JP6538736B2 - Gcgr発現のアンチセンス調整 - Google Patents
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- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
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- C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
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Description
本願は、電子化された配列表とともに提出されている。本配列表は、60Kbサイズであり、2012年9月19日作成のBIOL0161USSEQ.txtという名称のファイルとして提供される。本配列表の電子化情報はその全体において参照により本明細書中に組み込まれる。
本明細書中で、動物においてGCGR mRNA及びタンパク質の発現を低下させるための、方法、化合物及び組成物が提供される。このような方法、化合物及び組成物は、例えば、代謝性障害と関連する疾患、特に糖尿病と関連する障害を、処置するか、予防するか、遅延させるか又は改善するために有用である。
多くの治療、診断及び研究応用において比類なく有用であることを裏付け得る。
前述の全般的な説明及び次の詳細な説明は両方とも、例示的及び説明的なものに過ぎず、主張されるとおり、本明細書中に記載の制限となるものではないことを理解されたい。本明細書中で単数形の使用は、別段の具体的な断りがない限り、複数形を含む。本明細書中で使用される場合、「又は」の使用は、別段の断りがない限り、「及び/又は」を意味する。さらに、「含むこと」ならびに他の形態、例えば「含む」及び「含まれる」という用語の使用は限定ではない。また、具体的に別段の断りがない限り、「エレメント」又は「構成要素」などの用語は、1単位を備えるエレメント及び構成要素ならびに複数のサブユニットを備えるエレメント及び構成要素の両方を包含する。
を含むが限定されない、本願で引用される全文書又は文書の一部は、本明細書中で論じられる文書の一部に対して、ならびにそれらの全体において、参照により明確に本明細書によって組み込まれる。
具体的な定めが与えられない限り、本明細書に記載の分析化学、合成有機化学及び薬剤及び薬化学に関して使用される命名法及びこれらの手順及び技術は、周知のものであり、当技術分野で一般的に使用されるものである。化学合成及び化学分析に対しては、標準的な技術が使用され得る。認められる場合、全特許、出願文書、公開出願及び他のジャーナル刊行物、GENBANK受託番号及びNational Center for Biotechnology Information(NCBI)などのデータベースを通じて得ることができる関連配列情報及び本明細書中の開示を通じて参照される他のデータを含むが限定されない、本願で引用される全文書又は文書の一部は、本明細書中で論じられる文書の一部に対してならびにそれらの全体において、参照により組み込まれる。
ックス(BMI)が30以上である者は肥満とみなされる。「肥満」という用語は、本明細書中で使用される場合、身体における脂肪組織の過剰な蓄積の結果として生理的要求を超えた体脂肪増加がある状態を含む。「肥満」という用語は、次の状態:成人発症肥満;食事性肥満;内因性又は炎症性肥満;内分泌肥満;家族性肥満;過剰インスリン性肥満;過形成−肥厚性肥満;性腺機能低下肥満;甲状腺機能低下症性肥満;終生肥満;病的肥満及び外因性肥満を含むが、これらに限定されない。
レオシド又はヌクレオチドのフラノース部分は、フラノース環上の2個の炭素原子を連結し、それによって二環式環系を形成する架橋を含む。
又はリポタンパク質代謝の障害を指す。脂質異常症は、コレステロール及びトリグリセリドなどの脂質ならびに低密度リポタンパク質(LDL)コレステロールなどのリポタンパク質の上昇により明らかになり得る。
を含む。
欠乏及び高血糖を特徴とする代謝性疾患である。
ある一定の実施形態は、GCGR発現を阻害するための、方法、化合物及び組成物を提供する。
ある一定の実施形態において、本化合物又は組成物は、ISIS番号459014であるか又はこれを備える。
、31、80又は85の何れかの少なくとも8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個の連続核酸塩基を備える核酸塩基配列を有する。
24個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを備え、配列番号11の少なくとも8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個の連続核酸塩基を備える核酸塩基配列を有する。
個の連続核酸塩基を備える核酸塩基配列を有する。
41−7457、7740−7756、7782−7798、7782−7801、7782−7913、7783−7799、7785−7801、7785−7913、7897−7913、8030−8049、8132−8151、8133−8152、8133−8155、8133−8156、8133−8157、8133−8159、8139−8155、8139−8156、8139−8157、8139−8159、8140−8156、8140−8157、8140−8159、8141−8157、8141−8159、8141−8160、8143−8159、8144−8160、8386−8402、8448−8464、8454−8473、9002−9019、9002−9020、9002−9021、9002−9026、9003−9019、9003−9020、9003−9021、9003−9026、9004−9020、9004−9021、9004−9026、9008−9027、9010−9026、9130−9146、9245−9264、9246−9262、9249−9265、9592−9611、9804−9823、9808−9824、10667−10683、10667−10684、10667−10695、10668−10684、10668−10695、10676−10683、10676−10684、10676−10695、10718−10734、10772−10788、11667−11686、11667−11691、11667−11695、11675−11691、11675−11695、11676−11695、11724−11741、11724−11743、11725−11741、11725−11743、11818−11834、11819−11835、11819−11838、11819−11842、11826−11842、11962−11978、12025−12044、12025−12046、12025−12049、12025−12051、12025−12052、12026−12042、12026−12044、12026−12046、12026−12047、12026−12048、12026−12049、12026−12050、12026−12051、12026−12055、12027−12046、12027−12049、12027−12051、12027−12052、12028−12044、12028−12046、12028−12047、12028−12048、12028−12049、12028−12050、12028−12051、12028−12055、12029−12045、12029−12046、12029−12047、12029−12048、12029−12049、12029−12050、12029−12051、12029−12055、12030−12046、12030−12047、12030−12048、12030−12049、12030−12050、12030−12051、12030−12055、12031−12045、12031−12048、12031−12049、12031−12050、12031−12051、12031−12055、12032−12048、12032−12049、12032−12050、12032−12051、12032−12052、12032−12055、12033−12049、12033−12050、12033−12051、12033−12052、12033−12055、12035−12051、12035−12055、12036−12055、12175−12091、12175−12094、12178−12194、13003−13022、13034−13050、13303−13022、13314−13333、13366−13382、13490−13509、13515−13534、14138−14157、14779−14795、15007−15023、15075−15094、15075−15113、15075−15121、15075−15127、15075−15133、15094−15113、15094−15121、15094−15127、15094−15133、15102−15121、15102−15127、15102−15133、15108−15127、15108−15133、15114−15133、15374−15390、15716−15735、15742−15761、15742−15762、15743−15762、15744−15760、15744−15762、15744−15763、15744−15764、1574
4−15765、15745−15764、15745−15765、15746−15760、15746−15762、15746−15763、15746−15764、15746−15765、15747−15763、15747−15764、15747−15765、15748−15764、15748−15765及び15749−15765を標的とする。
、398470、398491、398501、398503、398506、398507、398508、304535、304538、304539、436141及び436164。
457、449883、449884、449885、450039、449894、449895、449905、449906、449907、449910、398486、449916、449917、449922、450049、448766、449760、450059、449938、448802、398585、449945、448806、450061、449948、449949、449951、398504、449952、449953、449954、448817、449955、449956、449958、449960、448819、449967、448848、449836、450074、448890、448903、449851、449856、449858、449859、449860、459157、459010、459011、459088、459087、459086、459083、459082、459158、436140、398455、398470、398503、398506、398507、398508、304535、304538、304539、436141及び436164。
36140、436141、436164、448718、448730、448738、448754、448762、448766、448799、448802、448806、448817、448818、448819、448840、448848、448850、448860、448890、448897、448901、448903、448905、449884、459009、459010、459011、459024、459032、459040、459046、459058、459063、459076、459082、459083、459086、459087、459088、459157及び459158。
供する。
335、7341−7361、7344−7360、7365−7385、7368−7384、7389−7409、7392−7408、7416−7432、7437−7457、7440−7456、7783−7799、8133−8152、8144−8160、9804−9823、10718−10734又は15743−15762から選択される領域内で95%相補的である少なくとも17個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを備える化合物を提供する。
133−8152、8144−8160、9804−9823、10718−10734又は15743−15762。
ド、10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、3個の連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント、4個の連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントからなり、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、2’−O−メトキシエチル修飾糖を備え、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、5−メチルシトシンである。
連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを備え、この修飾オリゴヌクレオチドは、a)10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと;b)5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと;c)5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を備える。ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に置かれ、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、2’−O−メトキシエチル修飾糖を備え、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシン残基は、5−メチルシトシンである。
5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、18、19、20、21、22、23、25、26、27、28、29、32、33、34、36、38、41、42、44、45、46、47、49、50、51、53、54、55、57、59、61、64、66、67、73、74、75、76、77、78、80、81、82、83、84、88、89及び97の少なくとも16個の連続核酸塩基を備える核酸塩基配列を有する17個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを備え、この修飾オリゴヌクレオチドは:a)10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと;b)3個の連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと;c)4個の連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を備える。ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に置かれ、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、2’−O−メトキシエチル修飾糖を備え、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシン残基は、5−メチルシトシンである。
は、2’−O−メトキシエチル修飾糖を備え、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシン残基は、5−メチルシトシンである。
る、動物において肥満を予防するか、改善するか又は処置する方法を提供する。ある一定の実施形態において、本化合物は、GCGRに対して標的化される12から30連結ヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを備える。ある一定の実施形態において、本化合物は、GCGRに対して標的化される17連結ヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを備える。ある一定の実施形態において、本化合物は、GCGRに対して標的化される20連結ヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを備える。ある一定の実施形態において、本化合物は、GCGRに対して標的化される21連結ヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを備える。ある一定の実施形態において、本化合物又は組成物は、ISIS番号449884、459014、398471、448766又は459157の化合物を備える。ある一定の実施形態において、本化合物又は組成物は、ISIS番号449884の化合物を備える。ある一定の実施形態において、本化合物又は組成物は、ISIS番号459014の化合物を備える。
して標的化される17連結ヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを備える。ある一定の実施形態において、動物におけるグルコース値の低下は、代謝性疾患を予防するか、改善するか又は処置する。ある一定の実施形態において、動物におけるグルコース値の低下は、糖尿病を予防するか、改善するか又は処置する。ある一定の実施形態において、動物におけるグルコース値の低下は、肥満を予防するか、改善するか又は処置する。ある一定の実施形態において、動物におけるグルコース値の低下は、メタボリックシンドロームを予防するか、改善するか又は処置する。ある一定の実施形態において、動物におけるグルコース値の低下は、インスリン抵抗性を予防するか、改善するか又は処置する。ある一定の実施形態において、動物におけるグルコース値の低下は、高血糖を予防するか、改善するか又は処置する。ある一定の実施形態において、動物におけるグルコース値の低下は、NAFLDを予防するか、改善するか又は処置する。ある一定の実施形態において、動物におけるグルコース値の低下は、糖尿病の脂質異常症を予防するか、改善するか又は処置する。ある一定の実施形態において、グルコース値は、少なくとも5%、10%、20%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%又は100%低下する。
