JP6892471B2 - 環状デプシペプチドの調製方法 - Google Patents

Description

本発明は、置換環状デプシペプチドの調製、およびそれらの調製に有用な中間体に関す
る。本明細書に記載されるようにして調製される環状デプシペプチドは、国際公開第２０
１１／１５０２８３号パンフレットに開示されており、これは、その全体が参照によって
組み込まれる。

本発明に従って調製される環状デプシペプチドは、例えば、米国特許出願公開第２０１
３０２０３６８１号明細書に開示されているように、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡ
Ｃ）阻害剤であることが公知であり、ＨＤＡＣ異常調節によって媒介される疾患、例えば
、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー疾患および中枢神経系の疾患の治療に有用
であることが公知である。

本発明の一態様は、式（１）の化合物

［式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立に、炭素もしくは窒素であるか、またはそれに代えて、Ｙは直
接結合であり、ＸおよびＺは、独立に、炭素、窒素、酸素または硫黄であり；
Ｒ_１およびＲ_２は、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキ
ルからなる群から選択されるか、または、Ｒ_１およびＲ_２は一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_７シ
クロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_１０
アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルは、任意選
択で、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアル
キル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３
、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘ
テロアリール、−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＮＲ_８Ｃ（Ｏ）Ｒ_９、ＮＲ_８Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、−ＮＲ_８
ＣＯ_２Ｒ_９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９からなる群から選択される１つまたは複数の置
換基により置換されており；
Ｒ_３およびＲ_４は、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキ
ルからなる群から選択されるか、または、Ｒ_３およびＲ_４は一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_７シ
クロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_１０
アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルは、任意選
択で、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアル
キル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３
、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘ
テロアリール、−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＮＲ_８Ｃ（Ｏ）Ｒ_９、ＮＲ_８Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、−ＮＲ_８
ＣＯ_２Ｒ_９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９からなる群から選択される１つまたは複数の置
換基により置換されており；
Ｒ_５およびＲ_６は、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキ
ルからなる群から選択されるか、または、Ｒ_５およびＲ_６は一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_７シ
クロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_１０
アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルは、任意選
択で、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアル
キル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３
、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘ
テロアリール、−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＮＲ_８Ｃ（Ｏ）Ｒ_９、ＮＲ_８Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、−ＮＲ_８
ＣＯ_２Ｒ_９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９からなる群から選択される１つまたは複数の置
換基により置換されており；
Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７ヘテ
ロシクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３
〜Ｃ_７シクロアルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ_１〜Ｃ
_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_２Ｆ
、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、
−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＮＲ_８Ｃ（Ｏ）Ｒ_９、ＮＲ_８Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、−ＮＲ_８ＣＯ_２Ｒ_９、お
よび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換
されており；
Ｒ_８およびＲ_９は、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキ
ルからなる群から選択されるか、または、Ｒ_８およびＲ_９は一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_７シ
クロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_１０
アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルは、任意選
択で、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアル
キル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３
、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘ
テロアリール、−ＮＲ_１０Ｒ_１１、−ＮＲ_１０Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、−ＮＲ_１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ
_１１、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１０Ｒ_１１からなる群から選択される１つまたは複数の置換
基により置換されており；
Ｒ_１０およびＲ_１１は、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７シクロア
ルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ_１０およびＲ_１１は一緒になって、Ｃ_３
〜Ｃ_７シクロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｌは、ＣｌまたはＳＲ_１２であり；
Ｒ_１２は、Ｈ、トリフェニルメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、ＣＯ_２Ｒ_１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１
３Ｒ_１４、Ｃ（Ｏ）ＣＲ_１３Ｒ_１４ＮＲ_１３Ｒ_１４、アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_１５）_２
、およびＳＲ_１６からなる群から独立に選択され；
Ｒ_１３およびＲ_１４は、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキ
ル、Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選
択されるか、または、Ｒ_１３およびＲ_１４は一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルも
しくはＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３
〜Ｃ_７シクロアルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ_１〜Ｃ
_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_２Ｆ
、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、
−ＮＲ_１０Ｒ_１１、および−ＮＲ_１０Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１からなる群から選択される１つまた
は複数の置換基により置換されており、Ｒ_１０およびＲ_１１は、上で定義された通りであ
り；
Ｒ_１５は、ｔｅｒｔ−ブチル、または−（ＣＨ_２）_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３であり；
Ｒ_１６は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり；
ｎは、２または３である］
または、薬学的に許容されるその塩を調製する方法に関し、この方法は、
アルコール（ＶＩ−Ａ）

［式中、ＴＤｘは、キラル補助基である］
を、カルバメート（ＶＩＩＩ−Ａ）

［式中、Ｒ_１８は、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）
メチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され；ｎ、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＴＤｘ
は、上で定義された通りである］
に、アルコール（ＶＩ−Ａ）と、保護されたアミノ酸（ＶＩＩ）

［式中、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_１８は上で定義された通りである］
との反応によって、変換すること、次いで、
カルバメート（ＶＩＩＩ−Ａ）と、ヘテロサイクリック化合物（ＩＸ）

［式中、Ｒ_１９は、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）
メチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され；ｎ、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定
義された通りである］
とを反応させて、化合物（Ｘ−Ａ）

［式中、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１８、Ｒ_１９、Ｘ、ＹおよびＺは、上で
定義された通りである］
を得ること、次いで、
化合物（Ｘ−Ａ）からカルバメート保護基を選択的に除去して、アミン（ＸＶＩＩ−Ａ
）

［式中、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１９、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義され
た通りである］
を得ること、次いで、
化合物（ＸＶＩＩ−Ａ）と、保護されたアミノ酸（ＶＩＩ−Ａ）

［式中、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_１８は、上で定義された通りである］
とを反応させて、アミド（ＸＶＩＩＩ−Ａ）

［式中、ｎ、Ｒ_１からＲ_７、Ｒ_１８、Ｒ_１９、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りで
ある］
を得ること、次いで、
アミド（ＸＶＩＩＩ−Ａ）を、化合物（ＸＩＸ−Ａ）

［式中、ｎ、Ｒ_１からＲ_７、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
へと脱保護すること、次いで、
化合物（ＸＸ−Ａ）

［式中、ｎ、Ｒ_１からＲ_７、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
へと閉環すること、次いで、
（ＸＸ−Ａ）とＲ_１２−ＳＨとを反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ること、
を含む。

本発明の一態様において、

は、チアゾールまたはオキサゾールである。

本発明の一態様において、Ｒ_５はＨであり、Ｒ_６は、Ｈ、イソプロピルおよびメチルか
らなる群から選択される。

本発明の一態様において、Ｒ_５はＨであり、Ｒ_６はイソプロピルである。

本発明の一態様において、Ｒ_１２は、Ｃ（Ｏ）Ｃ_７アルキルである。

本発明の一態様において、Ｒ_１２は、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_６ＣＨ_３である。

本発明の一態様において、Ｒ_３およびＲ_４はメチルである。

本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物は、

である。

本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物は、

である。

本発明の一態様において、Ｒ_１２は、Ｃ（Ｏ）ＣＲ_１３Ｒ_１４ＮＲ_１３Ｒ_１４である。

本発明の一態様は、式（２）の化合物

［式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立に、炭素もしくは窒素であるか、またはそれに代えて、Ｙは直
接結合であり、ＸおよびＺは、独立に、炭素、窒素、酸素または硫黄であり；
Ｒ_１およびＲ_２は、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキ
ルからなる群から選択されるか、または、Ｒ_１およびＲ_２は一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_７シ
クロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_１０
アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルは、任意選
択で、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアル
キル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３
、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘ
テロアリール、−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＮＲ_８Ｃ（Ｏ）Ｒ_９、−ＮＲ_８Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、−ＮＲ
_８ＣＯ_２Ｒ_９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９からなる群から選択される１つまたは複数の
置換基により置換されており；
Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から選
択されるか、または、Ｒ_３およびＲ_４は一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルもしく
はＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ
_７シクロアルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ_１〜Ｃ_１０
アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_２Ｆ、−
ＯＣＨＦ_２、−ＯＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｎ
Ｒ_８Ｒ_９、−ＮＲ_８Ｃ（Ｏ）Ｒ_９、ＮＲ_８Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、−ＮＲ_８ＣＯ_２Ｒ_９、および
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換され
ており；
Ｒ_５およびＲ_６は、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキ
ルからなる群から選択されるか、または、Ｒ_５およびＲ_６は一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_７シ
クロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_１０
アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルは、任意選
択で、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアル
キル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３
、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘ
テロアリール、−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＮＲ_８Ｃ（Ｏ）Ｒ_９、−ＮＲ_８Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、−ＮＲ
_８ＣＯ_２Ｒ_９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９からなる群から選択される１つまたは複数の
置換基により置換されており；
Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７ヘテ
ロシクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３
〜Ｃ_７シクロアルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ_１〜Ｃ
_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_２Ｆ
、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、
−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＮＲ_８Ｃ（Ｏ）Ｒ_９、ＮＲ_８Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、−ＮＲ_８ＣＯ_２Ｒ_９、お
よび、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置
換されており；
Ｒ_８およびＲ_９は、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキ
ルからなる群から選択されるか、または、Ｒ_８およびＲ_９は一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_７シ
クロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_１０
アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルは、任意選
択で、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアル
キル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３
、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘ
テロアリール、−ＮＲ_１０Ｒ_１１、−ＮＲ_１０Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、−ＮＲ_１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ
_１１、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１０Ｒ_１１からなる群から選択される１つまたは複数の置換
基により置換されており；
Ｒ_１０およびＲ_１１は、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７シクロア
ルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ_１０およびＲ_１１は一緒になって、Ｃ_３
〜Ｃ_７シクロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ_１３は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシク
ロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ_１〜Ｃ
_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルは、任
意選択で、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ
Ｆ_３、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ
−ヘテロアリール、−ＮＲ_１０Ｒ_１１、および−ＮＲ_１０Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１からなる群から
選択される１つまたは複数の置換基により置換されており、Ｒ_１０およびＲ_１１は、上で
定義された通りである］
または、薬学的に許容されるその塩を調製する方法に関し、この方法は、
カルバメート（ＶＩＩＩ）

［式中、Ｒ_１８は、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）
メチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され；ＴＤｘは、キラル補助基であり
；Ｒ_５およびＲ_６は、上で定義された通りである］
と、ヘテロサイクリック化合物（ＸＸＶＩ）

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
とを反応させて、化合物（ＸＸＶＩＩ）

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１８、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義さ
れた通りである］
を得ること、次いで、
化合物（ＸＸＶＩＩ）からカルバメート保護基を除去して、アミン（ＸＸＶＩＩＩ）

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通り
である］
を得ること、次いで、
閉環して、アミド（ＸＸＩＸ）

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通り
である］
を得ること、次いで、
（ＸＸＩＸ）と、Ｒ_１３−ＳＨ（ＸＸＩ）

［式中、Ｒ_１３は、上で定義された通りである］
とを反応させて、式（２）の化合物を得ること、
を含む。

式（２）の化合物を調製する本発明の一態様において、

は、チアゾールである。

式（２）の化合物を調製する本発明の一態様において、Ｒ_５はＨであり、Ｒ_６はイソプ
ロピルである。

式（２）の化合物を調製する本発明の一態様において、Ｒ_１３は、−（ＣＨ_２）_６ＣＨ
_３である。

式（２）の化合物を調製する本発明の一態様において、Ｒ_１およびＲ_２はＨである。

式（２）の化合物を調製する本発明の一態様において、式（２）の化合物は、

である。

ラルガゾール（largazole）およびいくつかのラルガゾールアナログの化学構造を示す。

「部分構造（moiety）」または「基（group）」は、式、化学名または構造によって示
される何らかの型の分子的配置である。特定の実施形態に関連する範囲内で、コンジュゲ
ートは、１つまたは複数の部分構造または化学基を含むことを言う。これは、部分構造の
式が、そのコンジュゲートの分子的配置に接続され、その一部であるように、ある位置で
置換されていることを意味する。部分構造は、直接、共役結合で接合されていてもよいが
、２つ以上の部分構造の接合は、互いに直接的でなければならないわけではない。連結基
、架橋基または接合基は、これらに限らないが、１つまたは複数のアミド基（これらは部
分構造を接合し得る）のような共有結合によって部分構造を接続する、何らかの分子的配
置を表す。さらに、コンジュゲートは、無置換であってもよいが、コンジュゲートは、連
結基に接続された、および／または部分構造に接続された、様々な追加の置換基を有して
いてもよい。

「ポリマー」または「ポリマー基」は、繰り返して連結された部分構造からなる化学種
または基を表す。特定の実施形態の範囲内で、繰返し残基の数は、３以上、または１０を
超えることが好ましい。連結された部分構造は、同じ構造であっても、または部分構造の
変化を有していてもよい。「単一ポリマー」または「ホモポリマー」は、同じ、非対称繰
返しサブユニットを含むポリマーである。「コポリマー」は、２つ以上の型のモノマー種
、すなわち、２つ以上の異なる非対称化学サブユニットから誘導されるポリマーである。
「ブロックコポリマー」は、共有結合によって連結された、２つ以上の種類のポリマーサ
ブユニットからなるポリマーである。

本明細書で用いられる場合、用語「置換（された）」は、分子的配置の少なくとも１個
の水素原子を置換基に置き換えることを表す。オキソ置換基（「＝Ｏ」）の場合、２個の
水素原子が置き換えられる。置換される場合、下の１つまたは複数の基は「置換基」であ
る。置換基には、これらに限らないが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ
、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、
ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
、ヘテロシクリル、およびヘテロサイクルアルキル、さらには、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＮＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳ
Ｏ_２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（
＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒａ、−ＯＳ（＝
Ｏ）_２Ｒａ、および−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲａが含まれる。加えて、上の置換基は、１つまたは
複数の上の置換基により、さらに置換されていてもよく、そのため、置換基は、置換アル
キル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロサイクル、または置換ヘテロシ
クロアルキルを含む。これに関連するＲａおよびＲｂは、同じであっても異なっていても
よく、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール
、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘ
テロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり得る。

本明細書で用いられる場合、用語「無置換（置換されていない）」は、その化合物に結
び付いた特別な置換基を含まない任意の化合物を表す。無置換化合物は、特別な置換基の
ない化合物の化学的構成を表す、例えば、その化合物は、保護基を有さない。例えば、無
置換プロリンは、プロリンのアミノ基がアルキル基により２置換されていると見なされ得
るとしても、プロリンアミノ酸である。

