JP6522120B2 - 環状デプシペプチドの調製方法 - Google Patents
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Description
X、YおよびZは、独立に、炭素もしくは窒素であるか、またはそれに代えて、Yは直接結合であり、XおよびZは、独立に、炭素、窒素、酸素または硫黄であり;
R1およびR2は、独立に、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、R1およびR2は一緒になって、C3〜C7シクロアルキルもしくはC3〜C7ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OCHF2、−OC1〜C10アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR8R9、−NR8C(O)R9、NR8C(O)OR9、−NR8CO2R9、および−C(O)NR8R9からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており;
R3およびR4は、独立に、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、R3およびR4は一緒になって、C3〜C7シクロアルキルもしくはC3〜C7ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OCHF2、−OC1〜C10アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR8R9、−NR8C(O)R9、NR8C(O)OR9、−NR8CO2R9、および−C(O)NR8R9からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており;
R5およびR6は、独立に、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、R5およびR6は一緒になって、C3〜C7シクロアルキルもしくはC3〜C7ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OCHF2、−OC1〜C10アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR8R9、−NR8C(O)R9、NR8C(O)OR9、−NR8CO2R9、および−C(O)NR8R9からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており;
R7は、H、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7ヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OCHF2、−OC1〜C10アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR8R9、−NR8C(O)R9、NR8C(O)OR9、−NR8CO2R9、および−C(O)NR8R9からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており;
R8およびR9は、独立に、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、R8およびR9は一緒になって、C3〜C7シクロアルキルもしくはC3〜C7ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OCHF2、−OC1〜C10アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR10R11、−NR10C(O)R11、−NR10C(O)OR11、および−C(O)NR10R11からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており;
R10およびR11は、独立に、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、R10およびR11は一緒になって、C3〜C7シクロアルキルもしくはC3〜C7ヘテロシクロアルキルを形成し;
Lは、ClまたはSR12であり;
R12は、H、トリフェニルメチル、C(O)R13、CO2R13、C(O)NR13R14、C(O)CR13R14NR13R14、アミノ酸、P(O)(OR15)2、およびSR16からなる群から独立に選択され;
R13およびR14は、独立に、H、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されるか、または、R13およびR14は一緒になって、C3〜C7シクロアルキルもしくはC3〜C7ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OCHF2、−OC1〜C10アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR10R11、および−NR10C(O)R11からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており、R10およびR11は、上で定義された通りであり;
R15は、tert−ブチル、または−(CH2)2Si(CH3)3であり;
R16は、C1〜C10アルキル、またはC3〜C7シクロアルキルであり;
nは、2または3である]
または、薬学的に許容されるその塩を調製する方法に関し、この方法は、
アルコール(VI−A)
を、カルバメート(VIII−A)
に、アルコール(VI−A)と、保護されたアミノ酸(VII)
との反応によって、変換すること、次いで、
カルバメート(VIII−A)と、ヘテロサイクリック化合物(IX)
とを反応させて、化合物(X−A)
を得ること、次いで、
化合物(X−A)からカルバメート保護基を選択的に除去して、アミン(XVII−A)
を得ること、次いで、
化合物(XVII−A)と、保護されたアミノ酸(VII−A)
とを反応させて、アミド(XVIII−A)
を得ること、次いで、
アミド(XVIII−A)を、化合物(XIX−A)
へと脱保護すること、次いで、
化合物(XX−A)
へと閉環すること、次いで、
(XX−A)とR12−SHとを反応させて、式(I)の化合物を得ること、
を含む。
X、YおよびZは、独立に、炭素もしくは窒素であるか、またはそれに代えて、Yは直接結合であり、XおよびZは、独立に、炭素、窒素、酸素または硫黄であり;