れらの何らかの組み合わせからなる群から選択される症状を軽減する。
(i)本明細書中に記載のような化合物;及びあるいは
(ii)本明細書中に記載のようなさらなる薬剤又は治療
を備える、本明細書中に記載のように代謝性疾患を処置するか、予防するか又は改善するためのキットを提供する。
(i)本明細書中に記載のような化合物;及びあるいは
(ii)本明細書中に記載のようなさらなる薬剤又は治療
を備える、本明細書中に記載のように肥満を処置するか、予防するか又は改善するためのキットを提供する。
(i)本明細書中に記載のような化合物;及びあるいは
(ii)本明細書中に記載のようなさらなる薬剤又は治療
を備える、本明細書中に記載のように糖尿病を処置するか、予防するか又は改善するためのキットを提供する。
(i)本明細書中に記載のような化合物;及びあるいは
(ii)本明細書中に記載のようなさらなる薬剤又は治療
を備える、本明細書中に記載のようにメタボリックシンドロームを処置するか、予防するか又は改善するためのキットを提供する。
オリゴマー性化合物としては、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド類似体、オリゴヌクレオチド模倣物、アンチセンス化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びsiRNAが挙げられるが、これらに限定されない。オリゴマー性化合物は、標的核酸に対する「アンチセンス」であり得、つまり、水素結合を通じて標的核酸とハイブリッド形成できることを意味する。
ある一定の実施形態において、GCGR核酸に対して標的化されるアンチセンス化合物は、阻害活性の促進、標的核酸に対する結合親和性の向上又はインビボでのヌクレアーゼによる分解に対する耐性など、アンチセンス化合物特性を付与するためのパターンで編成される化学的に修飾されたサブユニット又はモチーフを有する。
おいて、「X」及び「Y」は、1以上の2’−デオキシヌクレオシドを含み得る。「Y」は、2’−デオキシヌクレオシドを備え得る。本明細書中で使用される場合、「X−Y−Z」として記載されるギャップマーは、ギャップが、5’−ウイング及び3’ウイングのそれぞれに直接隣接して置かれるような立体配置を有する。従って、5’−ウイングとギャップとの間又はギャップと3’−ウイングとの間に介在ヌクレオチドは存在しない。本明細書中に記載のアンチセンス化合物の何れも、ギャップマーモチーフを有し得る。ある一定の実施形態において、「X」及び「Z」は同じであり、その他の実施形態においてこれらは異なる。ある一定の実施形態において、「Y」は8から15個のヌクレオシドである。X、Y又はZは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30以上のヌクレオシドの何れかであり得る。
ある一定の実施形態において、GCGR核酸は、GENBANK受託番号NM_000160.3(本明細書中で配列番号1として組み込まれる。)、ヌクレオチド16865000−16885000から短縮されたGENBANK受託番号NW_926918.1(本明細書中で配列番号2として組み込まれる。)で述べられる配列及び配列番号3で述べられるアカゲザル配列の何れかである。
トの5’標的部位から、同じ標的領域内の別の標的セグメントの3’標的部位の配列を包含し得る。
いくつかの実施形態において、ハイブリッド形成は、本明細書中で開示されるアンチセンス化合物とGCGR核酸との間で起こる。ハイブリッド形成の最も一般的な機構は、核
酸分子の相補的核酸塩基間の水素結合(例えば、ワトソン−クリック、フーグスティーン又は逆フーグスティーン水素結合)を含む。
アンチセンス化合物及び標的核酸は、アンチセンス化合物の十分な数の核酸塩基が、所望の効果が生じるように(例えばGCGR核酸などの標的核酸のアンチセンス阻害)標的核酸の対応する核酸塩基と水素結合し得る場合、互いに相補的である。
列に完全に相補的であり得る。本明細書中で使用される場合、「完全に相補的」とは、アンチセンス化合物の各核酸塩基が標的核酸の対応する核酸塩基と正確な塩基対形成可能であることを意味する。例えば、20個の核酸塩基アンチセンス化合物は、アンチセンス化合物に対して完全に相補的である標的核酸の対応する20個の核酸塩基部分がある限り、400核酸塩基長である標的配列に対して完全に相補的である。完全に相補的とは、第一及び/又は第二の核酸の指定の部分に関しても使用され得る。例えば、30個の核酸塩基アンチセンス化合物の20個の核酸塩基部分は、400核酸塩基長である標的配列に対して「完全に相補的」であり得る。30個の核酸塩基オリゴヌクレオチドのうち20個の核酸塩基部分は、標的配列が対応する20個の核酸塩基部分を有し、各核酸塩基がアンチセンス化合物の20個の核酸塩基部分に対して相補的である場合、標的配列に対して完全に相補的である。同時に30個の核酸塩基アンチセンス化合物全体は、アンチセンス化合物の残りの10個の核酸塩基も標的配列に相補的であるか否かに依存して、標的配列に完全に相補的である場合もない場合もある。
18、19、20個以上の核酸塩基部分又はこれらの値のうち何れか2個により定められる範囲の核酸塩基部分に対して相補的であるアンチセンス化合物も企図される。
本明細書中で提供されるアンチセンス化合物はまた、特定のヌクレオチド配列、配列番号又は具体的なIsis番号により表される化合物又はそれらの一部に対する定められる%同一性も有し得る。本明細書中で使用される場合、アンチセンス化合物は、それが同じ核酸塩基対形成能を有する場合、本明細書中で開示される配列と同一である。例えば開示されるDNA配列においてチミジンの代わりにウラシルを含有するRNAは、ウラシル及びチミジンの両者ともアデニンと対形成するので、DNA配列と同一であるとみなされる。本明細書中に記載のアンチセンス化合物ならびに本明細書中で提供されるアンチセンス化合物と非同一である塩基を有する化合物の短縮型及び延長型も企図される。非同一である塩基は互いに隣接していてもよいし、又はアンチセンス化合物全体に分散していてもよい。アンチセンス化合物の%同一性は、それが比較される配列に対して同一塩基対形成を有する塩基数に従い計算される。
ヌクレオシドは塩基−糖の組み合わせである。ヌクレオシドの(塩基としても知られる)核酸塩基部分は通常、複素環塩基部である。ヌクレオチドは、ヌクレオシドの糖部に共有結合されるリン酸基をさらに含むヌクレオシドである。ペントフラノシル糖を含むこれらのヌクレオシドの場合、リン酸基は、糖の2’、3’又は5’ヒドロキシル部分に連結され得る。オリゴヌクレオチドは、線状のポリマー性オリゴヌクレオチドを形成するために、互いに対する隣接ヌクレオシドの共有結合を通じて形成される。オリゴヌクレオチド構造内で、リン酸基は一般的には、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合を形成すると言われる。
RNA及びDNAの天然のヌクレオシド間結合は、3’から5’のホスホジエステル結合である。例えば細胞取り込み促進、核酸標的に対する親和性促進、ヌクレアーゼ存在下での安定性向上などの所望の特性ゆえに、天然のヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物よりも、1以上の修飾された、即ち非天然のヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物が選択されることが多い。
クレオシド間結合としては、ホスホジエステル、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホールアミデート及びホスホロチオエートが挙げられるが、これらに限定されない。リン含有及び非リン含有結合の調製の方法は周知である。
本明細書中で提供されるアンチセンス化合物は、場合によっては糖基が修飾されている1以上のヌクレオシドを含有し得る。このような糖修飾ヌクレオシドは、ヌクレアーゼ安定性の促進、結合親和性の向上又はいくつかの他の有益な生物学的特性を本アンチセンス化合物に付与し得る。ある一定の実施形態において、ヌクレオシドは、化学的に修飾されたリボフラノース環部を備える。化学的に修飾されたリボフラノース環の例としては、置換基の付加(5’及び2’置換基を含む。);二環性核酸(BNA)を形成するための非ジェミナル環原子の架橋;リボシル環酸素原子のS、N(R)又はC(R1)(R)2(R=H、C1−C12アルキル又は保護基)での置換;及びそれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。化学的に修飾された糖の例としては、2’−F−5’−メチル置換ヌクレオシド(他の開示される5’,2’−ビス置換ヌクレオシドに対しては、2008年8月21日公開のPCT国際出願WO2008/101157を参照)、2’−位でさらなる置換がある、Sでのリボシル環酸素原子の置換(米国特許出願公開第US2005/0130923号、2005年6月16日公開参照)又はBNAの5’−置換(LNAが例えば5’−メチル又は5’−ビニル基で置換されている、2007年11月22日公開のPCT国際出願WO2007/134181号参照)が挙げられる。
opadhyaya et al.,J.Org.Chem.,2009,74,118−134参照);及び4’−CH2−C(=CH2)−2’及びその類似体(2008年12月8日公開の、PCT国際出願公開WO2008/154401号参照)のうち1つが挙げられるが、これらに限定されない。また、例えば:Singh et al.,Chem.Commun.,1998,4,455−456;Koshkin et al.,Tetrahedron,1998,54,3607−3630;Wahlestedt et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2000,97,5633−5638;Kumar et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998,8,2219−2222;Singh et al.,J.Org.Chem.,1998,63,10035−10039;Srivastava et al.,J.Am.Chem.Soc.,129(26)8362−8379(2007年7月4日);Elayadi et al.,Curr.Opinion Invens.Drugs,2001,2,558−561;Braasch et al.,Chem.Biol.,2001,8,1−7;Orum et al.,Curr.Opinion Mol.Ther.,2001,3,239−243;米国特許第U.S.6,670,461号、同第7,053,207号、同第6,268,490号、同第6,770,748号、同第6,794,499号、同第7,034,133号、同第6,525,191号、同第7,399,845号;PCT国際出願公開WO2004/106356号、WO94/14226号、WO2005/021570号及びWO2007/134181号;米国特許出願公開第US2004/0171570号、US2007/0287831号及びUS2008/0039618号;及び米国特許シリアル番号第12/129,154号、同第60/989,574号、同第61/026,995号、同第61/026,998号、同第61/056,564号、同第61/086,231号、同第61/097,787号及び同第61/099,844号;及びPCT国際出願第PCT/US2008/064591号、PCT/US2008/066154号及びPCT/US2008/068922号も参照のこと。前述の二環性ヌクレオシドのそれぞれは、例えばα−L−リボフラノース及びβ−D−リボフラノースを含む1以上の立体化学的糖立体配置を有するように調製され得る(WO99/14226として1999年3月25日公開の、PCT国際出願PCT/DK98/00393を参照)。
xは、0、1又は2であり;
nは、1、2、3又は4であり;
各Ra及びRbは、独立に、H、保護基、ヒドロキシル、C1−C12アルキル、置換C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、置換C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、置換C2−C12アルキニル、C5−C20アリール、置換C5−C20アリール、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール、置換へテロアリール、C5−C7脂環式基、置換C5−C7脂環式基、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2−J1)又はスルホキシル(S(=O)−J1)であり;
各J1及びJ2は、独立に、H、C1−C12アルキル、置換C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、置換C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、置換C2−C12アルキニル、C5−C20アリール、置換C5−C20アリール、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、複素環基、置換複素環基、C1−C12アミノアルキル、置換C1−C12アミノアルキル又は保護基である。)
から独立に選択される1又は2から4個の連結基を備える化合物が挙げられるが、これ
らに限定されない。
Bxは複素環塩基部であり;
−Qa−Qb−Qc−は、−CH2−N(Rc)−CH2−、−C(=O)−N(Rc)−CH2−、−CH2−O−N(Rc)−、−CH2−N(Rc)−O−又は−N(Rc)−O−CH2であり;
Rcは、C1−C12アルキル又はアミノ保護基であり;
Ta及びTbは、それぞれ独立に、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部又は支持媒体に対する共有結合である。
Bxは複素環塩基部であり;
Ta及びTbは、それぞれ独立に、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部又は支持媒体に対する共有結合であり;
ZaはC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C1−C6アルキル、置換C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルキニル、アシル、置換アシル、置換アミド、チオール又は置換チオである。
ある実施形態において,置換基のそれぞれは、独立に、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、OJc、NJcJd、SJc、N3、OC(=X)Jc及びNJeC(=X)NJcJdから独立に選択される置換基で単置換又は多置換され、各Jc、Jd及びJeは、独立に、H、C1−C6アルキル又は置換C1−C6アルキルであり、Xは、O又はNJcである。
Bxは複素環塩基部であり;
Ta及びTbはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部又は支持媒体に対する共有結合であり;
Zbは、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C1−C6アルキル、置換C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルキニル又は置換アシル(C(=O)−)である。
Bxは複素環塩基部であり;
Ta及びTbはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部又は支持媒体に対する共有結合であり;
Rdは、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル又は置換C2−C6アルキニルであり;
各qa、qb、qc及びqdは独立に、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル又は置換C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシル、置換C1−C6アルコキシル、アシル、置換アシル、C1−C6アミノアルキル又は置換C1−C6アミノアルキルであり;
ある一定の実施形態において、式Vを有する二環性ヌクレオシド:
Bxは複素環塩基部分であり;
Ta及びTbはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部又は支持媒体に対する共有結合であり;
qa、qb、qe及びqfはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1−C12アルキル、置換C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、置換C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、置換C2−C12アルキニル、C1−C12アルコキシ、置換C1−C12アルコキシ、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(=O)OJj、C(=O)NJjJk、C(=O)Jj、O−C(=O)NJjJk、N(H)C(=NH)NJjJk、N(H)C(=O)NJjJk又はN(H)C(=S)NJjJkであるか;
又はqe及びqfは一緒に=C(qg)(qh)であり;
qg及びqhはそれぞれ独立に、H、ハロゲン、C1−C12アルキル又は置換C1−C12アルキルである。
