JP6498654B2 - 内視鏡による光照射治療用光照射プローブ - Google Patents

内視鏡による光照射治療用光照射プローブ Download PDF

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Description

本発明は、内視鏡による光照射治療（photodynamic therapy: ＰＤＴ）用光照射プローブならびにその製造方法、および光照射治療用光照射プローブを用いた光照射治療装置に関する。
光照射療法（photodynamic therapy:ＰＤＴ）は、感光物質すなわち光増感剤（ＰＳ）が有する光増感作用を利用して癌などの増殖性疾患に対する治療法であり、その原理は、１９０３年のノーベル医学賞の対象として脚光を浴び、１００年以上前からよく知られている。しかしながら、ＰＤＴ療法（光照射療法）の原理は秀逸であるにもかかわらず、当初の皮膚疾患（皮膚結核など）または最近２０〜３０年の間に喧伝された表在性の癌などに対しても、その臨床的な成果は極めて乏しいと考えられる。
ＰＤＴ療法には、主たる問題点が２点ある。１つの問題点は、ＰＤＴ療法でこれまで用いられてきた光増感剤（ＰＳ）は、低分子量物質であるため、静脈注射後、病巣部および正常部を含む体全体に一様に拡散し、光照射された正常部に皮膚傷害（光過敏反応）が生じることである。たとえば、本願と共通する発明者による特許文献１を参照されたい。
もう１つの問題点は、ＰＤＴ療法に用いられる光が生体深部に到達しやすくするために、比較的に長い波長域のもの（例えば６３３ｎｍのピーク波長を有するＨｅＮｅレーザ）が常用され、または近赤外域の波長光が試行されているが、レザフィリンまたはフォトフォリン（登録商標）等の光増感剤（ＰＳ）の最適励起波長が４００〜４６０ｎｍであり、光源のピーク波長とは一致しない点である。
本発明者は、実験により、Ｚｎプロトポルフィリン（ＺｎＰＰ）を含むナノ粒子型の光増感剤（ＰＳ）を用いた場合（前掲の特許文献１）、１回の静脈注射（ＩＶ）を行って数時間後にＥＰＲ効果（enhanced permeability and retention effect）によって、その光増感剤が腫瘍部のみに集積することを確認した（非特許文献１〜４）。そこに４００〜４６０ｎｍの波長域を含む任意の光源を１〜５回照射するだけで、マウスやラットの乳癌や大腸癌を完治することを確認した（前掲の特許文献１および非特許文献１，２）。
従来のＰＤＴ療法は、主として、表層癌（皮膚癌、乳癌など）または上皮性の標的癌（気管支肺癌など）を対象としており、後者の場合、気道から病巣部（気管支肺癌）に導かれた内視鏡ファイバースコープを介して、ヘリウムネオン（ＨｅＮｅ）レーザ光が病巣部に照射される。しかしながら、ヘリウムネオンレーザ光のピーク波長は６３３ｎｍであり、レザフィリンやフォトフォリン（登録商標）などの光増感剤の最適励起波長とは乖離しているため、光増感剤が光エネルギを吸収して蛍光発光することはなく、病巣部を死滅させる一重項酸素も生成されない。したがって、こうした治療法は、真の光照射療法（ＰＤＴ療法）とは云えないものと本発明者は理解している。
一方、一般的な内視鏡スコープは、操作部、挿入部、および両者を接続する接続部の３つの部分で構成されている。また挿入部の先端部は、図２に示すように、対物レンズならびにＣＣＤなどの撮像素子、光源装置からの光を伝播させる光ファイバーならびに伝播した光を病巣部に集光する照明レンズ、処置具の出し入れと吸引口を兼ねた鉗子口、および水や空気を送出するノズルを備える。すなわち、内視鏡スコープの照明レンズを介した光は、正面方向（軸方向）に向けて照射され、撮像素子は対物レンズを介して、同様に正面方向にある病巣部を観察するように設計されている。また病巣部が正面方向にない場合、挿入部自身を湾曲させて、その先端部を病巣部の正面方向に配置するように動作させることができるが、いずれにせよ、内視鏡スコープからの光は、挿入部の先端部から正面方向に照射されるものである。さらに、一般的な内視鏡スコープは、挿入部の先端部の正面方向にある病巣部を観察するものであり、ＰＤＴ療法に利用するように設計されたものではない。