R1およびR2は、独立に、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、R1およびR2は一緒になって、C3〜C7シクロアルキルもしくはC3〜C7ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OCHF2、−OC1〜C10アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR8R9、−NR8C(O)R9、−NR8C(O)OR9、−NR8CO2R9、および−C(O)NR8R9からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており;
R3は、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、R3およびR4は一緒になって、C3〜C7シクロアルキルもしくはC3〜C7ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OCHF2、−OC1〜C10アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR8R9、−NR8C(O)R9、NR8C(O)OR9、−NR8CO2R9、および−C(O)NR8R9からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており;
R5およびR6は、独立に、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、R5およびR6は一緒になって、C3〜C7シクロアルキルもしくはC3〜C7ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OCHF2、−OC1〜C10アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR8R9、−NR8C(O)R9、−NR8C(O)OR9、−NR8CO2R9、および−C(O)NR8R9からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており;
R7は、H、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7ヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OCHF2、−OC1〜C10アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR8R9、−NR8C(O)R9、NR8C(O)OR9、−NR8CO2R9、および、−C(O)NR8R9からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており;
R8およびR9は、独立に、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、R8およびR9は一緒になって、C3〜C7シクロアルキルもしくはC3〜C7ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OCHF2、−OC1〜C10アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR10R11、−NR10C(O)R11、−NR10C(O)OR11、および−C(O)NR10R11からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており;
R10およびR11は、独立に、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、R10およびR11は一緒になって、C3〜C7シクロアルキルもしくはC3〜C7ヘテロシクロアルキルを形成し;
R13は、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OCHF2、−OC1〜C10アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR10R11、および−NR10C(O)R11からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており、R10およびR11は、上で定義された通りである]
または、薬学的に許容されるその塩を調製する方法に関し、この方法は、
カルバメート(VIII)
と、ヘテロサイクリック化合物(XXVI)
とを反応させて、化合物(XXVII)
を得ること、次いで、
化合物(XXVII)からカルバメート保護基を除去して、アミン(XXVIII)
を得ること、次いで、
閉環して、アミド(XXIX)
を得ること、次いで、
(XXIX)と、R13−SH(XXI)
とを反応させて、式(2)の化合物を得ること、
を含む。
((7S,10S)−10−((E)−4−クロロブタ−1−エン−1−イル)−7−イソプロピル−4,4−ジメチル−9−オキサ−16−チア−3,6,13,18−テトラアザビシクロ[13.2.1]オクタデカ−1(17),15(18)−ジエン−2,5,8,12−テトラオン)(化合物XX)からのS−((E)−4−((7S,10S)−7−イソプロピル−4,4−ジメチル−2,5,8,12−テトラオキソ−9−オキサ−16−チア−3,6,13,18−テトラアザビシクロ[13.2.1]オクタデカ−1(17),15(18)−ジエン−10−イル)ブタ−3−エン−1−イル)オクタンチオエート(thioate)(化合物XXII)の調製
(7S,10S)−10−((E)−4−クロロブタ−1−エン−1−イル)−7−イソプロピル−4,4−ジメチル−9−オキサ−16−チア−3,6,13,18−テトラアザビシクロ[13.2.1]オクタデカ−1(17),15(18)−ジエン−2,5,8,12−テトラオン)(化合物XX)および(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタンチオS−酸(化合物XXIII)からの(S)−S−((E)−4−((7S,10S)−7−イソプロピル−4,4−ジメチル−2,5,8,12−テトラオキソ−9−オキサ−16−チア−3,6,13,18−テトラアザビシクロ[13.2.1]オクタデカ−1(17),15(18)−ジエン−10−イル)ブタ−3−エン−1−イル)2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタンチオエート(thioate)(化合物XXIV)の調製