それらのオリゴマー化とのメチレンオキシ(4’−CH2−O−2’)BNA単量体アデニン、シトシン、グアニン、5−メチル−シトシン、チミン及びウラシルの合成及び調製ならびに核酸認識特性が記載されている(例えばKoshkin et al.,Tetrahedron,1998,54,3607−3630参照)。BNA及びその調製もWO98/39352及びWO99/14226に記載されている。
et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998,8,2219−2222を参照)。核酸ポリメラーゼに対する基質としてのオリゴデオキシリボヌクレオチド2本鎖を備えるロックドヌクレオシド類似体の調製も記載されている(例えばWengel et al.,WO99/14226参照)。さらに、2’−アミノ−BNAの合成、新規の立体配座的に制限される高親和性オリゴヌクレオチド類似体が当技術分野で記載されている(例えばSingh et al.,J.Org.Chem.,1998,63,10035−10039参照)。さらに、2’−アミノ−及び2’−メチルアミノ−BNAが調製されており、相補的RNA及びDNA鎖とのそれらの2本鎖の温度安定性が既に報告されている。
Bxは複素環塩基部であり;
Ta及びTbはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部又は支持媒体に対する共有結合であり;
各qi、qj、qk及びqlは、独立に、H、ハロゲン、C1−C12アルキル、置換C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、置換C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、置換C2−C12アルキニル、C1−C12アルコキシ、置換C1−C12アルコキシ、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(=O)OJj、C(=O)NJjJk、C(=O)Jj、O−C(=O)NJjJk、N(H)C(=NH)NJjJk、N(H)C(=O)NJjJk又はN(H)C(=S)NJjJkであり;
qi及びqj又はql及びqkは一緒に=C(qg)(qh)であり、qg及びqhは、それぞれ独立に、H、ハロゲン、C1−C12アルキル又は置換C1−C12アルキルである。
et al.,Nucleic Acid Research,1997,25(22),4429−4443及びAlbaek et al.,J.Org.Chem.,2006,71,7731−7740参照)。それらのオリゴマー化及び生化学的研究との炭素環式二環性ヌクレオシドの合成及び調製も記載されている(例えばSrivastava et al.,J.Am.Chem.Soc.2007,129(26),8362−8379参照)。
3;ONO2;NO2;N3;NH2;複素環アルキル;複素環アルカリル;アミノアルキルアミノ;ポリアルキルアミノ;置換シリル;RNA切断基;レポーター基;挿入剤;薬物動態学的特性を向上させるための基;及びアンチセンス化合物の薬力学的特性を向上させるための基、及び同様の特性を有する他の置換基からも選択され得る。ある一定の実施形態において、修飾ヌクレオシドは2’−MOE側鎖を備える(例えばBaker et al.,J.Biol.Chem.,1997,272,11944−12000参照)。このような2’−MOE置換は、未修飾ヌクレオシドと、及び他の修飾ヌクレオシド、例えば2’−O−メチル、O−プロピル及びO−アミノプロピルなどと比較して、結合親和性が向上していることが記載されている。2’−MOE置換基を有するオリゴヌクレオチドはまた、インビボでの使用に対して有望な特長がある遺伝子発現のアンチセンス阻害剤であることも示されている(例えばMartin,P.,Helv.Chim.Acta,1995,78,486−504;Altmann et al.,Chimia,1996,50,168−176;Altmann et al.,Biochem.Soc.Trans.,1996,24,630−637;及びAltmann et
al.,Nucleosides Nucleotides,1997,16,917−926参照)。
Bxは複素環塩基部であり;
T3及びT4はそれぞれ独立に、本アンチセンス化合物にテトラヒドロピランヌクレオシド類似体を連結するヌクレオシド間連結基であるか、又はT3及びT4のうち一方が、本アンチセンス化合物にテトラヒドロピランヌクレオシド類似体を連結するヌクレオシド間連結基であり、T3及びT4の他方がH、ヒドロキシル保護基、連結される共役基又は5’もしくは3’末端基であり;
q1、q2、q3、q4、q5、q6及びq7は、それぞれ独立に、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル又は置換C2−C6アルキニルであり;
R1及びR2のうち一方が水素であり、他方は、ハロゲン、置換又は未置換アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2及びCNから選択され、式中、Xは、O、S又はNJ1であり、各J1、J2及びJ3は、独立にH又はC1−C6アルキルである。)が挙げられるが、これらに限定されない。
ある一定の実施形態において、アンチセンス化合物は、修飾糖部を有する1以上のヌクレオチドを備える。ある一定の実施形態において、修飾糖部は2’−MOEである。ある一定の実施形態において、2’−MOE修飾ヌクレオチドはギャップマーモチーフにおいて配置され得る。ある一定の実施形態において、修飾糖部はcEtである。ある一定の実施形態において、cEt修飾ヌクレオチドは、ギャップマーモチーフのウイング全体にわたり配置される。
核酸塩基(又は塩基)修飾又は置換は、天然又は合成未修飾核酸塩基とは、構造的に区
別でき、さらに機能的には交換可能である。天然及び修飾核酸塩基の両者とも、水素結合に関与することが可能である。このような核酸塩基修飾は、ヌクレアーゼ安定性、結合親和性又はいくつかの他の有益な生物学的特性をアンチセンス化合物に付与し得る。修飾核酸塩基は、合成及び天然核酸塩基、例えば、5−メチルシトシン(5−me−C)などを含む。5−メチルシトシン置換を含むある一定の核酸塩基置換は、アンチセンス化合物の標的核酸に対する結合親和性を向上させるために特に有用である。例えば、5−メチルシトシン置換は、核酸2本鎖安定性を0.6−1.2℃、向上させることが示されている(Sanghvi,Y.S.,Crooke,S.T.及びLebleu,B.,eds.,Antisense Research and Applications,CRC
Press,Boca Raton,1993,pp.276−278)。
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、医薬組成物又は処方物の調製のために、医薬的に許容可能な活性又は不活性物質と混合され得る。医薬組成物の処方のための組成物及び方法は、投与経路、疾患の程度又は投与されるべき用量を含むがこれらに限定されない多くの基準に依存する。
。ある一定の実施形態において、本アンチセンス化合物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。
本明細書中に記載の化合物の医薬的に許容可能な塩は、当技術分野で周知の方法によって調製され得る。医薬的に許容可能な塩の概説については、Stahl及びWermuth,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use(Wiley−VCH,Weinheim,Germany,2002)を参照。アンチセンスオリゴヌクレオチドのナトリウム塩は、ヒトへの治療的投与に対して有用であり、広く受け入れられている。従って、ある実施形態において、本明細書中に記載の化合物はナトリウム塩の形態である。
アンチセンス化合物は、活性、細胞分布又は得られるアンチセンスオリゴヌクレオチドの細胞取り込みを促進する、1以上の部分又は複合物に共有結合され得る。典型的な共役基としては、コレステロール部及び脂質部が挙げられる。さらなる共役基としては、炭水化物、リン脂質、ビオチン、フェナジン、葉酸、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン及び色素が挙げられる。
GCGR核酸のレベル、活性又は発現におけるアンチセンス化合物の影響は、インビトロで様々な細胞タイプにおいて試験され得る。このような分析に対して使用される細胞タイプは市販業者から入手可能であり(例えばAmerican Type Culture Collection,Manassus,VA;Zen−Bio,Inc.,Research Triangle Park,NC;Clonetics Corporation,Walkersville,MD)、細胞は、市販の試薬(例えばInvitrogen Life Technologies,Carlsbad,CA)を使用して業者の説明書に従い培養される。実例となる細胞タイプとしては、HepG2細胞及び初代培養肝細胞が挙げられるが、これらに限定されない。
他のアンチセンス化合物での処理のために適切に改変され得る、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの細胞の処理のための方法が本明細書中に記載されている。
RNA分析は、トータル細胞性RNA又はポリ(A)+mRNAにおいて行われ得る。RNA単離の方法は当技術分野で周知である。RNAは、例えば、製造者の推奨プロトコールに従い、TRIZOL(登録商標)試薬(Invitrogen,Carlsbad,CA)を用いて当技術分野で周知である方法を用いて調製される。
GCGR核酸のレベル又は発現の阻害は、当技術分野で公知の様々な方法でアッセイされ得る。例えば、標的核酸レベルは、例えばノザンブロット分析、競合ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)又は定量的リアルタイムPCRによって定量され得る。RNA分析は、トータル細胞性RNA又はポリ(A)+mRNAにおいて行われ得る。RNA単離の方法は当技術分野で周知である。ノザンブロット分析もまた当技術分野で通常のものである。定量的リアルタイムPCRは、PE−Applied Biosystems,Foster City,CAから入手可能であり、製造者の説明書に従い使用される市販のABI
PRISM(登録商標)7600、7700又は7900 Sequence Detection Systemを用いて都合よく完遂され得る。
標的RNAレベルの定量は、製造者の説明書に従い、ABI PRISM(登録商標)7600、7700又は7900 Sequence Detection System(PE−Applied Biosystems,Foster City,CA)を用いて、定量的リアルタイムPCRにより遂行され得る。定量的リアルタイムPCRの方法は当技術分野で周知である。
GCGR核酸のアンチセンス阻害は、GCGRタンパク質レベルを測定することによって評価され得る。GCGRのタンパク質レベルは、免疫沈降、ウエスタンブロット分析(免疫ブロッティング)、酵素免疫測定アッセイ(ELISA)、定量的タンパク質アッセイ、タンパク質活性アッセイ(例えばカスパーゼ活性アッセイ)、免疫組織化学、免疫細胞化学又は蛍光活性化セルソーティング(FACS)などの当技術分野で周知である様々な方法において評価又は定量され得る。標的に対する抗体は、抗体のMSRSカタログ(Aerie Corporation,Birmingham,MI)など、様々なソースから同定され、入手され得るか、又は当技術分野で周知である従来のモノクローナル又はポリクローナル抗体作製方法を介して調製され得る。ヒト及びラットGCGRの検出に有用な抗体は市販されている。
アンチセンス化合物、例えば,アンチセンスオリゴヌクレオチドは、それらのGCGR発現阻害能及び表現型変化生成能を評価するために動物において試験される。試験は、正常な動物で又は実験的な疾患モデルで行われ得る。動物に対する投与の場合、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、リン酸緩衝食塩水などの医薬的に許容可能な希釈剤中で処方される。投与は、非経口の投与経路を含む。アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処理期間後、組織からRNAを単離し、GCGR核酸発現の変化を測定する。GCGRタンパク質レベルの変化も測定する。
ある一定の実施形態において、本明細書中に記載のような1以上の医薬組成物を投与することを備える、個体を処置する方法が本明細書中で提供される。ある一定の実施形態において、個体は代謝関連疾患を有する。
低下、脂肪組織サイズ及び重量上昇、体脂肪増加及び体重増加からなる群から選択される、生理学的症状又は兆候である。
ある一定の実施形態において、本明細書中に記載の1以上の医薬組成物は、1以上の他の医薬剤と同時投与される。ある一定の実施形態において、このような1以上の他の医薬剤は、本明細書中に記載の1以上の医薬組成物と同じ疾患、障害又は状態を処置するように設計される。ある一定の実施形態において、このような1以上の他の医薬剤は、本明細書中に記載の1以上の医薬組成物として異なる疾患、障害又は状態を処置するように設計
される。ある一定の実施形態において、このような1以上の他の医薬剤は、本明細書中に記載のような1以上の医薬組成物の望ましくない副作用を処置するように設計される。ある一定の実施形態において、1以上の医薬組成物は、他の医薬剤の望ましくない影響を処置するために別の医薬剤と同時投与される。ある一定の実施形態において、1以上の医薬組成物は、併用効果を生じさせるために別の医薬剤と同時投与される。ある一定の実施形態において、1以上の医薬組成物は、相乗的効果を生じさせるために別の医薬剤と同時投与される。
施形態において、スルホニル尿素は、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド又はグリクラジドである。
レダクターゼ阻害剤及びコレステロール吸収阻害剤である。ある一定のこのような実施形態において、同時処方される脂質低下剤はエゼチミブ/シンバスタチンである。
本明細書中で提供される化合物はまた、取り込み、分布及び/又は吸収を補助するために、他の分子、分子構造又は化合物の混合物、例としてはリポソーム、受容体−標的化分子又は他の処方物と、混合、複合化又は会合させられ得る。このような取り込み、分布及び/又は吸収を補助する処方物の調製を教示する代表的な米国特許としては、それぞれ参照により本明細書中に組み込まれる、米国特許第5,108,921号;同第5,354,844号;同第5,416,016号;同第5,459,127号;同第5,521,291号;同第5,543,158号;同第5,547,932号;同第5,583,020号;同第5,591,721号;同第4,426,330号;同第4,534,899号;同第5,013,556号;同第5,108,921号;同第5,213,804号;同第5,227,170号;同第5,264,221号;同第5,356,633号;同第5,395,619号;同第5,416,016号;同第5,417,978号;同第5,462,854号;同第5,469,854号;同第5,512,295号;同第5,527,528号;同第5,534,259号;同第5,543,152号;同第5,556,948号;同第5,580,575号;及び同第5,595,756号が挙げられるが、これらに限定されない。
おいて、処方物はリン脂質を除外する。ある一定の実施形態において、処方物は、基本的に本明細書中に記載の化合物及び食塩水からなり、リポソームを除外する。
投薬は、処置しようとする病状の重症度及び反応性に依存し、一連の処置は、数日から数ヶ月、又は治療が効果をもたらすかもしくは病状の軽減が達成されるまで続く。最適な投薬スケジュールは、患者の身体での薬物蓄積の測定から計算され得る。最適な投与量は、個々のオリゴヌクレオチドの相対的効力に依存して変動し得、一般にインビトロ及びインビボ動物モデルにおいて有効であることが見出されるEC50に基づいて推定され得る。一般に、投与量は0.01μgから100g/kg体重であり、1日、1週間、1ヶ月もしくは1年に1回以上、又は所望の間隔で与えられ得る。良好な処置後、病状の再発を予防するために患者に維持療法を受けさせることも望ましいものであり得、この場合、オリゴヌクレオチドは、1日に1回以上、0.01μgから100g/kg体重の範囲の維持用量で投与される。
様々な長さの、約777種類の新規に設計された、及び既に開示されているアンチセンス化合物、モチーフ及びバックボーン組成物を、いくつかの細胞型におけるインビトロでのヒトGCGR mRNAにおけるそれらの効果について試験した(実施例1)。インビトロで最強のアンチセンス化合物のうちの一部であることが既に決定されている、ISIS310457、ISIS315163及びISIS325568を含む以前に設計され
た化合物と、新規化合物を比較した(例えば、米国特許公開第7,399,853号及び米国特許出願公開第US2007−0087987号参照)。約777種類の新規設計及び以前に設計されたアンチセンス化合物のうち、インビトロでの効力に基づきさらなる試験のために選択した化合物のみが提示される。カニクイザル初代培養肝細胞及びHepG2細胞(実施例5から13)での用量依存的阻害について、選択した化合物を試験した。用量反応アッセイにより試験した120種類の化合物のうち、インビボ忍容性アッセイのために33種類のアンチセンスオリゴヌクレオチドを選択した。
トモデルにおいて、ISIS325568、ISIS398457、ISIS398471、ISIS398491、ISIS436140、ISIS448730、ISIS448754、ISIS448817、ISSI 448818、ISIS448848、ISIS449884、ISIS449956、ISIS459014、ISIS459032、ISIS459040、ISIS459046、ISIS459076及びISIS459157は、肝臓機能及び腎臓機能マーカーの両方のレベルに関して忍容性であるとみなされた(実施例12)。
