子、第VIII因子または第IX
因子である。
された他の共役部分などの修飾を含むように修飾された、血液凝固因子タンパク質を意味
する。
とわりのないかぎり、区別しないで用いられる。FVIIIは第VIII因子の省略形と
して用いられ、FIXは第IX因子の省略形として用いられ、本明細書中に記載される血
液因子も同様である。
えDNA技術によって製造された組み換えタンパク質であってもよく、化学的に合成され
てもよく、または哺乳類の乳において遺伝子組み換えで製造されてもよく、または、前記
因子は天然の源から単離されてもよい(例えば血漿から精製される)。好ましくは、前記
因子は哺乳類の血液凝固因子、例えばヒト血液凝固因子である。血液凝固因子(bloo
d clotting factor)への言及は、血液凝固因子(blood coa
gulation factor)を含む。
化」)などの1以上の修飾剤との共役によって修飾された血液凝固因子の製剤に関する。
血液凝固因子の修飾は任意の便利な手段によるものであってよい。
n(登録商標)80は、Tween(登録商標)分子あたり約0.8キロダルトンのPE
G当量の分子量を有するPEG化脂肪酸である。
れは、凝固カスケードの必要な特性であり、酵素および補因子が損傷部位においてカスケ
ードの他の関与物質に、血小板表面に、および組織に接着することを必要とする。実際に
、血液凝固(血栓)が損傷部位に残り、移動して危険な血栓症を引き起こさないことは特
に重要である。VIIa、VIIIおよびIXなどの血液因子は任意のガラスおよびプラ
スチック表面に過剰に接着するため、この性質は薬剤製品の製剤において課題を与える。
実際的な観点では、これはポリソルベート(例えばTween(登録商標)80)の広範
な使用によって軽減される。
レングリコール部分を有する。PEGの共役は、Tween(登録商標)のさらなる使用
が必要ない範囲まで、この因子の表面接着特性を軽減する。
は、依然として血小板の表面に接着し、全体の凝固プロセスにおいて小さな成分である。
この際、血液凝固(血栓)は、損傷部位で血小板上に正常に形成されるであろう。
登録商標)の必要性をなくすことによって、ポリエチレングリコールの量の減少が達成さ
れうる。Kogenate(登録商標)FS(Bayer FVIII)を用いた計算は
、製剤に使用されるFVIIIの1モルあたりのPEGの総量を同定し、製剤にさらなる
Tween(登録商標)を必要としない、単一の共役された20kDaの部分と比較する
ために行われた。したがって、dose−for−dose基準では、本発明の一実施形
態はポリエチレングリコールの25.8倍の減少を与え、これは、投与頻度の減少をも考
慮すると、PEGの投与において約80倍の全体的な減少をもたらしうる。
ility)を増加させる(例えば生成物をモノ−PEG化することに対して、ジ−PE
G化することによって)ことによって、皮下投与後の生成物の血流への通過が加速されう
ることを見出した。逆に、水保持能力を減少させることによって(例えば生成物をジ−P
EG化することに対して、モノ−PEG化することによって)、皮下投与後の生成物の血
流への通過が遅くなり、貯蔵効果を与えうる。理論に拘束されることなく、より小さい水
保持能を有する(例えばモノ−PEG化によって、またはより小さいPEG分子を用いて
)同じ生成物は、より大きい水保持能力を有するように修飾された(例えば、多−PEG
化によって、またはより大きいPEG分子の結合によって)同じ生成物よりも、皮下腔を
通ってより長く分散されることに抵抗し、したがって高い貯蔵効果を与えるものと考えら
れる。
とによって(例えばジ−または多−PEG化によって、PEGのサイズを増加させること
によって、または直鎖PEG分子に対して分岐したものを用いることによって、PEG被
覆を増加させることによって)、皮下腔内でより水分散性が高くなり、リンパ管を通って
血漿へ入る速度が速くなるものと考えられる;より小さい水保持特性を有するように設計
された生成物(例えばモノ−PEG化によって、またはより小さいPEG分子の使用によ
って)の低減された親水性は、疎水性の治療薬のより多くを露出させたままにして、その
分散性を低下させ、水性リンパ系を通したその血漿への導入を遅くするものと考えられる
。
分散特性を調節するこの能力は、皮下腔からリンパを通って血漿への生成物の制御放出に
わたって見事な制御の度合を与え、これは治療薬の特徴、患者の必要性および生理、これ
らの組み合わせ、または他の影響を与える因子にしたがって調節されうる。
EG)は直鎖または分岐した構造を有してもよく、任意の便利な経路を介して治療薬に結
合しうる。治療薬がタンパク質、例えば、本明細書中に記載されるような血液凝固因子ま
たは治療用タンパク質である場合、PEGの共役は、天然タンパク質のセリンまたはトレ
オニン残基を介した、天然タンパク質に結合した糖残基上のヒドロキシル残基を介した、
または1以上のシステイン残基を介したものでありうる。PEG部分は、天然または組み
換え型のタンパク質において生じるこのような残基を介して結合されてもよい。組み換え
発現によって作製されたタンパク質は、所望のアミノ酸残基をタンパク質配列に挿入する
ための、および/または特異的な(specific)グリコシラーゼ酵素を用いてグリ
コシル化のパターンを制御するための、部位特異的なエンジニアリングを可能にする。P
EG化の他の経路としては、アミドまたはN−末端アミノ基PEG化、カルボキシル基P
EG化がある。
因子、すなわち、第VII因子、第VIII因子、第IX因子、第X因子、第Xa因子、
第XI因子、第VIIa因子、第V因子、第XIII因子、ヴォン・ヴィレブランド因子
またはプロテインCに共役しうる。遊離システイン残基は、タンパク質のシステインジス
ルフィド結合の還元によって生じる。例えば、前記共役は、第VII因子、第VIII因
子、第IX因子、第X因子、第Xa因子、第XI因子、第VIIa因子、第V因子、第X
III因子、ヴォン・ヴィレブランド因子またはプロテインにおいてジスルフィド結合を
形成する2つのシステイン残基の硫黄残基に架橋するリンカー基によるものでありうる。
したがって、ジスルフィド結合は、天然のジスルフィド結合または組み換え技術によって
導入されたジスルフィド結合でありうる。
血液凝固因子の本来の形態(native form)におけるジスルフィド架橋を形成
する2つのシステイン残基の間の二価のリンカー部分を介して結合される。
Da、適当には5〜30kDaまたは20〜30kDaのものでありうる。いくつかの適
当な分子量としては、5、10、20または30kDaが挙げられる。適当には、PEG
分子は5kDa〜40kDaでありうる。
VIIa因子、第V因子、第XIII因子、ヴォン・ヴィレブランド因子またはプロテイ
ンCとの共役体を形成するであろうポリエチレングリコールポリマーはいくつかの異なる
タイプがある。単一ポリエチレングリコール鎖を有する直鎖のPEGポリマーがあり、分
岐鎖のまたは分岐した(multi−arm)PEGポリマーがある。分岐鎖のポリエチ
レングリコールは、統一基(unifying group)を介して一緒に結合する2
以上の別の直鎖のPEG鎖を含む。例えば、2個のPEGポリマーがリジン残基によって
一緒に結合してもよい。一方の直鎖のPEG鎖がα−アミノ基に結合し、他方のPEG鎖
がε−アミノ基に結合する。リジンコアの残りのカルボキシル基は、タンパク質に共有結
合するために利用可能な状態で残っている。双方の直鎖及び分岐鎖のポリエチレングリコ
ールポリマーはある範囲の分子量で市販されている。
、第Xa因子、第XI因子、第VIIa因子、第V因子、第XIII因子、ヴォン・ヴィ
レブランド因子またはプロテインC−共役体は、第VII因子、第VIII因子、第IX
因子、第X因子、第Xa因子、第XI因子、第VIIa因子、第V因子、第XIII因子
、ヴォン・ヴィレブランド因子およびプロテインCに結合する1以上の直鎖ポリエチレン
グリコールポリマーを含む。いくつかの実施形態において、血液凝固因子は、第III因
子、第VIII因子または第IX因子であり、ここで各PEGは約2kDa〜約100k
Daの分子量を有する。本発明の他の形態において、第VII因子、第VIII因子、第
IX因子、第X因子、第Xa因子、第XI因子、第VIIa因子、第V因子、第XIII
因子、ヴォン・ヴィレブランド因子またはプロテインC−共役体は、第VII因子、第V
III因子、第IX因子、第X因子、第Xa因子、第XI因子、第VIIa因子、第V因
子、第XIII因子、ヴォン・ヴィレブランド因子またはプロテインCに結合する1以上
の直鎖ポリエチレングリコールポリマーを含み、ここで各直鎖PEGは約1kDa〜約4
0kDaの分子量を有する。特定の実施形態において、各直鎖PEGは、約10kDa〜
約30kDaの分子量を有する。特定の実施形態において、各直鎖PEGは約20kDa
の分子量を有する。特定の実施形態において、各直鎖PEGは約10kDaの分子量を有
する。特定の実施形態においては、各直鎖PEGは10kDa未満の分子量を有する。特
定の実施形態において、血液因子共役体は、血液凝固因子に結合した2以上の直鎖PEG
ポリマー、例えば、第VII因子、第VIII因子、第IX因子、第X因子、第Xa因子
、第XI因子、第VIIa因子、第V因子、第XIII因子、ヴォン・ヴィレブランド因
子またはプロテインCに結合した、2、3、または8までの直鎖PEGポリマーを含む。
いくつかの実施形態において、血液因子共役体は、複数の直鎖PEGポリマーを含み、各
直鎖PEGは約5〜30kDaの分子量を有する。
第Xa因子、第XI因子、第VIIa因子、第V因子、第XIII因子、ヴォン・ヴィレ
ブランド因子またはプロテインCに結合する1以上の分岐PEGポリマーを含んでもよく
、ここで各分岐PEGは約2kDa〜約100kDaの分子量を有する。本発明の他の形
態において、血液因子共役体は、第VII因子、第VIII因子、第IX因子、第X因子
、第Xa因子、第XI因子、第VIIa因子、第V因子、第XIII因子、ヴォン・ヴィ
レブランド因子またはプロテインCに結合する1以上の分岐ポリエチレングリコールポリ