((S)−S−((E)−4−((7S,10S)−7−イソプロピル−4,4−ジメチル−2,5,8,12−テトラオキソ−9−オキサ−16−チア−3,6,13,18−テトラアザビシクロ[13.2.1]オクタデカ−1(17),15(18)−ジエン−10−イル)ブタ−3−エン−1−イル)2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタンチオエート(thioate))(化合物XXIV)からの(S)−S−((E)−4−((7S,10S)−7−イソプロピル−4,4−ジメチル−2,5,8,12−テトラオキソ−9−オキサ−16−チア−3,6,13,18−テトラアザビシクロ[13.2.1]オクタデカ−1(17),15(18)−ジエン−10−イル)ブタ−3−エン−1−イル)2−アミノ−3−メチルブタンチオエート(thioate)塩酸塩(化合物XXV−A)の調製
((S)−S−((E)−4−((7S,10S)−7−イソプロピル−4,4−ジメチル−2,5,8,12−テトラオキソ−9−オキサ−16−チア−3,6,13,18−テトラアザビシクロ[13.2.1]オクタデカ−1(17),15(18)−ジエン−10−イル)ブタ−3−エン−1−イル)2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタンチオエート(thioate))(化合物XXIV)からの(S)−S−((E)−4−((7S,10S)−7−イソプロピル−4,4−ジメチル−2,5,8,12−テトラオキソ−9−オキサ−16−チア−3,6,13,18−テトラアザビシクロ[13.2.1]オクタデカ−1(17),15(18)−ジエン−10−イル)ブタ−3−エン−1−イル)2−アミノ−3−メチルブタンチオエート(thioate)ベンゼンスルホン酸塩(化合物XXV−B)の調製
(7S,10S)−10−((E)−4−クロロブタ−1−エン−1−イル)−7−イソプロピル−4,4−ジメチル−9−オキサ−16−チア−3,6,13,18−テトラアザビシクロ[13.2.1]オクタデカ−1(17),15(18)−ジエン−2,5,8,12−テトラオン)(化合物XIX)からの(7S,10S)−10−((E)−4−クロロブタ−1−エン−1−イル)−7−イソプロピル−4,4−ジメチル−9−オキサ−16−チア−3,6,13,18−テトラアザビシクロ[13.2.1]オクタデカ−1(17),15(18)−ジエン−2,5,8,12−テトラオン)(化合物XX)の調製
2−(((S,E)−3−(((S)−2−(2−アミノ−2−メチルプロパンアミド)−3−メチルブタノイル)オキシ)−7−クロロヘプタ−4−エンアミド)メチル)チアゾール−4−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩(化合物XVIII)からの(7S,10S)−10−((E)−4−クロロブタ−1−エン−1−イル)−7−イソプロピル−4,4−ジメチル−9−オキサ−16−チア−3,6,13,18−テトラアザビシクロ[13.2.1]オクタデカ−1(17),15(18)−ジエン−2,5,8,12−テトラオン)(化合物XIX)の調製
tert−ブチル 2−(((S,E)−3−(((S)−2−アミノ−3−メチルブタノイル)オキシ)−7−クロロヘプタ−4−エンアミド)メチル)チアゾール−4−カルボキシレート(carboxylate)(化合物XVII)および2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−メチルプロピオン酸(化合物VII)からのtert−ブチル 2−((5S,8S)−5−((E)−4−クロロブタ−1−エン−1−イル)−8−イソプロピル−11,11,15,15−テトラメチル−3,7,10,13−テトラオキソ−6,14−ジオキサ−2,9,12−トリアザヘキサデシル)チアゾール−4−カルボキシレート(carboxylate)酸トリフルオロアセテート(化合物XVIII)の合成
tert−ブチル 2−((5S,8S)−5−((E)−4−クロロブタ−1−エン−1−イル)−8−イソプロピル−12,12−ジメチル−3,7,10−トリオキソ−6,11−ジオキサ−2,9−ジアザトリデシル)チアゾール−4−カルボキシレート(carboxylate)(化合物XVI)からのtert−ブチル 2−(((S,E)−3−(((S)−2−アミノ−3−メチルブタノイル)オキシ)−7−クロロヘプタ−4−エンアミド)メチル)チアゾール−4−カルボキシレート(carboxylate)(化合物XVII)の調製
(S,E)−tert−ブチル 2−((7−クロロ−3−ヒドロキシヘプタ−4−エンアミド)メチル)チアゾール−4−カルボキシレート(carboxylate)(化合物VI−B)および2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−メチルプロピオン酸(化合物VII)からのtert−ブチル 2−((5S,8S)−5−((E)−4−クロロブタ−1−エン−1−イル)−8−イソプロピル−12,12−ジメチル−3,7,10−トリオキソ−6,11−ジオキサ−2,9−ジアザトリデシル)チアゾール−4−カルボキシレート(carboxylate)(化合物VIII)の調製
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7.37-7.27 (m, 5H), 5.93-5.83 (m, 2H), 5.62 (dd, J =15.8, 8.6 Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 5.04 (d, J =9.1 Hz , 1H), 4.19 (dd, J =9.0, 4.5 Hz, 1H), 3.68 (dd, J =17.4, 8.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J =18.8, 4.7 Hz, 1H), 3.54 (t, J =6.8 Hz, 2H), 3.45 (dd, J =11.5, 7.2 Hz, 1H), 3.21 (dd, J =13.1, 3.5 Hz, 1H), 3.02 (dd, J =13.0, 10.7 Hz, 1H), 2.89 (d, J =11.6 Hz, 1H), 2.51 (q, J =6.8 Hz, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.95 (d, J =6.8 Hz, 3H), 0.85 (d, J =6.9 Hz, 3H).