本明細書で用いられる場合、用語「アルキル」は、１から１０個の炭素原子を含む、直
鎖または分岐状で、非環状または環状の、不飽和または飽和の任意の脂肪族炭化水素を表
し、一方、用語「低級アルキル」は、アルキルと同じ意味を有するが、１から６個の炭素
原子を含む。用語「高級アルキル」は、アルキルと同じ意味を有するが、７から１０個の
炭素原子を含む。代表的な飽和直鎖アルキルには、これらに限らないが、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチ
ル、ｎ−ノニルなどが含まれ；一方、飽和分岐状アルキルには、これらに限らないが、イ
ソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが含ま
れる。環状アルキルは、同一の原子に結合した２つのアルキル基を接合することによって
、または、隣接する原子にそれぞれ結合した２つのアルキル基を接合することによって、
得ることができる。代表的な飽和環状アルキルには、これらに限らないが、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれ；一方、不飽和環状ア
ルキルには、これらに限らないが、シクロペンテニルおよびシクロヘキシニルなどが含ま
れる。本明細書では、環状アルキルは、また、「ホモサイクル」または「ホモサイクリッ
ク環」とも呼ばれる。不飽和アルキルは、隣接する炭素元素間に、少なくとも１つの２重
または３重結合（それぞれ、「アルケニル」または「アルキニル」と呼ばれる）を含む。
代表的な直鎖および分岐状アルケニルには、これらに限らないが、エチレニル、プロピレ
ニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル
、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテ
ニルなどが含まれ；一方、代表的な直鎖および分岐状アルキニルには、これらに限らない
が、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペ
ンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどが含まれる。

本明細書で用いられる場合、用語「アリール」は、任意の芳香族炭素環式基、例えば、
これらに限らないが、フェニルまたはナフチルを表す。

本明細書で用いられる場合、用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、アリ
ール基に置き換えられた少なくとも１個のアルキル水素原子を有する任意のアルキル、例
えば、これらに限らないが、ベンジル、−（ＣＨ_２）_２−フェニル、−（ＣＨ_２）_３−フ
ェニル、−ＣＨ（フェニル）_２などを表す。

本明細書で用いられる場合、用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨ
ード基のいずれかを表す。

本明細書で用いられる場合、用語「ハロアルキル」は、ハロゲンに置き換えられた少な
くとも１個の水素原子を有する任意のアルキル、例えばトリフルオロメチルなどを表す。

本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロアリール」は、これらに限らないが、単環と
２環の両方の環系を含めて、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテ
ロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含む、５から１０員の任意の芳香族ヘテロサ
イクル環を表す。代表定なヘテロアリールには、これらに限らないが、フリル、ベンゾフ
ラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、
アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ト
リアジニル、シンノリニル、フタラジニル、またはキナゾリニルが含まれる。

本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基に
置き換えられた少なくとも１個のアルキル水素原子を有する任意のアルキル、例えば、−
ＣＨピリジニル、−ＣＨ_２ピリミジニルなどを表す。

本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロサイクル」または「ヘテロサイクリック環」
は、飽和、不飽和または芳香族のいずれかであって、窒素、酸素および硫黄から独立に選
択される１から４個のヘテロ原子を含む、４から７員の単環または７から１０員の２環の
任意のヘテロサクリック環を表し、上のヘテロサイクルのいずれかがベンゼン環に縮合し
た２環系も含み、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択で、酸化されていても
よく、窒素ヘテロ原子は、任意選択で、４級化されていてもよい。ヘテロサイクルは、ヘ
テロ原子または炭素原子のいずれかを通じて結び付けられ得る。ヘテロサイクルは、上で
規定されたものによって例示されるヘテロアリールを含み得る。こうして、上で列挙され
たヘテロアリールに加えて、ヘテロサイクルには、これらに限らないが、モルホリニル、
ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オ
キシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒド
ロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチ
オピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオ
ピラニルなども含まれ得る。

本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロサイクルに置き
換えられた少なくとも１個のアルキル水素原子を有する任意のアルキル、例えば−ＣＨ_２
−モルホリニルなどを表す。

本明細書で用いられる場合、用語「ホモサイクル」または「シクロアルキル」は、３〜
７個の炭素原子を含む、飽和または不飽和の（但し、芳香族ではない）任意の炭素環式環
、例えば、これらに限らないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクルペンタン、シク
ロヘキサン、シクロヘプタン、シクロヘキセンなどを表す。

本明細書で用いられる場合、用語「アルキルアミノ」は、これらに限らないが、メチル
アミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどを含めて、窒素架橋を通じ
て結び付けられた少なくとも１つのアルキル基（例えば、−Ｎ−アルキル、または−Ｎ−
（アルキル）−Ｎ−）を表す。

本明細書で用いられる場合、用語「アルキルオキシ」または「アルコキシ」は、酸素架
橋を通じて結び付けられた任意のアルキル基（例えば、−Ｏ−アルキル）、例えば、これ
らに限らないが、メトキシ、エトキシなどを表す。

本明細書で用いられる場合、用語「アルキルチオ」は、硫黄架橋を通じて結び付けられ
た任意のアルキル基（例えば、−Ｓ−アルキル）、例えば、これらに限らないが、メチル
チオ、エチルチオなどを表す。

用語「アルケニル」は、それに１つまたは複数の２重結合を有する非分岐状または分岐
状の炭化水素鎖を表す。アルケニル基の２重結合は、別の不飽和基と非共役であっても、
または共役していてもよい。適切なアルケニル基には、これらに限らないが、ビニル、ア
リル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエ
ニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブ
テン）−ペンテニルが含まれる。アルケニル基は、無置換であっても、１つまたは２つの
適切な置換基により置換されていてもよい。

用語「アルキニル」は、それに１つまたは複数の３重結合を有する、無分岐状または分
岐状の炭化水素鎖を表す。アルキニル基の３重結合は、別の不飽和基と非共役であっても
、または共役していてもよい。適切なアルキニル基には、これらに限らないが、エチニル
、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１
−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル−、および４−ブチル−２−ヘキシニルが含
まれる。アルキニル基は、無置換であっても、１つまたは２つの適切な置換基により置換
されていてもよい。

本明細書で用いられる場合、用語「塩」は、それに含まれる特定の化合物と複合体を形
成する任意の塩、例えば、薬学的に許容される塩を表す。このような塩の例には、これら
に限らないが、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）により形
成される酸付加塩、ならびに、有機酸、例えば、これらに限らないが、酢酸、シュウ酸、
酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タン
ニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン二
スルホン酸、およびポリガラクツロン酸による形成される塩が含まれる。塩化合物は、ま
た、当業者に公知の薬学的に許容される第４級塩としても投与でき、これらには、具体的
には、式−ＮＲ，Ｒ’，Ｒ”^＋Ｚ⁻の第４級アンモニウム塩が含まれ、ここで、Ｒ、Ｒ’
、Ｒ”の各々は、独立に、水素、アルキルまたはベンジルであり、Ｚは、これらに限らな
いが、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、アルコキシド、トルエンスルホン
酸イオン、メチルスルホン酸イオン、スルホン酸イオン、リン酸イオン、またはカルボン
酸イオン（例えば、安息香酸イオン、コハク酸イオン、酢酸イオン、グルコール酸イオン
、マレイン酸イオン、リンゴ酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン
、アスコルビン酸イオン、ケイ皮酸イオン（cinnamoate）、マンデル酸イオン（mandeloa
te）、およびジフェニル酢酸イオン）を含めて、対イオンである。塩化合物は、また、置
換または無置換部分式： を有する、薬学的に許容されるピリジン陽イオン塩としても投
与でき、式中、Ｚは、これらに限らないが、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオ
ン、アルコキシド、トルエンスルホン酸イオン、メチルスルホン酸イオン、スルホン酸イ
オン、リン酸イオン、またはカルボン酸イオン（例えば、安息香酸イオン、コハク酸イオ
ン、酢酸イオン、グルコール酸イオン、マレイン酸イオン、リンゴ酸イオン、フマル酸イ
オン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、アスコルビン酸イオン、ケイ皮酸イオン（cinnam
oate）、マンデル酸イオン（mandeloate）、およびジフェニル酢酸イオン）を含めて、対
イオンである。

本明細書で用いられる場合、用語「プロドラッグ」は、生体条件（ｉｎ ｖｉｔｒｏま
たはｉｎ ｖｉｖｏ）の下で、加水分解、酸化または別の反応をして、本発明の化合物を
生じることができる、化合物の誘導体を表す。プロドラッグは、生体条件の下での、ある
反応で、ようやく活性になり得るが、それらは、それらの未反応の形で活性を有し得る。
本明細書において想定されているプロドラッグの例には、限定ではないが、本発明の化合
物のアナログもしくは誘導体、および／または、塩の形成が可能である場合、それらの塩
が含まれるが、特に、亜鉛結合性チオール基の誘導体が含まれる。プロドラッグ基の例に
は、置換もしくは無置換で、分岐状もしくは無分岐状の低級アルキルエステル基（例えば
、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ−低級アルキル−アミノ低級ア
ルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキル
エステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステ
ル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル
）、アリール−低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、ヘテロアリールエ
ステル（ニコチン酸エステル）、置換（例えば、メチル、ハロ、もしくはメトキシ置換基
による）アリールおよびアリール−低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド
、ジ−低級アルキルアミド、およびヒドロキシアミド、天然に産するアミノ酸エステル、
またはそれらのエナンチオマー、ジペプチドエステル、リン酸エステル、メトキシリン酸
エステル、ジスルフィドおよびジスルフィドダイマーが含まれる。プロドラッグおよびそ
れらの使用は、当技術分野に周知である（例えば、Berge et al., Pharmaceutical Salts
, J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977)を参照）。通常、プロドラッグは、Burger's Medicin
al Chemistry and Drug Discovery(Manfred E. Wolff ed. (1995))および（Rautio, Nat.
Rev. Drug Discov. 7, 255-270 (2008)）に記載されているもののような、周知の方法を
用いて調製できる。

本明細書で用いられる場合、「反応性基」は、求核剤、求電子剤、または、ラジカル活
性基、すなわち、ラジカルの存在下に反応する基を表す。求核剤は、２つの結合電子を与
えることによって、その反応の相手（求電子剤）に対して化学結合を形成する部分構造で
ある。求電子剤は、これらの電子を受け取る。求核剤は、求核置換において役割を果たし
得るが、これによって、求核剤は、ある要素の完全なまたは部分的な正電荷に引き付けら
れた状態になり、それに結合している基に取って代わる。他に、求核剤は、カルボニル基
の置換において役割を果たし得る。カルボン酸は、多くの場合、スクシニルエステルを生
成することによって、求電子性にされ、これらのエステルはアミノアルキルと反応して、
アミドを形成する。他の一般的な求核性基には、チオールアルキル、ヒドロキシルアルキ
ル、第１級および第２級アミン、ならびにエノールおよびアルキル金属錯体のような炭素
求核剤が含まれる。反応性基を使用して、タンパク質、オリゴ糖および細胞にライゲーシ
ョンを行う他の好ましい方法は、（Lemieux and Bertozzi (1998)）（参照によって本明
細書に組み込まれる）に開示されている。さらに別の好ましい方法において、シュタウデ
ィンガーライゲーション（Staudinger ligation）、すなわち、トリアゾールを生成する
ためのアジド含有基とアルキニル反応性基による「クリックケミストリー」のための反応
性基が提供される。炭素求核剤エノラートと求電子性カルボニルとのマイケル付加、また
は、求核性第１級もしくは第２級アミンとアルデヒドもしくはケトンとのシッフ塩基生成
もまた利用され得る。バイオコンジュゲーションの他の方法は、（Hang and Bertozzi, J
. Am. Chem. Soc. 123, 1242-1243 (2001)）および（Kiick et al. (2002)）に記載され
ており、これらのどちらも、それらの全体が参照によって組み込まれる。

本発明の化合物、例えば、式（１）および式（２）によって示されるものを調製するた
めに使用される本発明の方法が、以下のスキームによって例示される、特に断らなければ
、可変部Ｒ_１〜Ｒ_２１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｍ、ＴＤｘおよびｎは、上で定義された通りである
。特に、以下のスキームおよび解説は、式ＩからＸＸＩＸによって示される化合物の調製
を記載する。

スキーム１のステップ１に記載される反応は、化合物ＩＩＩを生成するための、化合物
Ｉと化合物ＩＩとの間のルテニウム−カルベン触媒によるクロスオレフィンメタセシス反
応を含み、Voigtritter, K. et al., J. Org. Chem. 76, 4697-4702 (2011)に記載されて
いるものに似た条件下に行われる。

特に、化合物Ｉを、化合物ＩＩ（アリルアルコールで、Ｒ_２０はＨであり、Ｒ_２１はＣ
Ｈ_２ＯＨである、または、Ｒ_２０およびＲ_２１は、どちらもＣＨ_２ＯＨである）と、約１
ｍｏｌ％から約２０ｍｏｌ％の範囲で、好ましくは約６ｍｏｌ％の量のヨウ化銅（Ｉ）と
組み合わせて、約０．１ｍｏｌ％から約５ｍｏｌ％の範囲で、好ましくは、約０．５ｍｏ
ｌ％の量のルテニウムカルベン触媒、例えば、これらに限らないが、ベンジリデン−ビス
（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム（グラブス第１世代触媒）、（１
，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ
（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（グラブス第２世代
触媒）、（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリ
デン）ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（Ｈｏｖｅｙｄａ−
グラブス触媒）、または、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−
ジヒドロイミダゾール−２−イリデン［２−（ｉ−プロポキシ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノスルホニル）フェニル］メチレンルテニウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｚｈａｎ触媒
１Ｂ）の存在下に、溶媒、例えば、これらに限らないが、ジクロロメタン、１，２−ジク
ロロエタン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランまたはトルエン、好ましくはジクロ
ロメタン中、約０℃から約１００℃の範囲の温度で、好ましくは室温（２５℃）で、反応
させた時、化合物ＩＩＩ（（Ｅ）−５−クロロペンタ−２−エン−１−オール）が得られ
、直接、次のステップで使用した。

スキーム１のステップ２に記載されているように、化合物ＩＩＩ（（Ｅ）−５−クロロ
ペンタ−２−エン−１−オール）は、対応するアルデヒドである化合物ＩＶ（（Ｅ）−５
−クロロペンタ−２−エナール）へと、化学量論的な酸化剤、例えば、これらに限らない
が、次亜塩素酸ナトリウムまたは酸化マンガン（ＩＶ）、好ましくは酸化マンガン（ＩＶ
）と組み合わせられた、化学量論的な酸化剤、例えば、これらに限らないが、過ヨウ素酸
ナトリウム、または（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシダニ
ル（ＴＥＭＰＯ）と組み合わせて、酸化剤、例えば、これらに限らないが、酸化マンガン
（ＩＶ）、マンガン酸バリウム、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒ
ドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（デス−マーチンペルヨージ
ナン）、または、触媒のテトラブチルアンモニウムペルルテナート（peruthenate）（Ｔ
ＰＡＰ）により、溶媒、例えば、これらに限らないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロ
ロエタンまたはトルエン、好ましくはジクロロメタン中、約０℃から約１００℃の範囲の
温度で、好ましくは室温（約２５℃）で、処理することによって、酸化された。濾過（例
えば、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して）および溶媒蒸発の後、こうして得ら
れた生成物は、精製なしで、直接、次のステップに使用した。分析に基づいて純粋な、化
合物ＩＶの試料は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により得られた。