4は、PBS対照と比較して、最大のGCGR mRNA発現低下を引き起こした。グルカゴンレベル上昇は、GCGR mRNAレベル阻害の結果である。ISIS325568、ISIS448766、ISIS459157及びISIS449884での処置は血漿グルカゴンレベルの顕著な上昇を引き起こし、ISIS449884が最大上昇をもたらした。ゆえに活性に関して、ISIS449884は、サルの試験において最も効果的であった。本化合物での処置、特にISIS449884での処置は、サルにおいて忍容性良好であった。
ある一定の実施形態に従い、本明細書中に記載のある一定の化合物、組成物及び方法を具体的に記載してきたが、次の実施例は本明細書中に記載の化合物を単に例示するものであり、これを限定するものではない。本願で挙げられる、参考文献はそれぞれ、その全体において参照により本明細書中に組み込まれる。
GCGR核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、これらをインビトロにおけるGCGR mRNAでのその効果について試験した。先行刊行物(WO2007/035771)に記載のISIS310457も試験した。4,000nMアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用し、エレクトロポレーションを用いて、40,000細胞/ウェルの密度で、培養HepG2細胞に形質移入した。およそ24時間の処理時間後、細胞からRNAを単離し、定量的リアルタイムPCRによってGCGR mRNAレベルを測定した。mRNAレベルを測定するために、ヒトプライマープローブセットRTS1508(本明細書中で配列番号116と呼ばれるフォワード配列GACACCCCCGCCAATACC;本明細書中で配列番号117と呼ばれるリバース配列CCGCATCTCTTGAACACGAA;本明細書中で配列番号118と呼ばれるプローブ配列TTGGCACCACAAAGT)を使用した。RIBOGREEN(登録商標)で測定した場合のトータルRNA含量に従い、GCGR mRNAレベルを調整した。結果は、未処理対照細胞に対するGCGRの%阻害として提示される。全部で309種類のオリゴヌクレオチドを試験した。用量反応アッセイに対して選択されたオリゴヌクレオチドのみが表1で示される。
GCGR核酸を標的化するためにさらなるアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでのGCGR mRNAにおけるそれらの効果について試験した。先行刊行物(WO2004/096016)に記載のISIS315163(ACCTGGAAGCTGCTGTACAT(配列番号79);配列番号1における開始部位は702であり;配列番号2の開始部位は13003である。)も試験した。1,000nMアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用し、エレクトロポレーションを用いて、40,000細胞/ウェルの密度の培養HepG2細胞に形質移入した。およそ24時間の処理時間後、細胞からRNAを単離し、ヒトプライマープローブセットRTS1508を用いて定量的リアルタイムPCRによってGCGR mRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)で測定した場合の全RNA含量により、GCGR mRNAレベルを調整した。結果は、未処理対照細胞に対するGCGRの%阻害として表される。全部で156種類のアンチセンスオリゴヌクレオチドを試験した。用量反応アッセイに対して選択されたオリゴヌクレオチドのみが表2で示される。
OEギャップマーは21ヌクレオシド長であり、中央のギャップセグメントは10個の2’−デオキシヌクレオシドを備え、5個のヌクレオシドを備えるウイングセグメントが5’方向で、6個のヌクレオシドを備えるウイングセグメントが3’方向で隣接する。5’ウイングセグメント中の各ヌクレオシド及び3’ウイングセグメント中の各ヌクレオシドは2’−MOE修飾を有する。各ギャップマー全体にわたるヌクレオシド間結合はホスホロチオエート(P=S)結合である。各ギャップマー全体にわたるシトシン残基は全て5−メチルシトシンである。「開始部位」は、ヒト遺伝子配列においてギャップマーが標的化される5’−モストヌクレオシドを示す。「終結部位」は、ヒト遺伝子配列においてギャップマーが標的化される3’−モストヌクレオシドを示す。表2で列挙される各ギャップマーは、本明細書中で配列番号1と呼ばれるヒトGCGR mRNA(GENBANK受託番号NM_000160.3)又は本明細書中で配列番号2と呼ばれるヒトGCGRゲノム配列(ヌクレオチド16865000−16885000から短縮される、GENBANK受託番号NW_926918.1)の何れかに標的化される。「n/a」は、アンチセンスオリゴヌクレオチドが特定の遺伝子配列を標的としないことを示す。
GCGR核酸を標的とするさらなるアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでのGCGR mRNAにおけるそれらの効果について試験した。ISIS315163も試験した。先行刊行物(WO2007/035771)に記載されているISIS325568も試験した。2,000nMアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用し、エレクトロポレーションを用いて、40,000細胞/ウェルの密度の培養HepG2細胞に形質移入した。およそ24時間の処理時間後、RNAを細胞から単離し、ヒトプライマープローブセットRTS1508を用いて定量的リアルタイムPCRによってGCGR mRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)で測定した場合の全RNA含量により、GCGR mRNAレベルを調整した。結果は、未処理対照細胞に対するGCGRの%阻害として表される。全部で78種類のアンチセンスオリゴヌクレオチドを試験した。用量反応アッセイに対して選択されたオリゴヌクレオチドのみが表3で示される。
GCGR核酸を標的とするさらなるアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでのGCGR mRNAにおけるそれらの効果について試験した。ISIS315163及びISIS325568も試験した。5,000nMアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用し、エレクトロポレーションを用いて、40,000細胞/ウェルの密度の培養HepG2細胞に形質移入した。およそ24時間の処理時間後、RNAを細胞から単離し、ヒトプライマープローブセットRTS1508を用いて定量的リアルタイムPCRによってGCGR mRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)で測定した場合の全RNA含量により、GCGR mRNAレベルを調整した。結果は、未処理対照細胞に対するGCGRの%阻害として表される。全部で234種類のアンチセンスオリゴヌクレオチドを試験した。用量反応アッセイに対して選択されたオリゴヌクレオチドのみが表4で示される。
ヒトGCGRの顕著なインビトロ阻害を示す実施例1からのギャップマーをカニクイザル初代培養肝細胞において様々な条件下で試験した。細胞を24,000細胞/ウェルの密度でプレーティングし、表5で特定されるように、0.4μM、1.1μM、3.3μM、及び10.0μM濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用してエレクトロポレーションを用いて形質移入した。およそ16時間の処理時間後、RNAを細胞から単離し、定量的リアルタイムPCRによってGCGR mRNAレベルを測定した。mRNAレベルを測定するために、ヒトGCGRプライマープローブセットRTS1508を使用した。RIBOGREEN(登録商標)で測定した場合の全RNA含量により、GCGR mRNAレベルを調整した。結果は、未処理対照細胞に対するGCGRの%阻害として表される。
mRNA発現の50%阻害が達成されたオリゴヌクレオチド濃度である。表5で例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドで処理された細胞において、GCGR mRNAレベルが用量依存的に顕著に低下した。
GCGR mRNAの顕著なインビトロ阻害を示す実施例5からのギャップマーを選択し、HepG2細胞において様々な用量で試験した。細胞を40,000細胞/ウェルの密度でプレーティングし、表6で特定されるように、0.12μM、0.37μM、1.11μM、3.33μM及び10.00μM濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用してエレクトロポレーションを用いて形質移入した。およそ16時間の処理時間後、RNAを細胞から単離し、定量的リアルタイムPCRによってGCGR mRNAレベルを測定した。mRNAレベルを測定するために、ヒトGCGRプライマープローブセットRTS1508を使用した。RIBOGREEN(登録商標)で測定した場合の全RNA含量により、GCGR mRNAレベルを調整した。結果は、未処理対照細胞に対するGCGRの%阻害として表される。
GCGR mRNAの顕著なインビトロ阻害を示す実施例5からのギャップマーをさらに選択し、HepG2細胞において様々な用量で試験した。細胞を40,000細胞/ウェルの密度でプレーティングし、表7で特定されるように、0.04μM、0.12μM、0.37μM、1.11μM、3.33μM及び10.00μM濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用してエレクトロポレーションを用いて形質移入した。およそ16時間の処理時間後、RNAを細胞から単離し、定量的リアルタイムPCRによってGCGR mRNAレベルを測定した。mRNAレベルを測定するために、ヒトGCGRプライマープローブセットRTS1508を使用した。RIBOGREEN(登録商標)で測定した場合の全RNA含量により、GCGR mRNAレベルを調整した。結果は、未処理対照細胞に対するGCGRの%阻害として表される。
実施例1から7に記載の研究からのギャップマーをカニクイザル初代培養肝細胞において様々な用量でさらに試験した。細胞を35,000細胞/ウェルの密度でプレーティングし、表8で特定されるように、750nM、1,500nM、3,000nM、6,000nM及び12,000nM濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用してエレクトロポレーションを用いて形質移入した。およそ16時間の処理時間後、RNAを細胞から単離し、定量的リアルタイムPCRによってGCGR mRNAレベルを測定した。mRNAレベルを測定するために、ヒトGCGRプライマープローブセットRTS1508を使用した。RIBOGREEN(登録商標)で測定した場合の全RNA含量により、GCGR mRNAレベルを調整した。結果は、未処理対照細胞に対するGCGRの%阻害として表される。表8で例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチド処理細胞においてGCGR mRNAレベルが顕著に低下した。
ヒトGCGRの顕著なインビトロ阻害を示す実施例8からのギャップマーをさらに選択し、カニクイザル初代培養肝細胞において様々な用量で試験した。先行刊行物(BIOL066USL)に記載のISIS325568(GCACTTTGTGGTGCCAAGGC(配列番号4)、配列番号1における標的開始部位548)も試験した。細胞を35,000細胞/ウェルの密度でプレーティングし、表9で特定されるように、0.006μM、0.020μM、0.063μM、0.200μM、0.632μM、2.000μM、6.325μM及び20.000μM濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用してエレクトロポレーションを用いて形質移入した。およそ16時間の処理時間後、RNAを細胞から単離し、定量的リアルタイムPCRによってGCGR mRNAレベルを測定した。mRNAレベルを測定するために、ヒトGCGRプライマープローブセットRTS1508を使用した。RIBOGREEN(登録商標)で測定した場合の全RNA含量により、GCGR mRNAレベルを調整した。結果は、未処理対照細胞に対するGCGRの%阻害として表される。
各オリゴヌクレオチドの最大半量阻害濃度(IC50)も表9で提示される。アンチセンスオリゴヌクレオチドで処理した細胞において、GCGR mRNAレベルが用量依存的に顕著に低下した。
実施例1、4及び9に記載の試験からのギャップマーをHepG2細胞において様々な用量でさらに試験した。細胞を40,000細胞/ウェルの密度でプレーティングし、表10で特定されるように、0.12μM、0.37μM、1.11μM、3.33μM及び10.00μM濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用してエレクトロポレーションを用いて形質移入した。およそ16時間の処理時間後、RNAを細胞から単離し、定量的リアルタイムPCRによってGCGR mRNAレベルを測定した。mRNAレベルを測定するために、ヒトGCGRプライマープローブセットRTS1508を使用した。RIBOGREEN(登録商標)で測定した場合の全RNA含量により、GCGR mRNAレベルを調整した。結果は、未処理対照細胞に対するGCGRの%阻害として表される。表10で例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドで処理した細胞においてGCGR mRNAレベルが顕著に低下した。
実施例4に記載の試験からのギャップマーをHepG2細胞において様々な用量でさらに試験した。細胞を40,000細胞/ウェルの密度でプレーティングし、表11で特定されるように、0.04μM、0.12μM、0.37μM、1.11μM、3.33μM及び10.00μM濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用してエレクトロポレーションを用いて形質移入した。およそ16時間の処理時間後、RNAを細胞から単離し、定量的リアルタイムPCRによってGCGR mRNAレベルを測定した。mRNAレベルを測定するために、ヒトGCGRプライマープローブセットRTS1508を使用した。RIBOGREEN(登録商標)で測定した場合の全RNA含量により、GCGR mRNAレベルを調整した。結果は、未処理対照細胞に対するGCGRの%阻害として表される。アンチセンスオリゴヌクレオチドで処理した細胞においてGCGR mRNAレベルが顕著に低下した。
実施例1、3、8及び9に記載の試験からのギャップマーをHepG2細胞において様々な用量でさらに試験した。細胞を40,000細胞/ウェルの密度でプレーティングし、表12で特定されるように、0.12μM、0.37μM、1.11μM、3.33μM及び10.00μM濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用してエレクトロポレーションを用いて形質移入した。およそ16時間の処理時間後、RNAを細胞から単離し、定量的リアルタイムPCRによってGCGR mRNAレベルを測定した。mRNAレベルを測定するために、ヒトGCGRプライマープローブセットRTS1508を使用した。RIBOGREEN(登録商標)で測定した場合の全RNA含量により、GCGR mRNAレベルを調整した。結果は、未処理対照細胞に対するGCGRの%阻害として表される。アンチセンスオリゴヌクレオチドで処理した細胞においてGCGR mRNAレベルが顕著に低下した。
実施例1、2、8及び9に記載の試験からのギャップマーをHepG2細胞において様々な用量でさらに試験した。細胞を40,000細胞/ウェルの密度でプレーティングし、表13で特定されるように、0.12μM、0.37μM、1.11μM、3.33μM及び10.00μM濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用してエレクトロポレーションを用いて形質移入した。およそ16時間の処理時間後、RNAを細胞から単離し、定量的リアルタイムPCRによってGCGR mRNAレベルを測定した。mRNAレベルを測定するために、ヒトGCGRプライマープローブセットRTS1508を使用した。RIBOGREEN(登録商標)で測定した場合の全RNA含量により、GCGR mRNAレベルを調整した。結果は、未処理対照細胞に対するGCGRの%阻害として表される。アンチセンスオリゴヌクレオチドで処理した細胞においてGCGR mRNAレベルが顕著に低下した。
CD1(登録商標)マウス(Charles River,MA)は、多目的マウスモデルであり、安全性及び効力試験のために利用されることが多い。上述の試験から選択されたISISアンチセンスオリゴヌクレオチドでマウスを処置し、様々な血漿化学マーカーのレベルの変化について評価した。
50mg/kgのISIS304538、ISIS304539、ISIS325568、ISIS398457、ISIS398471、ISIS398486、ISIS398491、ISIS398506、ISIS398507、ISIS398508、ISIS436034、ISIS436140、ISIS436141、ISIS448718、ISSI448730、ISIS448754、ISIS448766、ISIS448817、ISIS448818、ISIS448819、ISIS448848、ISIS448860、ISIS448890、ISIS449884、ISIS449954、ISIS449956、ISIS459014、ISIS459024、ISIS459032、ISIS459040、ISIS459046、ISIS459076及びISIS459157を6週齢雄CD1マウスの群に6週間にわたり週に2回皮下注射した。1群の6週齢雄CD1マウスにはPBSを6週間にわたり週に2回皮下注射した。最後の投与から48時間後にマウスを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために回収した。