tert−ブチル 2−((5S,8S)−5−((E)−4−クロロブタ−1−エン−1−イル)−8−イソプロピル−12,12−ジメチル−3,7,10−トリオキソ−6,11−ジオキサ−2,9−ジアザトリデシル)チアゾール−4−カルボキシレート(carboxylate)(化合物VIII)およびtert−ブチル 2−(アミノメチル)チアゾール−4−カルボキシレート(carboxylate)(化合物XV)からの(S)−(S,E)−1−((R)−4−ベンジル−2−チオキソチアゾリジン−3−イル)−7−クロロ−1−オキソヘプタ−4−エン−3−イル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノエート(butanoate)(化合物XVI)の調製
tert−ブチル 2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)チアゾール−4−カルボキシレート(carboxylate)(化合物XIV)からのtert−ブチル 2−((アミノ)メチル)チアゾール−4−カルボキシレート(carboxylate)(化合物XV)の調製
tert−ブチル ブロモピルベート(bromopyruvate)(化合物XII)、および、tert−ブチル (2−アミノ−2−チオキソエチル)カルバメート(化合物XIII)からのtert−ブチル 2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)チアゾール−4−カルボキシレート(carboxylate)(化合物XIV)の調製
(S,E)−1−((R)−4−ベンジル−2−チオキソチアゾリジン−3−イル)−7−クロロ−3−ヒドロキシヘプタ−4−エン−1−オン(化合物VI−B)、および、tert−ブチル 2−(アミノメチル)チアゾール−4−カルボキシレート(carboxylate)(化合物XV)からの(S,E)−1−((R)−4−ベンジル−2−チオキソチアゾリジン−3−イル)−7−クロロ−3−ヒドロキシヘプタ−4−エン−1−オン(化合物XI)の調製
(S,E)−1−((R)−4−ベンジル−2−チオキソチアゾリジン−3−イル)−7−クロロ−3−ヒドロキシヘプタ−4−エン−1−オン(化合物XI)および2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸(化合物VII)からの(S)−(S,E)−1−((R)−4−ベンジル−2−チオキソチアゾリジン−3−イル)−7−クロロ−1−オキソヘプタ−4−エン−3−イル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノエート(butanoate)(化合物XVI)の調製
(E)−5−クロロペンタ−2−エナール(化合物IV)および(R)−1−(4−イソプロピル−2−チオキソチアゾリジン−3−イル)エタノン(化合物V−A;表2)からの(S,E)−7−クロロ−3−ヒドロキシ−1−((R)−4−イソプロピル−2−チオキソチアゾリジン−3−イル)ヘプタ−4−エン−1−オン(化合物VI−A−1、表2)の調製(スキーム3による)
(E)−5−クロロペンタ−2−エナール(化合物IV)および(R)−1−(4−ベンジル−2−チオキソチアゾリジン−3−イル)エタノン(化合物V−B)からの(S,E)−1−((R)−4−ベンジル−2−チオキソチアゾリジン−3−イル)−7−クロロ−3−ヒドロキシヘプタ−4−エン−1−オン(化合物VI−B−1;表2)の調製(スキーム3による)
4−クロロ−ブタ−1−エン(化合物I)、および、クロトンアルデヒド(化合物II)からの(E)−5−クロロペンタ−2−エナール(化合物IV)の調製
4−クロロ−ブタ−1−エン(化合物I)および(E)−ブタ−2−エン−1,4−ジオール(スキーム1による化合物II)からの(E)−5−クロロペンタ−2−エン−1−オール(化合物III)の調製
(E)−5−クロロペンタ−2−エン−1−オール(化合物III)からの(E)−5−クロロペンタ−2−エン−1−アール(化合物IV)の調製
(5R,8S,11S)−11−((E)−4−クロロブタ−1−エン−1−イル)−8−イソプロピル−5−メチル−10−オキサ−3,17−ジチア−7,14,19,20−テトラアザトリシクロ[14.2.1.12,5]イコサ−1(18),2(20),16(19)−トリエン−6,9,13−トリオン(化合物XXIX)からのS−((E)−4−((5R,8S,11S)−8−イソプロピル−5−メチル−6,9,13−トリオキソ−10−オキサ−3,17−ジチア−7,14,19,20−テトラアザトリシクロ[14.2.1.12,5]イコサ−1(18),2(20),16(19)−トリエン−11−イル)ブタ−3−エン−1−イル) オクタンチオエート(thioate)(ラルガゾール、式(2)の化合物)の調製
(R)−2’−((5S,8S)−5−((E)−4−クロロブタ−1−エン−1−イル)−8−イソプロピル−12,12−ジメチル−3,7,10−トリオキソ−6,11−ジオキサ−2,9−ジアザトリデシル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−[2,4’−ビチアゾール]−4−カルボン酸(化合物XXVII)からの(5R,8S,11S)−11−((E)−4−クロロブタ−1−エン−1−イル)−8−イソプロピル−5−メチル−10−オキサ−3,17−ジチア−7,14,19,20−テトラアザトリシクロ[14.2.1.12,5]イコサ−1(18),2(20),16(19)−トリエン−6,9,13−トリオン(化合物XXIX)の調製
tert−ブチル 2−((5S,8S)−5−((E)−4−クロロブタ−1−エン−1−イル)−8−イソプロピル−12,12−ジメチル−3,7,10−トリオキソ−6,11−ジオキサ−2,9−ジアザトリデシル)チアゾール−4−カルボキシレート(carboxylate)(化合物VIII)および(R)−2’−(アミノメチル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−[2,4’−ビチアゾール]−4−カルボン酸(化合物XXVI)からの(R)−2’−((5S,8S)−5−((E)−4−クロロブタ−1−エン−1−イル)−8−イソプロピル−12,12−ジメチル−3,7,10−トリオキソ−6,11−ジオキサ−2,9−ジアザトリデシル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−[2,4’−ビチアゾール]−4−カルボン酸(化合物XXVII)の調製
なお、本発明には以下に示す実施形態が包含されるものとする。
[1]式(1)の化合物
[式中、
X、YおよびZは、独立に、炭素もしくは窒素であるか、またはそれに代えて、Yは直接結合であり、XおよびZは、独立に、炭素、窒素、酸素または硫黄であり;
R 1 およびR 2 は、独立に、H、C 1 〜C 10 アルキルおよびC 3 〜C 7 シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、R 1 およびR 2 は一緒になって、C 3 〜C 7 シクロアルキルもしくはC 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C 1 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルおよびC 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C 1 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF 3 、−OCH 2 F、−OCHF 2 、−OC 1 〜C 10 アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR 8 R 9 、−NR 8 C(O)R 9 、NR 8 C(O)OR 9 、−NR 8 CO 2 R 9 、および−C(O)NR 8 R 9 からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており;