スキーム２に示された、化合物ＩＶを調製するための、別の好ましい方法では、化合物
Ｉを、化合物ＩＩ（式中、Ｒ_２０は、水素または低級アルキル基であり、Ｒ_２１はＣＨＯ
であり、好ましくは、Ｒ_２０はＣＨ_３である（クロトンアルデヒド））と、約１ｍｏｌ％
から約２０ｍｏｌ％の範囲で、好ましくは約６ｍｏｌ％の量のヨウ化銅（Ｉ）と組み合わ
せて、約０．１ｍｏｌ％から約５ｍｏｌ％の範囲で、好ましくは、約０．５ｍｏｌ％の量
のルテニウムカルベン触媒、例えば、これらに限らないが、ベンジリデン−ビス（トリシ
クロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム（グラブス第１世代触媒）、（１，３−ビ
ス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニ
ルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（グラブス第２世代触媒）、
（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジ
クロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（Ｈｏｖｅｙｄａ−グラブス
触媒）、または、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロ
イミダゾール−２−イリデン［２−（ｉ−プロポキシ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
スルホニル）フェニル］メチレンルテニウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｚｈａｎ触媒１Ｂ）、
好ましくは、（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニ
リデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（
グラブス第２世代触媒）の存在下に、約０℃から約１００℃の温度で、好ましくは約４０
℃で、反応させた。完了後、反応混合物は冷却され、濾過され、未反応４−クロロ−１−
ペンテン、未反応クロトンアルデヒド、およびジクロロメタンを通常含む揮発成分が、減
圧および加熱（例えば、これに限らないが、約３０℃）下の蒸留によって除去された。大
部分の揮発成分が除去された後、残留生成物（通常、少量の出発物質を含む）は、再溶解
され（通常、これに限らないが、ジクロロメタンのような溶媒に）、次いで、減圧および
加熱下に（例えば、これに限らないが、約３０℃）、再び濃縮されて、化合物ＩＶとして
の（Ｅ）−５−クロロペンタ−２−エナールが得られ、これが、直接、次のステップに使
用した。化合物ＩＶの分析的に純粋な試料は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによ
る精製により得られた。

本明細書に記載されたルテニウムカルベン触媒によるクロスオレフィンメタセシス反応
を使用する、化合物ＩＩＩの合成は、有機亜リン酸試薬、例えば、（ジアルコキシホスホ
リル）アセテート（「ホーナー−ワズワース−エモンズ」試薬）、または、２−（トリフ
ェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒドの使用を含む従来の、よりありふれた合成経
路（これらは、追加の合成ステップを必要とし、また、アルミニウムおよび酸化リンを含
む廃棄物流を生じ得る）を凌ぐ顕著な利点を示す。例えば、本発明の合成において、廃棄
物流は、生成物から留去しリサイクルできる比較的揮発性の未反応出発物質（例えば、４
−クロロ−２−ペンテンおよびクロトンアルデヒド）と溶媒、回収しリサイクルできる触
媒量のルテニウム化学種、濾過しリサイクルできる酸化マンガン、ならびにプロペンガス
を含む。

下の表１は、化合物ＩＩＩ（化合物２ｃによって示される）または化合物ＩＶ（化合物
２ａによって示される）を調製するための、スキーム１に記載された反応における転化率
が、化合物ＩＩ（化合物１によって示され、式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、１ａ、１ｂ
および１ｃのそれぞれに示された意味を有する）、溶媒、温度、添加剤、触媒、触媒投入
量および時間の選択により、如何に変わるかを例示する。

スキーム３に記載されている合成反応は、化合物ＩＶのアルデヒドと化合物Ｖのチアゾ
リジンチオンとの間の不斉アルドール反応（Ｎａｇａｏ−アルドール反応）を含み、Ren,
Q. et al., Synlett 2008, No. 15, 2379-2383に記載されたものに似た条件下に行われ
た。

Ｎａｇａｏ−アルドール反応は、キラル補助基を有するカルボニル基のアルファ炭素に
水素以外の置換基を含まず、立体化学的に濃縮されたβ−ヒドロキシカルボニル化合物を
調製するために特に有用である。さらに、より伝統的な「Ｅｖａｎｓ」キラルオキサゾリ
ジノンキラル補助基と異なり、チアゾリジンチオン補助基は、それらが結び付いているカ
ルボニル基を、アミン化合物、特に第１級アミンによる求核付加に向けて、活性化する役
目を果たして、さらなる活性化の必要なしに、直ちに、対応するアミドを与える。特に、
スキーム３のアセチル化キラル補助基Ｖ（ここで、ＴＤｘには、これらに限らないが、（
Ｒ）−４−イソプロピルチアゾリジン−２−チオン、（Ｒ）−４−ベンジルチアゾリジン
−２−チオン、（Ｒ）−４−フェニルチアゾリジン−２−チオン、または、（Ｒ）−４−
（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾリジン−２−チオンが含まれる）は、ルイス酸、塩基および
化合物ＩＶのアルデヒドにより処理されて、高度のジアステレオ選択性をもって、化合物
ＶＩを生じる。化合物ＩＶは、５位で塩素基により置換されており、この塩素基は、スキ
ームＸＩＩＩおよびＩＸに記載されているチオＳ−酸の塩を含む求核置換反応による、チ
オエステル基の導入のための脱離基の役目を果たす。Ｎａｇａｏ−アルドール反応は、ス
キーム３の化合物ＶＩに関連する中間体を合成するために前に使用されたが、これは、次
いで、天然の産物であるラルガゾールの合成に用いられた。（Taori, K. et al, J. Am.
Chem. Soc., (2008), 130, 1806；Leusch, H. et al., Nat. Prod. Rep., (2012), 29, 4
49）。報告された合成の大多数において、チオールは、そのトリフェニルメチル誘導体と
して保護され、最終的に、天然の産物のラルガゾールおよびその合成アナログに組み込ま
れるチオエステル基をもたらすために使用された。（Ying, Y. et al., J. Am. Chem. So
c. (2008), 130, 8457；Bowers, A. et al., J. Am. Chem. Soc., (2008), 130, 11221
；Xiao, Q. et al., Journal of Asian Natural Products Research, (2010), 12:11, 94
0；Benelkebir, H. et al., Bioorg. Med. Chem. (2011), 19, 3650；Bhansali, P. et a
l., J. Med. Chem. (2011), 54, 7453）。トリフェニルメチルチオエーテルとしてチオー
ルをマスキングすることに加えて、トリアルキルシリルエーテルの使用もまた報告されて
いる。（Ren, Q. et al., Synlett (2008), No. 15, 2379-2383）。この場合、保護基は
、構想された化学反応に適合し、これは、合成の後の段階で、ジスルフィド基への保護基
交換を必要とした。他の報告において、必要とされるチオエステル基は、クロスオレフィ
ンメタセシス反応を使用する最終ステップにおいて、導入された。（Nasveschuk, C. G.
et al., J., Org. Lett. (2008), 10, 3595；Seiser, T. et al., Angew. Chem. Int. Ed
. (2008), 47, 6483；Souto, J. A. et al., J. Med. Chem. (2010), 53, 4654）。これ
らの公開された例において、この変換に対して記載された化学収率は、一様に低く、触媒
投入量は一様に大きかった。こうして、この特定の結合の構築は、大規模な合成にとって
、魅力的な選択肢ではなかった。

本発明は、化合物ＩＶとＶとの間のＮａｇａｏ−アルドール反応により調製されるスキ
ーム３の化合物ＶＩを通じて、ラルガゾールに関連するデプシペプチド誘導体を調製する
ために、トリメチルフェニルチオ基に対する、低分子量の「原子経済的な」代用物として
の塩素原子の使用を実証する。アルドール生成物の化合物ＶＩを調製するために、キラル
チアゾリジンジオンを含むＮ−アシル化キラル補助基の化合物Ｖ、好ましくは、（Ｒ）−
１−（４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）エタノン、または、（Ｒ）
−１−（４−イソプロピル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）エタノンが、ルイス
酸、例えば、これらに限らないが、ハロゲン化チタン（ＩＶ）、好ましくは四塩化チタン
により、非プロトン性溶媒、例えば、これらに限らないが、ジクロロメタン、１，２−ジ
クロロエタンまたはトルエン、好ましくはジクロロメタン中、約−７８℃から約０℃、好
ましくは−５℃で、約３０分間に渡って、次いで、第３級アミン塩基、例えば、これらに
限らないが、トリエチルアミン、（−）−スパルテインまたはジイソプロピルエチルアミ
ン、好ましくはジイソプロピルエチルアミンにより、約−７８℃から約０℃、好ましくは
−４０℃の温度で、撹拌しながら、約２時間に渡って、処理され、この時点で、得られる
溶液は、約−９０℃から約−４０℃、好ましくは−７８℃に冷却され、非プロトン性溶媒
、例えば、これらに限らないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンまたはトルエ
ン、好ましくはジクロロメタン中の化合物ＩＶのアルデヒドの溶液が添加される。

スキーム４は、化合物Ｘの合成を説明している。ステップ１において、化合物ＶＩの第
２級ヒドロキシル基が、保護されたアミノ酸誘導体によりアシル化されたが、ここで、保
護基は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）メチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、または、２−（トリメチルシリル）エ
チルオキシカルボニル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。

スキーム４のステップ１は、化合物ＶＩＩＩを得るための、化合物ＶＩと化合物ＶＩＩ
との間のエステル形成を説明しており、ここで、化合物ＶＩＩのＲ_１８には、これらに限
らないが、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（
Ｆｍｏｃ）、またはｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ）、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルが含まれ
、活性化剤、例えば、これらに限らないが、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイ
ソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２，４，
６−トリクロロベンゾイルクロリド、好ましくは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）を使用し、約５ｍｏｌ％から約３０ｍｏｌ％、
好ましくは約１０ｍｏｌ％のアミノピリジン触媒、例えば、これらに限らないが、ジメチ
ルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジン、好ましくは４−ジメチルアミノピリジ
ンにより、溶媒、例えば、これらに限らないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタ
ン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘプタン、メチルｔｅｒｔ−ブチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチルもしくは酢酸イソプロピル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはＮ−メチルピロリジノン、好ましくはジク
ロロメタン中、約０℃から約４０℃の温度で、好ましくは室温（約２５℃）で、行われた
。

スキーム４のステップ２は、アミド形成反応であり、ここで、化合物ＶＩＩＩのキラル
チアゾリジンチオン基は、前に論じられたように、それが結び付いたカルボニルを、第１
級アミンによる求核置換に向けて、活性化する役目を果たす。この反応において、化合物
ＩＸは、ヘテロサイクリック環に少なくとも１個の窒素を含む５または６員のヘテロサイ
クリック部分構造であり、この部分構造は、エステルとして適切に保護され、窒素原子と
同じ炭素原子に結び付いた、カルボキシレート（carboxylate）基、および、窒素原子が
結び付いたもう１つの炭素原子に結び付いた置換または無置換メチルアミノ基を有する。
こうして、エステルおよび置換または無置換メチルアミノの各基は、ヘテロサイクリック
環の窒素原子に対してオルトに、また互いにメタの位置にある。化合物ＩＸの５または６
員のヘテロサイクリック部分構造には、これらに限らないが、ピリジン、ピリミジン、ピ
ラジン、トリアジン、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、またはチアジアゾ
ールが含まれる。例示的な実施形態において、この部分構造は、チアゾールまたはｔｅｒ
ｔ−ブチル ２−（アミノメチル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）
である。通常、反応は、スキーム４の化合物ＶＩＩＩを、非プロトン性溶媒、例えば、こ
れらに限らないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、トルエン、ヘプタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、酢酸エチルもしくは酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、またはＮ−メチルピロリジノン、好ましくはジクロロメタンに溶かし、次いで
、化合物ＶＩを加え、約１時間から約４８時間、好ましくは約２４時間、約０℃から約４
０℃の温度で、好ましくは室温（約２５℃）で、撹拌することによって行われた。

スキーム５は、化合物Ｘの別のより好ましい合成について説明している。スキーム５の
ステップ１において、化合物ＶＩのＮａｇａｏ−アルドール生成物が、非プロトン性溶媒
、

例えば、これらに限らないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘプタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、またはＮ−メチルピロリジノン、好ましくはジクロロメタンに溶かされ、
化合物ＩＸ（ここで、Ｒ_１９は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルまたはＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（Ｃ
Ｈ_３）_３、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）により処理され、約１時間から約４８時
間、好ましくは約２４時間、約０℃から約４０℃の温度で、好ましくは室温（約２５℃）
で撹拌された。水が添加され、有機層が分離され、水性層が、ジクロロメタンにより１回
抽出された。有機層が一緒にされ、ブラインで洗浄され、真空下に濃縮された。酢酸エチ
ルによるトリチュレーション（trituration）により、化合物ＸＩが、７０〜８０％収率
で得られた。カラムクロマトグラフィーによる母液の精製によって、さらなる化合物ＸＩ
が、回収されたキラル補助基（これは、表２に示された化合物Ｖを合成するために再使用
できる）と共に得られた。

スキーム５のステップ２において、化合物ＸＩの第２級ヒドロキシル基が、化合物Ｘを
得るために、化合物ＶＩＩの保護されたアミノ酸誘導体によりアシル化されたが、ここで
、保護基は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、（９Ｈ−フルオレ
ン−９−イル）メチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、または、２−（トリメチルシリル
）エチルオキシカルボニル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。反応
は、活性化剤、例えば、これらに限らないが、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ
）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、または、１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、好ましくは、１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）を使用して、溶媒、例えば、これ
らに限らないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン、トルエン、ヘプタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、酢酸エチルもしくは酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、またはＮ−メチルピロリジノン、好ましくはジクロロメタン中、約５ｍｏｌ％か
ら約３０ｍｏｌ％、好ましくは約１０ｍｏｌ％のアミノピリジン触媒、例えば、これらに
限らないが、ジメチルアミノピリジン、または、４−ピロリジノピリジン、好ましくは４
−ジメチルアミノピリジンにより、約０℃から約４０℃の温度で、好ましくは室温（約２
５℃）で行われた。水が反応混合物に添加され、有機層が分離され、水により１回洗浄さ
れた。有機層は脱水され、濃縮されて、化合物Ｘを得、これは、さらなる精製なしに使用
された。