肝臓及び腎臓機能におけるISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学分析装置(Hitachi Olympus AU400e,Melville,NY)を用いてトランスアミナーゼ、ビリルビン、アルブミン及びBUNの血漿レベルを測定した。結果は表14で提示される。アンチセンスオリゴヌクレオチドに対する予想範囲を外れる肝臓又は腎臓機能マーカーの何らかのレベルの変化を引き起こしたISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験で除外された。
Sprague−Dawleyラットは、安全性及び効力評価のために使用される多目
的モデルである。ラットを実施例14に記載の試験からのISISアンチセンスオリゴヌクレオチドで処置し、様々な血漿化学マーカーレベルの変化について評価した。
7週齢雄Sprague−Dawleyラットを12時間の明/暗サイクルで維持し、Purina標準ラット餌、規定餌5001を自由に摂取できるようにした。50mg/kgのISIS304538、ISIS304539、ISIS325568、ISIS398457、ISIS398471、ISIS398486、ISIS398491、ISIS398506、ISIS398507、ISIS398508、ISIS436034、ISIS436140、ISIS436141、ISIS448718、ISSI448730、ISIS448754、ISIS448766、ISIS448817、ISIS448818、ISIS448819、ISIS448848、ISIS448860、ISIS448890、ISIS449884、ISIS449954、ISIS449956、ISIS459014、ISIS459024、ISIS459032、ISIS459040、ISIS459046、ISIS459076及びISIS459157を各4匹のSprague−Dawleyラットの群に週に2回、4週間にわたり皮下注射した。最後の投与から48時間後、ラットを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために回収した。
ISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学分析装置(Hitachi Olympus AU400e,Melville,NY)を用いて肝臓機能、トランスアミナーゼの血漿レベルを測定した。ALT(アラニントランスアミナーゼ)及びAST(アスパラギン酸トランスアミナーゼ)の血漿レベルを測定し、結果はIU/Lで表され、表16で提示される。同じ臨床化学分析装置を用いてビリルビンの血漿レベルも測定し、この結果も表16で提示される。ALT及びASTは、PBS対照のALT及びASTに対する倍単位での上昇としても表され、表17で提示される。アンチセンスオリゴヌクレオチドに対する予想範囲を外れる肝臓機能の何らかのマーカーレベルの変化を引き起こしたISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験で除外された。
腎臓機能におけるISISオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、自動臨床化学分析装置(Hitachi Olympus AU400e、Melville、NY)を用いて血液尿素窒素(BUN)及びクレアチニンの血漿レベルを測定した。結果は、mg/dLで表され、表18で提示される。
CD/IGSラットは、安全性及び効力評価のために使用される多目的モデルである。ラットを実施例14及び15に記載の試験から選択されるISISアンチセンスオリゴヌクレオチドで処置し、様々な血漿化学マーカーのレベルの変化について評価した。
10から12週齢の雄CD/IGSラットを12時間の明/暗サイクルで維持し、Purina標準ラット餌、規定餌5001を自由に摂取できるようにした。30mg/kgのISIS325568、ISIS398471、ISIS436140、ISIS448766、ISIS449884、ISIS459014、ISIS459032、ISIS459040及びISIS459157を各4匹のCD/IGSラットの群に週に2
回、13週間にわたり皮下注射した。6匹のラットの1群に週に2回、13週間にわたりPBSを皮下注射し、対照群とした。様々な時間点で血液試料を回収した。最後の投与から48時間後、体重を測定し、ラットを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために回収した。
試験終了時に肝臓、心臓、肺、脾臓及び腎臓重量を測定し、これは表19で提示される。アンチセンスオリゴヌクレオチドに対する予想範囲を外れる器官重量の何らかの変化を引き起こしたISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験から除外された。
肝臓機能におけるISISオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、第8.5週(第57日)及び第13週(第90日)に、自動臨床化学分析装置(Hitachi Olympus AU400e,Melville,NY)を用いて様々な血漿化学マーカーのレベルを測定した。ALT(アラニントランスアミナーゼ)及びAST(アスパラギン酸トランスアミナーゼ)の血漿レベルを測定し、結果は、IU/L単位で表され、表20及び21で提示される。同じ臨床化学分析装置を用いてビリルビン及びBUNの血漿レベルも測定し、この結果も表20及び21で提示される。アンチセンスオリゴヌクレオチドに対する予想範囲を外れる肝臓機能マーカーの何らかのレベルの変化を引き起こすISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験で除外された。
40cPを超える粘度を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドを選び出すために、実施例16に記載の試験からの選択アンチセンスオリゴヌクレオチドの粘度を測定した。40cPを超える粘度を有するオリゴヌクレオチドは粘度が高すぎて、何れの対象にも投与できない。
ンスオリゴヌクレオチド溶液が、上述の基準を下回る粘度である点で最適であることを示す。
ISIS449884でCD1マウスを処置し、オリゴヌクレオチド半減期ならびにオリゴヌクレオチド分解及び肝臓からの排出のための所要時間を評価した。
10匹のCD1マウスの1群に週に2回、2週間にわたり、50mg/kgのISIS449884を皮下注射した。最終投与から3日及び56日後に各5匹のマウスの群を屠殺した。分析用に肝臓を回収した。
全長オリゴヌクレオチドの濃度ならびに総オリゴヌクレオチド濃度(分解形態を含む。)を測定した。使用される方法は、フェノール−クロロホルム(液体−液体)抽出とそれに続く固相抽出からなる既に公開されている方法(Leeds et al.,1996;Geary et al.,1999)の改法である。内部標準物質(ISIS355868、本明細書中で配列番号119と呼ばれる、27マーの2’−O−メトキシエチル修飾ホスホロチオエートオリゴヌクレオチド、GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCGTTTTTT)を抽出前に添加した。およそ1.14μg/gの定量下限(LLOQ)の較正曲線を用いて組織試料濃度を計算した。次に、WinNonlinソフトウェア(PHARSIGHT)を用いて半減期を計算した。
チドでカニクイザルを処置した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの有効性及び忍容性、ならびに肝臓及び腎臓におけるこれらの薬物動態学的プロファイルを評価した。試験したヒトアンチセンスオリゴヌクレオチドはまた、アカゲザルゲノム配列(本明細書中で配列番号3と呼ばれる。)とも交差反応性がある。ヒトオリゴヌクレオチドとアカゲザル配列との間の相補性が大きいほど、ヒトオリゴヌクレオチドがアカゲザル配列と交差反応し得る可能性が大きくなる。配列番号3に対する各オリゴヌクレオチドの開始及び終結部位は表25で提示される。「開始部位」は、アカゲザル遺伝子配列においてギャップマーが標的化される5’−モストヌクレオチドを示す。
試験前に、サルを検疫所で5週間維持し、その間、全身健康状態について動物を毎日観察した。このサルは2から3歳であり、体重は2から5kgであった。無作為に割り当てられた各5匹の雄カニクイザルの9群に対して、サルの関節包内領域及び外腿に、適切なサイズのステンレス鋼投与針及びシリンジを用いてISISオリゴヌクレオチド又はPBSを皮下注射した。最初の1週間、週に4回(第1、3、5及び7日)、負荷用量としてサルに投与し、続いて第2から13週にわたり週に1回、40mg/kgのISIS325568、ISIS398471、ISIS436140、ISIS448766、ISIS449884、ISIS459014、ISIS459032、ISIS459040又はISIS459157を投与した。最初の1週間、週に3回4回(第1、3、5及び7日)、8匹のカニクイザルの対照群にPBSを皮下注射し、続いて第2週から第13週にわたり週に1回注射した。
びペントバルビタールナトリウムの投与後、スケジュール化された動物の安楽死を放血によって第93日に遂行した。Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)により、実施例に記載のプロトコールが承認された。
RNA分析
第93日に、ヒトプライマープローブセットRTS1508を用いたGCGRのリアルタイムPCR分析のために、肝臓組織からRNAを抽出した。ヒト−アカゲザルプライマープローブセットRTS1479(本明細書中で配列番号120と呼ばれるフォワード配列ATCTCCTGCCCCTGGTACCT、本明細書中で配列番号121と呼ばれるリバース配列GGTCCACGCACCCACTGA、本明細書中で配列番号122と呼ばれるプローブ配列ACCGCTTCGTGTTCAAGAGATGCG)を用いて分析も行った。結果は、ハウスキーピング遺伝子シクロフィリンに対して正規化された、PBS対照に対するGCGR mRNAの%阻害として提示される。RIBOGREEN(登録商標)での正規化において同様の結果が得られた。表26で示されるように、ISISアンチセンスオリゴヌクレオチドでの処置の結果、PBS対照と比較して、GCGR mRNAが顕著に減少した。具体的に、ISIS449884での処置の結果、GCGR mRNA発現の最も顕著な減少が起こった。
投薬前及び処置の第3、6、7及び10週に血漿グルカゴンレベルを測定した。動物におけるストレスレベルに基づいてグルカゴンレベルが変化するので、血液採取前に、筋肉内注射を介してケタミンを送達することによってサルに鎮静をかけた。回収前に一晩、動物を飢餓状態にした。およそ1.8から2.0mLの血液を大腿静脈から採取し、10μL/mL DPP−IV阻害剤及び250KIU/mLアプロチニンを含有するK2−EDTA試験管に入れた。この試験管を転倒して溶液と血液を混合し、次いで氷冷水に入れた。血液回収から30分以内に、血液試料を3,000gで15分間、4から8℃にて遠心した。
グルカゴンレベル上昇は、GCGRレベルの阻害の結果である。自動臨床化学分析装置(Hitachi Olympus AU400e,Melville,NY)を用いてグルカゴンレベルを測定した。結果は表27で提示され、アンチセンスオリゴヌクレオチド処置によるグルカゴン受容体レベルの阻害の結果、血漿グルカゴンレベルが顕著に上昇することを示す。具体的に、ISIS449884での処置の結果、グルカゴンレベルが時間依存的に上昇した。
体重及び器官重量測定
動物の総体的な健康におけるISISオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、第93日に体重及び器官重量を測定した。体重を測定し、表28で提示する。器官重量を測定し、このデータも表28で提示する。この結果は、体重及び器官重量におけるアンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置の影響が、アンチセンスオリゴヌクレオチドに対する予想範囲内であったことを示す。具体的に、ISIS448994での処置は、サルの体重及び器官重量に関して忍容性が良好であった。
肝臓機能におけるISISオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、試験群全てから血液試料を回収した。第95日に、投薬から48時間後、大腿静脈穿刺を介して血液試料を回収した。血液回収前に一晩、サルを飢餓状態にした。K2−EDTA抗凝固薬を含有する試験管で血液を回収し、血漿を得るために遠心した。東芝200FR NEO化学分析装置(東芝株式会社、日本)を用いて、様々な肝臓機能マーカーのレベルを測定した。ALT及びASTの血漿レベルを測定し、この結果は表29で提示され、IU/L単位で表される。ビリルビン、肝臓機能マーカーを同様に測定し、表29で提示し、mg/dL単位で表す。この結果は、アンチセンスオリゴヌクレオチドが、肝臓機能に対してアンチセンスオリゴヌクレオチドに対する予想範囲を外れる影響がなかったことを示す。具体的に、ISIS448994での処置は、サルにおける肝臓機能に関して忍容性が良好であった。
腎臓機能におけるISISオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、試験群全てから血液試料を回収した。第95日、投薬から48時間後に、大腿静脈穿刺を介して血液試料を回収した。血液回収前に一晩、動物を飢餓状態にした。K2−EDTA抗凝固薬を含有する試験管で血液を回収し、血漿を得るために遠心した。東芝200FR NEO化学分析装置(東芝株式会社、日本)を用いて、BUN及びクレアチニンレベルを測定した。結果は表30で提示され、mg/dL単位で表される。
血液学的パラメーターにおけるカニクイザルでのISISオリゴヌクレオチドの何らかの影響を評価するために、およそ1.3mLの血液の血液試料を利用可能な実験動物のそれぞれから第11週に、K2−EDTAを含有する試験管に回収した。ADVIA120血液分析計(Bayer、USA)を用いて、赤血球細胞(RBC)数、白血球細胞(WBC)数、個々の白血球細胞数、例えば、単球、好中球、リンパ球の数など、ならびに血小板数、ヘモグロビン量及びヘマトクリットについて試料を分析した。データは表31及び32で提示される。
て良好な忍容性を示した。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
[態様1] 12から30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号2のヌクレオチド7267−7283、7270−7286、7292−7308、7295−7311、7316−7332、7319−7335、7341−7357、7344−7360、7437−7453、7365−7381、7368−7384、7389−7405、7392−7408、7416−7432、7440−7456、7783−7799、8133−8152、8144−8160、9804−9823、10718−10734又は15743−15762の等長の部分と相補的な少なくとも8個の連続核酸塩基からなる部分を備える核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを備える化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号2に対して標的化される、化合物。
[態様2] 12から30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号11、80、17、102、31、81、82又は85の少なくとも8個の核酸塩基部分を備える核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを備える化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号2に対して標的化される、化合物。
[態様3] 1本鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、態様1に記載の化合物。
[態様4] 前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号2と少なくとも96%相補的である、態様1に記載の化合物。
[態様5] 前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号2と少なくとも97%相補的である、態様1に記載の化合物。
[態様6] 前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号2と少なくとも98%相補的である、態様1に記載の化合物。
[態様7] 前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号2と少なくとも99%相補的である、態様1に記載の化合物。
[態様8] 前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号2と100%相補的である、態様1に記載の化合物。
[態様9] 少なくとも1個のヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、態様1に記載の化合物。
[態様10] 各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様9に記
載の化合物。
[態様11] 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも1個のヌクレオシドが修飾糖を備える、請求項1に記載の化合物。
[態様12] 前記少なくとも1個の修飾糖が二環性糖である、態様10に記載の化合物。
[態様13] 前記少なくとも1個の二環性糖のそれぞれが、4’−CH2−N(R)−O−2’架橋(式中、Rは独立にH、C1−C12アルキル又は保護基である。)を備える、態様12に記載の化合物。
[態様14] 前記少なくとも1個の二環性糖のそれぞれが、4’−CH(CH3)−O−2’架橋を備える、態様12に記載の化合物。