マーを含み、ここで各分岐PEGは約1kDa〜約100kDaの分子量を有する。特定
の実施形態において、各分岐PEGは、約5kDa〜約40kDaの分子量を有する。特
定の実施形態において、各分岐PEGは約10kDa、20kDa、または約30kDa
の分子量を有する。特定の実施形態において、各分岐PEGは約10kDa未満の分子量
を有する。特定の実施形態において、血液因子共役体は、第VII因子、第VIII因子
、第IX因子、第X因子、第Xa因子、第XI因子、第VIIa因子、第V因子、第XI
II因子、ヴォン・ヴィレブランド因子またはプロテインCに結合した2以上の分岐PE
Gポリマー、例えば、第VII因子、第VIII因子、第IX因子、第X因子、第Xa因
子、第XI因子、第VIIa因子、第V因子、第XIII因子、ヴォン・ヴィレブランド
因子またはプロテインCに結合した、2、3、または8までの分岐PEGポリマーを含む
。いくつかの実施形態において、第VII因子、第VIII因子、第IX因子、第X因子
、第Xa因子、第XI因子、第VIIa因子、第V因子、第XIII因子、ヴォン・ヴィ
レブランド因子またはプロテインC−PEG共役体は、8までの分岐PEGポリマーを含
み、各分岐PEGは約5〜40kDa、好ましくは10〜30kDaの分子量を有する。
びサイズ排除クロマトグラフィー等の当該分野において既知のクロマトグラフィー方法、
アフィニティクロマトグラフィー、沈殿および膜を用いた分離(membrane−ba
sed separation)によって精製されてもよい。
XI因子、第VIIa因子、第V因子、第XIII因子、ヴォン・ヴィレブランド因子ま
たはプロテインC−共役体のPEG部分は、2個のシステイン残基に結合してもよく、こ
れにより血液凝固因子にジスルフィド結合を形成する。ゆえに、リンカーを含むPEGは
ジスルフィド結合を架橋する。このような共役方法の例は、WO2005/007197
、WO2009/047500及びWO2010/010324に記載される。
100(5), 920-8)に記載される標準的なglycoPEG化の手順、またはUS5644
029に記載されるN−末端アミドPEG化がある。
子、第VIII因子、第IX因子、第X因子、第Xa因子、第XI因子、第VIIa因子
、第V因子、第XIII因子、ヴォン・ヴィレブランド因子またはプロテインCに共役し
うる。図2中、基R1はPEG部分および血液因子分子上のジスルフィド結合の硫黄原子
を結ぶリンカー基の間に示される。
されてもよいアリール基もしくはヘテロアリール基でありうる置換基であり;この際、ア
リール基としては、フェニル基、ベンゾイル基およびナフチル基があり;適当なヘテロア
リール基としては、ピリジン、ピロール、フラン、ピラン、イミダゾール、ピラゾール、
オキサゾール、ピリダジン、ピリミジンおよびプリンがあり;ポリマーへの連結は、加水
分解により不安定になる結合(hydrolytically labile bond
)による、または安定な結合(nonlabile bond)によるものでありうる。
は、例えば、−CN、−NO2、−CO2R、−COH、−CH2OH、−COR、−O
R、−OCOR、−OCO2R、−SR、−SOR、−SO2R、−NHCOR、−NR
COR、−NHCO2R、−NR’CO2R、−NO、−NHOH、−NR’OH、−C
=N−NHCOR、−C=N−NR’COR、−N+R3、−N+H3、−N+HR2、
−N+H2R、ハロゲン、例えば、フッ素または塩素、−C≡CR、−C=CR2及び1
3C=CHR(この際、RまたはR’はそれぞれ独立して、水素原子またはアルキル基(
好ましくはC1−6)またはアリール(好ましくはフェニル)基を表す)から選択される
1以上の同一または異なる置換基が挙げられる。電子求引性置換基の存在が特に好ましい
。一実施形態においては、R1の置換されてもよいアリール基またはヘテロアリール基と
しては、R1ユニットをPEG部分に連結するアミド(NHCO)基で置換されたアリー
ル基またはヘテロアリール基がある。
因子、第VIIa因子、第V因子、第XIII因子、ヴォン・ヴィレブランド因子または
プロテインCのシステイン残基間のもとのジスルフィド結合の2個の硫黄原子間のリンカ
ー基は、3−炭素架橋を有していてもよい。一実施形態において、第VII因子、第VI
II因子、第IX因子、第X因子、第Xa因子、第XI因子、第VIIa因子、第V因子
、第XIII因子、ヴォン・ヴィレブランド因子またはプロテインCのシステイン残基間
のもとのジスルフィド結合の2個の硫黄原子間のリンカー基は、(CH2)2CHC(O
)−である。
際、第VII因子、第VIII因子、第IX因子、第X因子、第Xa因子、第XI因子、
第VIIa因子、第V因子、第XIII因子、ヴォン・ヴィレブランド因子またはプロテ
インCがPEG部分に共役してなる組成物は下記構造を有する:
がアミド(NHCO)基によって置換されたアリール基またはヘテロアリール基を含む実
施形態においては、R3が下記のように定義される共役タンパク質の構造は、下記の通り
でありうる:
されてもよいアリール基もしくはヘテロアリール基であってもよい置換基を表し;この際
、アリール基としては、フェニル基、ベンゾイル基及びナフチル基があり;適当なヘテロ
アリール基としては、ピリジン、ピロール、フラン、ピラン、イミダゾール、ピラゾール
、オキサゾール、ピリダジン、ピリミジン及びプリンがあり;ポリマーへの連結は、加水
分解により不安定になる結合(hydrolytically labile bond
)による、または安定な結合(non−labile bond)によるものであり、「
Factor」は、血液凝固因子を表す。
は、例えば、−CN、−NO2、−CO2R、−COH、−CH2OH、−COR、−O
R、−OCOR、−OCO2R、−SR、−SOR、−SO2R、−NHCOR、−NR
COR、−NHCO2R、−NR’CO2R、−NO、−NHOH、−NR’OH、−C
=N−NHCOR、−C=N−NR’COR、−N+R3、−N+H3、−N+HR2、
−N+H2R、ハロゲン、例えば、フッ素または塩素、−C≡CR、−C=CR2及び1
3C=CHR(この際、RまたはR’はそれぞれ独立して、水素原子またはアルキル(好
ましくはC1−6)基またはアリール(好ましくはフェニル)基を表す)から選択される
1以上の同一または異なる置換基が挙げられる。電子求引性置換基の存在が特に好ましい
。
鎖(好ましくは単分散)形態である、本明細書中で定義される血液凝固因子のPEG化形
態から構成されうる。PEGは、3つの炭素架橋部分を介して血液凝固因子に共役されて
もよい。例えば、PEGは1〜100kDaであり;いくつかの実施形態において、5〜
30kDaであり;いくつかの実施形態において、10kDaであり、他の実施形態にお
いて20kDaでありうる。
うる。ほとんどの実施形態において、適当な水溶液は、生理的pH(例えばpH6.8)
に、1以上のアミノ酸および/または塩(例えばヒスチジンおよびNaCl)を含む組成
物を用いて、ノニオン系界面活性剤(例えばTween(登録商標)80)および任意で
安定剤(例えばベンズアミジンまたはベンズアミジン誘導体、例えばUS7612066
を参照)の存在下で緩衝される。
レンソルビタンオレイン酸モノエステル(ポリソルベート80、Tween(登録商標)
80)、ポリソルベート65、ポリソルベート65、ポリソルベート61、ポリソルベー
ト60、ポリソルベート40、ポリソルベート21、ポリソルベート20、ポリソルベー
ト81、ポリソルベート85およびポリソルベート120などのポリソルベート、ならび
にステアリン酸ポリオキシル8(PEG400モノステアレート)、ステアリン酸ポリオ
キシル2、ステアリン酸ポリオキシル4、ステアリン酸ポリオキシル6、ステアリン酸ポ
リオキシル12、ステアリン酸ポリオキシル20、ステアリン酸ポリオキシル30、ステ
アリン酸ポリオキシル40、ステアリン酸ポリオキシル50、ステアリン酸ポリオキシル
100、ステアリン酸ポリオキシル150、およびジステアリン酸ポリオキシル4、ジス
テアリン酸ポリオキシル8、ジステアリン酸ポリオキシル12、ジステアリン酸ポリオキ
シル32、ジステアリン酸ポリオキシル150などのステアリン酸ポリオキシエチレンが
ある。
くは10mM〜15mMのヒスチジン)、10mM〜50mMのNaCl(好ましくは3
0mM〜40mMのNaCl)および0.001〜0.01%のTween(登録商標)
80(好ましくは0.005%〜0.008%のTween(登録商標)80)および任
意で0.5mM〜5mMのベンズアミジン(好ましくは1mM〜2mMのベンズアミジン
)でありうる。
液因子と比較して得られた産物の活性を顕著に変化させることなく、第VII因子、第V
III因子、第IX因子、第X因子、第Xa因子、第XI因子、第VIIa因子、第V因
子、第XIII因子、ヴォン・ヴィレブランド因子またはプロテインCの天然成分の1以
上のアミノ酸残基が異なるアミノ酸残基に置換される、または欠失する、あるいは1以上
のアミノ酸残基が血液因子のもとの配列に付加する、第VII因子、第VIII因子、第
IX因子、第X因子、第Xa因子、第XI因子、第VIIa因子、第V因子、第XIII
因子、ヴォン・ヴィレブランド因子またはプロテインCの類似体を意味する。これらの突
然変異タンパク質は、既知の合成法によっておよび/または部位特異的突然変異誘発技術
によって、または上記に適切な他の既知の技術によって調製される。
VII因子、第VIII因子、第IX因子、第X因子、第Xa因子、第XI因子、第VI
Ia因子、第V因子、第XIII因子、ヴォン・ヴィレブランド因子またはプロテインC
をコード化する、DNAまたはRNAにハイブリダイズする、DNAまたはRNA等の、
核酸によってコード化されるタンパク質を包含する。「ストリンジェントな条件」という
用語は、ハイブリッド形成及び次の洗浄条件を意味し、当業者はこれを従来「ストリンジ
ェント」と称する(Ausubel et al.,Current Protocol
s in Molecular Biology,Interscience,N.Y.
