JP6506162B2

JP6506162B2 - マイクロニードル・シート

Info

Publication number: JP6506162B2
Application number: JP2015243992A
Authority: JP
Inventors: 山本　直樹; 直樹山本; 龍介不動寺
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2015-12-15
Filing date: 2015-12-15
Publication date: 2019-04-24
Anticipated expiration: 2035-12-15
Also published as: JP2017108816A

Description

本発明の一側面は、マイクロニードルによる活性成分の投与を補助するために用いるマイクロニードル・シートに関する。

従来から、皮膚を介して活性成分を投与するマイクロニードル、及びそのマイクロニードルを備える装置が知られている。例えば下記特許文献１に記載されている回転可能な微細構造装置は、曲線状の基材と、この基材の第１表面上に貼り付けられた複数の微細要素を含むローラー構造とを具備している。複数の微細要素は、微細構造装置が皮膚の上に置かれて所定の方向に転がるときに皮膚の角質層を貫通するように、所定の大きさ及び形状を有する。

特表２００５−５０３２１０号公報国際公開第２０１３／１８７３９２号

しかしながら、上記特許文献１に記載の微細構造装置ではローラー上で微細要素がむき出しになっているので、マイクロニードルを介して活性成分を皮膚に適用しようとする前に当該ニードルが他の物（例えばユーザの皮膚や衣服など）に当たったり引っ掛かったりしてしまう可能性がある。そこで、マイクロニードルの取扱時の安全性を確保することが要請されている。

かかる課題を解決するために、特許文献２では、シートの主面に略沿って該シートに形成された複数のマイクロニードルを備え、シートが曲げられることでマイクロニードルが主面から立ち上がり、立ち上がった該マイクロニードルが皮膚に刺さる、マイクロニードル・シートが提案されている。かかるマイクロニードル・シートでは、シートが曲げられるまでは、マイクロニードルがシートの主面に略沿った状態にある。このことは、マイクロニードルが皮膚に適用されるまでは、マイクロニードルの先端が当該主面上から突き出ていないことを意味する。したがって、マイクロニードル・シートを皮膚に適用しない限り、マイクロニードルが他の物に当たったり引っ掛かったり心配がない。その結果、マイクロニードルの取扱時の安全性を確保することができる。ここで、かかるマイクロニードル・シートには、マイクロニードルが皮膚に刺さりやすいという特性、すなわち穿刺性が要求される。

本発明の一側面に係るマイクロニードル・シートは、シートの主面に略沿って該シートに形成された複数のマイクロニードルを備え、ＪＩＳＬ１０９６：２０１０に規定されるスライド法に準拠して測定した前記シートの下降距離は４．５ｃｍ〜１２．９ｃｍであり、前記シートの材質は金属であり、シートが曲げられることでマイクロニードルが主面から立ち上がる。立ち上がったマイクロニードルは皮膚に刺さる。

このような側面においては、マイクロニードル・シートは優れた穿刺性を示す。

本発明の一側面によれば、マイクロニードルの取扱時の安全性を確保することができるとともに、優れた穿刺性を示す。

実施形態に係るマイクロニードル・シートの平面図である。

本明細書において、下降距離とは、ＪＩＳＬ１０９６：２０１０に規定される８．２１．２Ｂ法（スライド法）に準拠して測定した下降距離を意味する。すなわち、下降距離とは、スライド型試験機本体と移動台との上面が一致するようにしてから、５ｍｍ×１５０ｍｍの試験片（マイクロニードル・シート）を設置し、試験片の端部２ｃｍをウェイトで固定し、静かにハンドルを回して移動台を下降させ、試験片の自由端が移動台から離れた時点での下降距離（ｃｍ）を意味する。

本明細書において、三点曲げ荷重値とは、ＪＩＳＫ７１７１：２００８に規定される方法に準拠して測定した三点曲げ荷重値を意味する。すなわち、三点曲げ荷重値とは、５ｍｍ×３０ｍｍの試験片（マイクロニードル・シート）を左右の支持台の上に対称的に設置し（圧子の半径：０．５ｍｍ、支点間距離：５ｍｍ）、試験片の支点間中央に圧子を１ｍｍ／ｓｅｃの試験速度で下降させ、試験片が所定のたわみ状態（圧子が試験片に接触してから５ｍｍ押し込んだ位置）になるまで曲げられる間の最大荷重値（Ｎ）を意味する。