スキーム６は、スキーム４および５の化合物ＩＸの例となる化合物ＸＶのヘテロサイク
リックアミノ酸誘導体の調製を説明している。

化合物ＸＩＩおよび化合物ＸＩＩＩが、溶媒、例えば、これらに限らないが、１，２−
ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または１，４−ジオキサン
、好ましくは１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）中で一緒にされ、塩基、例えば、これ
らに限らないが、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、好ましくは炭酸水素カリ
ウムが、約−４０℃から２５℃、好ましくは−１０℃の温度で添加された。約１０分から
約２４時間、好ましくは約１時間撹拌した後、溶媒、例えば、これらに限らないが、１，
２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または１，４−ジオキ
サン、好ましくは１，２−ジメトキシエタン中、トリフルオロ酢酸無水物、および塩基、
例えば、これらに限らないが、ピリジン、２−メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジ
ン、２，３，５−トリメチルピリジンまたは２，４，６−トリメチルピリジン、好ましく
は２，６−ジメチルピリジンの溶液が、約−４０℃から約２５℃、好ましくは約−２０℃
の温度で添加された。約１０分から約２４時間、好ましくは約２時間撹拌した後、混合物
を水に注ぎ入れ、それに続く抽出処理により、化合物ＸＩＶが固体として得られた。

スキーム６の化合物ＸＶを調製するための、別の好ましい方法において、スキーム６の
化合物ＸＩＩが、スキーム６の化合物ＸＩＩＩと、溶媒、例えば、これらに限らないが、
メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｓｅｃ−ブタノール、ジクロロメタン、１
，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘプタン、メ
チルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、
１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、またはＮ−メチルピロリジノン、好ましくはイソプロパノール中で一緒に
され、約０℃から約１００℃、好ましくは約２５℃の温度で、塩基、例えば、これらに限
らないが、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液、ま
たは炭酸カルシウム、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液の存在下に、または塩基の非存
在下に、約１時間から約７２時間、好ましくは約２４時間、撹拌された。反応物は水によ
り希釈され、化合物ＸＩＶが、それに続く抽出処理の後、得られた。

スキーム７ａは、化合物ＸＶＩＩを得るための、Ｒ_１９を有するエステル基の存在の下
での化合物ＸＶＩ内のＲ_１８を有するカルバメート保護基の選択的除去を説明している。

このように、化合物ＸＶＩ内のＲ_１８を有するカルバメート保護基およびＲ_１９を有する
エステル基は、それらの構造または反応性の点で、オルソゴナル保護基である。化合物Ｘ
ＶＩのＲ_１８には、これらに限らないが、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、（９Ｈ−フ
ルオレン−９−イル）メチル（Ｆｍｏｃ）、またはｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ）が含まれ
る。化合物ＸＶＩのＲ_１９は、これらに限らないが、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、
またはｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ）が含まれる。化合物ＸＶＩのＲ_１８が、−ＣＨ_２ＣＨ
_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_２である場合、スキーム７ａのステップ１は、化合物ＸＶＩを、フッ化
物源、例えば、これらに限らないが、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルア
ンモニウムフルオリド、またはテトラフルオロホウ酸リチウムにより、好ましくはテトラ
ブチルアンモニウムフルオリドにより、溶媒、例えば、これらに限らないが、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルミアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシド、好ましくはテトラヒドロフラン中、約
０℃から約６５℃の温度で、好ましくは室温（約２５℃）で、処理することによって行わ
れた。

化合物ＸＶＩのＲ_１８が、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｆｍｏｃ）である
場合、スキーム７ａのステップ１は、化合物ＸＶＩを、アミン塩基、例えば、これらに限
らないが、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、１，４−ビス−（３−アミノプロピル
ピペラジン、ジシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミ
ノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピロリジン、
シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、アンモ
ニア、トリブチルアミン、またはトリエチレンジアミン、好ましくはピペリジンにより、
溶媒、例えば、これらに限らないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジメチ
ルホルムアミド、ｎ−メチルピロリジノン、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、好ま
しくはジクロロメタン中、約−２０℃から約４０℃の温度で、好ましくは室温（約２５℃
）で、処理することによって行われた。

化合物ＸＶＩのＲ_１８が、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ）である場合、スキーム７ａのス
テップ１は、化合物ＸＶＩを、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチ
ル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＭＴＢＥまたはジオキサンなどに溶かされた、酸、例えば、トリフ
ルオロ酢酸またはＨＣｌにより、約０℃から約４０℃の温度で、好ましくは室温（約２５
℃）で、処理することによって行われた。好ましくは、化合物ＸＶＩのＲ_１８は、ｔｅｒ
ｔ−ブチルであり、ステップ１は、好ましくはジオキサン中のＨＣｌにより、より好まし
くは室温（約２５℃）で行われる。反応混合物を冷却されたｐＨ約８〜９の炭酸水素ナト
リウム飽和溶液に注ぎ入れ、得られた混合物は、酢酸エチルにより２回、ブラインにより
１回、抽出され、乾燥され、濃縮乾固されて、化合物ＸＶＩＩが約９５％の収率で得られ
、これは、さらなる精製なしに、直接、次のステップに使用された。

スキーム７ａのステップ２において、化合物ＸＶＩＩが、化合物ＸＶＩＩＩに、化合物
ＶＩＩおよび活性化剤、例えば、これらに限らないが、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、または、１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、好ましくは、１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）により、それだけで、ま
たは添加剤、例えば、これらに限らないが、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）
、または、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（1-hydroxy, 7-azabenztriazo
lein）、好ましくはヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下に、溶媒、例え
ば、これらに限らないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、
テトラヒドロフラン、トルエン、ヘプタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、酢酸エチルもしくは酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、またはＮ−メチルピロリジノン、好ましくはジクロロメタン中、約−２
０℃から約６０℃の温度で、好ましくは室温（約２５℃）で、処理することによって、変
換された。

スキーム７ａのステップ３において、化合物ＸＩＸが、化合物ＸＶＩＩＩ内で、それぞ
れＲ_１８およびＲ_１９を有するカルバメートおよびエステル基の同時加水分解によって生
成された。こうして、例えば、Ｒ_１８およびＲ_１９が、どちらも−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（Ｃ
Ｈ_３）_３である場合、ステップ３は、化合物ＸＶＩＩＩを、例えば、フッ化カリウム、フ
ッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、またはテトラフルオロホウ酸リチ
ウム、またはトリフルオロ酢酸、好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドにより
、溶媒、例えば、これらに限らないが、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチル
ホルミアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはジメチル
スルホキシド、好ましくはテトラヒドロフラン中、約０℃から約４０℃の温度で、好まし
くは室温（約２５℃）で処理することにより、行われた。

代わりに、また好ましくは、Ｒ_１８およびＲ_１９が、どちらもｔｅｒｔ−ブチルである
場合、スキーム７ａのステップ３は、化合物ＸＶＩＩＩを、酸、例えば、これらに限らな
いが、トリフルオロ酢酸またはＨＣｌ、好ましくはトリフルオロ酢酸により、溶媒、例え
ば、これらに限らないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、またはトルエン、
好ましくはジクロロメタン中、約０℃から約４０℃の温度で、好ましくは室温（約２５℃
）で処理することによって、行われた。

スキーム７ｂは、化合物ＸＶＩＩ−Ａを得るための、化合物ＸＶＩ内のＲ_１８を有する
カルバメート保護基、およびＲ_１９を有するエステル基の随伴除去を説明している。好ま
しくは、Ｒ_１８およびＲ_１９が、どちらもｔｅｒｔ−ブチルである場合、スキーム７ｂの
ステップ１は、化合物ＸＶＩを、酸、例えば、これらに限らないが、トリフルオロ酢酸ま
たはＨＣｌ、好ましくはトリフルオロ酢酸により、溶媒、例えば、これらに限らないが、
ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、またはトルエン、好ましくはジクロロメタン
中、約０℃から約４０℃の温度で、好ましくは室温（約２５℃）で処理することによって
、行われる。

スキーム７ｂのステップ２において、化合物ＸＶＩＩ−Ａは、化合物ＸＶＩＩＩ−Ａに
、化合物ＶＩＩおよび活性化剤、例えば、これらに限らないが、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、または、１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、好ましくは、１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）により、それだ
けで、または添加剤、例えば、これらに限らないが、ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｈ
ＯＢｔ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（1-hydroxy, 7-azabenztr
iazolein）、好ましくはヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下に、溶媒、
例えば、これらに限らないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘプタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、酢酸エチルもしくは酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、またはＮ−メチルピロリジノン、好ましくはジクロロメタン中、約
−２０℃から約６０℃の温度で、好ましくは室温（約２５℃）で処理することによって、
変換された。

スキーム７ｂのステップ３において、化合物ＸＩＸが、化合物ＸＶＩＩＩ−Ａ内のＲ_１
８を有するカルバメートおよびエステル基の加水分解によって生成された。こうして、例
えば、Ｒ_１８がｔｅｒｔ−ブチルである場合、スキーム７ｂのステップ３は、化合物ＸＶ
ＩＩＩ−Ａを、酸、例えば、これらに限らないが、トリフルオロ酢酸またはＨＣｌ、好ま
しくはトリフルオロ酢酸により、溶媒、例えば、これらに限らないが、ジクロロメタン、
１，２−ジクロロエタン、またはトルエン、好ましくはジクロロメタン中、約０℃から約
４０℃の温度で、好ましくは室温（約２５℃）で処理することによって、行われた。

スキーム８のステップ１はマクロラクタム化反応であり、これにより、化合物ＸＩＸの
アミノ基が、化合物ＸＩＸのカルボン酸基によって、分子内方式で、アシル化されて、

化合物ＸＸを与える。ステップ１は、化合物ＸＩＸを、活性化剤、例えば、これらに限ら
ないが、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピ
リジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェート（
hexafluorophosphate）Ｎ−オキシド（ＨＡＴＵ）、（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾー
ル−１−イル）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホ
スフェート（hexafluorophosphate））（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチ
ル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェー
ト（hexafluorophosphate）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（hexafluorophosphate）、
ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣＩ、ＢＤＤＣ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＭＰ、ＡＯＰ、ＰｙＡ
ＯＰ、ＰｙＤＯＰ、ＰｙＮＯＰ、ＰｙＦＯＰ、ＰｙＮＦＯＰ、ＮＯＰ、ＮＳＢｔ、Ｎ−Ｎ
ＳＢｔ、Ｎ−ＨＢＴＵ、Ｎ−ＨＡＴＵまたは（ＨＡＰｙＵ）、好ましくは、Ｎ−［（ジメ
チルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチ
レン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェート（hexafluorophosphate
）Ｎ−オキシド（ＨＡＴＵ）により、それだけで、または、添加剤、例えば、これらに限
らないが、（ＨＯＳｕｃ）、（ＨＯＤｈｂｔ）、（ＨＯｔ）、（ＨＯＣｔ）、（Ｏｘａｍ
ａ）、（６−ＣＦ_３−ＨＯＢｔ）、（６−ＮＯ_２−ＨＯＢｔ）、ヒドロキシ−１，２，３
−トリアゾール、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、または、１−ヒドロキシ
−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、好ましくは、ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（ＨＯＢｔ）の存在下に、化合物ＸＩＸに対して約５倍体積から約５０倍体積、好まし
くは１０倍体積の濃度の溶媒、例えば、これらに限らないが、ジクロロメタン、１，２−
ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘプタン、メチルｔ
ｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチルもしくは酢酸イソプロピ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはＮ−メチルピロリジノン、好
ましくは、約２０：１から約１：１、好ましくは約１０：１の比のジクロロメタンとジメ
チルホルムアミドの組合せ中、約０℃から約４０℃の温度で、好ましくは室温（約２５℃
）で処理することによって、行われた。

スキーム８のステップ２において、化合物ＸＸが、化合物ＸＸＩＩに変換された。この
反応は、化合物ＸＸを、塩基、例えば、これらに限らないが、水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化リチウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ
−ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、または１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、好ましくは炭酸カリウムによる化
合物ＸＸＩの処理により調製されるチオエート（thioate）求核剤により、溶媒、例えば
、これらに限らないが、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピ
ルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジ
オキサン、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸イソ
プロピル、メタノール、エタノール、水、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはジメチルスルホキシド、好ましくはアセトニ
トリル中、約１０℃から約１００℃、好ましくは約６０℃の温度で処理することによって
、行われた。チオエート（thioate）中間体は、自動的に形成され、次いで反応混合物に
添加されるか、または、ｉｎ ｓｉｔｕで、好ましくは、ｉｎ ｓｉｔｕで、約５ｍｏｌ
％から約３００ｍｏｌ％、好ましくは約１００ｍｏｌ％の量のヨウ化ナトリウムもしくは
ヨウ化カリウムの存在下に、またはその不存在下に、好ましくはヨウ化カリウムの存在下
に、形成されるかのいずれかであった。

スキーム９のステップ１において、化合物ＸＸは、化合物ＸＸＩＶに変換される。

この反応は、化合物ＸＸを、塩基、例えば、これらに限らないが、水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リ
チウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、または、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、好ましくは炭酸カリウムに
よる化合物ＸＸＩＩＩの処理により調製されるチオエート（thioate）求核剤により、溶
媒、例えば、これらに限らないが、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジ
イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、
１，４−ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル
、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、水、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル
ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはジメチルスルホキシド、好ましく
はアセトニトリル中、約−１０℃から約１００℃、好ましくは約６０℃の温度で、処理す
ることによって、行われた。チオエート（thioate）中間体は、自動的に形成され、次い
で反応混合物に添加されるか、または、ｉｎ ｓｉｔｕで、好ましくは、ｉｎ ｓｉｔｕ
で、約５ｍｏｌ％から約３００ｍｏｌ％、好ましくは約１００ｍｏｌ％の量のヨウ化ナト
リウムもしくはヨウ化カリウムの存在下に、またはその不存在下に、好ましくは、ヨウ化
カリウムの存在下に、形成されるかのいずれかであった。

スキーム９のステップ２において、化合物ＸＸＩＶが、化合物ＸＸＶに変換された。反
応は、酸により化合物ＸＸＩＶを処理することによって行われた。

式（１）の治療剤の調製において有用性を有することに加えて、スキーム１０の化合物
ＶＩＩＩ（式中、Ｒ_１８は上で記載された）は、例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ他の米国特許
出願公開第２０１０／００２９７３１号に記載されているラルガゾールおよびラルガゾー
ルアナログの調製に有用である。

スキーム１０のステップ１において示されるように、化合物ＶＩＩＩが、Xie et al.,
Journal of Asian Nat. Prod. Res. (2010), 12, 940-949に記載された条件に似た方法で
、化合物ＸＸＶＩにより処理されて、化合物ＸＸＶＩＩを与えた。