,sections 63 and 6.4(1987,1992);Sambrook
et al.(Sambrook et al.,Molecular Clonin
g:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor
Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y
(1989))。
イブリッドの計算上のTmより12〜20℃低い洗浄条件、例えば、5分間、2×SSC
及び0.5%SDS、15分間、2×SSC及び0.1%SDS;37℃で30〜60分
間、0.1倍SSC及び0.5%SDSおよびその後68℃で30〜60分間、0.1×
SSC及び0.5%SDS中での洗浄条件がある。当業者は、ストリンジェントな条件は
、DNA配列、オリゴヌクレオチドプローブ(10〜40塩基等)またはオリゴヌクレオ
チドプローブ混合物の長さによっても異なることは理解している。プローブ混合物を使用
する場合には、SSCの代わりにテトラメチルアンモニウムクロリド(TMAC)を使用
することが好ましい。
、第X因子、第Xa因子、第XI因子、第VIIa因子、第V因子、第XIII因子、ヴ
ォン・ヴィレブランド因子またはプロテインCと実質的に同様の活性、またはより高い活
性を有するように、第VII因子、第VIII因子、第IX因子、第X因子、第Xa因子
、第XI因子、第VIIa因子、第V因子、第XIII因子、ヴォン・ヴィレブランド因
子またはプロテインCの配列と十分重複したアミノ酸配列を有することが好ましい。
VIIa因子、第V因子、第XIII因子、ヴォン・ヴィレブランド因子またはプロテイ
ンCの特徴的な活性の一つとしては、血液凝固カスケードへの参加能があり、第VII因
子、第VIII因子、第IX因子、第X因子、第Xa因子、第XI因子、第VIIa因子
、第V因子、第XIII因子、ヴォン・ヴィレブランド因子またはプロテインCを検出す
るためのアッセイは本明細書に記載される。突然変異タンパク質がかなりの血液因子活性
を有する限り、これは血液因子と実質的に同様の活性を有すると考えられうる。ゆえに、
このような突然変異タンパク質を本明細書に記載されるアッセイにかけることを有する定
常的な実験によって、所定の突然変異タンパク質が少なくとも実質的に第VII因子、第
VIII因子、第IX因子、第X因子、第Xa因子、第XI因子、第VIIa因子、第V
因子、第XIII因子、ヴォン・ヴィレブランド因子またはプロテインCと同じ活性を有
するかどうかを決定できる。
、第VIII因子、第IX因子、第X因子、第Xa因子、第XI因子、第VIIa因子、
第V因子、第XIII因子、ヴォン・ヴィレブランド因子またはプロテインCのアミノ酸
配列と少なくとも40%の同一性(identity)または相同性(homology
)を有する。より好ましくは、これと少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも
70%、少なくとも80%、または最も好ましくは少なくとも90%、95%、98%若
しくは99%の同一性または相同性を有する。
2以上のポリヌクレオチド配列間の関係を反映する。通常、同一性は、比較する配列の長
さにわたって、それぞれ、2つのポリヌクレオチドまたは2つのポリペプチド配列の正確
なヌクレオチド−ヌクレオチドまたはアミノ酸−アミノ酸の対応(exact nucl
eotide to nucleotide or amino acid to am
ino acid correspondence)を意味する。
2つの配列を、配列間に最大の相関性があるように並べる。これは、アライメントの度合
いを上げるために、1つまたは2つの配列中に「ギャップ」を挿入することを含んでもよ
い。同一性(%)は、比較されるそれぞれの配列の全長にわたって測定されてもよく(い
わゆる、グローバルアライメント)、これは同じまたは非常に同様の長さの配列に特に適
切である、またはより短い所定の長さにわたって測定されてもよく(いわゆる、ローカル
アライメント)、これは長さが異なる配列により適切である。
えに、例えば、Wisconsin Sequence Analysis Package, version 9.1 (Devereux, et al.
, Nucleic acids Research, 12: 387 (1984))で利用できるプログラム、例えば、プログ
ラムBESTFIT及びGAPを用いて、2つのポリヌクレオチド間の同一性(%)なら
びに2つのポリペプチド配列間の同一性(%)および相同性(%)を決定してもよい。B
ESTFITは、Smith and Waterman (Advances in Applied Mathematics, 2; 482-489
(1981))の「ローカルホモロジー(local homology)」アルゴリズムを使
用し、2つの配列間で類似する最も良好な単一の領域を見出す。配列間の同一性および/
または類似性(similarity)を決定する他のプログラムもまた当該分野におい
て既知であり、例えば、BLASTファミリーのプログラム(Atschul et al., J. Molec.
Biol., 215: 403 (1990), www.ncbi.nlm.nih.govのNCBIのホームページでアクセス可能)
およびFASTA(Pearson W R, Methods in Enzymology, 183: 63-98 (1990))がある。
Xa因子、第XI因子、第VIIa因子、第V因子、第XIII因子、ヴォン・ヴィレブ
ランド因子またはプロテインCの突然変異タンパク質としては、本明細書に提示される示
唆や助言に基づいて、過度の実験を必要とすることなく、当業者によって定常的に得られ
る置換ペプチドとして実質的に相当する配列の有限なセットがある。
ative”substitution)として知られているものである。第VII因子
、第VIII因子、第IX因子、第X因子、第Xa因子、第XI因子、第VIIa因子、
第V因子、第XIII因子、ヴォン・ヴィレブランド因子またはプロテインCの同類アミ
ノ酸置換は、グループのメンバー間の置換が分子の生物学的機能を保存するような十分に
同様の物理化学的特性を有するグループ内の同義的アミノ酸を含む。アミノ酸の挿入及び
欠失はまた、特に挿入または欠失が数個のアミノ酸だけ、例えば、30個以下、好ましく
は10個以下を含み、機能的な立体配置(functional conformati
on)に重要なアミノ酸、例えば、システイン残基を除去または置換(displace
)しない場合には、その機能を変えることなく上記配列中でなされてもよいことは明らか
である。このような欠失および/または挿入によって生産されたタンパク質及び突然変異
タンパク質は本発明の範囲に含まれる。
しばしば他のアミノ酸(脂肪族側鎖を有するアミノ酸)に置換されてもよい。これらの可
能性のある置換のうち、(比較的短い側鎖を有するので)グリシン及びアラニンを相互に
置換しあって使用すること、および(疎水性のより大きな脂肪族側鎖を有するため)バリ
ン、ロイシン及びイソロイシンを相互に置換しあって使用することが好ましい。しばしば
相互に置換しあうことができる他のアミノ酸としては、フェニルアラニン、チロシン及び
トリプトファン(芳香族側鎖を有するアミノ酸);リジン、アルギニン及びヒスチジン(
塩基性側鎖を有するアミノ酸);アスパラギン酸塩及びグルタミン酸塩(酸性側鎖を有す
るアミノ酸);アスパラギン及びグルタミン(アミド側鎖を有するアミノ酸)ならびにシ
ステイン及びメチオニン(硫黄含有側鎖を有するアミノ酸)がある。このような置換は、
しばしば、「同類」または「半同類」アミノ酸置換と称する。本発明の融合タンパク質の
配列に対するアミノ酸変更は、適当な技術を用いることによって、例えば、部位特異的突
然変異誘発を用いることによって、なされうる。
いてできることは理解されるべきである。天然のまたは合成アミノ酸を使用するか否かに
かかわらず、L−アミノ酸のみが存在することが好ましい。
子、第IX因子、第X因子、第Xa因子、第XI因子、第VIIa因子、第V因子、第X
III因子、ヴォン・ヴィレブランド因子またはプロテインCを有する融合タンパク質は
また、融合タンパク質が第VII因子、第VIII因子、第IX因子、第X因子、第Xa
因子、第XI因子、第VIIa因子、第V因子、第XIII因子、ヴォン・ヴィレブラン
ド因子またはプロテインCの活性を保持する場合には使用されてもよい。本明細書におけ
る「融合タンパク質」ということばは、一般的な意味では、水素結合または塩架橋(sa
lt bridge)等の化学的な手段によって、またはタンパク質合成を介したペプチ
ド結合によってまたは双方によって、1以上のタンパク質が一緒に結合していることを意
味する。
e)」ということばは、第VII因子、第VIII因子、第IX因子、第X因子、第Xa
因子、第XI因子、第VIIa因子、第V因子、第XIII因子、ヴォン・ヴィレブラン
ド因子またはプロテインCの誘導体、及びこれらの突然変異タンパク質を包含し、これら
は、当該分野において既知の手段によって、残基の側鎖として生じるまたはN−若しくは
C−末端基への付加である官能基から調製されてもよく、製薬上許容できる限り、即ち、
血液因子の活性と実質的に同等であるタンパク質の活性を破壊せず、それを含む組成物に
毒性を付与しない限り、本発明に包含される。
または第1級若しくは第2級アミンとの反応によるカルボキシル基のアミド、アシル部分
(例えば、アルカノイル基またはカルボキシルアロイル(carboxylic aro
yl)基)を用いて形成されるアミノ酸残基の遊離アミノ基のN−アシル誘導体または例
えば、使用できるヒドロキシル残基のグリコシル化等の、アシル部分を用いて形成される
遊離ヒドロキシル基のO−アシル誘導体(例えば、セリルまたはトレオニル残基の誘導体
)がある。
第VIII因子、第IX因子、第X因子、第Xa因子、第XI因子、第VIIa因子、第
V因子、第XIII因子、ヴォン・ヴィレブランド因子またはプロテインCの断片または
突然変異タンパク質であってもよい。断片ということばは、分子のサブセット、即ち、所
望の生物学的活性を保持するより短いペプチドを意味する。断片は、血液因子分子のいず
れかの末端からアミノ酸を除去し、得られた断片について本明細書に記載される性質を試
験することによって容易に調製されうる。ポリペプチドのN−末端またはC−末端のいず
れかから一度に1個のアミノ酸を除去するためのプロテアーゼは知られており、所望の生
物学的活性を保持する、断片を決定することは、定常的な実験のみを含む。
VIIa因子、第V因子、第XIII因子、ヴォン・ヴィレブランド因子またはプロテイ
ンCの活性画分、その突然変異タンパク質及び活性断片として、本発明は当該画分が第V
II因子、第VIII因子、第IX因子、第X因子、第Xa因子、第XI因子、第VII
a因子、第V因子、第XIII因子、ヴォン・ヴィレブランド因子またはプロテインCと
実質的に同等の活性を有する場合には、タンパク質分子のポリペプチド鎖の断片若しくは
前駆体単独、または前記タンパク質分子のポリペプチド鎖の断片若しくは前駆体がこれに
連結した分子若しくは残基、例えば、糖またはホスフェート残基と会合したもの、または
