JP6538622B2 - ホモ二量体タンパク質コンストラクト - Google Patents
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Description
本発明の実施形態は、弱抗原、例えば、骨髄腫細胞に由来するイディオタイプ抗原等にも、効率的な免疫応答を引き起こすことができる融合タンパク質を供することを目的とする。
a)本発明の核酸分子を細胞集団にトランスフェクトし、
b)細胞集団を培養し、
c)細胞集団から発現されたホモ二量体タンパク質を回収して精製する、
ことを含む方法に関する。
DNAワクチンの有効性は、増大する必要がある。マウスにおいて有望なストラテジーは、ケモカイン受容体を介して抗原提示細胞(APC)への抗原を標的にする、融合タンパク質をコードするDNAを作成することである。大型動物及びヒトに対するDNAワクチンの改良のために、このストラテジーを拡張することが重要である。本発明によれば、ヒトMIP-1αケモカインは、異なる抗原単位と融合できる。融合タンパク質は、ターゲティング及び抗原単位の機能活性及び立体構造を正確にそれぞれ保持する。融合タンパク質は、クローン化ヒトCD4+T細胞の応答を改善できる。さらに、LD78β融合タンパク質はマウスケモカイン受容体に結合するので、ヒトDNAワクチンはマウスにおいて試験できる。本発明のLD78β DNA融合ワクチンは、マウスにおいてプラズミド注入及び皮膚電気穿孔後に、改善されたT細胞及び抗体応答を誘発した。CD8+T細胞応答は特に増強され、それは効率的な交差提示を示している。LD78βの2つのアミノ酸NH2-切断型は、本発明者等によって、インビトロ(in vitro)で全長LD78βと比較してマウス細胞に優れた結合を有することが分かった。驚いたことに、LD78 βの全長型は、インビボ(in vivo)のマウスモデルで優れた効果を示した。LD78β-ワクチンタンパク質は本発明者によって、アカゲザルCCR5に結合することが分かり、このことは非ヒト霊長類における標的DNA免疫化のきっかけとなる。
i)ギャップが挿入されているごとに、ペナルティスコアを割り当てること(ギャップペナルティスコア)、
ii)存在するギャップがさらなる位置と共に伸長されているごとに、ペナルティスコアを割り当てること(伸長ペナルティスコア)、
iii)同一のアミノ酸のアライメントに高スコアを割り当てること、及び
iV)同一でないアミノ酸の配列に変数スコア(variable score)を割り当てること、
を含む。
ギャップ開始ペナルティ: 10
ギャップ伸長ペナルティ: 0.05
ギャップセパレーションペナルティ(Gapseparation penalty)範囲: 8
スコア行列: blosum62mt2
一部の実施形態において、抗原単位は癌関連又は癌特異的抗原である。
1.2つの同一のアミノ酸鎖のホモ二量体タンパク質であって、各アミノ酸鎖が配列番号1のアミノ酸配列5-70と少なくとも80 %配列同一性を有するアミノ酸配列を含むターゲティング単位、及び抗原単位を含み、ターゲティング単位と抗原単位とが二量体形成モチーフを介して結合されている、ホモ二量体タンパク質。
a)実施形態43又は44に記載の核酸分子を細胞集団にトランスフェクトし、
b)細胞集団を培養し、
c)細胞集団から発現されたホモ二量体タンパク質を回収し精製する、
ことを含む方法。
51.医薬的に許容される担体及び/又はアジュバントをさらに含む、実施形態50に記載のワクチン。
52.癌が、多発性骨髄腫又はリンパ腫、悪性メラノーマ、HPV誘発性の癌、前立腺癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、及び/又は肝癌である、実施形態50又は51に記載のワクチン。
53.感染症が、結核、インフルエンザ、ヘルペス、CMV、HPV、HBV、HIV、ブルセラ症、及び/又はHSV-2から成るリストから選択される、実施形態50又は51に記載のワクチン。
54.患者における癌又は感染症の治療方法であって、実施形態1-42のいずれか1つに記載のホモ二量体タンパク質、又はホモ二量体タンパク質を形成することができる単量体タンパク質をコードする実施形態43又は44に記載の核酸分子を、それを必要とする患者に投与すること含み、ここでホモ二量体タンパク質が癌又は感染症に特異的な抗原単位を含む、方法。
マウス及び細胞株