R 3 およびR 4 は、独立に、H、C 1 〜C 10 アルキルおよびC 3 〜C 7 シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、R 3 およびR 4 は一緒になって、C 3 〜C 7 シクロアルキルもしくはC 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C 1 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルおよびC 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C 1 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF 3 、−OCH 2 F、−OCHF 2 、−OC 1 〜C 10 アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR 8 R 9 、−NR 8 C(O)R 9 、NR 8 C(O)OR 9 、−NR 8 CO 2 R 9 、および−C(O)NR 8 R 9 からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており;
R 5 およびR 6 は、独立に、H、C 1 〜C 10 アルキルおよびC 3 〜C 7 シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、R 5 およびR 6 は一緒になって、C 3 〜C 7 シクロアルキルもしくはC 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C 1 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルおよびC 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C 1 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF 3 、−OCH 2 F、−OCHF 2 、−OC 1 〜C 10 アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR 8 R 9 、−NR 8 C(O)R 9 、NR 8 C(O)OR 9 、−NR 8 CO 2 R 9 、および−C(O)NR 8 R 9 からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており;
R 7 は、H、C 1 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルおよびC 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、前記C 1 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルおよびC 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C 1 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF 3 、−OCH 2 F、−OCHF 2 、−OC 1 〜C 10 アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR 8 R 9 、−NR 8 C(O)R 9 、NR 8 C(O)OR 9 、−NR 8 CO 2 R 9 、および−C(O)NR 8 R 9 からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており;
R 8 およびR 9 は、独立に、H、C 1 〜C 10 アルキルおよびC 3 〜C 7 シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、R 8 およびR 9 は一緒になって、C 3 〜C 7 シクロアルキルもしくはC 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C 1 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルおよびC 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C 1 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF 3 、−OCH 2 F、−OCHF 2 、−OC 1 〜C 10 アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR 10 R 11 、−NR 10 C(O)R 11 、−NR 10 C(O)OR 11 、および−C(O)NR 10 R 11 からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており;
R 10 およびR 11 は、独立に、H、C 1 〜C 10 アルキルおよびC 3 〜C 7 シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、R 10 およびR 11 は一緒になって、C 3 〜C 7 シクロアルキルもしくはC 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキルを形成し;
Lは、SR 12 であり;
R 12 は、H、トリフェニルメチル、C(O)R 13 、CO 2 R 13 、C(O)NR 13 R 14 、C(O)CR 13 R 14 NR 13 R 14 、アミノ酸、P(O)(OR 15 ) 2 、およびSR 16 からなる群から独立に選択され;
R 13 およびR 14 は、独立に、H、C 1 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されるか、または、R 13 およびR 14 は一緒になって、C 3 〜C 7 シクロアルキルもしくはC 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C 1 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルおよびC 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C 1 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF 3 、−OCH 2 F、−OCHF 2 、−OC 1 〜C 10 アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR 10 R 11 、および−NR 10 C(O)R 11 からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており、R 10 およびR 11 は、上で定義された通りであり;
R 15 は、tert−ブチル、または−(CH 2 ) 2 Si(CH 3 ) 3 であり;
R 16 は、C 1 〜C 10 アルキル、またはC 3 〜C 7 シクロアルキルであり;
nは、2または3である]
または、薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、
アルコール(VI−A)
[式中、TDxは、キラル補助基である]
を、カルバメート(VIII−A)
[式中、R 18 は、−CH 2 CH 2 Si(CH 3 ) 3 、(9H−フルオレン−9−イル)メチルおよびtert−ブチルからなる群から選択され;n、R 5 、R 6 、およびTDxは、上で定義された通りである]
に、アルコール(VI−A)と、保護されたアミノ酸(VII)
[式中、R 5 、R 6 およびR 18 は上で定義された通りである]
との反応によって、変換すること、次いで、
カルバメート(VIII−A)と、ヘテロサイクリック化合物(IX)
[式中、R 19 は、−CH 2 CH 2 Si(CH 3 ) 3 、(9H−フルオレン−9−イル)メチルおよびtert−ブチルからなる群から選択され;n、X、YおよびZは、上で定義された通りである]