タンパク質分子の凝集体若しくは糖残基それ自体をさらに包含する。
、第X因子、第Xa因子、第XI因子、第VIIa因子、第V因子、第XIII因子、ヴ
ォン・ヴィレブランド因子またはプロテインC分子またはその類似体のカルボキシル基の
塩およびアミノ基の酸付加塩の双方を意味する。カルボキシル基の塩は、当該分野におい
て既知の手段によって形成され、無機塩、例えば、ナトリウム、カルシウム、アンモニウ
ム、鉄または亜鉛塩など、および例えば、トリエタノールアミン等のアミン、アルギニン
またはリジン、ピペリジン、プロカイン等により形成される塩等の有機塩基との塩が挙げ
られる。酸付加塩としては、例えば、鉱酸、例えば、塩酸または硫酸との塩、および有機
酸、例えば、酢酸またはシュウ酸との塩が挙げられる。いうまでもなく、このような塩は
、本明細書に記載される血液因子の生物学的活性を保持している必要がある。
der the curve)」または「AUC」は、0から無限大の時間の関数として
の患者の体循環での薬剤の濃度を記載する濃度曲線下の全面積として定義される。本明細
書中で使用される、「クリアランス」または「腎クリアランス」ということばは、1分あ
たりに排出される一定量の薬剤を含む血漿の容積として定義される。
1/2」ということばは、患者の薬剤の血漿濃度が半分に減少するのに必要な時間として
定義される。複数のクリアランスメカニズム、再分配、及び当該分野において既知の他の
メカニズムによってペプチド薬剤と関連する2以上の半減期を有する場合がある。一般的
に、アルファ相半減期(alpha half−life)及びベータ相半減期(bet
a half−life)は、アルファ相が再分配に関連し、ベータ相がクリアランスに
関連するように規定される。しかしながら、ほとんどで、血流に限定されるタンパク質薬
剤では、少なくとも2種のクリアランス半減期が存在しうる。アルファ相半減期及びベー
タ相半減期へのPEG化の正確な影響は、当該分野において既知であるように、大きさ及
び他のパラメーターによって変化するであろう。「半減期」のさらなる説明は、Pharmace
utical Biotechnology (1997, DFA Crommelin and RD Sindelar, eds., Harwood Publish
ers, Amsterdam, pp 101-120)に見出される。
dence time)」ということばは、薬剤が投薬後に患者の体内にとどまる平均時
間として定義される。
とばは、投薬後、または繰り返し投薬後の、そのペプチド薬剤の患者の免疫応答の誘発し
やすさとして定義される。
薬剤の重量、サイズおよび/または形状を意味する。したがって、「修飾によって分子次
元を増加させる」は、薬剤の物理的なサイズが血管壁を通って血流に入るには大きすぎる
程度に、分子次元が大きくなることを意味する。しかしながら、分子次元は、例えば薬剤
が修飾の前に切断された場合、必ずしも分子量の増加を意味しない。分子次元は、修飾さ
れた薬剤が活性を保ち、リンパ系によって送達されることなく直接血管に入らなければ、
分子/重量、サイズおよび/またはコンフォメーションを含みうる。
に直接送達されるような任意の適当な手段による送達を意味する。
内Cmax/皮下Cmaxの割合を乗じた、修飾された薬剤の静脈内投与量を意味する。
本明細書中で説明されるように、本発明の方法は、静脈内投与された未修飾または修飾さ
れた薬剤と比較して、頻度の低い投与および/または高い投与量を患者に与えることを可
能にする。「投与量調節されていない」は、皮下投与量の関連では、修飾された薬剤の静
脈内の同じ投与量が、静脈内に送達される場合のように送達されることを意味する。
血管、血流および内臓を除く。
味し、この状態において、製薬上許容される形態で患者に通常静脈内投与される。
含んでもよい。皮下投与に適した皮下投与形態としては、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤及び
前記製剤を対象となるレシピエントの血液と実質的に等張にする溶質を含んでもよい水性
および/または非水性滅菌注射溶液;ならびに懸濁化剤及び増粘剤を含んでもよい水性お
よび非水性滅菌懸濁液が挙げられる。注射可能溶液に使用されうる賦形剤としては、例え
ば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油が挙げられる。本組成物は、1
回投与用(unit−dose)または複数回投与用(multi−dose)容器、例
えば、密閉アンプル及びバイアル瓶に入れられてもよく、また、使用する直前に、滅菌液
、例えば、注射用水を添加するだけでよいフリーズドライ(凍結乾燥)状態で貯蔵されて
もよい。即席の注射溶液及び懸濁液を滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製してもよい。
本発明の活性物質はそれ自体が製薬上許容される塩の形態で提供されてもよい)、緩衝液
、または抗酸化剤を含みうる。本皮下投与形態はまた、本発明の物質に加えて治療上活性
のある薬剤を含んでもよい。本発明の皮下投与形態は、製薬上許容される希釈剤、アジュ
バントまたは担体と組み合わせて用いられうる。このような賦形剤としては、特に制限さ
れないが、生理食塩水、緩衝生理食塩水(リン酸緩衝生理食塩水など)、デキストロース
、リポソーム、水、グリセロール、エタノール、およびこれらの組み合わせが挙げられる
。
の有効な、便利な方法で行われうる。投与形態は液体の形態であっても固体の形態であっ
てもよい。液体の形態は、使える状態であってもよく、または、濃縮物として調製され、
その後、皮下投与の前に希釈されてもよい。固体の形態は、適切に、皮下投与のための適
当な投与用ビヒクルに再構成されてもよい。治療でまたは予防として、活性薬剤を、注射
可能な組成物として、例えば、滅菌水性分散液、好ましくは等張液として患者に投与して
もよい。
血液凝固因子の液体の投与形態であって、前記投与形態は、Cmaxが、修飾された血液
因子の静脈内投与によって達成されるCmaxの少なくとも10%であり、90%以下で
ある、血液凝固障害の治療における使用のための、投与形態が提供される。
を血液凝固疾患(blood clotting disease)または外傷(tra
uma)を治療する必要のある患者に皮下投与することを有する、患者の血液凝固疾患ま
たは外傷の治療方法を含む。
治療のための、本明細書中に定義される投与形態を含む薬剤の作製における使用であって
、前記薬剤が皮下投与のためのものであり、Cmaxが、修飾された血液因子の静脈内投
与によって達成されるCmaxの少なくとも10%であり、90%以下である、使用を提
供する。好ましくは、Cmaxは20〜80%、または30〜70%、または40〜60
%である。一実施形態において、Cmaxは75〜80%であり血液因子はFVIIであ
りうる。他の実施形態において、Cmaxは10〜25%であり血液因子はFVIIIで
ありうる。さらに他の実施形態において、Cmaxは40〜60%であり血液因子はFI
Xでありうる。
己抗体の生成によって特徴づけられうる。血液凝固疾患の例としては、血友病Aおよび血
友病Bがある。
odes)の治療、または、FVIIIもしくはIXのそれぞれに対する抑制抗体を発症
した患者の治療において用いられうる。第VIII因子は血友病Aの患者の出血症状の治
療に用いられ、第IX因子は血友病Bの患者の治療に用いられうる。
は非ヒト哺乳類に有益でありうるいずれのレジメをも包含する。「非ヒト哺乳類」の治療
は、ウマ及びコンパニオンアニマル(例えば、ネコやイヌ)ならびにヒツジ、ヤギ、ブタ
、ウシ及びウマ科の動物等の農場/農業動物(agricultural animal
)などの、家畜哺乳類の治療にまで拡張される。治療は、現存の症状または疾患について
行われても、または予防(予防的治療)を目的としてもよい。治療は、遺伝病または後天
的な疾患に対してであってよい。治療は、急性または慢性の症状に対してであってよい。
物(例えば、抗炎症剤、鎮痛剤または抗生物質、または第VII因子、第VIII因子、
第IX因子、第X因子、第Xa因子、第XI因子、第VIIa因子、第V因子、第XII
I因子、ヴォン・ヴィレブランド因子もしくはプロテインCの活性を促進しうる、または
高めうる他の製薬上活性な薬剤、例えば別の血液凝固因子)と併用して用いられうる。こ
のような他の化合物との投与は、同時であっても、別々であっても、連続であってもよい
。これらの成分は、必要に応じて指示書を含むキットの形態で調製されてもよい。
時間(WBCT)試験または活性化部分トロンボプラスチン時間(Activated
Partial Thromboplastin Time)(APTT)によって測定
されうる。
血が凝固を形成するのにかかる時間を測定する。
otting)経路の一部のパラメータを測定する。これは血友病で、および静脈内ヘパ
リン療法によって、異常に上昇する。APTTは、静脈から数mlの血液を必要とする。
APTT時間は、「内因性経路」として知られる凝固系の一部の指標である。APTT値
は、実験室での試験において、特定の凝固プロセスが生じる時間(秒)である。この結果
は、常に、正常な血液の「対照」試料と比較される。試験試料が対照試料よりも長く時間
がかかった場合、内因性経路の凝固機能の低下を意味する。一般的な薬物療法では、通常
、45〜70秒のオーダーのAPTTの範囲を目標にするが、この値は正常に対する試験
の比(例えば正常の1.5倍)としても表されうる。ヘパリン治療をせずにAPTTが高
い場合は血友病による可能性があり、さらに試験する必要がある。
ヒクルを含む部品のキットを提供し、前記キットは、好ましくはこれを使用するための指
示書を含む。
第VIII因子、第IX因子、第X因子、第Xa因子、第XI因子、第VIIa因子、第
V因子、第XIII因子、ヴォン・ヴィレブランド因子またはプロテインC)の薬剤組成
物の皮下投与のための投与形態であって、患者への皮下投与のために製剤されたとき、前
記患者の全血凝固時間を15分未満に維持するのに十分な、1か月に1回以下の投与形態
を与える、投与形態が提供される。前記投与形態は、好ましくは、静脈内投与されるとき
の等価参照(equivalent reference)投与形態と比べて少なくとも
10%であり、90%以下であるCmaxを有しうる。
a因子、第XI因子、第VIIa因子、第V因子、第XIII因子、ヴォン・ヴィレブラ
ンド因子またはプロテインCから選択される修飾された血液凝固因子を含む、皮下投与の
ための薬剤組成物の投与形態であって、患者への皮下投与のために製剤されたとき、前記
患者の全血凝固時間を12分未満に維持するのに十分な、1か月に1回以下の投与形態を
与える、投与形態を提供する。
第VIIa因子、第VIII因子および第IX因子からなる群から選択されるPEG化血
液凝固因子25〜50IU/kgの薬剤組成物の投与形態が提供される。
義される修飾された血液凝固因子を含み、血液凝固障害の治療における使用のための前記
投与形態は、少なくとも10%であり、90%以下であるCmaxを有する。
d clotting disease)または外傷(trauma)を治療する必要の
ある患者に皮下投与することを有する、患者の血液凝固疾患または外傷の治療方法におい
て特に有用でありうる。