[態様15] 少なくとも1個の修飾糖が、2’−O−メトキシエチル基を備える、態様11に記載の化合物。
[態様16] 少なくとも1個のヌクレオシドが修飾核酸塩基を備える、態様1に記載の化合物。
[態様17] 前記修飾核酸塩基が、5−メチルシトシンである、態様16に記載の化合物。
[態様18] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、:
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと;
連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと;
連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと;
を備え、前記ギャップセグメントが、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に置かれ、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、修飾糖を備える、態様1に記載の化合物。
[態様19] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと;
3個の連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと;
4個の連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと;
を備え、前記ギャップセグメントが、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に置かれ、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を備える、態様17または18に記載の化合物。
[態様20] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと;
3個の連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと;
4個の連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと;
を備え、 前記ギャップセグメントが、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に置かれ、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、2’−O−メトキシエチル修飾糖を備え、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合である、態様17に記載の化合物。
[態様21] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、17個の連結ヌクレオシドからなる、態様1に記載の化合物。
[態様22] 前記修飾オリゴヌクレオチドが、17個の連結ヌクレオシドからなる、態様18に記載の化合物。
[態様23] 前記修飾オリゴヌクレオチドが17から35個の連結ヌクレオシドからなる、態様1に記載の化合物。
[態様24] 前記修飾オリゴヌクレオチドが17から25個の連結ヌクレオシドからなる、態様1に記載の化合物。
[態様25] 前記修飾オリゴヌクレオチドが17から24個の連結ヌクレオシドからなる、態様1に記載の化合物。
[態様26] 前記修飾オリゴヌクレオチドが17から23個の連結ヌクレオシドからなる、態様1に記載の化合物。
[態様27] 前記修飾オリゴヌクレオチドが17から22個の連結ヌクレオシドからなる、態様1に記載の化合物。
[態様28] 前記修飾オリゴヌクレオチドが17から21個の連結ヌクレオシドからなる、態様1に記載の化合物。
[態様29] 前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号11又は80の核酸塩基配列からなる、態様1に記載の化合物。
[態様30] 前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号11又は80の核酸塩基配列からなり:
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと;
5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと;
5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと;
を備え、前記ギャップセグメントが、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に置かれ、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、2’−O−メトキシエチル修飾糖を備え、前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、前記修飾オリゴヌクレオチドの各シチジン残基が5−メチルシチジンである、態様1に記載の化合物。
[態様31] 前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号2のヌクレオチド7267−7283、7270−7286、7292−7308、7295−7311、7316−7332、7319−7335、7341−7357、7344−7360、7437−7453、7365−7381、7368−7384、7389−7405、7392−7408、7416−7432、7440−7456、7783−7799、8133−8152、8144−8160、9804−9823、10718−10734又は15743−15762の等長の部分と相補的な少なくとも17個の連続核酸塩基からなる部分を備える核酸塩基配列を有し、前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号2と少なくとも96%相補的である、態様1に記載の化合物。
[態様32] 態様1から30の何れかに記載の化合物又はその塩と、医薬的に許容可能な担体又は希釈剤の少なくとも1つと、を備える組成物。
[態様33] 態様1から30の何れかに記載の化合物又は組成物を動物に投与することを備える方法。
[態様34] 前記動物がヒトである、態様33に記載の方法。
[態様35] 前記化合物を投与することが、代謝性疾患又は状態の進行を、予防するか、処置するか、改善するか又は遅延させる、態様33に記載の方法。
[態様36] 前記疾患又は状態が糖尿病である、態様35に記載の方法。
[態様37] 前記疾患又は状態が2型糖尿病である、態様35に記載の方法。
[態様38] 動物において血糖値を低下させる方法であって、態様1に記載の化合物を前記動物に投与することを備える、方法。
[態様39] 前記動物がヒトである、態様38に記載の方法。
[態様40] 前記血糖値が血漿グルコース値又は血清グルコース値である、態様38に記載の方法。
[態様41] 前記動物が糖尿病の動物である、態様38に記載の方法。
[態様42] 動物においてGCGRが関連する疾患又は状態の発症を予防するか又は遅延させる方法であって、治療的又は予防的有効量の態様1に記載の化合物を前記動物に投与することを備える、方法。
[態様43] 前記動物がヒトである、態様42に記載の方法。
[態様44] 前記疾患又は状態が糖尿病である、態様42に記載の方法。
[態様45] 前記疾患又は状態が2型糖尿病である、態様42に記載の方法。
[態様46] 動物において血糖値上昇の発生を予防するか又は遅延させる方法であって、治療的又は予防的有効量の態様1に記載の化合物を前記動物に投与することを備える、方法。
[態様47] 前記動物がヒトである、態様46に記載の方法。
[態様48] 前記血糖値が血漿グルコース値又は血清グルコース値である、態様46に記載の方法。
[態様49] 前記動物が糖尿病の動物である、態様46に記載の方法。
[態様50] 前記化合物又は組成物及び第二の薬剤を同時投与することを備える、態様31に記載の方法。
[態様51] 前記化合物又は組成物及び前記第二の薬剤が併用投与される、態様50に記載の方法。
Claims (14)
- 配列番号80の核酸塩基配列からなる一本鎖修飾オリゴヌクレオチドを備える化合物であって、前記オリゴヌクレオチドが、
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと;
3個の連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと;
4個の連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと;
を備え、
前記ギャップセグメントが5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に置かれ、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル修飾糖を備え、前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、そして、前記修飾オリゴヌクレオチドの各シトシン残基が5−メチルシトシンである、前記化合物。 - 配列番号17の核酸塩基配列からなる一本鎖修飾オリゴヌクレオチドを備える化合物であって、前記オリゴヌクレオチドが、
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと;
5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと;
5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと;
を備え、
前記ギャップセグメントが5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に置かれ、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル修飾糖を備え、前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、そして、前記修飾オリゴヌクレオチドの各シトシン残基が5−メチルシトシンである、前記化合物。 - 配列番号31の核酸塩基配列からなる一本鎖修飾オリゴヌクレオチドを備える化合物であって、前記オリゴヌクレオチドが、
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと;
5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと;
5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと;
を備え、
前記ギャップセグメントが5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に置かれ、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル修飾糖を備え、前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、そして、前記修飾オリゴヌクレオチドの各シトシン残基が5−メチルシトシンである、前記化合物。 - 配列番号81の核酸塩基配列からなる一本鎖修飾オリゴヌクレオチドを備える化合物であって、前記オリゴヌクレオチドが、
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと;
3個の連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと;
4個の連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと;
を備え、
前記ギャップセグメントが5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に置かれ、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル修飾糖を備え、前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、そして、前記修飾オリゴヌクレオチドの各シトシン残基が5−メチルシトシンである、前記化合物。 - 配列番号82の核酸塩基配列からなる一本鎖修飾オリゴヌクレオチドを備える化合物であって、前記オリゴヌクレオチドが、
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと;
3個の連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと;
4個の連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと;
を備え、
前記ギャップセグメントが5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に置かれ、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル修飾糖を備え、前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、そして、前記修飾オリゴヌクレオチドの各シトシン残基が5−メチルシトシンである、前記化合物。 - 配列番号102の核酸塩基配列からなる一本鎖修飾オリゴヌクレオチドを備える化合物であって、前記オリゴヌクレオチドが、
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと;
5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと;
5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと;
を備え、
前記ギャップセグメントが5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に置かれ、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル修飾糖を備え、前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、そして、前記修飾オリゴヌクレオチドの各シトシン残基が5−メチルシトシンである、前記化合物。 - 前記化合物が炭水化物に複合化されている、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な誘導体と、医薬的に許容可能な担体又は希釈剤の少なくとも1つと、を備える組成物。
- 請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物又は組成物を含む、医薬組成物。
- 前記化合物又は組成物が、代謝性疾患又は状態の進行を、予防するか、処置するか、改善するか又は遅延させる、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記疾患又は状態が糖尿病である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 動物において血糖値を低下させるための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又は組成物を含む、医薬組成物。
- GCGRが関連する疾患又は状態の発症を予防するか又は遅延させるための、治療的又は予防的有効量の請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物又は組成物を含む、医薬組成物。
- 血糖値上昇の発生を予防するか又は遅延させるための、治療的又は予防的有効量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又は組成物を含む、医薬組成物。
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WO2013120003A1 (en) | 2012-02-08 | 2013-08-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of rna by repeat targeting |
RU2686080C2 (ru) * | 2013-05-01 | 2019-04-24 | Ионис Фармасьютикалз, Инк. | Композиции и способы |
KR102149571B1 (ko) | 2014-05-01 | 2020-08-31 | 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 성장 호르몬 수용체 발현을 조절하기 위한 조성물 및 방법 |
US10570169B2 (en) | 2014-05-22 | 2020-02-25 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated antisense compounds and their use |
KR20170042625A (ko) * | 2014-08-04 | 2017-04-19 | 미라젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 | Myh7b의 억제제 및 이의 용도 |
US11129844B2 (en) | 2015-03-03 | 2021-09-28 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulating MECP2 expression |
EP3265098A4 (en) * | 2015-03-03 | 2019-02-13 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | COMPOSITIONS FOR MODULATING MECP2 EXPRESSION |