スキーム１０のステップ２において、化合物ＸＸＶＩＩが、Ｂｏｃ基脱保護により、対
応するアミノ酸に変換されて、化合物ＸＸＶＩＩＩを与えた。

スキーム１０のステップ３において、化合物ＸＸＶＩＩＩが、マクロラクタム化反応に
より、化合物ＸＸＩＸに、活性化剤、例えば、これらに限らないが、Ｎ−［（ジメチルア
ミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］
−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェート（hexafluorophosphate）Ｎ−
オキシド（ＨＡＴＵ）、（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３
，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（hexafluorophos
phate）（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリア
ゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（hexafluorophosphate）、
Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート（hexafluorophosphate）、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣＩ、Ｂ
ＤＤＣ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＭＰ、ＡＯＰ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＤＯＰ、ＰｙＮＯＰ
、ＰｙＦＯＰ、ＰｙＮＦＯＰ、ＮＯＰ、ＮＳＢｔ、Ｎ−ＮＳＢｔ、Ｎ−ＨＢＴＵ、Ｎ−Ｈ
ＡＴＵまたは（ＨＡＰｙＵ）、好ましくは、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，
３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニ
ウムヘキサフルオロホスフェート（hexafluorophosphate）Ｎ−オキシド（ＨＡＴＵ）の
みにより、または、添加剤、例えば、これらに限らないが、（ＨＯＳｕｃ）、（ＨＯＤｈ
ｂｔ）、（ＨＯｔ）、（ＨＯＣｔ）、（Ｏｘａｍａ）、（６−ＣＦ_３−ＨＯＢｔ）、（６
−ＮＯ_２−ＨＯＢｔ）、ヒドロキシ−１，２，３−トリアゾール、ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（ＨＯＢｔ）、または、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡ
ｔ）、好ましくは、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下に、化合物ＸＩ
Ｘに対して約５倍体積から約５０倍体積、好ましくは１０倍体積の濃度の溶媒、例えば、
これらに限らないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、トルエン、ヘプタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、酢酸エチルもしくは酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、またはＮ−メチルピロリジノン、好ましくは、約２０：１から約１：１、好
ましくは約１０：１の比のジクロロメタンとジメチルホルムアミドの組合せ中、０℃から
４０℃の温度で、好ましくは室温（約２５℃）の温度で処理することによって、変換され
た。

スキーム１０のステップ４において、化合物ＸＸＩＸが、式（２）の化合物に変換され
た。反応は、化合物ＸＸＩＸを、塩基、例えば、これらに限らないが、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、また
は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、好ましくは炭酸カリウ
ムによる化合物ＸＸＩ−Ａの処理により調製されるチオエート（thioate）求核剤により
、溶媒、例えば、これらに限らないが、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン
、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタ
ン、１，４−ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エ
チル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、水、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メ
チルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはジメチルスルホキシド、好ま
しくはアセトニトリル中、約−１０℃から約１００℃、好ましくは約６０℃の温度で処理
することによって、行われた。チオエート（thioate）中間体は、自動的に形成され、次
いで反応混合物に添加されるか、または、ｉｎ ｓｉｔｕで、好ましくは、ｉｎ ｓｉｔ
ｕで、約５ｍｏｌ％から約３００ｍｏｌ％、好ましくは約１００ｍｏｌ％の量のヨウ化ナ
トリウムもしくはヨウ化カリウムの存在下に、またはその不存在下に、好ましくは、ヨウ
化カリウムの存在下に、形成されるかのいずれかであった。

実施例１
（（７Ｓ，１０Ｓ）−１０−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−７−
イソプロピル−４，４−ジメチル−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テト
ラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−２，
５，８，１２−テトラオン）（化合物ＸＸ）からのＳ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ
）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキ
サ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ
−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）オクタ
ンチオエート（thioate）（化合物ＸＸＩＩ）の調製

（（７Ｓ，１０Ｓ）−１０−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−７−
イソプロピル−４，４−ジメチル−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テト
ラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−２，
５，８，１２−テトラオン）（１．０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、オクタンチオＳ−酸（０
．６６ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５７ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）および
ヨウ化カリウム（０．０６７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）に
室温で溶かした。混合物を、窒素下に、室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮
し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル／メタノ
ール ２０／２０／１）によって精製して、黄褐色の固体として、１．１３ｇ（９０％）
のＳ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，
５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラア
ザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イ
ル）ブタ−３−エン−１−イル）オクタンチオエート（thioate）を得た。¹H NMR: (CDCl
₃, 400 MHz): δ 8.02 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.63 (d, J =9.6 Hz, 1H), 6.46 (m, 1
H ), 5.79-5.73 (m, 2H), 5.60 (m, 1H), 5.15 (dd, J =17.6, 8.2 Hz, 1H), 4.63 (m,
1H), 4.36 (dd, J =17.2, 4.0 Hz, 1H), 2.86 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.51
(t, J =7.6 Hz, 2H), 2.30 (m, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.28 (bs, 10H), 0
.88 (m, 6H), 0.69 (d, J =6.8 Hz, 3H).

実施例２
（７Ｓ，１０Ｓ）−１０−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−７−イ
ソプロピル−４，４−ジメチル−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラ
アザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−２，５
，８，１２−テトラオン）（化合物ＸＸ）および（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ）−３−メチルブタンチオＳ−酸（化合物ＸＸＩＩＩ）からの（Ｓ）−
Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５
，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザ
ビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル
）ブタ−３−エン−１−イル）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−
メチルブタンチオエート（thioate）（化合物ＸＸＩＶ）の調製

（７Ｓ，１０Ｓ）−１０−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−７−イ
ソプロピル−４，４−ジメチル−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラ
アザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−２，５
，８，１２−テトラオン）（１５ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンチオＳ−酸（Ｂｏｃ−（Ｄ）Ｖａｌ
−ＳＨ）（１２．５ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．２ｇ、０．０８１
）、およびヨウ化カリウム（０．５０ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのアセトニ
トリルに溶かし、得られた混合物を、６０〜６５℃に温め、窒素下に１８時間、撹拌した
。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（５
０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、４０ｍＬの水で洗い、無水硫酸ナトリウム
で脱水し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸
エチル ８０／２０）によって精製して、泡状の固体として、１６．９０ｇ（８０％）の
（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル
−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テ
トラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１
０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
）−３−メチルブタンチオエート（thioate）を得た。¹H NMR: (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.
02 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.62 (bs, 1H), 6.50 (d, J =9.6 Hz, 1H), 5.70-5.69 (m,
3H), 5.18 (dd, J =17.6, 8.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J =9.6 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 4
.38 (dd, J =9.6 Hz, 6Hz, 1H), 4.24 (dd, J =9.2, 4.8 Hz, 1H), 2.92 (t, J =7.0 Hz,
2H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.31 (m, 4H), 2.30 (m, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.61 (s, 3H),
1.45 (s, 9H), 0.99 (d, J =6.4 Hz, 3H), 0.89 (d, J =7.2 Hz, 3H), 0.86 (d, J =6.8
Hz, 3H), 0.69 (d, J =7.2 Hz, 3H).

実施例３ａ
（（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメ
チル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８
−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン
−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ）−３−メチルブタンチオエート（thioate））（化合物ＸＸＩＶ）からの（Ｓ）−
Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５
，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザ
ビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル
）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミノ−３−メチルブタンチオエート（thioate）塩
酸塩（化合物ＸＸＶ−Ａ）の調製

（（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメ
チル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８
−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン
−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ）−３−メチルブタンチオエート（thioate））（８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を、１
６０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、トリフルオロ酢酸（２４ｍｌ）を、窒素下に１０℃
で加えた。添加後、混合物を室温で５時間撹拌し、この時点で、それを濃縮乾固した。残
留物を、酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶かし、ＨＣｌの酢酸エチル溶液（１０．０ｍｌ、４
．０Ｍ）をゆっくりと滴下添加し、添加が完了した後、得られた混合物を１０分間撹拌し
た。次いで、石油エーテル（５０ｍｌ）を加え、沈殿した固体を、濾過によって回収し、
真空下に乾燥して、白色固体として、６．８８ｇ（９５％）の（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４
−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テト
ラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．
２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン
−１−イル）２−アミノ−３−メチルブタンチオエート（thioate）塩酸塩を得た。¹H NM
R: (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 8.55 (bs, 4H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 5.63 (m, 3H
), 4.97 (dd, J =17.6, 8.2 Hz, 1H), 4.34-4.30 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.04 (m, 1
H), 2.96 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 4H), 1.71 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 0
.99 (d, J =6.4 Hz, 3H), 0.96 (d, J =6.4 Hz, 3H), 0.78 (d, J =6.8 Hz, 3H), 0.57 (
d, J =6.8 Hz, 3H).

実施例３ｂ
（（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメ
チル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８
−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン
−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ）−３−メチルブタンチオエート（thioate））（化合物ＸＸＩＶ）からの（Ｓ）−
Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５
，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザ
ビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル
）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミノ−３−メチルブタンチオエート（thioate）ベ
ンゼンスルホン酸塩（化合物ＸＸＶ−Ｂ）の調製

（（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメ
チル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８
−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン
−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ）−３−メチルブタンチオエート（thioate））（３．０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の
アセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、室温でベンゼンスルホン酸（２．７０ｇ、１７．１
０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５時間撹拌し、その時点で、それを濃縮乾固した
。残留物を、ヘプタン（１００ｍｌ）に懸濁させ、３０分間撹拌し、その時点で、ヘプタ
ンをデカンテーションによって除去した。次いで、油状の残留物を、ＴＨＦ（５ｍｌ）で
処理し、室温で１６時間撹拌して、白色固体として、１．６ｇ（５０％）の（Ｓ）−Ｓ−
（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８
，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシ
クロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブ
タ−３−エン−１−イル）２−アミノ−３−メチルブタンチオエート（thioate）ベンゼ
ンスルホン酸塩を得た。

実施例４
（７Ｓ，１０Ｓ）−１０−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−７−イ
ソプロピル−４，４−ジメチル−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラ
アザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−２，５
，８，１２−テトラオン）（化合物ＸＩＸ）からの（７Ｓ，１０Ｓ）−１０−（（Ｅ）−
４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−９−オ
キサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデ
カ−１（１７），１５（１８）−ジエン−２，５，８，１２−テトラオン）（化合物ＸＸ
）の調製

ＨＡＴＵ（２６ｇ、０．０６７ｍｏｌ）を、アセトニトリル（３００ｍＬ）に溶かし、
０〜５℃に冷却した。２−（（（Ｓ，Ｅ）−３−（（（Ｓ）−２−（２−アミノ−２−メ
チルプロパンアミド）−３−メチルブタノイル）オキシ）−７−クロロヘプタ−４−エン
アミド）メチル）チアゾール−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（実施例５による２８
ｇの粗生成物）およびジイシプロピルエチルアミン（４０ｍｌ、０．２２５ｍｏｌ）のジ
クロロメタン（６００ｍＬ）溶液を、ＨＡＴＵ溶液に、０〜５℃で、５〜６時間かけて、
ゆっくりと滴下添加した。添加後、混合物を、０〜５℃でさらに２時間撹拌し、この時点
で、水（６００ｍｌ）を加えた。層分離の後、水性層を、２回、酢酸エチル（２００ｍＬ
）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮
した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ５
０／５０）により、白色固体として、１４．５ｇ（ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（５Ｓ，８
Ｓ）−５−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−８−イソプロピル−１１
，１１，１５，１５−テトラメチル−３，７，１０，１３−テトラオキソ−６，１４−ジ
オキサ−２，９，１２−トリアザヘキサデシル）チアゾール−４−カルボキシレート（ca
rboxylate））（実施例５による）から全体として７５％）の（７Ｓ，１０Ｓ）−１０−
（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−７−イソプロピル−４，４−ジメチ
ル−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１
］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−２，５，８，１２−テトラオン）を
得た。¹H NMR: (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.05 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.61 (d, J =9.6
Hz, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.83-5.73 (m, 3H), 5.19 (dd, J =17.2, 8.0 Hz, 1H), 4.67
(dd, J =9.6, 4.2 Hz, 1H), 4.36 (dd, J =17.6, 4.0 Hz, 1H), 3.56 (m, 2H), 2.75 (m
, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 0.93 (d, J =6.8 H
z, 3H), 0.75 (d, J =6.8 Hz, 3H).

実施例５
２−（（（Ｓ，Ｅ）−３−（（（Ｓ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロパンアミド
）−３−メチルブタノイル）オキシ）−７−クロロヘプタ−４−エンアミド）メチル）チ
アゾール−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（化合物ＸＶＩＩＩ）からの（７Ｓ，１０
Ｓ）−１０−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−７−イソプロピル−４
，４−ジメチル−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［
１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−２，５，８，１２−テ
トラオン）（化合物ＸＩＸ）の調製

ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（５Ｓ，８Ｓ）−５−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン
−１−イル）−８−イソプロピル−１１，１１，１５，１５−テトラメチル−３，７，１
０，１３−テトラオキソ−６，１４−ジオキサ−２，９，１２−トリアザヘキサデシル）
チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）（２８ｇ、０．０４ｍｏｌ）を、ジ
クロロメタン（３００ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１５０ｍＬ）を加えた。混合
物を室温で２０時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。こうして得た粗製の２−（（（Ｓ，
Ｅ）−３−（（（Ｓ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロパンアミド）−３−メチルブ
タノイル）オキシ）−７−クロロヘプタ−４−エンアミド）メチル）チアゾール−４−カ
ルボン酸トリフルオロ酢酸塩を、精製なしに、直接、次のステップ（実施例４）で使用し
た。

実施例６
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（Ｓ，Ｅ）−３−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブ
タノイル）オキシ）−７−クロロヘプタ−４−エンアミド）メチル）チアゾール−４−カ
ルボキシレート（carboxylate）（化合物ＸＶＩＩ）および２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノ）−２−メチルプロピオン酸（化合物ＶＩＩ）からのｔｅｒｔ−ブチ
ル ２−（（５Ｓ，８Ｓ）−５−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−８
−イソプロピル−１１，１１，１５，１５−テトラメチル−３，７，１０，１３−テトラ
オキソ−６，１４−ジオキサ−２，９，１２−トリアザヘキサデシル）チアゾール−４−
カルボキシレート（carboxylate）酸トリフルオロアセテート（化合物ＸＶＩＩＩ）の合
成

ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（Ｓ，Ｅ）−３−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブ
タノイル）オキシ）−７−クロロヘプタ−４−エンアミド）メチル）チアゾール−４−カ
ルボキシレート（carboxylate）（２０．０ｇ、０．０４５ｍｏｌ）、および、２−（（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピオン酸（８．４ｇ、０．０
１０ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かした。溶液に、１０〜１５℃で、
ＨＡＴＵ（１７．６ｇ、０．０４８ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２ｇ
、０．０９６ｍｏｌ）を、順次、加え、撹拌を１時間続けた。次いで、反応混合物に、１
００ｍＬの水を加えた。相分離させ、水性相を、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した
。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、２６．７ｇ（９
０％）のｔｅｒｔ−ブチル ２−（（５Ｓ，８Ｓ）−５−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１
−エン−１−イル）−８−イソプロピル−１１，１１，１５，１５−テトラメチル−３，
７，１０，１３−テトラオキソ−６，１４−ジオキサ−２，９，１２−トリアザヘキサデ
シル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）酸トリフルオロアセテートを
得て、これを、さらなる精製なしに使用した。¹H NMR: (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.99 (s,
1H), 7.34 (bs, 1H), 7.15 (bs, 1H), 6.00 (bs, 1H ), 5.80 (m, 1H), 5.65 (m, 1H),
この領域にプロントが1つ余分、1つのプロントを除外した、4.94 (s, 1H), 4.75 (d, J =
6.0 Hz, 2H), 4.23 (t, J =6.7 Hz, 1H), 3.50 (t, J =6.7 Hz, 2H), 2.65 (bs, 2H), 2
.48 (q, J =6.7 Hz, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.48-1.39 (m, 15H), 0.94 (d,
J =6.8 Hz, 3H), 0.89 (d, J =6.8 Hz, 3H).