、静脈内投与されたときの、それぞれの修飾された類似体の血液凝固因子のレベルと同等
のバイオアベイラビリティおよび有効性を有する。
リコール分子が3つの炭素架橋を介してタンパク質の単一のジスルフィド結合に修飾され
た、血液凝固因子を含む、皮下投与のための投与形態が提供される。
および任意で安定剤の存在下でPEG−共役血液凝固因子を製剤することによって調製さ
れうる。
の形態と同様である。
た薬剤よりも優れていることがわかった。製品インパクトは、例えば、WBCTにおける
改善として定義されうる。これは、特定の時点でのWBCTで割った初期のWBCTとし
て定義される。この方法を用いると、皮下送達された修飾された血液凝固薬は、一貫して
、同じ時点で静脈内に送達された同じ製品よりも高い製品インパクトを示す。
与から生じる免疫応答は低い。この効果は、薬剤製剤投与の分野の当業者によって本発明
以前に予測されたものと正反対である。例えば、血液因子製剤の分野では、未修飾の血液
因子の皮下投与は、免疫原性応答(FVIII阻害剤の生成)を刺激する、または存在す
るFVIII阻害剤の集団によって免疫応答を引き起こすと予測されるということが一般
に受け入れられていた。
位(BU)は、血液凝固阻害剤の活性の指標である。Practical Haemos
tasisによれば、1ベセスダ単位(Bu)は、37℃で2時間培養した後、正常な血
漿中の第VIII:C因子の1ユニットの50%を中和する、血漿試料中の阻害剤の量と
して定義される(Schumacher,Harold Robert(2000).H
andbook of Hematologic Pathology.Informa
Health Care,p.583)。
させるために、免疫応答のレベルが全身曝露のレベルに直接関連する皮下投与を採用する
ことが提案された。皮下送達を提供することによって、Cmaxが大幅に低下し、そうす
ることで免疫応答が低下した。
くべき貯蔵効果について述べる。さらに、この結果は、PEGのサイズ(または量)から
タンパク質上に与えられる水和のレベルを操作することによって、皮下腔から血液因子が
利用できるようになる速度を設計することが可能であることを示す。
な薬剤は、2つのポリマー鎖が付加した対応するジ−共役した形態よりも、血漿中に入る
速度が遅いことがわかる。
出しているように思われる。この状況は、より高次の共役形態は、より水分散性が高くな
り、したがって、リンパ管を通って血漿へ入る速度が速くなることを意味する。
少ない程度の修飾が必要とされることがわかった。理論によって拘束されることなく、こ
れは、より少ない程度の修飾によって治療薬の一部が皮下組織にさらされ、これによって
リンパを通した拡散の速度が遅くなる、ということで説明されうる。一方、より高い程度
の修飾は、治療薬を完全に被覆し、生成物を遊離させ、血液循環に速やかに入れるように
する。
の半減期において35倍の増加が観察されるという、非常に驚くべき全体としての効果が
ある。
レベルおよび水和レベルが高いほどより高い移動度のレベル、したがって、バイオアベイ
ラビリティが促進されることが確認されることがわかる。
明するためのみに記載され、限定して解釈されてはならない。本発明の投与製剤の皮下投
与はSQ(s.c.)として表され、静脈内投与はIV(i.v.)として表される。
この研究は、皮下投与後のhrFIXのバイオアベイラビリティおよび有効性の評価を
含む。循環滴定濃度および凝固活性の両方について、裸の(PEG化されていない)hr
FIXをそのPEG化類似体と比較した。
ールを単一のジスルフィド結合に3つの炭素の架橋を介して共役させる、標準的な技術に
従って調製した。
5%のTween(登録商標)80を用いてpH6.8に緩衝化した適当な水溶液を作製
することによって調製した。1mMのベンズアミジンを安定剤として添加した。
ことに基づくと、この研究の割り付けられた効力(allocated potency
)は、4Xタンパク質当量(protein equivalent)であった。対照物
質(control article)は、凍結乾燥された粉末として供給され、再構成
のための同封の指示書に従って投与のために調製した。送達ビヒクルはPEGについて上
述されたものと同一である。
とに決定した。SQ投与に適したrFIXのPEG化形態の見通しは、PEGがタンパク
質の遮蔽効果を与えたという上記の観察から浮上した。歴史的に、SQ経路は、これが抗
体産生の発生率を悪化させ、血液中で意味のある量に変換しないであろうという懸念があ
ったため、FIXには利用不可能であると考えられていた。
)に皮下投与し、裸のhrFIXの2頭の他の試験の被験体(すなわち、それぞれ、イヌ
6およびイヌ2)への2つのSQ投与と比較した。
るベースラインを有しており、そこで比較しやすくするために、投与前のAPTTレベル
を1に規格化した。イヌ1およびイヌ2は、2010年1月の前回のPEGrFIX試験
で試験の被験体であり、ここで静脈内投与後に記録された血漿滴定濃度(plasma
titres)が比較に利用可能であった。
ay of titre)および血液凝固における効果を観察した。表1は、22時間で
、静脈内投与後の循環しているFIXとして測定された滴定濃度(titres)のまと
めである。
可能であり、50IU/kgのPEGhrFIXは血漿中にかろうじて検出可能であった
ことがわかる。全く対照的に、PEGhrFIXのSQ投与は、IV投与製品(9.9)
に近いレベル(7.8)であった。
記録した。皮下投与後のWBCTを表3および図3に示す。加えて、Hemochron
(登録商標) JuniorにおけるAPTTも記録し、皮下投与後の値を下記表4(全
血クエン酸化)および図4に示した。また、皮下投与後の保持された血漿試料のAPTT
値を表5および図5に示す。
能ではないことを明白に示す。これは、公表された文献および当該分野の一般的な知識か
ら完全に予測される。PEGhrFIXの皮下注射の後、rFIXのこのような高い循環
滴定濃度が検出されたら、なおさら驚くべきである。実際に、表10から、皮下注射され
たPEGrFIXの約80%が止血の制御への関与に利用可能であることがわかる。
は、かろうじて治ったが、一方、皮下注射からのPEGhrFIXは凝固時間をすぐに治
した点で、最も明確である。これらの測定による止血の持続時間は、1回の50IU/k
gの皮下注射から約1週間まで長くなった。
上記のSQ研究の成功を前提として、PEGhrFIXのさらなる1回のSQ投与を行
い、同様に長期間にわたる止血制御を観察することに決定した。選択した試験の被験体は
、SQ投与経路における抗体の中和の影響を調べるために、投薬を受けていない被験体イ
ヌ9であった。
って混同されている。ヒトrFIXは異種タンパク質であり、したがって、イヌの研究に
おいて、抗体の中和は試験物質の投与後同じ点で求められる必要がある。実際、試験の被
験体がヒト血液因子に再導入されると、抗体の産生がより顕著であり、より速い。被験体
のイヌ1およびイヌ7は、皮下投与の後、結果として止血期間が短くなった。
た。したがって、本発明のPEG化血液因子が提供しうる真の持続保護が明らかになった
。イヌ9は、これまでにヒト血液因子にさらされていないため、真の内在する(そして非
常に驚くべき)結果が観察された。
5IU/kgで皮下(SQ)投与した後のWBCTの結果を示す。以下の表6にも示す。
FIXおよびPEG−FIXの静脈内投与と皮下投与との比較
VおよびSQの百分率の値は、正常と比較すると低くみえるが、実際には実験的なアーテ
ィファクトである。それぞれの場合のFIXは、試料が調製されると下降すると考えられ
る。静脈内投与量の9.9%の値は、実際には良好な結果を示していると考えられる。し
たがって、皮下投与量の7.8%との比較は、与えられた計算のCmax値によって示さ
れるように、有益である。
25および50IU/kgの両方の皮下注射によるhrFIXの投与は、かろうじて検
出可能な循環滴定濃度となり、イヌの被験体における血友病を治さなかった。
ベイラビリティが約80%に上昇し、凝固時間が1週間の間、正常な範囲内になった。
この実施例は、皮下注射からの血液因子のPEGFVIIaのバイオアベイラビリティ
に関する研究を報告する。2頭の血友病のイヌ(HB)を、時刻0で、PEGFVIIa
の等価効力を有する量で、1頭は静脈内(IV)で、1頭は皮下(SQ)で、治療した。
血液試料を採取し、FVIIaタンパク質を測定する血漿を回収した。結果の表は、89
.5%の皮下投与からのバイオアベイラビリティを示す。
、IV注射に伴うボーラスのピークおよび谷ではなく、FVIIaの定常的に制御された
注入を示す。
および、皮下送達されたときFVIIaのレベルがより定常的な状態であることが示され
た。
比較のために、Kogenate(登録商標)FS(市販の組み換えFVIII)につ
いて述べる。PEG化賦形剤であるTween(登録商標)80が大量に用いられている
。
し、そのうち880gがPEG化から誘導される(全モノマーユニットが20であり、そ
れぞれが44g/molの(CH2−CH2−O)を有する)。
モルPEG相当長さ(Molar PEG Length Equivalent):
参照:250IU バイアルのProduct Monograph Example
FVIII分子量 3.00×105g/mol
IU/g 4.00+06IU/g
IU/バイアル 2.50×102IU/バイアル
バイアル体積 2.50ml/バイアル
ポリソルベート濃度 6.40×10−5g/ml
ポリソルベート分子量 1.31×103g/mol
ポリソルベート1モルあたりのPEGの分子量 880g/mol
PEG等価分子量(PEG equivalent Mol Wt.) 5.16×1
05
したがって、Kogenate(登録商標)FSにおいて、各FVIII分子は会合し
た516kDaのPEGの等価物を有する。比較すると、本発明によって調製されたPE
GFVIII投与製剤は、単一の20kDaのPEGを有する。
減少があった;Kogenate(登録商標)の1週間に3回の基準の予防的使用に対し
て、本発明のPEG−FVIII投与製剤は、1週間に1回投与されうることを考慮する
と、PEGの投与において約80倍の全体的な減少の可能性がある;そして、投与期間に
わたって本発明のFVIII投与製剤によって投与されるPEGの量は、Kogenat
e(登録商標)によって投与されるものの1.25%である。
この研究の目的は、TheraPEGy化および非TheraPEG化組み換えヒトF
VIIa(それぞれTheraPEGrFVIIaおよびFVIIa)の、血友病Bのイ
ヌに静脈内投与および皮下投与した後の、薬物動態を調べることである。
11/135308に従って行った。TheraPEGrFVIIaは、複数のバッチに
凍結乾燥物としてテストサイトに供給し、これを高純度水で再構成し、1mg/mlのT
heraPEGrFVIIaをFVIIaの活性を維持する生理的に許容される緩衝液中
に得た。
における5−bp欠失およびC→Tトランジションによって引き起こされる先天性の重い
血友病Bを有するLhasa Apso−Basenji交配犬であった。投与前に、す
べてのイヌを、全血化学、フィブリノゲンの血清化学プロファイルイル、フィブリノゲン