WO2016161154A1 (en) * | 2015-04-02 | 2016-10-06 | Remd Biotherapeutics, Inc. | Methods for treating obesity and nonalcoholic fatty liver disease or nonalcoholic steatohepatitis using glucagon receptor antagonistic antibodies |
BR112017015864A2 (pt) * | 2015-04-03 | 2018-07-31 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | compostos e métodos para modular a expressão de tmprss6 |
CN108026529A (zh) * | 2015-09-30 | 2018-05-11 | Ionis制药公司 | 组合疗法 |
KR20240110661A (ko) | 2016-08-30 | 2024-07-15 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 글루카곤 수용체 신호전달을 간섭함에 의한 중증 인슐린 저항성의 치료 방법 |
KR20190065341A (ko) | 2016-10-06 | 2019-06-11 | 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 올리고머 화합물들의 접합 방법 |
AU2017368050A1 (en) | 2016-11-29 | 2019-06-20 | Puretech Lyt, Inc. | Exosomes for delivery of therapeutic agents |
CN108174843B (zh) * | 2018-01-24 | 2018-11-13 | 广州市进德生物科技有限公司 | 一种胰高血糖素保护剂及其应用 |
EP3981431A4 (en) * | 2019-03-14 | 2023-06-28 | Rena Therapeutics Inc. | Nucleic acid complex for modulating ihh expression |
Family Cites Families (113)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2699808A (en) | 1944-10-06 | 1955-01-18 | Mark W Lowe | Apparatus for peeling tomatoes |
US2699508A (en) | 1951-12-21 | 1955-01-11 | Selectronics Inc | Method of mounting and construction of mounting for low frequency piezoelectric crystals |
US4426330A (en) | 1981-07-20 | 1984-01-17 | Lipid Specialties, Inc. | Synthetic phospholipid compounds |
US4534899A (en) | 1981-07-20 | 1985-08-13 | Lipid Specialties, Inc. | Synthetic phospholipid compounds |
US5354844A (en) | 1989-03-16 | 1994-10-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Protein-polycation conjugates |
US5108921A (en) | 1989-04-03 | 1992-04-28 | Purdue Research Foundation | Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules |
US5227170A (en) | 1989-06-22 | 1993-07-13 | Vestar, Inc. | Encapsulation process |
US5356633A (en) | 1989-10-20 | 1994-10-18 | Liposome Technology, Inc. | Method of treatment of inflamed tissues |
US5527528A (en) | 1989-10-20 | 1996-06-18 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Solid-tumor treatment method |
US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5469854A (en) | 1989-12-22 | 1995-11-28 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of preparing gas-filled liposomes |
US5580575A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic drug delivery systems |
US5264618A (en) | 1990-04-19 | 1993-11-23 | Vical, Inc. | Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules |
US6582908B2 (en) | 1990-12-06 | 2003-06-24 | Affymetrix, Inc. | Oligonucleotides |
AU1893192A (en) | 1991-03-28 | 1992-11-02 | University Of Tennessee Research Corporation, The | Dna silver staining |
JP3220180B2 (ja) | 1991-05-23 | 2001-10-22 | 三菱化学株式会社 | 薬剤含有タンパク質結合リポソーム |
EP0590090A4 (en) | 1991-06-18 | 1995-04-12 | Univ Temple | SELECTIVE INHIBITION OF THE PROLIFERATION OF LEUCEMIC CELLS BY ANTI-CODING OLIGONUCLEOTIDES -i (BCR-ABL). |
AU655839B2 (en) | 1991-06-27 | 1995-01-12 | Genelabs Technologies, Inc. | Screening assay for the detection of DNA-binding molecules |
US5521291A (en) | 1991-09-30 | 1996-05-28 | Boehringer Ingelheim International, Gmbh | Conjugates for introducing nucleic acid into higher eucaryotic cells |
NZ244306A (en) | 1991-09-30 | 1995-07-26 | Boehringer Ingelheim Int | Composition for introducing nucleic acid complexes into eucaryotic cells, complex containing nucleic acid and endosomolytic agent, peptide with endosomolytic domain and nucleic acid binding domain and preparation |
US5804383A (en) | 1992-08-21 | 1998-09-08 | The Regents Of The University Of California | Method and assay for detection of the expression of allele-specific mutations by allele-specific in situ reverse transcriptase polymerase chain reaction |
CA2142819C (en) | 1992-08-28 | 2003-08-19 | Wayne R. Kindsvogel | Glucagon receptors |
US5776725A (en) | 1992-08-28 | 1998-07-07 | Zymogenetics, Inc. | Recombinant production of glucagon receptors |
US6410324B1 (en) | 2001-04-27 | 2002-06-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of tumor necrosis factor receptor 2 expression |
US5872242A (en) | 1992-10-05 | 1999-02-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide inhibition of ras |
US5985558A (en) | 1997-04-14 | 1999-11-16 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense oligonucleotide compositions and methods for the inibition of c-Jun and c-Fos |
US5583020A (en) | 1992-11-24 | 1996-12-10 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Permeability enhancers for negatively charged polynucleotides |
JPH08504559A (ja) | 1992-12-14 | 1996-05-14 | ハネウエル・インコーポレーテッド | 個別に制御される冗長巻線を有するモータシステム |
JP3351476B2 (ja) | 1993-01-22 | 2002-11-25 | 三菱化学株式会社 | リン脂質誘導体及びそれを含有するリポソーム |
US5395619A (en) | 1993-03-03 | 1995-03-07 | Liposome Technology, Inc. | Lipid-polymer conjugates and liposomes |
US5462854A (en) | 1993-04-19 | 1995-10-31 | Beckman Instruments, Inc. | Inverse linkage oligonucleotides for chemical and enzymatic processes |
JP3555952B2 (ja) | 1993-04-30 | 2004-08-18 | バイオグノスティック・ゲゼルシャフト・フュア・バイオモレキュラーレ・ダイアグノスティック・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | トランスフォーミング成長因子−β(TGF‐β)の免疫抑制効果の治療用アンチセンス−オリゴヌクレオチド類 |
US5534259A (en) | 1993-07-08 | 1996-07-09 | Liposome Technology, Inc. | Polymer compound and coated particle composition |
US5543158A (en) | 1993-07-23 | 1996-08-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable injectable nanoparticles |
US5417978A (en) | 1993-07-29 | 1995-05-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposomal antisense methyl phosphonate oligonucleotides and methods for their preparation and use |
US5801154A (en) | 1993-10-18 | 1998-09-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein |
US5595756A (en) | 1993-12-22 | 1997-01-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents |
US5563036A (en) | 1994-04-29 | 1996-10-08 | Tularik, Inc. | Transcription factor-DNA binding assay |
US5543152A (en) | 1994-06-20 | 1996-08-06 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Sphingosomes for enhanced drug delivery |
US5612455A (en) | 1994-07-05 | 1997-03-18 | Tularik, Inc. | Nuclear factors and binding assay |
US5734039A (en) | 1994-09-15 | 1998-03-31 | Thomas Jefferson University | Antisense oligonucleotides targeting cooperating oncogenes |
US5591721A (en) | 1994-10-25 | 1997-01-07 | Hybridon, Inc. | Method of down-regulating gene expression |
US5512295A (en) | 1994-11-10 | 1996-04-30 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Synthetic liposomes for enhanced uptake and delivery |
US5656408A (en) | 1996-04-29 | 1997-08-12 | Xerox Corporation | Coated carrier particles |
EP0911400A1 (en) | 1997-03-07 | 1999-04-28 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Antisense compounds to cd14 |
US6770748B2 (en) | 1997-03-07 | 2004-08-03 | Takeshi Imanishi | Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue |
JP3756313B2 (ja) | 1997-03-07 | 2006-03-15 | 武 今西 | 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体 |
US6133246A (en) | 1997-08-13 | 2000-10-17 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense oligonucleotide compositions and methods for the modulation of JNK proteins |
ES2242291T5 (es) | 1997-09-12 | 2016-03-11 | Exiqon A/S | Análogos de nucleósidos bicíclicos y tricíclicos, nucleótidos y oligonucleótidos |
US6794499B2 (en) | 1997-09-12 | 2004-09-21 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
WO1999015643A2 (en) | 1997-09-25 | 1999-04-01 | University Of Florida | ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDE COMPOSITIONS TARGETED TO ANGIOTENSI N CONVERTING ENZYME mRNA AND METHODS OF USE |
US6238921B1 (en) | 1998-03-26 | 2001-05-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of human mdm2 expression |
US20030203862A1 (en) | 1998-03-26 | 2003-10-30 | Miraglia Loren J. | Antisense modulation of MDM2 expression |
US20030228597A1 (en) | 1998-04-13 | 2003-12-11 | Cowsert Lex M. | Identification of genetic targets for modulation by oligonucleotides and generation of oligonucleotides for gene modulation |