とを反応させて、化合物(X−A)
[式中、n、R 1 、R 2 、R 5 、R 6 、R 7 、R 18 、R 19 、X、YおよびZは、上で定義された通りである]
を得ること、次いで、
化合物(X−A)からカルバメート保護基を選択的に除去して、アミン(XVII−A)
[式中、n、R 1 、R 2 、R 5 、R 6 、R 7 、R 19 、X、YおよびZは、上で定義された通りである]
を得ること、次いで、
化合物(XVII−A)と、保護されたアミノ酸(VII−A)
[式中、R 3 、R 4 およびR 18 は、上で定義された通りである]
とを反応させて、アミド(XVIII−A)
[式中、n、R 1 からR 7 、R 18 、R 19 、X、YおよびZは、上で定義された通りである]
を得ること、次いで、
アミド(XVIII−A)を、化合物(XIX−A)
[式中、n、R 1 からR 7 、X、YおよびZは、上で定義された通りである]
へと脱保護すること、次いで、
化合物(XX−A)
[式中、n、R 1 からR 7 、X、YおよびZは、上で定義された通りである]
へと閉環すること、次いで、
(XX−A)とR 12 −SHとを反応させて、式(I)の化合物を得ること、
を含む方法。
[2]
が、チアゾールまたはオキサゾールである、[1]に記載の方法。
[3]
が、チアゾールである、[1]に記載の方法。
[4]R 5 がHであり、R 6 が、H、イソプロピルおよびメチルからなる群から選択される、[1]に記載の方法。
[5]R 5 がHであり、R 6 がイソプロピルである、[1]に記載の方法。
[6]R 12 が、C(O)C 7 アルキルである、[1]に記載の方法。
[7]R 12 が、C(O)(CH 2 ) 6 CH 3 である、[1]に記載の方法。
[8]R 3 およびR 4 がメチルである、[1]に記載の方法。
[9]式(1)の化合物が、
である、[1]に記載の方法。
[10]式(1)の化合物が、
である、[1]に記載の方法。
[11]R 12 が、C(O)CR 13 R 14 NR 13 R 14 である、[1]に記載の方法。
[12]式(2)の化合物
[式中、
X、YおよびZは、独立に、炭素もしくは窒素であるか、またはそれに代えて、Yは直接結合であり、XおよびZは、独立に、炭素、窒素、酸素または硫黄であり;
R 1 およびR 2 は、独立に、H、C 1 〜C 10 アルキルおよびC 3 〜C 7 シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、R 1 およびR 2 は一緒になって、C 3 〜C 7 シクロアルキルもしくはC 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C 1 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルおよびC 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C 1 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF 3 、−OCH 2 F、−OCHF 2 、−OC 1 〜C 10 アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR 8 R 9 、−NR 8 C(O)R 9 、NR 8 C(O)OR 9 、−NR 8 CO 2 R 9 、および−C(O)NR 8 R 9 からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており;
R 3 は、H、C 1 〜C 10 アルキルおよびC 3 〜C 7 シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記C 1 〜C 10 アルキルおよびC 3 〜C 7 シクロアルキルは、任意選択で、C 1 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF 3 、−OCH 2 F、−OCHF 2 、−OC 1 〜C 10 アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR 8 R 9 、−NR 8 C(O)R 9 、−NR 8 C(O)OR 9 、−NR 8 CO 2 R 9 、および−C(O)NR 8 R 9 からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており;
R 5 およびR 6 は、独立に、H、C 1 〜C 10 アルキルおよびC 3 〜C 7 シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、R 5 およびR 6 は一緒になって、C 3 〜C 7 シクロアルキルもしくはC 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C 1 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルおよびC 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C 1 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF 3 、−OCH 2 F、−OCHF 2 、−OC 1 〜C 10 アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR 8 R 9 、−NR 8 C(O)R 9 、−NR 8 C(O)OR 9 、−NR 8 CO 2 R 9 、および−C(O)NR 8 R 9 からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており;
R 7 は、H、C 1 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルおよびC 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、前記C 1 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルおよびC 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C 1 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF 3 、−OCH 2 F、−OCHF 2 、−OC 1 〜C 10 アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR 8 R 9 、−NR 8 C(O)R 9 、NR 8 C(O)OR 9 、−NR 8 CO 2 R 9 、および−C(O)NR 8 R 9 からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており;
R 8 およびR 9 は、独立に、H、C 1 〜C 10 アルキルおよびC 3 〜C 7 シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、R 8 およびR 9 は一緒になって、C 3 〜C 7 シクロアルキルもしくはC 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C 1 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルおよびC 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C 1 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF 3 、−OCH 2 F、−OCHF 2 、−OC 1 〜C 10 アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR 10 R 11 、−NR 10 C(O)R 11 、−NR 10 C(O)OR 11 、および−C(O)NR 10 R 11 からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており;