由来ペプチド(FDPs)、トロンビン時間および尿分析を含む通常の健康状態を調べる
ために試験した。静脈内(IV)に与える薬剤は、橈側皮静脈へのボーラス注射として与
えた。皮下(SQ)投与量は、1回の投与量として肩甲骨の間に与えた。
されるように、動物に投与するのに用いられる1回の投与溶液を製造するために合わせた
。
薬剤投与前(Pre−drug administration)および投与後10、
30分、1、2、4、8、12、18、24、36、48、72、96、120、144
、168、192、216および240時間。
v/v)を含むチューブに移した。血漿を残ったクエン酸血の遠心分離によって調製し、
得られた血漿試料を−80℃で一定量保存した。一定量の血漿について、ELISAによ
ってFVIIa濃度を分析した。
料中の第VII/VIIa因子濃度の定量的な決定のための酵素結合免疫測定法の手順で
ある。このアッセイは、ウサギ抗ヒトFVII抗体であらかじめコートしたマイクロタイ
ターウェルから構成されるサンドイッチELISAである。抗体がFVIIaに対してP
EG−FVIIaとは異なる親和性を有するため、標準曲線は、試験血漿中に存在するF
VIIaに適切なタンパク質の希釈により準備した、すなわち、rFVIIaを投与した
イヌの血漿のアッセイにはrFVIIa(0.78〜50ng/ml)、または、PEG
−rFVIIaを投与したイヌの血漿のアッセイにはPEG−rFVIIa(0.78〜
50ng/ml)。
標準を投入し、洗浄およびその後のウサギ抗ヒトFVII HRP共役体およびOPD(
比色分析HRP基質)での展開(development)の前に室温で培養した。プレ
ートを492nmで読み、試験試料の濃度(ng/ml)を標準曲線から読みとった。
200μg/kgのFVIIa、800μg/kgのTheraPEG−rFVIIa
および1600μg/kgのTheraPEG−rFVIIaのIVおよびSQプロファ
イルならびにPKパラメータを、図8、9および10(表12、表13および表14)に
示す。TheraPEG−rFVIIaの半減期は、14〜27時間であり、これは非P
EG化rFVIIaの2.3時間の半減期よりも明らかに長くなっていた。TheraP
EG−rFVIIaの1600μg/kgのIV投与量のAUCは、800μg/kgの
IV投与量のものよりも1.8倍高かった。しかしながら、1600μg/kgのSQ投
与量では、800μg/kgの投与量のものよりも1.2倍しか高くなかった。これは、
800μg/kgおよび1600μg/kgの投与量で、それぞれ、67%および45%
のバイオアベイラビリティの計算に反映されており、非PEG化rFVIIaで観察され
た11%のSQのバイオアベイラビリティと比べて有意な上昇を示した。
G化rFVIIaの200μg/kgのIVの後のAUCの84倍であり、TheraP
EG−rFVIIaの800μg/kgのSQ投与量のAUCは、非PEG化rFVII
aの200μg/kgのSQの300倍である。
この研究の目的は、TheraPEG化血漿由来FVIII(TheraPEG−pd
FVIII)が血友病Aのイヌに静脈内投与および皮下投与されたときの、薬物動態およ
び薬効を調べることである。TheraPEG−pdFVIIIは、20kDaの直鎖P
EGを用いてWO 2011/135307に記載の方法で調製し、さらに精製して精製
TheraPEG−pdFVIIIを得た。
漿を投与されているが、ヒトFVIIIでの治療を受けていない、グレイハウンド交配犬
であった。投与前に、すべてのイヌを、全血化学、フィブリノゲンの血清化学プロファイ
ルイル、フィブリノゲン由来ペプチド(FDPs)、トロンビン時間および尿分析を含む
通常の健康状態を調べるために試験した。
れのイヌに、高い(約0.14mg/kg)または低い(0.07mg/kg)投与量で
TheraPEG−pdFVIIIを、または0.03mg/kgで非PEG化pdFV
IIIを、1回の投与量で与えた。静脈内(IV)投与は、橈側皮静脈へのボーラス注射
として与えた。皮下(SQ)投与は、1回の投与量として肩甲骨の間に与えた。
び投与後10、30分、1、2、4、8、12、18、24、36、48、72、96、
120、144、168、192、216および240時間。全血(非クエン酸化)を全
血凝固アッセイおよび活性凝固時間アッセイに用いた。残った血液試料を氷上で0.10
9Mのトリ−クエン酸ナトリウム抗凝血剤(9:1 v/v)を含むチューブに移した。
活性化部分トロンボプラスチン時間アッセイをクエン酸血で行った。血漿をクエン酸血の
遠心分離によって調製し、得られた血漿試料をFVIII抗原ELISAのために、−8
0℃で一定量保存した。
血液試料を2つのバキュチューブに分け(2×0.5ml)、完全に水平な位置で流れ
の遮断によって凝固が決定されるまで、チューブの周期的なおよび妥当な水平化を注意深
く観察した。次いで、凝固の質を、チューブを完全に逆の位置に保持することによって観
察した。WBCTは、両方の試料で試料抽出から血液凝固が目視で観察されるまでの総時
間の平均として記録し、逆の位置における凝固の質も記録した。
ACTおよびAPTT試験は、Haemachron Jr 凝固分析器(Inter
national Technidyne Corps.)を用いて、製造元の指示書に
従って行った。
ncaster,Ontario,Canada)製のVisulize FVIII
antigen kitを用いて、製造元の指示書に従ってELISAによって決定した
。
全血凝固時間(WBCT)
止血(WBCT<12分)は、高投与量のTheraPEG−pdFVIII(HA1
−4)を受けたすべてのイヌで、80〜100時間維持された。IVおよびSQ投与の間
でWBCTに差異はないように見えた。低投与量のTheraPEG−pdFVIII(
HA6)をSQで与えられたとき、止血は56〜75時間維持された。対照的に、SQ投
与された非PEG化FVIIIではWBCTが減少したが、12分未満のWBCTが持続
しなかった。
ACTは、高投与量のTheraPEG−pdFVIII(HA1−4)を受けたすべ
てのイヌで、投与後約80時間、200秒未満の正常な範囲に減少した。IVおよびSQ
投与の間でATCプロファイルに差はなかった。
未満のACTが少なくとも36時間維持された。対照的に、SQで与えた非PEG化FV
IIIではACTは減少したが、200秒未満の持続ACTにはならなかった。
APTTは、高投与量のTheraPEG−pdFVIII(HA1−4)を受けたす
べてのイヌで、投与後約60時間、60秒未満に減少した。IVおよびSQ投与の間でA
PTTプロファイルに差はなかった。
満のAPPTが40時間維持された。対照的に、SQで与えた非PEG化FVIIIでは
APTTは減少したが、最も短いAPTT時間は80秒であった。この個体のAPTTが
投与後の持続時間の研究でベースライン値を下回ったままである理由は不明であるが、イ
ヌごとの変動によるものでありうる。
すべてのイヌにおける時間に対するFVIII血漿濃度を図11に示す。SQ投与され
たイヌのみのデータを図12に示す。生データを表23〜28に示す。鍵となるPKパラ
メータを表16に示す。
それぞれ、18.3時間および16.6時間であった。IV投与されると、半減期は、H
A3および4について、それぞれ、15.2時間および13.9時間と、少し短くなった
。SQ投与後のバイオアベイラビリティは32%と計算された。非PEG化FVIII(
HA5)のSQ投与後のFVIIIの濃度は、大部分は定量レベルより低く、したがって
PKパラメータは計算できなかった。
高投与量のTheraPEG−FVIIIの皮下投与は、WBCT、APTTおよびA
CTによる測定と同様に、1回の投与量の後、80〜100時間の止血制御の結果となっ
た。これらのアッセイのSQのプロファイルは、IVで与えられえたTheraPEG−
FVIIIの等価投与量のプロファイルと区別できなかった。これは、TheraPEG
−FVIIIのSQ送達の実行可能性を明確に示す。
れは、血友病Aのイヌにおいて7〜11時間と報告されている(Karpf et al
.,Haemophilia 17,5(2011))市販の組み換えFVIIIと比較
して、半減期の明らかな延長を示す。したがって、TheraPEG−FVIIIは、生
物学的に利用可能なSQであるだけでなく、半減期が延長されることが示された。
IV投与と比較して、CmaxおよびAUCが大幅に減少し、バイオアベイラビリティが
32%と決定された。しかしながら、この投与量レベルでは、PK曲線の「遅い放出」の
性質によって、曝露が、IV投与後と同じ時間、SQ投与後、正常レベルの5%を超えて
維持され、これは等価な機能的反応を説明している可能性がある。CmaxおよびAUC
の減少は、SQ送達されたTheraPEG−FVIIIの作用の持続時間の増加と合わ
せて、この製品および投与オプションの可能性、さらなる安全性の特性を強調した。
う結果になり、凝固時間は低下したが、止血の持続的な維持はできなかった。これは、非
PEG化FVIIIは非常に低いSQバイオアベイラビリティを有するが、非常に少量の
FVIIIが止血に影響しうることを示す。非PEG化FVIIIと対照的に、低投与量
のTheraPEG−pdFVIIIは、正常の9%までの血漿レベルとなり、止血が5
6〜75時間維持された。したがって、TheraPEGのpdFVIIIへの付加は、
SQ投与したとき、より大きいバイオアベイラビリティおよび機能的反応をもたらした。
結論としては、この研究は、FVIIIのTheraPEG化は、皮下投与可能で、作用
の持続時間の長い、優れた生成物をもたらすことを明確に示した。
本発明において、皮下投与から生じる免疫応答は低くなることが観察された。この効果
は、血液因子投与の分野の当業者によって本発明以前に予測されたものと正反対である。
皮下投与することによって、存在する非常に高いレベルの免疫応答(FVIII阻害剤の
頻度)が悪化するであろうということが一般に受け入れられていた。
させるために、免疫応答のレベルが全身曝露のレベルに直接関連する皮下投与を採用する
ことが提案された。皮下投与を提供することによって、Cmaxが大幅に低下し、そうす
ることで免疫応答が低下した。
試験に露出していた。静脈内に与えられたとき、ベセスダ値(阻害剤量の単位)が最も高
く、最も早いことがわかる。対照的に、皮下送達では、Cmaxおよびより低く、より遅
いベセスダ反応からわかるように、全身曝露が非常に少ない。実際に、すべての中で最も
低い値は、SQで与えられた裸のFVIIIであり、これは全身曝露がほとんどなく、阻
害剤値がみられなかった。図13/表23に得られたデータを示す。
の程度の阻害剤活性が見出されたかを示す。直接IV治療の場合、系によりゆっくりと到
達し、免疫系に対して刺激の少ないSQ治療と比較して、より高い阻害剤のレベルがより
速く発生する。
この実施例は、PEGなどのポリマーに共役したとき、血液因子にみられる驚くべき貯
蔵効果について述べる。さらに、この結果は、PEGのサイズ(または量)からタンパク
質上に与えられる水和のレベルを操作することによって、皮下腔から血液因子が利用でき
るようになる速度を設計することが可能であることを示す。
をラット被験体で研究し、皮下腔からの送達の観点でこれらの性能を比較した。