AU767568B2 (en) | 1998-07-23 | 2003-11-13 | Gen-Probe Incorporated | Methods for detecting and measuring spliced nucleic acids |
US6228642B1 (en) | 1998-10-05 | 2001-05-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of tumor necrosis factor-(α) (TNF-α) expression |
US5962673A (en) * | 1998-11-20 | 1999-10-05 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of inhibitor-kappa B kinase-alpha expression |
US20030087854A1 (en) | 2001-09-10 | 2003-05-08 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 3 expression |
US6692959B2 (en) | 1998-11-25 | 2004-02-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of IL-1 receptor-associated kinase-4 expression |
US7534773B1 (en) | 1999-02-26 | 2009-05-19 | The University Of British Columbia | TRPM-2 antisense therapy |
US5998148A (en) | 1999-04-08 | 1999-12-07 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of microtubule-associated protein 4 expression |
ATE356824T1 (de) | 1999-05-04 | 2007-04-15 | Santaris Pharma As | L-ribo-lna analoge |
US6525191B1 (en) | 1999-05-11 | 2003-02-25 | Kanda S. Ramasamy | Conformationally constrained L-nucleosides |
US6492152B1 (en) | 1999-06-15 | 2002-12-10 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Core 1 β3-galactosyl transferases and methods of use thereof |
US6284538B1 (en) * | 1999-07-21 | 2001-09-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense inhibition of PTEN expression |
CA2392685C (en) | 1999-11-29 | 2011-02-22 | Avi Biopharma, Inc. | Antisense antibacterial method and composition |
US6869762B1 (en) * | 1999-12-10 | 2005-03-22 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Crohn's disease-related polymorphisms |
US20020055479A1 (en) * | 2000-01-18 | 2002-05-09 | Cowsert Lex M. | Antisense modulation of PTP1B expression |
US6602857B1 (en) * | 2000-01-18 | 2003-08-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of PTP1B expression |
US6287860B1 (en) | 2000-01-20 | 2001-09-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense inhibition of MEKK2 expression |
US6770486B1 (en) | 2000-02-08 | 2004-08-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Optimization of ligand affinity for RNA targets using mass spectrometry |
US20040241651A1 (en) * | 2000-04-07 | 2004-12-02 | Alexander Olek | Detection of single nucleotide polymorphisms (snp's) and cytosine-methylations |
WO2001092524A2 (en) | 2000-05-26 | 2001-12-06 | Aeomica, Inc. | Myosin-like gene expressed in human heart and muscle |
US20030027151A1 (en) | 2000-08-18 | 2003-02-06 | Warman Matthew L. | Regulator gene and system useful for the diagnosis and therapy of osteoporosis |
AU2001296412A1 (en) | 2000-09-29 | 2002-04-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of mekk4 expression |
AU2002239538A1 (en) | 2000-12-06 | 2002-06-18 | Deltagen, Inc. | Transgenic mice containing glucagon receptor gene disruptions |
CA2452458A1 (en) | 2001-07-03 | 2003-01-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Nuclease resistant chimeric oligonucleotides |
US7425545B2 (en) | 2001-07-25 | 2008-09-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of C-reactive protein expression |
EP1513393B1 (en) | 2002-06-06 | 2010-03-24 | Monsanto Technology LLC | Methods and compositions for production of maize lines with increased transformability |
US20040023384A1 (en) * | 2002-07-31 | 2004-02-05 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of G protein-coupled receptor 12 expression |
WO2004044132A2 (en) | 2002-11-05 | 2004-05-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modified oligonucleotides for use in rna interference |
CA2504694C (en) | 2002-11-05 | 2013-10-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation |
DK2284266T3 (da) | 2002-11-14 | 2014-01-13 | Thermo Fisher Scient Biosciences Inc | sIRNA-MOLEKYLE MOD TP53 |
JP2006512370A (ja) * | 2002-12-19 | 2006-04-13 | アルザ・コーポレーション | 安定な非水性単相ゲル、および植込み型デバイスから送達するためのその配合物 |
US7399853B2 (en) * | 2003-04-28 | 2008-07-15 | Isis Pharmaceuticals | Modulation of glucagon receptor expression |
US7750142B2 (en) | 2003-04-28 | 2010-07-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of glucagon receptor expression |
WO2004106356A1 (en) | 2003-05-27 | 2004-12-09 | Syddansk Universitet | Functionalized nucleotide derivatives |
US7825235B2 (en) | 2003-08-18 | 2010-11-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of diacylglycerol acyltransferase 2 expression |
JP4731324B2 (ja) | 2003-08-28 | 2011-07-20 | 武 今西 | N−o結合性架橋構造型新規人工核酸 |
US20050142581A1 (en) | 2003-09-04 | 2005-06-30 | Griffey Richard H. | Microrna as ligands and target molecules |
US20050074801A1 (en) | 2003-09-09 | 2005-04-07 | Monia Brett P. | Chimeric oligomeric compounds comprising alternating regions of northern and southern conformational geometry |
US20050053981A1 (en) | 2003-09-09 | 2005-03-10 | Swayze Eric E. | Gapped oligomeric compounds having linked bicyclic sugar moieties at the termini |
WO2005027962A1 (en) | 2003-09-18 | 2005-03-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 4’-thionucleosides and oligomeric compounds |
AU2004303464B2 (en) | 2003-12-23 | 2009-10-01 | Santaris Pharma A/S | Oligomeric compounds for the modulation of BCL-2 |
US7341835B2 (en) * | 2004-01-13 | 2008-03-11 | Affymetrix, Inc. | Methods of analysis of alternative splicing in mouse |
US7943754B2 (en) * | 2004-04-02 | 2011-05-17 | Rosetta-Genomics | Bioinformatically detectable group of novel regulatory bacterial and bacterial associated oligonucleotides and uses thereof |
KR20070085113A (ko) * | 2004-05-11 | 2007-08-27 | 가부시키가이샤 알파젠 | Rna간섭을 생기게 하는 폴리뉴클레오티드, 및 이를 이용한유전자발현억제 방법 |
EP1799859B1 (en) * | 2004-09-17 | 2014-07-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced antisense oligonucleotides |
AU2006292217A1 (en) | 2005-09-19 | 2007-03-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of glucagon receptor expression |
PL2314594T3 (pl) | 2006-01-27 | 2014-12-31 | Isis Pharmaceuticals Inc | Zmodyfikowane w pozycji 6 analogi bicykliczne kwasów nukleinowych |
US7901882B2 (en) | 2006-03-31 | 2011-03-08 | Affymetrix, Inc. | Analysis of methylation using nucleic acid arrays |
JP2009536222A (ja) * | 2006-05-05 | 2009-10-08 | アイシス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | Pcsk9の発現を調節するための化合物および方法 |
ES2366974T3 (es) * | 2006-05-05 | 2011-10-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos y procedimientos para modular la expresión de sglt2. |
CA2651453C (en) | 2006-05-11 | 2014-10-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-modified bicyclic nucleic acid analogs |
US20100190837A1 (en) | 2007-02-15 | 2010-07-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-Substituted-2-F' Modified Nucleosides and Oligomeric Compounds Prepared Therefrom |
CA2688321A1 (en) | 2007-05-30 | 2008-12-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs |
EP2173760B2 (en) | 2007-06-08 | 2015-11-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Carbocyclic bicyclic nucleic acid analogs |
ES2376507T5 (es) | 2007-07-05 | 2015-08-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos 6-disustituidos |
EP2227545A2 (en) * | 2007-11-09 | 2010-09-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of factor 7 expression |
EP2222851B1 (en) * | 2007-11-20 | 2017-06-28 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of cd40 expression |
AT507215B1 (de) | 2009-01-14 | 2010-03-15 | Boehler Edelstahl Gmbh & Co Kg | Verschleissbeständiger werkstoff |
US9984408B1 (en) | 2012-05-30 | 2018-05-29 | Amazon Technologies, Inc. | Method, medium, and system for live video cooperative shopping |
US9778708B1 (en) | 2016-07-18 | 2017-10-03 | Lenovo Enterprise Solutions (Singapore) Pte. Ltd. | Dual sided latching retainer for computer modules |
-
2012
- 2012-09-20 EP EP12834215.1A patent/EP2758533B1/en active Active
- 2012-09-20 IN IN2736CHN2014 patent/IN2014CN02736A/en unknown
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- 2012-09-20 AU AU2012312433A patent/AU2012312433B2/en active Active
- 2012-09-20 KR KR1020147007766A patent/KR101840512B1/ko active IP Right Grant
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