また特許文献２には、ＰＤＴ療法に利用されるレーザプローブが記載されているが、加工に使用される光ファイバーは、プラスチッククラッド石英コア光ファイバー、またはコアならびにクラッドがともに石英からなる全石英光ファイバーであるため（段落［００３０］および図５参照）、治療対象部位は、例えば鼻腔、咽頭部、子宮頸などの管状器官に限定されている。すなわち石英コアを有する光ファイバーは、硬く折れやすいため、大腸などの管腔臓器の深部に挿入することはきわめて困難であり、危険ですらある。したがって、管腔臓器の深部に存在する癌病巣に光照射することができるフレキシブルな（可撓性を有する）光照射プローブを提供することが強く求められている。
一方、図５に示すように、例えば大腸癌または膀胱癌などの多くの癌は１カ所のみに存在せず、管腔臓器に沿って同時に広域に散在している。したがって、広域に散在する複数個所の癌に対して光を同時に照射できるように、実質的な長さ範囲の側面から光を３６０度の全方位角で均一に照射する光照射プローブが望ましい。しかしながら、特許文献２のレーザプローブは、ハンドピースからわずかな距離だけ前方に突出しているに過ぎず（特許文献２の図５参照）、管腔臓器に沿って広域に散在する複数個所の癌に光を同時に照射することはできない。
なお本発明者は、前掲の特許文献１および非特許文献１〜４の他、多数の論文を執筆している（非特許文献５〜１１）。
国際特許出願第２０１３／０３５７５０号パンフレット 特開２００５−０８７５３１号公報
日本分子イメージング学会誌 No.9, 3-10 (2015)、「ＥＰＲ効果をもつナノプローブによる革新的ＰＤＴへの大いなる期待」 （前田浩、方軍、中村秀明） Future Science OA (2015), "Photodynamic therapy based on tumor-targeted polymer-conjugated zinc protoporphyrin and irradiation with xenon light", (J. Fang, L. Liao, H. Yin, H. Nakamura, V. Subr, K. Ulbrich, H. Maeda)http://www.future-science.com/doi/pdf/10.4155/fso.15.2, published online (2015) Cancer Science 104, 779-789 (2013), "Tumor vasculature, free radicals, and drug delivery to tumors via the EPR effect", (H. Maeda) Microcirculation 23,173-182 (2016), "A retrospective 30 years after discovery of the EPR effect of solid tumors: treatment, imaging, and next-generation PDT - problems, solutions, prospects", (H. Maeda. K. Tsukigawa, J. Fang) Cancer Science 100, 2426-2430 (2009), "Enhanced delivery of macromolecular antitumor drugs to tumors by nitroglycerin application", (T. Seki J. Fang, H. Maeda) Advanced Drug Delivery Review, 65, 71-79 (2013), "The EPR effect for macromolecular drug delivery to solid tumors: improved tumor uptake, less systemic toxicity, and improved tumor imaging in vivo", (H. Maeda, H. Nakamura, J. Fang) Journal Controlled Release 165, 191-198 (2013), "Micelles of zinc protoporphyrin conjugated to N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide (HPMA) copolymer for imaging and light-induced antitumor effects in vivo", (H. Nakamura, L. Liao, Y. Hitaka, K. Tsukigawa, V. Subr, J. Fang, K. Ulbrich, H. Maeda) Therapeutic Delivery (Future Science) 5 (6), 627-630 (2014), "Emergence of EPR effect theory and development of clinical applications for cancer therapy", (H. Maeda) European Journal Pharmaceutical Biopharmaceutics, 81, 540-547 (2012), "HSP32 (HO-1) inhibitor, copoly(styrene-maleic acid)-zinc protoporphyrin IX, a water-soluble micelle as anticancer agent: In vitro and in vivo anticancer effect", (J. Fang, K. Greish, H. Qin, H. Nakamura, M. Takeya, and H. Maeda) Expert Opinion on Drug Delivery 12 (1), 53-64 (2015), "Development of next-generation macromolecular drugs based on the EPR effect: challenges and pitfalls", (H. Nakamura, J. Fang and H. Maeda) European Journal Pharmaceutical Biopharmaceutics, 89, 259-270 (2015), "Effect of different chemical bonds in pegylation of zinc protoporphyrin that affects drug release, intracellular uptake, and therapeutic effect in the tumor", (K. Tsukigawa, H. Nakamura, J. Fang, M. Otagiri, H. Maeda)
本発明に係る１つの態様は、上記問題点に鑑み、フレキシブルで、広域に散在する複数個所の癌に対して光を同時に照射できるように、実質的な長さ範囲（たとえば２０ｃｍ〜３０ｃｍ）の側面から光を３６０度の全方位角で均一に照射する光照射プローブを提供することを目的とする。
本発明に係る１つの態様によれば、光照射治療用光照射プローブが提供され、この光照射プローブは、軸方向に延び、光源からの光を伝播させる光ファイバーを備え、光ファイバーは、可撓性コアの側面に薄膜クラッドを設けた導光部および導光部に伝播した光を可撓性コアの軸方向に対し全方位周辺に均一な強度で散乱させる光散乱照射部を有する。
１つの実施形態によれば、光散乱照射部は、病巣治療対象部位の軸方向の１ｃｍ以上の長さに対応する長さを有する病巣治療対象部位近傍全体に導光部から伝播した光を３６０度の全方位角で照射し、光源からの光のピーク波長は、光照射療法で用いられる所望の光増感剤の最適励起波長域に含まれる。
別の実施形態によれば、光散乱照射部が渦巻き状に巻かれたロッドをさらに備える。
好適には、ロッドは、ロッド状の内視鏡ファイバースコープである。
さらに別の実施形態によれば、光散乱照射部およびロッドを覆う被膜部をさらに備える。
本発明に係る別の態様によれば、光を放射する光源を含む光照射治療装置が提供され、この光照射治療装置は、光源からの光を伝播させ、第１の断面積を有する出射端面を含む第１の光ファイバーと、第１の光ファイバーからの光を伝播させ、第１の光ファイバーの出射端面に実質的に適合するコンデンサ入射端面および第１の光ファイバーの出射端面より小さく第２の光ファイバーの入射端面に実質的に適合するコンデンサ出射端面を有する光コンデンサアダプタと、光コンデンサアダプタからの光を伝播させ、光コンデンサアダプタの出射端面の第２の断面積と実質的に適合する入射端面を含む第２の光ファイバーとを備え、第２の光ファイバーは、可撓性コアの側面に薄膜クラッドを設けた導光部および導光部に伝播した光を可撓性コアの軸方向に対し全方位周辺に均一な強度で散乱させる光散乱照射部とを有する。
１つの実施形態によれば、光散乱照射部は、病巣治療対象部位の軸方向の１ｃｍ以上の長さに対応する長さを有する病巣治療対象部位近傍全体に導光部から伝播した光を３６０度の全方位角で照射し、光源からの光のピーク波長は、光照射療法で用いられる所望の光増感剤の最適励起波長域に含まれる。