BALB/cマウスをTaconic(Ry、Denmark)から購入した。Id(λ2315)特異的T細胞受容体(TCR)トランスジェニックマウスはこれまでに記載されている(Bogen B et al. Eur J Immunol 1992 Mar;22(3):703-9及びSnodgrass HR et al. Eur J Immunol 1992 Aug;22(8):2169-72を参照)。TCRは、IgA MOPC315マウス形質細胞腫によって産生されるλ2315軽鎖のアミノ酸91-101を認識し、I-EdクラスII分子上に提示される。本試験は、National Committee for Animal Experiments(Oslo、Norway)による認可を受けた。MOPC 315.4(IgA、λ2315)、HEK 293及びHEK 293E細胞は、ATCCから得た。hCCR5及びhCCR1が安定してトランスフェクトされたHEK 293は、Mario Mellado(Madrid、Spain)及びZack Howard(Frederick、MD)からそれぞれ提供を受けた。アカゲザル(GenBank AF005660)が安定してトランスフェクトされたHEK 293を、Pfizer Inc.、(Groton、CT)から得た。マウスリンパ腫Esb/MP細胞は、Jo Van Damme(Leuven、Belgium)から提供を受けた。
成熟LD78α及びLD78β(GenBank NM_002983及びNG_004113、それぞれ)をコードする遺伝子を、健常ドナー由来のCD14エンリッチの、骨髄由来の単球のcDNAから増幅した。順方向プライマー(イタリック体は、BsmI制限部位)は、
LD78α: GGTGTGCATTCCGCATCACTTGCTGCTGAC(配列番号3);
LD78β: GGTGTGCATTCCGCACCACTTGCTGCTGAC(配列番号4);
であり、逆方向プライマー(イタリック体は、BsiWI制限部位)は、
GACGTACGACTCACCTGCAACTCAGCTCCAGGTC(配列番号5)であった。68個のアミノ酸長(3-70)のLD78β-2を、順方向プライマー(イタリック体は、BsmI制限部位): GGTGTGCATTCCCTTGCTGCTGACACGCC(配列番号6)を使用してクローン化した。
一過性にトランスフェクトした293E細胞の上清を、次のELISAにおいて試験した。scFv315ワクシボディ: コーティングとしてのDNP-BSA(M315に結合する)及び検出のためのビオチン標識モノクローナルHP6017(抗CH3二量体形成モチーフ); HAワクシボディ: コーティングとしてのMCA878G(抗CH3二量体形成モチーフ)及び検出のための抗HAビオチン標識mAB H36-4-52; マウスCκCκワクシボディ: コーティングとしての187.1 mAb(マウスCκに結合する)及び検出のためのビオチン標識187.1。
抗原単位としてscFv315を有するワクシボディタンパク質を、(M315により結合された)DNPセファロースカラム上で安定してトランスフェクトされたNS0細胞の上清から親和性精製した。精製されたタンパク質を、4-20%トリスグリシンゲルに負荷した。膜を移動後、タンパク質をビオチン標識HP6017又は(M315に結合する)Ab2-1.4 mAbsで、続いてストレプトアビジンHRPで検出した。ワクシボディタンパク質を、基準としてBSA及びmCCL3ワクシボディをそれぞれ使用してBradford及びELISAによって定量化した(Fredriksen AB et al. Mol Ther 2006 Apr;13(4):776-85を参照)。Fv315を有するLD78β及びLD78β-2ワクシボディに相当するタンパク質バンドは、クーマシー染色されたポリアクリルアミドゲルから切除し、上記の通りトリプシンのゲル中消化に供した。
濃度0.2〜25 μg/mLのワクシボディタンパク質を使用して、親又は安定してトランスフェクトされたHEK293細胞又はBALB/c脾細胞{FSC/SSCによってCD11b+ CD3-細胞上でゲートした(gated)}を染色した。結合されたワクシボディタンパク質を、(hIgG3のCH3に結合する)ビオチン標識HP6017又は(M315に結合する)Ab2-1.4 mAbsによって、続いてストレプトアビジンPEによって検出した。FACScalibur上で細胞を分析した。
インビトロ(in vitro)の細胞遊走を、上記の通り24-ウェルのトランスウェルプレート(Corning)によって評価した。8 μm又は5 μmのポアポリカーボネート膜を、HEK 293細胞及びEsb/MPに関して、それぞれ使用した。組換えケモカインは、Peprotech由来であった。結果(複製試料の平均値±標準誤差)は、自発性細胞遊走中の走化性因子の存在下での(すなわち、培地単独の存在下での)遊走細胞の数の倍増として規定される走化性指標として示す。