実施例７
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（５Ｓ，８Ｓ）−５−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン
−１−イル）−８−イソプロピル−１２，１２−ジメチル−３，７，１０−トリオキソ−
６，１１−ジオキサ−２，９−ジアザトリデシル）チアゾール−４−カルボキシレート（
carboxylate）（化合物ＸＶＩ）からのｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（Ｓ，Ｅ）−３−（
（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）−７−クロロヘプタ−４−エン
アミド）メチル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）（化合物ＸＶＩＩ
）の調製

ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（５Ｓ，８Ｓ）−５−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン
−１−イル）−８−イソプロピル−１２，１２−ジメチル−３，７，１０−トリオキソ−
６，１１−ジオキサ−２，９−ジアザトリデシル）チアゾール−４−カルボキシレート（
carboxylate）（２７．０ｇ、８ｍｍｏｌ）の５〜１０℃のジオキサン（２０ｍＬ）溶液
に、ジオキサン（２０ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを加えた。混合物を、５〜１０℃で３時間撹
拌し、冷却した飽和炭酸ナトリウム溶液に、ゆっくりと注ぎ入れた。得られた混合物を、
１００ｍＬの酢酸エチルにより２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、淡黄色のオイルとして、２２．３ｇ（１００％）のｔ
ｅｒｔ−ブチル ２−（（（Ｓ，Ｅ）−３−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノ
イル）オキシ）−７−クロロヘプタ−４−エンアミド）メチル）チアゾール−４−カルボ
キシレート（carboxylate）を得て、これを、さらなる精製なしに、直接、次のステップ
（実施例６）に用いた。

実施例８
（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（７−クロロ−３−ヒドロキシヘプタ−４−エ
ンアミド）メチル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）（化合物ＶＩ−
Ｂ）および２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピオン酸
（化合物ＶＩＩ）からのｔｅｒｔ−ブチル ２−（（５Ｓ，８Ｓ）−５−（（Ｅ）−４−
クロロブタ−１−エン−１−イル）−８−イソプロピル−１２，１２−ジメチル−３，７
，１０−トリオキソ−６，１１−ジオキサ−２，９−ジアザトリデシル）チアゾール−４
−カルボキシレート（carboxylate）（化合物ＶＩＩＩ）の調製

（Ｓ，Ｅ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）−
７−クロロ−３−ヒドロキシヘプタ−４−エン−１−オン（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）アミノ）−３−メチルブタン酸（１．４１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（１．３４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（６６ｍｇ
、０．５４ｍｍｏｌ）を、１０〜１５℃で、３時間で加えた。次いで、反応物を濾過して
、固体を除去し、濾液を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し
た。粗生成物を、シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸
エチル ２５／１）によって精製して、黄色の泡状の固体として、１．８ｇ（５９％）の
（Ｓ）−（Ｓ，Ｅ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イ
ル）−７−クロロ−１−オキソヘプタ−４−エン−３−イル ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（butanoate）を得た。
¹H NMR: (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.37-7.27 (m, 5H), 5.93-5.83 (m, 2H), 5.62 (dd, J =
15.8, 8.6 Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 5.04 (d, J =9.1 Hz , 1H), 4.19 (dd, J =9.0, 4.5
Hz, 1H), 3.68 (dd, J =17.4, 8.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J =18.8, 4.7 Hz, 1H), 3.54 (
t, J =6.8 Hz, 2H), 3.45 (dd, J =11.5, 7.2 Hz, 1H), 3.21 (dd, J =13.1, 3.5 Hz, 1
H), 3.02 (dd, J =13.0, 10.7 Hz, 1H), 2.89 (d, J =11.6 Hz, 1H), 2.51 (q, J =6.8 H
z, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.95 (d, J =6.8 Hz, 3H), 0.85 (d, J =6.9 Hz
, 3H).

実施例９
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（５Ｓ，８Ｓ）−５−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン
−１−イル）−８−イソプロピル−１２，１２−ジメチル−３，７，１０−トリオキソ−
６，１１−ジオキサ−２，９−ジアザトリデシル）チアゾール−４−カルボキシレート（
carboxylate）（化合物ＶＩＩＩ）およびｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノメチル）チア
ゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）（化合物ＸＶ）からの（Ｓ）−（Ｓ，Ｅ
）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）−７−クロロ
−１−オキソヘプタ−４−エン−３−イル ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ）−３−メチルブタノエート（butanoate）（化合物ＸＶＩ）の調製

（Ｓ）−（Ｓ，Ｅ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−
イル）−７−クロロ−１−オキソヘプタ−４−エン−３−イル ２−（（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（butanoate）（０．５ｇ、０．８
８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノメチル）チア
ゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）塩酸塩（０．１９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ
）およびジイシプロピルエチルアミン（３４０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、得られ
た混合物を、１０〜１５℃で３時間撹拌した。次いで、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、得ら
れた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム
で脱水し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー（石
油エーテル／酢酸エチル ２／１）によって精製して、泡状の白色固体として、０．４０
ｇ（８０％）のｔｅｒｔ−ブチル ２−（（５Ｓ，８Ｓ）−５−（（Ｅ）−４−クロロブ
タ−１−エン−１−イル）−８−イソプロピル−１２，１２−ジメチル−３，７，１０−
トリオキソ−６，１１−ジオキサ−２，９−ジアザトリデシル）チアゾール−４−カルボ
キシレート（carboxylate）を得た。¹H NMR: (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.98 (s, 1H), 7.48
(bs, 1H), 7.13 (bs, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.62 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.75 (d, J =
5.9 Hz, 2H), 4.24 (t, J =6.7 Hz, 1H), 3.49 (t, J =6.7 Hz, 2H), 2.65 (d, J =4.9 H
z, 2H), 2.47 (q, J =6.7 Hz, 2H), 2.08 (m, 1H) 1.57 (s, 9H), 1.41(s, 9H), 0.92 (
d, J =6.8 Hz, 3H), 0.87 (d, J =6.8 Hz, 3H).

実施例１０
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）チア
ゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）（化合物ＸＩＶ）からのｔｅｒｔ−ブチ
ル ２−（（アミノ）メチル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）（化
合物ＸＶ）の調製

ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）チア
ゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）（２０．０ｇ、０．０６４ｍｏｌ）の室
温のジオキサン（１６０ｍｌ）溶液に、１２０ｍｌのジオキサン中４ＭのＨＣｌを加えた
。室温で終夜撹拌した後、１６０ｍｌの石油エーテルを加え、得られた析出物を濾過し、
ヘプタンで洗浄し、真空下に乾燥して、１５．９ｇ（１００％）のｔｅｒｔ−ブチル ２
−（（アミノ）メチル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）塩酸塩を得
て、これを、さらなる精製なしに使用した。¹H NMR: (CD₃OD, 400 MHz): δ 8.20 (s, 9H
), 4.84 (bs, 1H), 4.13 (s, 2H), 1.61 (s, 9H).

実施例１１
ｔｅｒｔ−ブチル ブロモピルベート（bromopyruvate）（化合物ＸＩＩ）、および、
ｔｅｒｔ−ブチル （２−アミノ−２−チオキソエチル）カルバメート（化合物ＸＩＩＩ
）からのｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル
）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）（化合物ＸＩＶ）の調製

２８．０ｇ（０．１２６ｍｏｌ）のエチルブロモピルベート（bromopyruvate）および
２５．０ｇ（０．１３１ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−チオキソエチル
）カルバメートを、イソプロパノール（２５０ｍｌ）中で一緒にした。混合物を１６時間
撹拌し、この時点で、２８．６ｇの２０％水酸化ナトリウム水溶液を、その後、５００ｍ
ｌのＨ２Ｏを加えた。生成物をＥＡ（５００ｍｌ、２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、乾燥した。シリ
カゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ８５／１
５）により、白色固体として、３２ｇ（７２％）のｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）チアゾール−４−カルボキシレート（carbox
ylate）を得た。¹H NMR: (CD₂Cl₂, 400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 5.23 (bs, 1H), 1.37 (
s, 9H), 1.53 (s, 9H)

実施例１２
（Ｓ，Ｅ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）−
７−クロロ−３−ヒドロキシヘプタ−４−エン−１−オン（化合物ＶＩ−Ｂ）、および、
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノメチル）チアゾール−４−カルボキシレート（carboxyl
ate）（化合物ＸＶ）からの（Ｓ，Ｅ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−チオキソチ
アゾリジン−３−イル）−７−クロロ−３−ヒドロキシヘプタ−４−エン−１−オン（化
合物ＸＩ）の調製

（Ｓ，Ｅ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）−
７−クロロ−３−ヒドロキシヘプタ−４−エン−１−オン（１０．０ｇ、０．０２７ｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノメチル）チ
アゾール−４−カルボキシレート（carboxylate）（８．０ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を加
えた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（９．０ｇ、０．０７ｍｏｌ）を、２０〜３
０℃の間の温度を保ちながら、滴下添加した。添加後、得られた溶液を、室温で８時間撹
拌し、この時点で、水（８０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性層を、ジクロロメタン（
４０ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
脱水し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、沈殿した固体を濾過し
た。母液を濃縮し、残留物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、沈殿した固体を濾過し
た。合わせた固体を、真空下に乾燥して、７．８ｇ（７７％）の（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−
ブチル ２−（（７−クロロ−３−ヒドロキシヘプタ−４−エンアミド）メチル）チアゾ
ール−４−カルボキシレート（carboxylate）を得た。さらなる１．３ｇの生成物を、最
終の母液を濃縮し、残留物を、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（石油
エーテル／ジクロロメタン ８０／２０〜５０／５０）によって精製することによって得
た。¹H NMR: (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.98 (s, 1H), 7.38 (bt, J =5.7 Hz, 1H), 5.72 (
dt, J =15.6, 5.6 Hz, 1H), 5.61 (dd, J =15,6, 5.8 Hz, 1H), 4.75 (dq, J =15.6, 6.0
Hz, 2H), 4.54 (bs, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.50 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.57-2.43 (m, 4H
), 1.57 (s, 9H).

実施例１３
（Ｓ，Ｅ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）−
７−クロロ−３−ヒドロキシヘプタ−４−エン−１−オン（化合物ＸＩ）および２−（（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（化合物ＶＩＩ）からの（Ｓ）−（Ｓ，Ｅ
）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）−７−クロロ
−１−オキソヘプタ−４−エン−３−イル ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ）−３−メチルブタノエート（butanoate）（化合物ＸＶＩ）の調製

（Ｓ，Ｅ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）−
７−クロロ−３−ヒドロキシヘプタ−４−エン−１−オン（１７．０ｇ、０．０４５ｍｏ
ｌ）、および、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル
ブタン酸（１１．８、０．０４５ｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶かし、混
合物を、０〜５℃に冷却し、ジメチルアミノピリジン（０．５５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、
および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１７．３ｇ、
０．０５４ｍｏｌ）を加えた。反応物を、０〜５℃で２０時間撹拌し、その時点で、ジク
ロロメタン（１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水（１５０ｍ
Ｌ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、泡状の固体として
、２５．８ｇ（１００％）の（Ｓ）−（Ｓ，Ｅ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−チ
オキソチアゾリジン−３−イル）−７−クロロ−１−オキソヘプタ−４−エン−３−イル
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（butano
ate）を得、さらなる精製なしに使用した。¹H NMR: (CD₂Cl₂, 400 MHz): δ 7.98 (s, 1H
), 7.49 (bs, 1H), 7.13 (bs, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.75
(d, J=2.8 Hz, 2H), 4.25 (t. J= 6.4Hz, 1H), 3.49 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.65 (d, J=6.
8 Hz, 2H), 2.47 (q, J= 6.4Hz, 4H), 1.57 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 0.92 (d, J= 6.8 H
z, 3H) 0.88 (d, J= 6.8 Hz, 3H).

実施例１４ａ
（Ｅ）−５−クロロペンタ−２−エナール（化合物ＩＶ）および（Ｒ）−１−（４−イ
ソプロピル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）エタノン（化合物Ｖ−Ａ；表２）か
らの（Ｓ，Ｅ）−７−クロロ−３−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−
チオキソチアゾリジン−３−イル）ヘプタ−４−エン−１−オン（化合物ＶＩ−Ａ−１、
表２）の調製（スキーム３による）

（Ｒ）−１−（４−イソプロピル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）エタノン（
４．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶かし、−４０℃に
冷却した。ＴｉＣｌ_４（６．０ｇ、３１．６２ｍｍｏｌ）を、反応温度を−４０℃未満に
保ちながら、加えた。１時間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（４．１ｇ、３１
．６２ｍｍｏｌ）を、反応温度を−４０から−５０℃の間に保ちながら、滴下添加した。
添加後、混合物を、−４０℃で２時間撹拌し、この時点で、反応物を、−７８℃に冷却し
、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（Ｅ）−５−クロロペンタ−２−エナール（２．２１
ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を、反応温度を−６５℃未満に保ちながら、ゆっくりと滴下添加
した。添加後、得られた混合物を、−７０から−６５℃で１時間撹拌し、次いで、飽和塩
化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）の混合
物に注ぎ入れた。得られた混合物を、ジクロロメタン（４００ｍｌ）で２回抽出し、合わ
せた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固した。カラ
ムクロマトグラフィーによる精製により、４．８ｇ（８０％）の（Ｓ，Ｅ）−７−クロロ
−３−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−チオキソチアゾリジン−３−
イル）ヘプタ−４−エン−１−オン（化合物ＶＩ−Ａ、表２）を得た。¹H NMR: (CDCl₃,
400 MHz): δ 5.76(dt, J =15.6, 6.5 Hz, 1H), 5.66 (dd, J =15.6, 5.6 Hz, 1H), 5.15
(t, J =7.0 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.64 (dd, J =17.6, 3.0 Hz, 1H), 3.56-3.50 (m,
3H), 3.29 (dd, J =17.7, 8.8 Hz, 1H) 3.03 (d, J =11.5 Hz, 1H), 2.90 (bs, 1H), 2
.51 (q, J =6.8 Hz, 2H), 2.36 (m, 1H), 1.06 (d, J =6.8 Hz, 3H), 0.98 (d, J =6.9 H
z, 3H).