ット被験体に、皮下(SQ)または静脈内(IV)投与した:
a)TheraPEG化FVIIa:Polytherics社の「TheraPEG
」技術(他に、およびWO 2011/135308に記載される)を用いてFVIIa
を20kDaのPEG分子にモノ−PEG化した。
り、いくつかの相当量のより高次のPEG生成物をも含む試験生成物を与える標準的なg
lycoPEG化技術によって、FVIIaをPEGに共役させた:
c)HATU−触媒PEG化FVIIa:FVIIaを20kDaのPEGにモノPE
G化した(US5644029に記載されるものから導出される共役法を用いて)。
20kDaのPEGを、5mMのリン酸Na、pH8.0、15mMのNaCl、2m
MのEDTAに、10mg/mLで分散させた。その後、これを20℃で3時間培養した
。バイアル瓶のFVIIa(5.3mg)を、20mMのクエン酸ナトリウム、pH6.
0、0.1MのNaCl、10mMのEDTA中で、0.8mg/mLに再構成した。こ
れを20℃で10分間培養した。その後、24mMのTCEPの1.5モル当量(ME)
および0.4mMのSeCMの0.025MEを添加し、20℃で1時間培養した。その
後、2MEの活性化されたPEGを還元されたFVIIaに添加した。混合物を20℃で
1時間、その後5℃で17時間培養した。その後、PEG化FVIIaを精製するために
、調合緩衝液(formulation buffer)中で、Superdex 20
0カラムを用いたサイズ排除クロマトグラフィーを行った。
、および選択されたSuperdex画分(25、30、35、39、45、51、80
)を非還元SDS−PAGEゲルで処理した。PEG化FVIIaを含む画分を、凍結乾
燥に先立って、プールして、約3mLに濃縮した。濃縮したSECのプールは、凍結乾燥
の前および後の両方で、凝固活性(clotting activity)および逆相H
PLCアッセイを、還元および非還元SDS−PAGEによって試験した。
バイアル瓶のrFVIIa(5.3mg)を、2.5mLのMOPS緩衝食塩水中で再
構成した。その後、再構成したrFVIIaを、PD10脱塩カラム上でMOPS緩衝食
塩水に緩衝液交換し、1mg/mLまで希釈した。緩衝液交換したrFVIIaを氷上に
置き、100mMの過ヨウ素酸ナトリウムを、最終濃度2.5mMまで添加した。混合物
を最大30分間、暗所で培養した。グリセロール(50%)を、最終濃度3%まで添加し
た。次いで、Zebaスピンカラムを用いて、混合物を0.1M酢酸ナトリウム緩衝液に
緩衝液交換した。アミノオキシPEGの50mg/mLのストック溶液を作製し、このP
EGの10MEを脱塩されたFVIIaに添加した。反応混合物を、4℃で一晩さらに培
養する前に、1〜2時間室温で培養した。その後、GlycoPEG化FVIIaを、上
記のようにSECクロマトグラフィーによって精製した。
80)を非還元SDS−PAGEで処理した。GlycoPEG化FVIIaを含む画分
は、凍結乾燥に先立って、プールして、約3mLに濃縮した。濃縮したSECのプールは
、凍結乾燥の前および後の両方で、凝固活性および逆相HPLCアッセイを、還元および
非還元SDS−PAGEによって試験した。
バイアル瓶のrFVIIa(5.3mg)を、2.5mLのホウ酸塩緩衝液中で再構成
し、PD10カラム上でホウ酸塩緩衝液に緩衝液交換し、0.5mg/mLまで希釈した
。メトキシ−PEGのストック溶液をアセトニトリル中で16mg/mLに作製した。緩
衝液交換したrFVIIaをHATUの1.0MEおよびDIEAの2.5MEを用いて
室温で10分間活性化した。活性化後、メトキシ−PEGの8MEを活性化されたrFV
IIaに2〜5分間かけて添加した。次いで、反応混合物を80〜100分間室温で培養
した。その後、HATU PEG化FVIIaを、上記のようにSECクロマトグラフィ
ーによって精製した。
HATU PEG化FVIIaを含む画分は、凍結乾燥に先立って、プールして、約3m
Lに濃縮した。濃縮したSECのプールは、凍結乾燥の前および後の両方で、凝固活性お
よび逆相HPLCアッセイを、還元および非還元SDS−PAGEによって試験した。
0.5mg/kgの投与量での製剤を、IVまたはSQのいずれかで、健康なラットの
被験体に投与した。IV投与では、適当な体積の試験物質を尾静脈に注射した。SQ投与
では、適当な体積の試験物質を首筋に注射した。対照試験物質(ネイティブrFVIIa
)の投与後、血液試料を以下の時間間隔で採取した:
erachrom VII:Ag ELISAアッセイを用いて決定した。このアッセイ
は、血漿試料中の第VII/VIIa因子濃度の定量的な決定のための酵素結合免疫測定
法の手順である。このアッセイは、ウサギ抗ヒトFVII抗体であらかじめコートしたマ
イクロタイターウェルから構成されるサンドイッチELISAである。抗体がFVIIa
に対してPEG−FVIIaとは異なる親和性を有するため、標準曲線は、試験血漿中に
存在するFVIIaに適切なタンパク質の希釈により準備した、すなわち、rFVIIa
を投与したラットの血漿のアッセイにはrFVIIa(0.78〜50ng/ml)、ま
たは、PEG−rFVIIaを投与したイヌの血漿のアッセイにはPEG−rFVIIa
(0.78〜50ng/ml)。
試料を設置し、室温で培養し、その後、洗浄し、続いてウサギ抗ヒトFVII HRP共
役体およびOPD(比色分析HRP基質)で成長させた。プレートを492nmで読み、
試験試料の濃度(ng/ml)を標準曲線から読みとった。この研究の結果を表26(a
)と(b)に示す。ここで、PEG化FVIIa分子およびネイティブのFVIIaであ
る対照アームのそれぞれに投与経路が2つ;静脈内(IV)投与および皮下(SQ)投与
;ある。
ブのFVIIaである対照アームのそれぞれに、静脈内(IV)投与および皮下(SQ)
投与の2つの投与経路がある。
蔵効果について述べる。さらに、この結果は、PEGのサイズ(または量)からタンパク
質上に与えられる水和のレベルを操作することによって、皮下腔から血液因子が利用でき
るようになる速度を設計することが可能であることを示す。
・全てのPEG化タンパク質は、裸のタンパク質と比べて血漿半減期が長かった。
質は、ジ−PEG共役体(GlycoPEG)よりも血漿に入る速度が遅く、したがって
、より顕著な貯蔵効果があることがわかった。これは、各生成物のIVおよびSQの半減
期の差を比較することから推定されうる。
よって与えられた同じ生成物の23.2時間と比較した。これは2.7倍の増加を示し、
このモノ−PEG化生成物で非常に大きい貯蔵効果が示された。
のt1/2に対して1.7倍(24.3/14.07)の増加によって示される、高い貯
蔵効果を有する。
coPEG−FVIIaでは、両方の製品の半減期は同等に(22.3/19.34=1
.15倍)より近く、この生成物のSQ投与は、IV投与と比較して貯蔵効果が小さいこ
とが示唆される。
皮下腔を通ってより長く分散されることに抵抗し、したがって高い貯蔵効果を与えるもの
と考えられる。モノ−PEG化生成物上のPEGの量の減少は、タンパク質のより多くを
露出させたままにするであろう;GlycoPEG生成物上のPEG被覆が大きいほど、
皮下腔内でより水分散性が高くなり、リンパ管を通って血漿へ入る速度が速くなるものと
考えられる。
少ない程度のPEG化が必要とされる。理論によって拘束されることなく、これは、より
少ない程度のPEG化によってタンパク質の一部が皮下組織にさらされ、これによってリ
ンパを通した拡散の速度が遅くなる、ということで説明されうる。一方、より高い程度の
PEG化は、タンパク質を完全に被覆し、生成物を自由に、血液循環に速やかに入れるよ
うにする。
、これによって長期にわたる血中の生成物の濃度およびそのバイオアベイラビリティを修
正するために調整されうるという教示を支持する。
増加が観察される(裸のFVIIaの0.66時間から皮下(SQ)投与後の23.2時
間に)という、非常に驚くべき全体としての効果がある。
oPEGを支持し、より高いPEGおよび水和レベルは、より高い移動度の程度、したが
って、バイオアベイラビリティを促進することが確認されることがわかる。
Claims (9)
- 患者の血液凝固疾患または外傷の治療に用いられる血液凝固因子の薬剤組成物であって、
ポリエチレングリコール(PEG)分子に共役した血液凝固因子である第VIII因子を含み、
血中の前記第VIII因子の濃度が治療量に達しないレベルに低下する前に患者に皮下投与され、
前記PEG分子は、セリンもしくはトレオニン残基を介して、糖残基上のヒドロキシル残基を介して、単一のシステイン残基を介して、またはアミド、N−末端アミノ基、もしくはカルボキシル基を介して、直接的または間接的に前記血液凝固因子に共役され、
前記血液凝固因子の投与量が1〜50IU/kgである、薬剤組成物。 - 賦形剤をさらに含む、請求項1に記載の薬剤組成物。
- 前記賦形剤は、リポソーム、生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項2に記載の薬剤組成物。
- 少なくとも1日1回投与される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の薬剤組成物。
- 1日2回投与され、患者が第1投与および第2投与を受ける、請求項4に記載の薬剤組成物。
- 前記第2投与が、前記第1投与と別々に、同時に、または連続して投与される、請求項5に記載の薬剤組成物。
- ポリエチレングリコール(PEG)分子に共役した血液凝固因子である第VIII因子を含み、皮下に投与される薬剤組成物であって、
前記血液凝固因子の投与量が1〜50IU/kgであり、
前記PEG分子は、セリンもしくはトレオニン残基を介して、糖残基上のヒドロキシル残基を介して、単一のシステイン残基を介して、またはアミド、N−末端アミノ基、もしくはカルボキシル基を介して、直接的または間接的に前記血液凝固因子に共役される、薬剤組成物。 - 治療薬である第VIII因子のPEG化形態を含み、皮下に投与される薬剤組成物であって、
前記第VIII因子の投与量が1〜50IU/kgであり、
前記PEGは、直接的または間接的に前記治療薬に共役され、
血中の前記治療薬の濃度が治療量に達しないレベルに低下する前に患者に繰り返し皮下投与されて患者に持続的な治療効果を与え、
前記PEG分子は、セリンもしくはトレオニン残基を介して、糖残基上のヒドロキシル残基を介して、単一のシステイン残基を介して、またはアミド、N−末端アミノ基、もしくはカルボキシル基を介して、直接的または間接的に前記第VIII因子に共役される、薬剤組成物。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の薬剤組成物および投与用ビヒクルを含み、この際、前記薬剤組成物は、血中の前記第VIII因子の濃度が治療量に達しないレベルに低下する前に患者に皮下投与されて患者の血液凝固疾患または外傷の治療に用いられ、かつ、前記第VIII因子の投与量は1〜50IU/kgである、キット。
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US5621039A (en) * | 1993-06-08 | 1997-04-15 | Hallahan; Terrence W. | Factor IX- polymeric conjugates |