別の実施形態によれば、第１および第２の光ファイバーは、可撓性を有するプラスチック光ファイバーであり、光コンデンサアダプタは、第１の断面積を有する入射端面と第２の断面積を有する出射端面との間において連続的に減少する断面積を有するガラスコアおよびその側面に設けた薄膜クラッドとを有する。
好適には、第２の光ファイバーの光散乱照射部が渦巻き状に巻かれたロッドをさらに備える。
さらに別の実施形態によれば、ロッドは、ロッド状の内視鏡ファイバースコープである。
さらに別の実施形態によれば、光散乱照射部およびロッドを覆う被膜部をさらに備える。
本発明に係るさらに別の態様によれば、光照射治療用光照射プローブの製造方法が提供され、この製造方法は、可撓性コアの側面に薄膜クラッドを設けた光ファイバーを提供するステップと、光ファイバーに伝播した光を、その先端部において全方位に均一した強度で散乱させるように、光ファイバーの先端部の側面を処理して光散乱照射部を形成するステップと、光散乱照射部をロッドの周りに巻くステップとを有する。
１つの実施形態によれば、光散乱照射部は、病巣治療対象部位の軸方向の１ｃｍ以上の長さに対応する長さを有し、病巣治療対象部位近傍全体に導光部から伝播した光を３６０度の全方位角で照射し、光源からの光のピーク波長は、光照射療法で用いられる所望の光増感剤の最適励起波長域に含まれる。
別の実施形態によれば、光ファイバーの先端部の側面を処理して光散乱照射部を形成する前記ステップは、光ファイバーの先端部の側面に配置された薄膜クラッドを除去して露出させた可撓性コアを粗面化するステップ、光ファイバーの先端部の側面に配置された薄膜クラッドの側面を溶媒を用いて白濁させるステップ、または光ファイバーの先端部の側面に配置された薄膜クラッドを除去して露出させた可撓性コアの側面に微粉末を付着させるステップのうちのいずれかを含む。
さらに別の実施形態によれば、光散乱照射部およびロッドを樹脂材料で覆うステップをさらに有する。
本発明に係る１つの態様によれば、広域に散在する複数個所の癌に対して光を同時に照射できるように、１ｃｍ以上の軸方向の長さの光散乱照射部から光を３６０度の全方位角で均一に照射する可撓性光照射プローブを提供することができる。
本発明に係る１つの実施形態による光照射治療用光照射プローブを用いた光照射治療装置の概略図である。 従来技術に係る光照射プローブの先端部を示す概略図である。 本発明に係る１つの実施形態による光照射治療用光照射プローブの断面図である。 図３の光照射治療用光照射プローブの光散乱照射部を示す概略図である。 図３の光照射治療用光照射プローブが大腸内に挿入され、大腸内の表層癌組織および下層癌組織に光を照射しているときの概念図である。 第１および第２の光ファイバーを接続して、光を絞り込む光コンデンサアダプタの概略図である。 （ａ）は変形例に係る光照射治療用光照射プローブであって、光散乱照射部がロッドに巻かれた状態を示し、（ｂ）は（ａ）の光照射プローブおよび光散乱照射部が熱収縮性プラスチックサックでカバーされた状態を示し、（ｃ）は（ｂ）の熱収縮性プラスチックサックを加熱して収縮させた状態を示す概略図である。 変形例に係る光照射治療用光照射プローブ大腸内に挿入されたときの図５と同様の概念図である。 オン状態にある光照射プローブ（上段）、オフ状態にある光散乱照射部をマウスの肛門から挿入した状態（中段）、マウスの肛門から挿入された光散乱照射部をオン状態にしたときの状態（下段）を示す概略図である。
添付図面を参照しながら、本発明に係る１つの実施形態による光照射治療用光照射プローブを用いた光照射治療装置について以下詳細に説明する。本発明に係る光照射治療装置１は、概略、図１に示すように、光源装置１０と、可撓性を有するファイバーオプティックス（第１の光ファイバー）２０と、ジョイント治具３０と、光照射治療用光照射プローブ（第２の光ファイバー）４０とを備える。この光照射治療用光照射プローブ４０は、これに限定するものではないが、主として管腔臓器（食道、腸管、胃、膀胱、または子宮等）の癌細胞等の病巣部位を治療するものである。
本発明に係る光照射治療装置１は、光源装置１０から発せられた光がファイバーオプティックス２０に伝播し、ジョイント治具３０を介して、光照射治療用光照射プローブ４０に伝播するように構成されている。任意ではあるが、詳細後述するように、ジョイント治具３０は、ファイバーオプティックス２０と光照射治療用光照射プローブ４０との間に、単位面積当たりの光強度を増大させる光コンデンサアダプタ３２を有してもよい。