以下、添付図面を参照しながら本発明の実施形態を詳細に説明する。

図１を用いて、実施形態に係るマイクロニードル・シート１０の構造を説明する。マイクロニードル・シート１０は、生体内に任意の活性成分（例えば薬剤）を投与するための器具であり、皮膚に刺さる多数のマイクロニードルを有する。

図１に示すように、マイクロニードル・シート１０は帯状であり、シートの主面１１に略沿って該シートに形成された複数のマイクロニードル１２を有する。これらのマイクロニードル１２はシートの長手方向及び幅方向のそれぞれにおいて整列するように並んでおり、すべてのマイクロニードル１２の先端は例外なくシートの一端（図１では左方向）を向いている。

マイクロニードル・シートの下降距離は、４．５ｃｍ〜１２．９ｃｍである。下降距離が上記範囲内であると、マイクロニードル・シートは優れた穿刺性を示す。穿刺後の巻き戻り性の観点から、マイクロニードル・シートの下降距離は、６．２ｃｍ〜１２．９ｃｍであってもよい。

マイクロニードル・シートの三点曲げ荷重値は、０．００８Ｎ〜３．０２Ｎであってもよい。三点曲げ荷重値が上記範囲内であると、マイクロニードル・シートは優れた屈曲性を示す傾向がある。

マイクロニードル・シート１０及びマイクロニードル１２の材質は金属である。金属としては、マイクロニードル・シート１０及びマイクロニードル１２を形成できる金属であれば特に限定されないが、具体的には例えば、鉄、クロム、ニッケル、モリブデン、チタン、アルミニウム、バナジウム、パラジウム、ルテニウム、タンタル、コバルト、ニオブ、ジルコニウム、貴金属（金、銀、銅、白金等）、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）、及びこれらの合金（ステンレス鋼、チタン合金等）が挙げられる。

ステンレス鋼としては、例えば、ステンレス鋼総量に対してクロムを１８％〜２０％、及びニッケルを８％〜１０．５％含有するＳＵＳ３０４類（具体例；ＳＵＳ３０４、ＳＵＳ３０４Ｃｕ、ＳＵＳ３０４Ｌ、ＳＵＳ３０４Ｎ１、ＳＵＳ３０４Ｎ２、ＳＵＳ３０４ＬＮ、ＳＵＳ３０４Ｊ１、ＳＵＳ３０４Ｊ２等）、クロムを１６％〜１８％、ニッケルを１０％〜１４％、及びモリブデンを２％〜３％含有するＳＵＳ３１６類（具体例；ＳＵＳ３１６、ＳＵＳ３１６Ｌ、ＳＵＳ３１６ＬＮ、ＳＵＳ３１６Ｔｉ、ＳＵＳ３１６Ｊ１、ＳＵＳ３１６Ｊ１Ｌ等）が挙げられる。

チタンとしては、例えば、ＪＩＳ規格１種、２種、３種、及び４種のチタンが挙げられる。

チタン合金としては、例えば、チタン合金総量に対してアルミニウムを５．５％〜６．７５％、及びバナジウムを３．５％〜４．５％含有するＪＩＳ規格６０種のチタン合金、チタン合金総量に対してアルミニウムを５．５％〜６．５％、及びバナジウムを３．５％〜４．５％含有するＪＩＳ規格６０種Ｅのチタン合金、チタン合金総量に対してアルミニウムを２．５％〜３．５％、及びバナジウムを２．０％〜３．０％含有する、ＪＩＳ規格６１種のチタン合金等が挙げられる。

金属としては、マイクロニードル・シートの生体適合性、屈曲部の移動性、屈曲しやすさ、及び穿刺性の観点から、ＳＵＳ３０４、ＳＵＳ３１６Ｌ、チタン、チタン合金が好ましい。

マイクロニードル１２はレーザー、エッチングなどにより形成することができる。図１に示すように本実施形態ではマイクロニードル１２は三角形状であるが、マイクロニードルの形状は何ら限定されない。マイクロニードル１２を予めシートの主面１１から立ち上げておく必要がないので、マイクロニードル・シート１０を容易かつ安価に製造することができる。