IL113010A0 (en) * | 1994-03-31 | 1995-10-31 | Pharmacia Ab | Pharmaceutical formulation comprising factor VIII or factor ix with an activity of at least 200 IU/ml and an enhancer for improved subcutaneous intramuscular or intradermal administration |
JPH0892294A (ja) * | 1994-09-29 | 1996-04-09 | Teijin Ltd | ヒト活性化プロテインc誘導体 |
US5693609A (en) | 1994-11-17 | 1997-12-02 | Eli Lilly And Company | Acylated insulin analogs |
JPH08325270A (ja) * | 1995-05-31 | 1996-12-10 | Bristol Myers Squibb Co | β−ラクタマーゼに対するポリマープロドラッグおよびその使用 |
SE9503380D0 (sv) * | 1995-09-29 | 1995-09-29 | Pharmacia Ab | Protein derivatives |
ATE200030T1 (de) | 1997-01-29 | 2001-04-15 | Polymasc Pharmaceuticals Plc | Pegylationsverfahren |
WO1999043357A1 (en) * | 1998-02-25 | 1999-09-02 | Micrologix Biotech Inc. | Indolicidin and cationic peptides conjugated with polymers |
PL206148B1 (pl) * | 2000-02-11 | 2010-07-30 | Bayer HealthCare LLCBayer HealthCare LLC | Koniugat polipeptydowy, polipeptyd, sekwencja nukleotydowa, wektor ekspresyjny, komórka gospodarz, sposób wytwarzania koniugatu polipeptydowego, środek farmaceutyczny i zastosowanie koniugatu polipeptydowego |
EP1280548B1 (en) | 2000-05-03 | 2013-12-11 | Novo Nordisk Health Care AG | Subcutaneous administration of coagulation factor VII |
US20030211094A1 (en) * | 2001-06-26 | 2003-11-13 | Nelsestuen Gary L. | High molecular weight derivatives of vitamin k-dependent polypeptides |
CN1671420A (zh) * | 2002-06-21 | 2005-09-21 | 诺和诺德医疗保健公司 | Peg化因子ⅶ糖型 |
DE60336555D1 (de) | 2002-06-21 | 2011-05-12 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Pegylierte glykoformen von faktor vii |
LT1596887T (lt) * | 2003-02-26 | 2022-04-25 | Nektar Therapeutics | Polimero-faktoriaus viii fragmento konjugatai |
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US20130137157A1 (en) * | 2003-04-09 | 2013-05-30 | Novo Nordisk A/S | Glycopegylated factor vii and factor viia |
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US20060198819A1 (en) | 2003-08-08 | 2006-09-07 | Novo Nordisk Healthcare A/G | Use of galactose oxidase for selective chemical conjugation of protractor molecules to proteins of therapeutic interest |
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MXPA06015234A (es) * | 2004-06-30 | 2007-11-22 | Nektar Therapeutics Al Corp | Conjugados de fraccion polimero-factor ix. |
EP1778838A2 (en) | 2004-08-02 | 2007-05-02 | Novo Nordisk Health Care AG | Conjugation of fvii |
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CA2647314A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-11-08 | Baxter International Inc. | Pegylated factor viii |
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CN103804489A (zh) | 2006-12-15 | 2014-05-21 | 巴克斯特国际公司 | 具有延长的体内半衰期的因子VIIa-聚唾液酸结合物 |
NZ577728A (en) * | 2006-12-27 | 2012-01-12 | Baxter Int | Von willebrand factor- and factor viii-polymer conjugates having a releasable linkage |
US20100143326A1 (en) | 2007-01-03 | 2010-06-10 | Novo Nordisk Healthcare A/G | SUBCUTANEOUS ADMINISTRATION OF COAGULATION FACTOR VIIa-RELATED POLYPEPTIDES |
WO2008119815A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-09 | Novo Nordisk A/S | Subcutaneous administration of coagulation factor ix |
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ES2466340T3 (es) * | 2008-04-24 | 2014-06-10 | Cantab Biopharmaceuticals Patents Limited | Conjugados de Factor IX con semividas extendidas |
JP5642065B2 (ja) * | 2008-05-23 | 2014-12-17 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アーゲー | ペグ化されたgla−ドメイン含有タンパク質を含む低粘度組成物 |
DK2326349T3 (en) | 2008-07-21 | 2015-05-26 | Polytherics Ltd | Novel Reagents and Methods for Conjugation of Biological Molecules |
DK2349341T3 (da) * | 2008-10-15 | 2014-01-06 | Baxter Int | Pegylering af rekombinante blodkoagulationsfaktorer i nærvær af bundne antistoffer |
US20100099616A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Baxter International Inc. | Modified blood factors comprising a low degree of water soluble polymer |
EP2387413A4 (en) * | 2009-01-19 | 2015-12-23 | Bayer Healthcare Llc | PROTEIN CONJUGATE WITH AN ENDOPEPTIDASE-SPLICABLE BIOPROTEKTIVES PART |
WO2011017055A2 (en) * | 2009-07-27 | 2011-02-10 | Baxter International Inc. | Blood coagulation protein conjugates |
CN105524164A (zh) * | 2010-02-16 | 2016-04-27 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 具有降低的vwf结合的因子viii分子 |
GB201007357D0 (en) * | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Leverton Licence Holdings Ltd | Conjugated factor VIII |
GB201007356D0 (en) * | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Leverton Licence Holdings Ltd | Conjugated factor VIIa |
RS58900B1 (sr) * | 2010-07-30 | 2019-08-30 | Baxalta GmbH | Nukleofilni katalizator za vezivanje oksima |
WO2012088123A1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Polymer-factor vii moiety conjugates |
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