R 10 およびR 11 は、独立に、H、C 1 〜C 10 アルキルおよびC 3 〜C 7 シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、R 10 およびR 11 は一緒になって、C 3 〜C 7 シクロアルキルもしくはC 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキルを形成し;
R 13 は、C 1 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記C 1 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルおよびC 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C 1 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF 3 、−OCH 2 F、−OCHF 2 、−OC 1 〜C 10 アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR 10 R 11 、および−NR 10 C(O)R 11 からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており、R 10 およびR 11 は、上で定義された通りである]
または、薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、
カルバメート(VIII)
[式中、R 18 は、−CH 2 CH 2 Si(CH 3 ) 3 、(9H−フルオレン−9−イル)メチルおよびtert−ブチルからなる群から選択され;TDxは、キラル補助基であり;R 5 およびR 6 は、上で定義された通りである]
と、ヘテロサイクリック化合物(XXVI)
[式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 7 、X、YおよびZは、上で定義された通りである]
とを反応させて、化合物(XXVII)
[式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 5 、R 6 、R 7 、R 18 、X、YおよびZは、上で定義された通りである]
を得ること、次いで、
化合物(XXVII)からカルバメート保護基を除去して、アミン(XXVIII)
[式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 5 、R 6 、R 7 、X、YおよびZは、上で定義された通りである]
を得ること、次いで、
閉環して、アミド(XXIX)
[式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 5 、R 6 、R 7 、X、YおよびZは、上で定義された通りである]
を得ること、次いで、
(XXIX)と、R 13 −SH(XXI)
[式中、R 13 は、上で定義された通りである]
とを反応させて、式(2)の化合物を得ること、
を含む方法。
[13]
が、チアゾールである、[12]に記載の方法。
[14]R 5 がHであり、R 6 がイソプロピルである、[12]に記載の方法。
[15]R 13 が、−(CH 2 ) 6 CH 3 である、[12]に記載の方法。
[16]R 1 およびR 2 がHである、[12]に記載の方法。
[17]式(2)の化合物が、
である、[12]に記載の方法。
Claims (17)
- 式(1)の化合物
X、YおよびZは、独立に、炭素もしくは窒素であるか、またはそれに代えて、Yは直接結合であり、XおよびZは、独立に、炭素、窒素、酸素または硫黄であり;
R1およびR2は、独立に、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、R1およびR2はR1およびR2が結合している炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキルもしくはC3〜C7ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OCHF2、−OC1〜C10アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR8R9、−NR8C(O)R9、−NR8C(O)OR9、および−C(O)NR8R9からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており;
R3およびR4は、独立に、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、R3およびR4はR3およびR4が結合している炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキルもしくはC3〜C7ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OCHF2、−OC1〜C10アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR8R9、−NR8C(O)R9、−NR8C(O)OR9、および−C(O)NR8R9からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており;
R5およびR6は、独立に、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、R5およびR6はR5およびR6が結合している炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキルもしくはC3〜C7ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OCHF2、−OC1〜C10アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR8R9、−NR8C(O)R9、−NR8C(O)OR9、および−C(O)NR8R9からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており;
R7は、H、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7ヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、前記C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OCHF2、−OC1〜C10アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR8R9、−NR8C(O)R9、−NR8C(O)OR9、および−C(O)NR8R9からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており;
R8およびR9は、独立に、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OCHF2、−OC1〜C10アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR10R11、−NR10C(O)R11、−NR10C(O)OR11、および−C(O)NR10R11からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており;
R10およびR11は、独立に、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、;
Lは、SR12であり;
R12は、H、トリフェニルメチル、C(O)R13、CO2R13、C(O)NR13R14、C(O)CR13R14NR13R14、アミノ酸、P(O)(OR15)2、およびSR16からなる群から独立に選択され;