実施例１４ｂ
（Ｅ）−５−クロロペンタ−２−エナール（化合物ＩＶ）および（Ｒ）−１−（４−ベ
ンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）エタノン（化合物Ｖ−Ｂ）からの（Ｓ，
Ｅ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）−７−クロ
ロ−３−ヒドロキシヘプタ−４−エン−１−オン（化合物ＶＩ−Ｂ−１；表２）の調製（
スキーム３による）

（Ｒ）−１−（４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）エタノン（３６
ｇ、０．１４３ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１Ｌ）に溶かし、−４０℃に冷却した。Ｔ
ｉＣｌ_４（２９ｇ、０．１５３ｍｏｌ）を、反応温度を−４０℃未満に保ちながら、加え
た。１時間撹拌後、ジイソプロピルエチルアミン（２０ｇ、０．１５３ｍｏｌ）を、反応
温度を−４０から−５０℃の間に保ちながら、滴下添加した。添加後、混合物を、−４０
℃で２時間撹拌し、この時点で、反応物を、−７８℃に冷却し、ジクロロメタン（４０ｍ
ｌ）中の（Ｅ）−５−クロロペンタ−２−エナール（１０．０ｇ、０．０８４ｍｏｌ）を
、反応温度を−６５℃未満に保ちながら、ゆっくりと滴下添加した。添加後、得られた混
合物を、−７０から−６５℃で１時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（５
００ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）の混合物に注ぎ入れた。得られた
混合物を、ジクロロメタン（４００ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナ
トリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固した。残留物に、酢酸エチル（５０ｍ
Ｌ）を加え、その後、石油エーテル（１５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。沈殿した固体を
、濾過により回収し、母液を濃縮した。残留物に、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、その
後、石油エーテル（１５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。沈殿した固体を、濾過により回収
し、最初のロットの回収固体と一緒にし、真空下に乾燥して、２２ｇ（７１％）の（Ｓ，
Ｅ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）−７−クロ
ロ−３−ヒドロキシヘプタ−４−エン−１−オン（化合物ＶＩ−Ｂ−１、表２）を得たが
、これは、２％のわずかなジアステレオマー（Ｒ，Ｅ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−
２−チオキソチアゾリジン−３−イル）−７−クロロ−３−ヒドロキシヘプタ−４−エン
−１−オン（化合物ＶＩ−Ｂ、表２）を含んでいた。¹H NMR: (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.3
8-7.27 (m, 5H), 5.78 (dt, 1H, J =16.1,6.3 Hz, 1H), 5.69 (dd, J =15.5, 5.6 Hz, 1H
), 5.39 (ddd, J = 10.4, 6.9, 3.8Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.65 (dd, J =17.7, 2.9 Hz
, 1H), 3.57 (t, J =6.8 Hz, 2H), 3.41(dd, J = 11.5, 7.2Hz, 1H), 3.31 (dd, J =17.
7, 8.9Hz, 1H), 3.23 (dd, J =13.2, 3.9 Hz, 1H), 3.05 (dd, J =13.2, 10.5Hz,1H), 2.
91 (d, J =11.6 Hz, 1H), 2.81 (d, J =4.4 Hz, 1H), 2.54 (q, J =6.7 Hz, 2H).

実施例１５
４−クロロ−ブタ−１−エン（化合物Ｉ）、および、クロトンアルデヒド（化合物ＩＩ
）からの（Ｅ）−５−クロロペンタ−２−エナール（化合物ＩＶ）の調製

４−クロロ−ブタ−１−エン（２０．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）、クロトンアルデヒド（
２３ｇ、１．５当量）およびＣｕＩ（２．５ｇ、０．０６当量）を、ジクロロメタン（４
００ｍＬ）中で一緒にし、（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イ
ミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）
ルテニウム）（グラブス第２世代オレフィンメタセシス触媒）（０．０１１ｍｏｌ、０．
９３ｇ、０．５ｍｏｌ％）を、窒素でパージしながら、一度に加えた。混合物を、撹拌し
ながら、４０℃で１６時間加熱還流し、この時点で、１ＨＮＭＲによる反応物の分析は、
６５〜７０％の変換を示した。次いで、反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。残留物
を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶かし、ジクロロメタンを、真空下に蒸発させて、
未反応出発物質を除去した。これを４回繰り返した。こうして生成された生成物を、いか
なるさらなる精製もなしに、次のアルドール縮合反応に使用した。分析的に純粋な試料は
、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン
５０／５０）により得た。¹H NMR: (CD₂Cl₂, 400 MHz): δ 9.51 (d, J =8.0 Hz, 1H),
6.82 (dt, J =15.6, 6.8 Hz, 1H), 6.16 (ddt, J =15.6, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 3.68 (t,
J = 6.4 Hz, 2H), 2.78 (qd, J = 5.2, 1.2 Hz, 2H)

実施例１６
４−クロロ−ブタ−１−エン（化合物Ｉ）および（Ｅ）−ブタ−２−エン−１，４−ジ
オール（スキーム１による化合物ＩＩ）からの（Ｅ）−５−クロロペンタ−２−エン−１
−オール（化合物ＩＩＩ）の調製

４−クロロ−ブタ−１−エン（３．４ｇ、０．０３７ｍｏｌ）、（Ｅ）−ブタ−２−エ
ン−１，４−ジオール（５．０ｇ、０．０５５ｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．４２ｇ、２．
２２ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７０ｍＬ）中で一緒にし、（１，３−ビス（２，４，
６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）
（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム）（グラブス第２世代オレフィンメタセシ
ス触媒）（０．１８５ｍｏｌ、０．１５７ｇ）を、窒素でパージしながら、一度に加えた
。混合物を、撹拌しながら、４０℃で１６時間加熱還流し、この時点で、１ＨＮＭＲによ
る反応物の分析は、８２％の変換を示した。次いで、反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮
して、粗製の（Ｅ）−５−クロロペンタ−２−エン−１−オールを得て、これを、直接、
次の反応に使用した。¹H NMR: (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 5.69-5.52 (m, 2H), 4.70 (t, J
=5.4Hz, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.54 (m, 2H).

実施例１７
（Ｅ）−５−クロロペンタ−２−エン−１−オール（化合物ＩＩＩ）からの（Ｅ）−５
−クロロペンタ−２−エン−１−アール（化合物ＩＶ）の調製

（Ｅ）−５−クロロペンタ−２−エン−１−オール（０．４０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン（５ｍＬ）の溶液に、二酸化マンガン（０．８７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ
）を加え、得られた混合物を、室温で２０時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濃縮
して、（Ｅ）−５−クロロペンタ−２−エン−１−アールを得た（^１ＨＮＭＲに基づいて
、９０％の変換率）。¹H NMR: (CD₂Cl₂, 400 MHz): δ 9.51 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.82
(dt, J =15.6, 6.8 Hz, 1H), 6.16 (ddt, J =15.6, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 6.
4 Hz, 2H), 2.78 (qd, J = 5.2, 1.2 Hz, 2H)

実施例１８
（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ）−１１−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−
８−イソプロピル−５−メチル−１０−オキサ−３，１７−ジチア−７，１４，１９，２
０−テトラアザトリシクロ［１４．２．１．１２，５］イコサ−１（１８），２（２０）
，１６（１９）−トリエン−６，９，１３−トリオン（化合物ＸＸＩＸ）からのＳ−（（
Ｅ）−４−（（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ）−８−イソプロピル−５−メチル−６，９，１３−
トリオキソ−１０−オキサ−３，１７−ジチア−７，１４，１９，２０−テトラアザトリ
シクロ［１４．２．１．１２，５］イコサ−１（１８），２（２０），１６（１９）−ト
リエン−１１−イル）ブタ−３−エン−１−イル） オクタンチオエート（thioate）（
ラルガゾール、式（２）の化合物）の調製

（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ）−１１−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−
８−イソプロピル−５−メチル−１０−オキサ−３，１７−ジチア−７，１４，１９，２
０−テトラアザトリシクロ［１４．２．１．１２，５］イコサ−１（１８），２（２０）
，１６（１９）−トリエン−６，９，１３−トリオン（化合物ＸＸＩＸ）（０．２３ｇ、
０．４６ｍｍｏｌ）、オクタンチオＳ−酸（０．４４ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリ
ウム（０．４０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０６７ｇ、０．４１
ｍｍｏｌ）を、室温でアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かした。混合物を、窒素下に、室
温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、分取シリカゲルクロマトグラフィー（
ジクロロメタン／メタノール ５０／１）によって精製して、白色固体として、０．１２
ｇ（４２％）のＳ−（（Ｅ）−４−（（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ）−８−イソプロピル−５−
メチル−６，９，１３−トリオキソ−１０−オキサ−３，１７−ジチア−７，１４，１９
，２０−テトラアザトリシクロ［１４．２．１．１２，５］イコサ−１（１８），２（２
０），１６（１９）−トリエン−１１−イル）ブタ−３−エン−１−イル） オクタンチ
オエート（thioate）を得た。¹H NMR: (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.76 (s, 1H), 7.16 (d, J
=9.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J =10.4 Hz, 1H), 5.83 (dt, J =15.8, 7.3 Hz, 1H), 5.66 (m
, 1H), 5.51 (dd, J =15.5, 6.9 Hz, 1H), 5.29 (dd, J =17.7, 9.3 Hz, 1H), 4.60 (dd,
J =9.4, 3.3 Hz, 1H), 4.27 (dd, J =17.6, 3.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J =11.4 Hz, 1H),
3.28 (d, J =11.4 Hz, 1H), 2.90 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.87 (dd, J =16.4, 10.4 Hz
, 1H), 2.68 (dd, J =16.3, 2.7 Hz, 1H), 2.53 (t, J =7.5 Hz, 1H), 2.31 (q, J =7.0
Hz, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.27 (m, 8H), 0.87 (m, 3H), 0
.69 (d, J =6.7 Hz, 3H), 0.51 (d, J =6.8 Hz, 3H).

実施例１９
（Ｒ）−２’−（（５Ｓ，８Ｓ）−５−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イ
ル）−８−イソプロピル−１２，１２−ジメチル−３，７，１０−トリオキソ−６，１１
−ジオキサ−２，９−ジアザトリデシル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−［２，４’
−ビチアゾール］−４−カルボン酸（化合物ＸＸＶＩＩ）からの（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ）
−１１−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−８−イソプロピル−５−メ
チル−１０−オキサ−３，１７−ジチア−７，１４，１９，２０−テトラアザトリシクロ
［１４．２．１．１２，５］イコサ−１（１８），２（２０），１６（１９）−トリエン
−６，９，１３−トリオン（化合物ＸＸＩＸ）の調製

（Ｒ）−２’−（（５Ｓ，８Ｓ）−５−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イ
ル）−８−イソプロピル−１２，１２−ジメチル−３，７，１０−トリオキソ−６，１１
−ジオキサ−２，９−ジアザトリデシル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−［２，４’
−ビチアゾール］−４−カルボン酸（化合物ＸＸＶＩＩ）（１．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）
を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２．９ｇ、２５．４ｍｍ
ｏｌ）を、２０〜２５℃で攪拌しながら加えた。得られた混合物を、２０〜２５℃で３時
間撹拌後、トリフルオロ酢酸の追加のアリコート（０．８０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加え
、得られた混合物を、さらに３．５時間撹拌し、その時点で、ＨＰＬＣによって反応が完
了していることを確認した。（Ｒ）−２’−（（（Ｓ，Ｅ）−３−（（（Ｓ）−２−アミ
ノ−３−メチルブタノイル）オキシ）−７−クロロヘプタ−４−エンアミド）メチル）−
４−メチル−４，５−ジヒドロ−［２，４’−ビチアゾール］−４−カルボン酸トリフル
オロ酢酸塩（化合物ＸＸＶＩＩＩ）を含む粗反応混合物に、ジイソプロピルエチルアミン
（（４．７ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を、０〜５℃で、
アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かしたＨＡＴＵ（２．９ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）の予め
作った溶液に、５〜６時間かけて、ゆっくりと滴下添加した。添加後、混合物を、０〜５
℃で、さらに２時間撹拌し、その時点で、水（１００ｍＬ）を加えた。層分離後、水性層
を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン／メタノール ４０／１）により、（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ）−１１−（（Ｅ
）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−８−イソプロピル−５−メチル−１０−オ
キサ−３，１７−ジチア−７，１４，１９，２０−テトラアザトリシクロ［１４．２．１
．１２，５］イコサ−１（１８），２（２０），１６（１９）−トリエン−６，９，１３
−トリオン（０．２６ｇ）を、白色固体として得た（化合物ＸＸＶＩＩから全体として２
３％）。¹H NMR: (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.76 (s, 1H), 7.19 (d, J =7.4 Hz, 1H), 6.49
(d, J =8.6 Hz, 1H), 5.89 (dt, J =15.7, 7.3 Hz, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.60 (dd, J =
15.6, 6.5 Hz, 1H), 5.28 (dd, J =17.0, 9.1 Hz, 1H), 4.61 (dd, J =9.0, 3.5 Hz, 1H)
, 4.27 (dd, J =17.5, 2.9 Hz, 1H), 4.04 (d, J =11.2 Hz, 1H), 3.54 (t, J =6.6 Hz
, 2H), 3.28 (d, J =11.3 Hz, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.72(dd, J =16.3, 2.7 Hz, 1H), 2
.51 (q, J =6.7 Hz, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 0.70 (d, J =6.9 Hz, 3H), 0.5
3 (d, J =6.8 Hz, 3H).