BALB/c脾細胞を照射し(8 Gy)、TCR-トランスジェニックマウス由来のインビトロ(in vitro)で極性化されたId315特異的Th2細胞の添加前に、濃度20〜0.04 μg/mLのscFv315を含むワクシボディタンパク質と混合した。λ2315の配列89-107に相当するIdペプチドを、正の対照として使用した。
ワクシボディDNAを、Endofree-megaプラズミド精製システム(Qiagen)を使用して精製した。滅菌0.9% NaCl中の0.5 mg/mLワクシボディDNAの25 μLの溶液を、マウスの下背の両側に皮内に注入し、続いてDermavax(Cytopulse、Sweden)を使用して電気穿孔を行った。群は3〜7匹のマウスから構成された。
一回の免疫化の3、4及び6週後に、マウスから採血した。骨髄腫タンパク質M315(IgA、λ2)をコーティングとして使用し、マウス血清中の抗Id315Absをビオチン標識抗マウスIgG1a又は抗マウスIgG2aa(BD Pharmingen)によって検出した。エンドポイントタイターを算出した。
MilliporeのMultiscreenプレート(Millipore、Billerca、MA、USA)を抗マウスIFNγ(AN18)(12μg/ml)でコーティングし、続いて10%FCSを含むRPMI-1640(Invitrogen、NY、USA)で2時間ブロックした。単細胞の脾細胞をそれぞれ、DNAワクチン接種したマウスから3週間前にHA含有ワクシボディ又はNaClで調製し、106、5x105及び2.5x105細胞/ウェルで、次のProImmune(Oxford、UK)から販売されるHA由来のペプチドの1つと共に一晩インキュベートした: SVSSFERFEIPK(アミノ酸107-119、I-Ed-制限)、HNTNGVTAACSHEG(アミノ酸126-138、I-Ad-制限)又はIYSTVASSL(アミノ酸633-641、Kd制限)。プレートをPBS中で洗浄し、付着細胞を脱イオン水中で5分間のインキュベーションによって溶解し、ビオチン標識抗マウスIFNγ(1μg/ml)(XMG1.2、Pharmingen)及びストレプトアビジンアルカリホスファターゼ複合体(1:3000)(GE Healthcare、Little Chalfont Buckinghamshire、UK)でインキュベーションした。IFNγ産生細胞を、BCIP/NBTキット(Zymed Laboratories Inc、Carlsbad、CA、USA)を使用することによって検出し、Zeiss Axioplan 2イメージングシステム上でZeissから購入したKSエリスポットversion 4.3.56でカウントを行った(objective: Epiplan-Neofluar 5x、442320)。
マウスを麻酔し、剪毛し、下背領域の両側に25μl DNA(0,5mg/ml)を皮内に迅速にワクチン接種し、続いて皮膚電気穿孔(DermaVax/CytoPulse)を行った。14日後に、マウスをヒポノルム/ドルミカムで麻酔し、20μlインフルエンザ(A/Puerto Rico/8/34(Mt. Sinai)ウイルス(5xLD50)を曝露した。曝露後マウスの体重を測定し、臨床徴候に関して厳重にモニターした。
図1Aに示すように、様々なhCCL3ベースのターゲティング単位、ヒトIg由来のホモ二量体形成単位及び様々な抗原単位を有するホモ二量体ワクシボディを作成した。使用したLD78α、LD78β、LD78β-2のNH2末端のアミノ酸配列及びケモカイン構造LD78β(C11S)へのC11S点突然変異の推定上の効果を、図1B及び1Cにそれぞれ示す。一貫して低い発現であったLD78β-2ワクシボディを除いて、全てのワクシボディが一過性にトランスフェクトした293E細胞によって同程度に発現された(図2A-C)。
個体間のCCR5発現における変異性を考慮して、PBMCよりも、hCCR5を安定してトランスフェクトしたHEK 293を、機能性試験に使用した。LD78β及びLD78β-2ワクシボディ(それらの点変異カウンターパートでない)は、hCCR5-トランスフェクトHEK 293細胞に結合した(図3A、B及び不掲載データ)。NH2-切断型LD78β-2ワクシボディは、全長LD78βワクシボディより強力な結合を示した。点変異LD78β(C11S)ワクシボディは、hCCR5-トランスフェクト細胞に結合しなかった(図3A)。LD78β-2(LD78βワクシボディでない)はまた、hCCR1発現HEK 293に結合し(図3C、D及び不掲載データ)、これはこれまでの報告と一致する。親の、トランスフェクトされなかったHEK 293細胞の染色は存在しない(図示なし)。