R13およびR14は、独立に、H、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OCHF2、−OC1〜C10アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR10R11、および−NR10C(O)R11からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており、R10およびR11は、上で定義された通りであり;
R15は、tert−ブチル、または−(CH2)2Si(CH3)3であり;
R16は、C1〜C10アルキル、またはC3〜C7シクロアルキルであり;
nは、2または3である]
または、薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、
アルコール(VI−A)
を、カルバメート(VIII−A)
に、アルコール(VI−A)と、保護されたアミノ酸(VII)
との反応によって、変換すること、次いで、
カルバメート(VIII−A)と、ヘテロサイクリック化合物(IX)
とを反応させて、化合物(X−A)
を得ること、次いで、
化合物(X−A)からカルバメート保護基を選択的に除去して、アミン(XVII−A)
を得ること、次いで、
化合物(XVII−A)と、保護されたアミノ酸(VII−A)
とを反応させて、アミド(XVIII−A)
を得ること、次いで、脱保護して、
アミド(XVIII−A)を、化合物(XIX−A)
を得ること、次いで、
化合物(XX−A)
へと閉環すること、次いで、
(XX−A)とR12−SHとを反応させて、式(I)の化合物を得ること、
を含む方法。 -
-
- R5がHであり、R6が、H、イソプロピルおよびメチルからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- R5がHであり、R6がイソプロピルである、請求項1に記載の方法。
- R12が、C(O)C7アルキルである、請求項1に記載の方法。
- R12が、C(O)(CH2)6CH3である、請求項1に記載の方法。
- R3およびR4がメチルである、請求項1に記載の方法。
- 式(1)の化合物が、
- 式(1)の化合物が、
- R12が、C(O)CR13R14NR13R14である、請求項1に記載の方法。
- 式(2)の化合物
X、YおよびZは、独立に、炭素もしくは窒素であるか、またはそれに代えて、Yは直接結合であり、XおよびZは、独立に、炭素、窒素、酸素または硫黄であり;
R1およびR2は、独立に、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、R1およびR2はR1およびR2が結合している炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキルもしくはC3〜C7ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OCHF2、−OC1〜C10アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR8R9、−NR8C(O)R9、−NR8C(O)OR9、および−C(O)NR8R9からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており;
R3は、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルは、任意選択で、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OCHF2、−OC1〜C10アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR8R9、−NR8C(O)R9、−NR8C(O)OR9、および−C(O)NR8R9からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており;
R5およびR6は、独立に、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、R5およびR6はR5およびR6が結合している炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキルもしくはC3〜C7ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OCHF2、−OC1〜C10アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR8R9、−NR8C(O)R9、−NR8C(O)OR9、および−C(O)NR8R9からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており;
R7は、H、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7ヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、前記C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OCHF2、−OC1〜C10アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR8R9、−NR8C(O)R9、−NR8C(O)OR9、および−C(O)NR8R9からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており;
R8およびR9は、独立に、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、R8およびR9はR8およびR9が結合している炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキルもしくはC3〜C7ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OCHF2、−OC1〜C10アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR10R11、−NR10C(O)R11、−NR10C(O)OR11、および−C(O)NR10R11からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており;
R10およびR11は、独立に、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され;
R13は、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−COOH、−CF3、−OCH2F、−OCHF2、−OC1〜C10アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−NR10R11、および−NR10C(O)R11からなる群から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており、R10およびR11は、上で定義された通りである]
または、薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、
カルバメート(VIII)
と、ヘテロサイクリック化合物(XXVI)
とを反応させて、化合物(XXVII)
を得ること、次いで、
化合物(XXVII)からカルバメート保護基を除去して、アミン(XXVIII)
を得ること、次いで、
閉環して、アミド(XXIX)
を得ること、次いで、
(XXIX)と、(XXI)
とを反応させて、式(2)の化合物を得ること、
を含む方法。 -
- R5がHであり、R6がイソプロピルである、請求項12に記載の方法。
- R13が、−(CH2)6CH3である、請求項12に記載の方法。
- R1およびR2がHである、請求項12に記載の方法。
- 式(2)の化合物が、
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