実施例２０
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（５Ｓ，８Ｓ）−５−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン
−１−イル）−８−イソプロピル−１２，１２−ジメチル−３，７，１０−トリオキソ−
６，１１−ジオキサ−２，９−ジアザトリデシル）チアゾール−４−カルボキシレート（
carboxylate）（化合物ＶＩＩＩ）および（Ｒ）−２’−（アミノメチル）−４−メチル
−４，５−ジヒドロ−［２，４’−ビチアゾール］−４−カルボン酸（化合物ＸＸＶＩ）
からの（Ｒ）−２’−（（５Ｓ，８Ｓ）−５−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１
−イル）−８−イソプロピル−１２，１２−ジメチル−３，７，１０−トリオキソ−６，
１１−ジオキサ−２，９−ジアザトリデシル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−［２，
４’−ビチアゾール］−４−カルボン酸（化合物ＸＸＶＩＩ）の調製

ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（５Ｓ，８Ｓ）−５−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン
−１−イル）−８−イソプロピル−１２，１２−ジメチル−３，７，１０−トリオキソ−
６，１１−ジオキサ−２，９−ジアザトリデシル）チアゾール−４−カルボキシレート（
carboxylate）（化合物ＶＩＩＩ）（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２’−（
アミノメチル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−［２，４’−ビチアゾール］−４−カ
ルボン酸トリフルオロ酢酸塩（化合物ＸＸＶＩ）（０．５１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）（Xiao
, Q. et al., Journal of Asian Natural Products Research, (2010), 12:11, 940に記
載された方法の改変により調製）およびジイソプロピルエチルアミン（２．５ｇ、０．０
２５ｍｍｏｌ）の予め作ったジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に加えた。２５℃で１６時
間撹拌後、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性相を、ジクロロメタン（２０
ｍＬ）で１回抽出し、合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝４０：１→１０：１）
によって精製して、発泡体として、１．６ｇ（８８％）の（Ｒ）−２’−（（５Ｓ，８Ｓ
）−５−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−８−イソプロピル−１２，
１２−ジメチル−３，７，１０−トリオキソ−６，１１−ジオキサ−２，９−ジアザトリ
デシル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−［２，４’−ビチアゾール］−４−カルボン
酸を得た。質量分析（ｍ／ｚ）：６１７．９

本明細書に引用された、全ての公開された文書（例えば、特許、雑誌論文、書籍）は、それらの全体が参照によって組み込まれる。
なお、本発明には以下に示す実施形態が包含されるものとする。
［１］式（１）の化合物

［式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立に、炭素もしくは窒素であるか、またはそれに代えて、Ｙは直接結合であり、ＸおよびＺは、独立に、炭素、窒素、酸素または硫黄であり；
Ｒ _１ およびＲ _２ は、独立に、Ｈ、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキルおよびＣ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ _１ およびＲ _２ は一緒になって、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルもしくはＣ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルおよびＣ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ _３ 、−ＯＣＨ _２ Ｆ、−ＯＣＨＦ _２ 、−ＯＣ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ _８ Ｒ _９ 、−ＮＲ _８ Ｃ（Ｏ）Ｒ _９ 、ＮＲ _８ Ｃ（Ｏ）ＯＲ _９ 、−ＮＲ _８ ＣＯ _２ Ｒ _９ 、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ _８ Ｒ _９ からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ _３ およびＲ _４ は、独立に、Ｈ、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキルおよびＣ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ _３ およびＲ _４ は一緒になって、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルもしくはＣ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルおよびＣ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ _３ 、−ＯＣＨ _２ Ｆ、−ＯＣＨＦ _２ 、−ＯＣ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ _８ Ｒ _９ 、−ＮＲ _８ Ｃ（Ｏ）Ｒ _９ 、ＮＲ _８ Ｃ（Ｏ）ＯＲ _９ 、−ＮＲ _８ ＣＯ _２ Ｒ _９ 、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ _８ Ｒ _９ からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ _５ およびＲ _６ は、独立に、Ｈ、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキルおよびＣ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ _５ およびＲ _６ は一緒になって、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルもしくはＣ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルおよびＣ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ _３ 、−ＯＣＨ _２ Ｆ、−ＯＣＨＦ _２ 、−ＯＣ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ _８ Ｒ _９ 、−ＮＲ _８ Ｃ（Ｏ）Ｒ _９ 、ＮＲ _８ Ｃ（Ｏ）ＯＲ _９ 、−ＮＲ _８ ＣＯ _２ Ｒ _９ 、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ _８ Ｒ _９ からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ _７ は、Ｈ、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルおよびＣ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、前記Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルおよびＣ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ _３ 、−ＯＣＨ _２ Ｆ、−ＯＣＨＦ _２ 、−ＯＣ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ _８ Ｒ _９ 、−ＮＲ _８ Ｃ（Ｏ）Ｒ _９ 、ＮＲ _８ Ｃ（Ｏ）ＯＲ _９ 、−ＮＲ _８ ＣＯ _２ Ｒ _９ 、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ _８ Ｒ _９ からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ _８ およびＲ _９ は、独立に、Ｈ、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキルおよびＣ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ _８ およびＲ _９ は一緒になって、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルもしくはＣ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルおよびＣ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ _３ 、−ＯＣＨ _２ Ｆ、−ＯＣＨＦ _２ 、−ＯＣ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ _１０ Ｒ _１１ 、−ＮＲ _１０ Ｃ（Ｏ）Ｒ _１１ 、−ＮＲ _１０ Ｃ（Ｏ）ＯＲ _１１ 、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ _１０ Ｒ _１１ からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ _１０ およびＲ _１１ は、独立に、Ｈ、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキルおよびＣ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ _１０ およびＲ _１１ は一緒になって、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルもしくはＣ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｌは、ＳＲ _１２ であり；
Ｒ _１２ は、Ｈ、トリフェニルメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ _１３ 、ＣＯ _２ Ｒ _１３ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ _１３ Ｒ _１４ 、Ｃ（Ｏ）ＣＲ _１３ Ｒ _１４ ＮＲ _１３ Ｒ _１４ 、アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ _１５ ） _２ 、およびＳＲ _１６ からなる群から独立に選択され；
Ｒ _１３ およびＲ _１４ は、独立に、Ｈ、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されるか、または、Ｒ _１３ およびＲ _１４ は一緒になって、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルもしくはＣ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルおよびＣ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ _３ 、−ＯＣＨ _２ Ｆ、−ＯＣＨＦ _２ 、−ＯＣ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ _１０ Ｒ _１１ 、および−ＮＲ _１０ Ｃ（Ｏ）Ｒ _１１ からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており、Ｒ _１０ およびＲ _１１ は、上で定義された通りであり；
Ｒ _１５ は、ｔｅｒｔ−ブチル、または−（ＣＨ _２ ） _２ Ｓｉ（ＣＨ _３ ） _３ であり；
Ｒ _１６ は、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、またはＣ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルであり；
ｎは、２または３である］
または、薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、
アルコール（ＶＩ−Ａ）

［式中、ＴＤｘは、キラル補助基である］
を、カルバメート（ＶＩＩＩ−Ａ）

［式中、Ｒ _１８ は、−ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｓｉ（ＣＨ _３ ） _３ 、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され；ｎ、Ｒ _５ 、Ｒ _６ 、およびＴＤｘは、上で定義された通りである］
に、アルコール（ＶＩ−Ａ）と、保護されたアミノ酸（ＶＩＩ）

［式中、Ｒ _５ 、Ｒ _６ およびＲ _１８ は上で定義された通りである］
との反応によって、変換すること、次いで、
カルバメート（ＶＩＩＩ−Ａ）と、ヘテロサイクリック化合物（ＩＸ）

［式中、Ｒ _１９ は、−ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｓｉ（ＣＨ _３ ） _３ 、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され；ｎ、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
とを反応させて、化合物（Ｘ−Ａ）

［式中、ｎ、Ｒ _１ 、Ｒ _２ 、Ｒ _５ 、Ｒ _６ 、Ｒ _７ 、Ｒ _１８ 、Ｒ _１９ 、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
を得ること、次いで、
化合物（Ｘ−Ａ）からカルバメート保護基を選択的に除去して、アミン（ＸＶＩＩ−Ａ）

［式中、ｎ、Ｒ _１ 、Ｒ _２ 、Ｒ _５ 、Ｒ _６ 、Ｒ _７ 、Ｒ _１９ 、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
を得ること、次いで、
化合物（ＸＶＩＩ−Ａ）と、保護されたアミノ酸（ＶＩＩ−Ａ）

［式中、Ｒ _３ 、Ｒ _４ およびＲ _１８ は、上で定義された通りである］
とを反応させて、アミド（ＸＶＩＩＩ−Ａ）

［式中、ｎ、Ｒ _１ からＲ _７ 、Ｒ _１８ 、Ｒ _１９ 、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
を得ること、次いで、
アミド（ＸＶＩＩＩ−Ａ）を、化合物（ＸＩＸ−Ａ）

［式中、ｎ、Ｒ _１ からＲ _７ 、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
へと脱保護すること、次いで、
化合物（ＸＸ−Ａ）

［式中、ｎ、Ｒ _１ からＲ _７ 、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
へと閉環すること、次いで、
（ＸＸ−Ａ）とＲ _１２ −ＳＨとを反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ること、
を含む方法。
［２］

が、チアゾールまたはオキサゾールである、［１］に記載の方法。
［３］

が、チアゾールである、［１］に記載の方法。
［４］Ｒ _５ がＨであり、Ｒ _６ が、Ｈ、イソプロピルおよびメチルからなる群から選択される、［１］に記載の方法。
［５］Ｒ _５ がＨであり、Ｒ _６ がイソプロピルである、［１］に記載の方法。
［６］Ｒ _１２ が、Ｃ（Ｏ）Ｃ _７ アルキルである、［１］に記載の方法。
［７］Ｒ _１２ が、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２ ） _６ ＣＨ _３ である、［１］に記載の方法。
［８］Ｒ _３ およびＲ _４ がメチルである、［１］に記載の方法。
［９］式（１）の化合物が、

である、［１］に記載の方法。
［１０］式（１）の化合物が、

である、［１］に記載の方法。
［１１］Ｒ _１２ が、Ｃ（Ｏ）ＣＲ _１３ Ｒ _１４ ＮＲ _１３ Ｒ _１４ である、［１］に記載の方法。
［１２］式（２）の化合物

［式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立に、炭素もしくは窒素であるか、またはそれに代えて、Ｙは直接結合であり、ＸおよびＺは、独立に、炭素、窒素、酸素または硫黄であり；
Ｒ _１ およびＲ _２ は、独立に、Ｈ、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキルおよびＣ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ _１ およびＲ _２ は一緒になって、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルもしくはＣ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルおよびＣ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ _３ 、−ＯＣＨ _２ Ｆ、−ＯＣＨＦ _２ 、−ＯＣ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ _８ Ｒ _９ 、−ＮＲ _８ Ｃ（Ｏ）Ｒ _９ 、ＮＲ _８ Ｃ（Ｏ）ＯＲ _９ 、−ＮＲ _８ ＣＯ _２ Ｒ _９ 、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ _８ Ｒ _９ からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ _３ は、Ｈ、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキルおよびＣ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキルおよびＣ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルは、任意選択で、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ _３ 、−ＯＣＨ _２ Ｆ、−ＯＣＨＦ _２ 、−ＯＣ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ _８ Ｒ _９ 、−ＮＲ _８ Ｃ（Ｏ）Ｒ _９ 、−ＮＲ _８ Ｃ（Ｏ）ＯＲ _９ 、−ＮＲ _８ ＣＯ _２ Ｒ _９ 、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ _８ Ｒ _９ からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ _５ およびＲ _６ は、独立に、Ｈ、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキルおよびＣ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ _５ およびＲ _６ は一緒になって、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルもしくはＣ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルおよびＣ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ _３ 、−ＯＣＨ _２ Ｆ、−ＯＣＨＦ _２ 、−ＯＣ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ _８ Ｒ _９ 、−ＮＲ _８ Ｃ（Ｏ）Ｒ _９ 、−ＮＲ _８ Ｃ（Ｏ）ＯＲ _９ 、−ＮＲ _８ ＣＯ _２ Ｒ _９ 、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ _８ Ｒ _９ からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ _７ は、Ｈ、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルおよびＣ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、前記Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルおよびＣ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ _３ 、−ＯＣＨ _２ Ｆ、−ＯＣＨＦ _２ 、−ＯＣ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ _８ Ｒ _９ 、−ＮＲ _８ Ｃ（Ｏ）Ｒ _９ 、ＮＲ _８ Ｃ（Ｏ）ＯＲ _９ 、−ＮＲ _８ ＣＯ _２ Ｒ _９ 、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ _８ Ｒ _９ からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ _８ およびＲ _９ は、独立に、Ｈ、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキルおよびＣ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ _８ およびＲ _９ は一緒になって、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルもしくはＣ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルおよびＣ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ _３ 、−ＯＣＨ _２ Ｆ、−ＯＣＨＦ _２ 、−ＯＣ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ _１０ Ｒ _１１ 、−ＮＲ _１０ Ｃ（Ｏ）Ｒ _１１ 、−ＮＲ _１０ Ｃ（Ｏ）ＯＲ _１１ 、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ _１０ Ｒ _１１ からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており；
Ｒ _１０ およびＲ _１１ は、独立に、Ｈ、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキルおよびＣ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ _１０ およびＲ _１１ は一緒になって、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルもしくはＣ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ _１３ は、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルおよびＣ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ _３ 、−ＯＣＨ _２ Ｆ、−ＯＣＨＦ _２ 、−ＯＣ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ _１０ Ｒ _１１ 、および−ＮＲ _１０ Ｃ（Ｏ）Ｒ _１１ からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されており、Ｒ _１０ およびＲ _１１ は、上で定義された通りである］
または、薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、
カルバメート（ＶＩＩＩ）

［式中、Ｒ _１８ は、−ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｓｉ（ＣＨ _３ ） _３ 、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され；ＴＤｘは、キラル補助基であり；Ｒ _５ およびＲ _６ は、上で定義された通りである］
と、ヘテロサイクリック化合物（ＸＸＶＩ）

［式中、Ｒ _１ 、Ｒ _２ 、Ｒ _３ 、Ｒ _７ 、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
とを反応させて、化合物（ＸＸＶＩＩ）

［式中、Ｒ _１ 、Ｒ _２ 、Ｒ _３ 、Ｒ _５ 、Ｒ _６ 、Ｒ _７ 、Ｒ _１８ 、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
を得ること、次いで、
化合物（ＸＸＶＩＩ）からカルバメート保護基を除去して、アミン（ＸＸＶＩＩＩ）

［式中、Ｒ _１ 、Ｒ _２ 、Ｒ _３ 、Ｒ _５ 、Ｒ _６ 、Ｒ _７ 、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
を得ること、次いで、
閉環して、アミド（ＸＸＩＸ）

［式中、Ｒ _１ 、Ｒ _２ 、Ｒ _３ 、Ｒ _５ 、Ｒ _６ 、Ｒ _７ 、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである］
を得ること、次いで、
（ＸＸＩＸ）と、Ｒ _１３ −ＳＨ（ＸＸＩ）

［式中、Ｒ _１３ は、上で定義された通りである］
とを反応させて、式（２）の化合物を得ること、
を含む方法。
［１３］

が、チアゾールである、［１２］に記載の方法。
［１４］Ｒ _５ がＨであり、Ｒ _６ がイソプロピルである、［１２］に記載の方法。
［１５］Ｒ _１３ が、−（ＣＨ _２ ） _６ ＣＨ _３ である、［１２］に記載の方法。
［１６］Ｒ _１ およびＲ _２ がＨである、［１２］に記載の方法。
［１７］式（２）の化合物が、

である、［１２］に記載の方法。

Claims (7)

1. 次式：
   

   

   
   で示されるチオエステル化合物、または薬学的に許容されるその塩。
2. 薬学的に許容される塩として存在する、請求項１に記載のチオエステル化合物。
3. 薬学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項２に記載のチオエステル化合物。
4. 薬学的に許容される塩がベンゼンスルホン酸塩である、請求項２に記載のチオエステル化合物。
5. 請求項１から４のいずれか一項に記載のチオエステル化合物またはその薬学的に許容される塩、および賦形剤を含む医薬組成物。
6. ヒストン脱アセチル化酵素を阻害することによって媒介される、哺乳動物における疾患の治療のための医薬の製造における請求項１から４のいずれか一項に記載のチオエステル化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
7. 前記疾患が、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー疾患および中枢神経系の疾患からなる群から選択される、請求項６に記載のチオエステル化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
   

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