マイクロニードル・シート１０の厚さも限定されない。具体的には、マイクロニードル・シート１０の厚さの下限は５μｍでも２０μｍでもよく、厚さの上限は１０００μｍでも３００μｍでも７０μｍでも５０μｍでもよい。マイクロニードル・シート１０の厚さの下限は、皮膚を穿刺するマイクロニードル１２の強度を考慮して定められ、厚さの上限はシートの屈曲性やマイクロニードル１２の穿刺性などを考慮して定められる。

本発明の一側面に係るマイクロニードル・シートでは、シートの厚さが５μｍ〜７０μｍであってもよい。このように厚さを設定することでマイクロニードル・シートの穿刺性が優れたものとなる。また、このように厚さを設定することでマイクロニードル・シートが薄く且つ柔軟になるので、生体の形状に合わせて当該シートを皮膚に当てることができ、その結果、活性成分を効率的に投与することができる。

マイクロニードル・シート１０の長さ及び幅も限定されない。具体的には、マイクロニードル・シート１０の長さの下限は０．１ｃｍでも１ｃｍでもよく、長さの上限は５０ｃｍでも２０ｃｍでもよい。マイクロニードル・シート１０の幅の下限は０．１ｃｍでも１ｃｍでもよく、幅の上限は６０ｃｍでも３０ｃｍでもよい。マイクロニードル・シート１０の長さ及び幅の下限は活性成分の投与量を考慮して定められ、長さ及び幅の上限は生体の大きさを考慮して定められる。

マイクロニードル１２に関するパラメータも限定されない。具体的には、マイクロニードル１２の長さの下限は１０μｍでも１００μｍでもよく、その長さの上限は１００００μｍでも１０００μｍでもよい。ここで、マイクロニードル１２の長さとは、マイクロニードル１２の底辺（主面１１から立ち上がる根元の部分）から頂部までの距離である。針の密度の下限は０．０５本／ｃｍ^２でも１本／ｃｍ^２でもよく、その密度の上限は１００００本／ｃｍ^２でも５０００本／ｃｍ^２でもよい。密度の下限は、１ｍｇの活性成分を投与し得る針の本数及び面積から換算した値であり、密度の上限は、針の形状を考慮した上での限界値である。

図１に示すように本実施形態ではマイクロニードル１２は三角形状であるが、マイクロニードルの形状は何ら限定されない。また、図１に示すように本実施形態ではマイクロニードル１２はその大きさ、向き及びマイクロニードル・シートにおける分布は均一であるが、いずれも均一である必要はない。マイクロニードル１２は三角形状である場合、その先端部の角度は１０°以上であってよく、２０°以上であってよく、１５０°以下であってよく、１２０°以下であってもよい。

皮膚に適用する活性成分の準備方法として、マイクロニードル・シート１０自体に予め活性成分をコーティングしておく手法と、マイクロニードル・シート１０の上層に活性成分を含有する層を付加する手法と、マイクロニードル１２を皮膚に穿刺する前にその皮膚上に活性成分を塗布しておく手法と、マイクロニードル１２を皮膚に穿刺した後にその皮膚上に活性成分を塗布する手法とが考えられる。マイクロニードル・シート１０に予め活性成分をコーティングするのであれば、所定の粘度のコーティング液をなるべく均一な厚みでシート全体に塗布するのが好ましいが、マイクロニードル１２が主面１１に沿っているのでそのような塗布を容易に為し得る。コーティングはスクリーン印刷の原理を用いて実施してもよいし、他の方法により実施してもよい。

マイクロニードル・シート１０を皮膚に適用する場合、アプリケータを用いることができる。公知のアプリケータ、例えば、国際公開第２０１４／２０３９１１号に記載のアプリケータ、が利用可能である。

以上説明したように、本発明の一側面に係るマイクロニードル・シートは、シートの主面に略沿って該シートに形成された複数のマイクロニードルを備え、シートが曲げられることでマイクロニードルが主面から立ち上がり、立ち上がった該マイクロニードルが皮膚に刺さる。