scFv315抗原単位を発現するLD78βワクシボディと混合したBALB/c脾細胞は、TCRトランスジェニックマウスからId315-特異的Th2細胞の増殖を誘発した(図5A)。C11S突然変異が導入された同様のワクシボディは、~100分の1に減少された、T細胞を刺激する能力を有した。等モル濃度のLD78βワクシボディとCDR3突然変異を含むIdペプチドとを比較した場合、抗原提示に関するAPCの負荷においてワクシボディはペプチドより最大30倍効果的であることが分かった(図示なし)。
M315骨髄腫タンパク質のVH + VL Idは非情に弱い自己抗原であり、実際、完全及び不完全なフロイントアジュバントと共に複数の免疫化を含む広範囲の免疫化スキームは、抗Id抗体を検出するために必要であった。よって我々は、皮内にLD78βscFv315ワクシボディDNAを電気穿孔と併せて注入したマウスが、抗Id抗体を生じるかを試験した。抗Id315IgG1(図6A)及びIgG2a(図6B)応答が、LD78βをコードするワクシボディで免疫したマウスにおいて検出され、さらにscFv315の立体構造の完全性がLD78βワクシボディにおいて維持されていることを示している(図6)。C11S点変異ワクシボディを受けているマウスにおいて記録されたIgG1応答は顕著に少なく、一方でIgG2aに関する違いは、顕著でなかった。さらに、非標的化の対照ワクシボディ(抗NIP)で免疫したマウスにおいて、IgG1及びIgG2a双方に関して統計上顕著に低いAb応答が観察された。これらの結果は全体で、標的抗原デリバリーが弱い自己モデル腫瘍抗原への抗体応答を改善することを示す。
CD8+ T細胞応答の誘発を、赤血球凝集素(HA)が標的抗原として機能するインフルエンザモデルにおいて調べた。株A/Puerto Rico/8/34(Mt.Sinai)由来のHA(H1N1)は、BALB/cマウス(H-2d)が応答する3つのエピトープを発現することが知られている。これらの2つはそれぞれ、MHCクラスII-制限、I-Edによって制限されたSVSSFERFEIPK(配列番号11)(アミノ酸107-119)及びI-Adによって制限されたHNTNGVTAACSHEG(配列番号12)(アミノ酸126-138)である。3つ目のエピトープ、IYSTVASSL(配列番号13)(アミノ酸633-641)は、MHCクラスI-制限(Kd)である。単回の皮内LD78βワクシボディDNA免疫化及び電気穿孔の後、非標的(C11S)ワクシボディ及びシャム免疫化(NaCl)に対して、標的ワクシボディについてクラスIエピトープへのIFNγ応答の有意な増大が観察された(図7A)。クラスIIエピトープへの応答は、若干増大したが、ターゲティングの効果は有意でなかった(本願試験において一免疫化のみ送達された)(図7A)。
CCR5は、サルを含む異なる種に亘って保存されている。ヒト及びマカクCCR5遺伝子は非常に近似したアミノ酸を有する(相同性98%)。ヒトのように、マカクは2つのCCL3アイソフォームを有する。LD78β及びLD78β-2ワクシボディは、用量依存的態様でアカゲザルCCR5発現HEK 293細胞に結合し、一方でC11S点変異LD78βは同一細胞に結合しなかった(図8、及び不掲載データ)。この結果は、ヒト使用を対象としたLD78β及びLD78β-2を有するワクシボディは、ヒトへの適用に先立ち、上記のようにマウスにおいて試験できるだけでなく、アカゲザルにおいてもまた試験できることを示す。
図9に示すように、マウスにLD78 βの2つの形態、LD78β又はLD78β-2のいずれかをワクチン接種した。LD78βの全長バージョンは、インフルエンザ感染からのマウスの保護に関して優れた効果を有することが示された。
LD78β(配列番号1): APLAADTPTACCFSYTSRQIPQNFIADYFETSSQCSKPSVIFLTKRGRQVCADPSEEWVQKYVSDLELSA
LD78α(配列番号2): ASLAADTPTACCFSYTSRQIPQNFIADYFETSSQCSKPGVIFLTKRSRQVCADPSEEWVQKYVSDLELSA
Claims (28)
- 2つのアミノ酸鎖を含むホモ二量体タンパク質を形成可能なアミノ酸鎖をコードする核酸分子であって、
各アミノ酸鎖が、配列番号1のアミノ酸配列5-70を含むターゲティング単位、及び抗原単位を含み、
当該ターゲティング単位と当該抗原単位とが二量体形成モチーフを介して結合される、前記核酸分子。 - 前記ターゲティング単位が、配列番号1のアミノ酸3-70を含む、請求項1に記載の核酸分子。
- 前記ターゲティング単位が、配列番号1のアミノ酸5-70から成る、請求項1に記載の核酸分子。
- ターゲティング単位が、配列番号1のアミノ酸3-70から成る、請求項1に記載の核酸分子。
- ターゲティング単位が、配列番号1のアミノ酸1-70から成る、請求項1に記載の核酸分子。
- 前記二量体形成モチーフが、ヒンジ領域を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の核酸分子。
- さらに二量体形成を促進する他の領域を含む、請求項6に記載の核酸分子。
- 前記ヒンジ領域と他の領域が、リンカーを介して結合される、請求項7に記載の核酸分子。
- 前記他の領域が、免疫グロブリン領域である、請求項7又は8に記載の核酸分子。
- 前記ヒンジ領域が、Igに由来する、請求項6〜9のいずれか一項に記載の核酸分子。
- 前記ヒンジ領域が、IgG3に由来する、請求項10に記載の核酸分子。
- 前記二量体形成モチーフの免疫グロブリン領域が、カルボキシ末端のC領域、又は当該C領域と実質的に相同の配列である、請求項9〜11のいずれか一項に記載の核酸分子。
- 前記抗原単位と二量体形成モチーフとが、リンカーを介して結合される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の核酸分子。
- 前記リンカーが、GLSGLリンカーである、請求項13に記載の核酸分子。
- 前記ターゲティング単位がそれぞれ、68個以下のアミノ酸から成る、請求項1〜14のいずれか1項に記載の核酸分子。
- 前記ターゲティング単位が、ターゲティング単位の1及び2位にアミノ酸配列APを含まない、請求項1〜4及び6〜14のいずれか1項に記載の核酸分子。
- ベクターに含まれる、請求項1〜16のいずれか一項に記載の核酸分子。
- 患者においてホモ二量体タンパク質の産生を誘発するための、患者への投与用に調製される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の核酸分子。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の核酸分子を含む、ワクチン組成物。
- 2つのアミノ酸鎖を含むホモ二量体タンパク質であって、
各アミノ酸鎖が、配列番号1のアミノ酸配列5-70を含むターゲティング単位、及び抗原単位を含み、
当該ターゲティング単位と当該抗原単位とが二量体形成モチーフを介して結合され、そして当該ホモ二量体タンパク質が、請求項1〜17のいずれか一項に定義されるヌクレオチド配列によりコードされる、前記ホモ二量体タンパク質。 - 医薬として使用される、請求項20に記載のホモ二量体タンパク質。
- 請求項20に記載のホモ二量体タンパク質、又は請求項1〜18のいずれか一項に記載の核酸分子を含む、医薬組成物。
- 2つのアミノ酸鎖を含むホモ二量体タンパク質を形成可能なアミノ酸鎖をコードする請求項1〜18のいずれか一項に記載される核酸分子を含む宿主細胞であって、
各アミノ酸鎖が、配列番号1のアミノ酸配列5-70を含むターゲティング単位、及び抗原単位を含み、
当該ターゲティング単位と当該抗原単位とが二量体形成モチーフを介して結合され、そして当該ホモ二量体タンパク質が、ワクチンとして適している、前記宿主細胞。 - 請求項20に記載のホモ二量体タンパク質を製造する方法であって、以下の:
a)請求項1〜18のいずれか一項に記載される核酸分子を細胞集合にトランスフェクトし;
b)当該細胞集合を培養し;
c)当該細胞集合から発現されたホモ二量体タンパク質を回収し、そして精製する
を含む、前記方法。 - 癌又は感染性疾患に対するワクチンであって、免疫学的に有効量の請求項20に記載のホモ二量体タンパク質、又は当該ホモ二量体タンパク質を形成可能なモノマータンパク質をコードする請求項1〜18の何れか一項に記載の核酸分子を含み、ここで当該ワクチンが、T細胞及びB細胞免疫応答の両者を引き起こすことができ、そして当該ホモ二量体タンパク質が、当該癌又は感染性疾患に特異的な抗原単位を含む、前記ワクチン。
- 医薬として許容される担体及び/又はアジュバントをさらに含む、請求項25に記載のワクチン。
- 前記癌が、複数の多発性骨髄腫若しくはリンパ腫、悪性メラノーマ、HPV誘発性の癌、前立腺癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、及び/又は肝癌である、請求項25又は26に記載のワクチン。
- 前記感染性疾患が、結核、インフルエンザ、ヘルペス、CMV、HPV、HBV、HIV、ブルセラ症、及び/又はHSV-2から成るリストから選択される、請求項25又は26に記載のワクチン。
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