このような側面においては、シートが曲げられるまではマイクロニードルがシートの主面に略沿った状態にある。このことは、マイクロニードルが皮膚に適用されるまでは、マイクロニードルの先端が当該主面上から突き出ていないことを意味する。したがって、マイクロニードル・シートを皮膚に適用しない限り、マイクロニードルが他の物に当たったり引っ掛かったりする心配がない。その結果、マイクロニードルの取扱時の安全性を確保することができる。例えば、ユーザはマイクロニードル・シートの保管や搬送、使用直前の準備などを安全に行うことができる。

以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はそれらに何ら限定されるものではない。

〔試験例１：三点曲げ荷重値及び下降距離の測定、並びに穿刺性の評価〕
（マイクロニードル・シートの作製）
厚みが５μｍ、１０μｍ、２０μｍ、５０μｍ及び７０μｍの５種類のＳＵＳ３０４箔について、配置密度が異なる以下の４パターンのマイクロニードル：
Ｄ９４（長さ：５００μｍ、幅：２２０μｍ、配置密度：１００本／ｃｍ^２）
Ｄ３５（長さ：５００μｍ、幅：２２０μｍ、配置密度：２２５本／ｃｍ^２）
Ｄ９５（長さ：５００μｍ、幅：２２０μｍ、配置密度：１５０本／ｃｍ^２）
Ｄ９６（長さ：５００μｍ、幅：２２０μｍ、配置密度：７５本／ｃｍ^２）
となるようにエッチング加工を施して、各種マイクロニードル・シートを作製した。

（三点曲げ試験）
ＪＩＳＫ７１７１：２００８に規定される試験方法（圧子の半径Ｒ_１：０．５ｍｍ、支持台の半径Ｒ_２：１．４ｍｍ、支点間距離Ｌ：５ｍｍ）に準じて三点曲げ荷重値を測定した。具体的には、上記作製されたマイクロニードル・シートを５ｍｍ×３０ｍｍの大きさに切断した試験片を左右の支持台の上に対称的に設置し、試験片の支点間中央に圧子を１ｍｍ／ｓｅｃの試験速度で下降させ、試験片が所定のたわみ状態（圧子が試験片に接触してから５ｍｍ押し込んだ位置）になるまで曲げられる間の最大荷重値を測定した。

（下降距離試験）
ＪＩＳＬ１０９６：２０１０に規定される８．２１．２Ｂ法（スライド法）に準拠して下降距離を測定した。具体的には、スライド型試験機本体と移動台との上面が一致するようにしてから、上記作製されたマイクロニードル・シートを５ｍｍ×１５０ｍｍに切断した試験片を設置し、試験片の端部２ｃｍをウェイトで固定し、静かにハンドルを回して移動台を下降させ、試験片の自由端が移動台から離れた時点での下降距離（ｃｍ）を測定した。

（穿刺性の評価）
上記作製されたマイクロニードル・シートの穿刺性について、以下の評価方法（１）又は評価方法（２）によって評価した。なお、マイクロニードル・シートの厚みが１０μｍ以上の場合は評価方法（１）を用い、マイクロニードル・シートの厚みが５μｍの場合は評価方法（２）を用いた。

（穿刺性の評価方法（１））
上記作製されたマイクロニードル・シートと、前記マイクロニードル・シートとほぼ同じ大きさの、厚みが７５μｍのフィルムの一端を互いに固定した。皮膚のモデルとしてのスチレン共重合体エラストマーシートと、これに対して約３００μｍの間隙を有する平板との間に、前記フィルムが固定されたマイクロニードル・シートを配置し、その一端をスチレン共重合体エラストマーシートに対して固定した。フィルムを水平方向に引っ張って、マイクロニードル・シートを１８０°屈曲させつつ、マイクロニードルをスチレン共重合体エラストマーシートに穿刺した。なお、スチレン共重合体エラストマーシートの硬度は、ＪＩＳＫ６２５３−２：２０１２で規定される国際ゴム硬さで３０である。

（穿刺性の評価方法（２））
皮膚のモデルとしてのスチレン共重合体エラストマーシート上に上記作製されたマイクロニードル・シートを配置し、その一端をスチレン共重合体エラストマーシートに対して固定した（以下、固定された一端を「固定端」という）。固定端の近傍に、マイクロニードル・シートの幅方向に向けて径０．８ｍｍ〜１．２ｍｍの円柱棒（金属製）を配置した。マイクロニードル・シートを円柱棒の曲面に密着させて１８０°屈曲させた状態とし、円柱棒の軸心をスチレン共重合体エラストマーシート側に当接させつつ、マイクロニードル・シートの固定端から遠ざかる方向へ移動させてマイクロニードル・シートを繰り出して、マイクロニードルをスチレン共重合体エラストマーシートに穿刺した。なお、スチレン共重合体エラストマーシートの硬度は、ＪＩＳＫ６２５３−２：２０１２で規定される国際ゴム硬さで３０である。

穿刺性の評価は、１）屈曲部の移動性、２）屈曲しやすさ、及び３）巻き戻り性の各項目について評価した後、これらの項目を総合的に評価することで行った。具体的には以下の基準で評価した。
１）屈曲部の移動性
シートを屈曲させつつスムーズにシートを繰り出すことができない場合を×と評価し、シートを屈曲させつつスムーズにシートを繰り出すことができる場合を○と評価した。
２）屈曲しやすさ
マイクロニードル・シートを屈曲させることができない場合を×と評価し、マイクロニードル・シートを屈曲させることができる場合を○と評価した。
３）巻き戻り性
マイクロニードルをスチレン共重合体エラストマーシートに穿刺した後、マイクロニードルがスチレン共重合体エラストマーシートから巻き戻ることなく平面を保持できる場合を○と評価し、マイクロニードルがスチレン共重合体エラストマーシートからわずかに巻き戻るものの、上から抑えれば平面を保持できる場合を△と評価し、マイクロニードルがスチレン共重合体エラストマーシートから著しく巻き戻る場合を×と評価した。
４）穿刺性
上記１）〜３）の評価において、×が一つもない場合を○と評価し、その他の場合を×と評価した。
結果を表１に示す。

下降距離が４．５ｃｍ〜１２．９ｃｍの範囲内にある試験片では、折り目の移動性、折れ曲がりやすさ、穿刺後の巻き戻り性いずれも良好で、優れた穿刺性を示した。特に下降距離が６．２ｃｍ〜１２．９ｃｍの範囲内にある試験片では、穿刺後に巻き戻りが全くみられず、特に優れた穿刺性を示した。なお、下降距離が１２．９ｃｍを超える試験片では、マイクロニードルがスチレン共重合体エラストマーシート上で座屈し、スチレン共重合体エラストマーシートに穿刺され難い傾向が認められた。

〔試験例２：下降距離の測定〕
（マイクロニードル・シートの作製）
厚みが１０μｍ、２０μｍ及び５０μｍｍの３種類の、材質の異なる３種類の金属箔（ＳＵＳ３０４、ＳＵＳ３１６Ｌ及びチタン）について、配置密度が異なる以下の２パターンのマイクロニードル：
Ｄ９４（長さ：５００μｍ、幅：２２０μｍ、配置密度：１００本／ｃｍ^２）
Ｄ９６（長さ：５００μｍ、幅：２２０μｍ、配置密度：７５本／ｃｍ^２）
となるようにエッチング加工を施して、各種マイクロニードル・シートを作製した。

（下降距離試験）
試験例１と同様の方法で下降距離を測定した。結果を表２に示す。

いずれの材質においても、適切な下降距離を示した。

１０…マイクロニードル・シート、１１…主面、１２…マイクロニードル

Claims

シートの主面に略沿って該シートに形成された複数のマイクロニードルを備え、
ＪＩＳＬ１０９６：２０１０に規定されるスライド法に準拠して、スライド型試験機本体と移動台との上面が一致するようにしてから、５ｍｍ×１５０ｍｍの前記シートを設置し、前記シートの端部２ｃｍをウェイトで固定し、静かにハンドルを回して移動台を下降させ、前記シートの自由端が移動台から離れた時点で測定した前記シートの下降距離は６．２ｃｍ〜１２．９ｃｍであり、
前記シートの材質はチタン又はチタン合金であり、
前記シートの厚みが５μｍ〜５０μｍであり、
前記シートが曲げられることで前記マイクロニードルが前記主面から立ち上がる、
マイクロニードル・シート。