光源装置１０は、キセノンアークランプ、タングステンランプ、多色ＬＥＤ光源を有するものであってもよく、好適には、近紫外光から近赤外光までの幅広い波長域の光を発し、より好適には、そのピーク波長が光照射療法（photodynamic therapy:ＰＤＴ）で用いられる感光物質すなわち光増感剤（ＰＳ）の最適励起波長域を含まれるものである。光照射療法（ＰＤＴ）とは、感光物質すなわち光増感剤（ＰＳ）が有する光増感作用を利用して、光増感剤に最適励起波長域の光を照射して、一重項酸素を生成させ、これにより癌細胞等の病巣部位を治療する（死滅させる）ものである。このように、光照射療法で用いられる所望の光増感剤（たとえばレザフィリンおよびフォトフォリン）の最適励起波長域である４００ｎｍ〜４６０ｎｍを含む幅広い波長域の光を発する光源を用いることにより、光増感剤（ＰＳ）に一重項酸素を効率よく生成させ、癌細胞等の病巣部位を効果的に治療することができる。なお光源装置１０は、これに限定するものではないが、たとえばオリンパス社製の光源装置（EVIS CLV-U20D、登録商標）であってもよい。
択一的には、青色ＬＥＤまたは紫外ＬＥＤと蛍光体を組み合わせて、４００ｎｍ〜４６０ｎｍの範囲でガウス分布強度を有するような励起光を発する光源装置１０を用いてもよい。このように、光照射療法で用いられる所望の光増感剤に合わせてＬＥＤ光源装置１０を選択することにより、より小型、軽量で安価な光照射治療装置１を実現するとともに、光増感剤の治療効果を最適化することができる。
ここで従来の光照射プローブ１００について図２を参照して説明する。図２は、光照射プローブ４０の先端部を示す斜視図であり、光照射プローブ１００は、基本的には、病巣部位を照射する照明レンズ１０２、対物レンズ（ＣＣＤ素子を含む）１０４、処置具の出し入れと吸引口を兼ねた鉗子口１０６、および水や空気を送り出すノズル１０８を有する。すなわち、従来の光照射プローブ１００は、病巣部位を照射する照明レンズ１０２にあることから、光照射プローブ４０の長手方向（前方方向）のみに光を照射するのみであり、癌病巣等の病巣治療対象部位の近傍全体に光を３６０度の全方位角で照射することはできず、光照射療法で利用するには適当なものではなかった。
次に、図３および図４を参照して、本発明に係る光照射プローブ４０（以下、単に「光照射プローブ」という。）について説明する。一般に、光照射プローブ４０は、可撓性を有する任意の構成材料を用いることが好ましく、図３の断面図に示すように、たとえばコア部材４２としてアクリル樹脂等で構成し、クラッド部材４４として透明フッ素樹脂層等（薄膜クラッド）を被膜した光ファイバーケーブルを利用してもよい。クラッド部材４４の屈折率（η２）がコア部材４２の屈折率（η１）より小さくなるように設計されているため（η１＞η２）、コア部材４２に伝播する光は、クラッド部材４４との境界面で全反射することにより閉じ込められ、クラッド部材４４との境界面で全反射を繰り返しながら、軸方向の先端部に向かって伝播する。ただし光照射プローブ４０は、用途に応じて可撓性を有することは必ずしも必要ではなく、ガラス等を用いてコア部材４２を構成してもよい。また本発明に係る光照射プローブ４０は、これに限定するものではないが、より安価なステップインデックス・マルチモード光ファイバーを採用してもよい。
本発明に係る光照射プローブ４０は、図４に示すように、その先端部において、コア部材４２の側面にクラッド部材４４が被膜され、光コンデンサアダプタ３２からの光を受ける導光部４６と、導光部４６に伝播した光を光照射プローブ４０の軸方向に対し全方位周辺に均一な強度で散乱させる光散乱照射部４８とを有する。光散乱照射部４８は、光照射プローブ４０の先端部から長手方向に１ｃｍ以上（２０ｃｍ〜３０ｃｍでもよい）の長さを有し、好適には病巣治療対象部位の軸方向の長さに対応する長さを有し、癌病巣等の病巣治療対象部位の近傍全体に導光部４６から伝播した光を３６０度の全方位角で照射するように構成されている。
より具体的には、本発明に係る光照射プローブ４０は、導光部４６と光散乱照射部４８とを有し、その直径は０．１ｍｍ以上であればよく、これに限定するものではないが、図４（ａ）〜図４（ｃ）に示すように２ｍｍ、３ｍｍ、および５ｍｍであってもよい。
光照射プローブ４０の光散乱照射部４８は、さまざまな手法を用いて作製することができる。たとえばサンドペーパー（目の粗さは、たとえば＃１００の粗目、＃２００の中目、＃４００の細目）またはやすり等を用いて、光照射プローブ４０の先端部にあるクラッド部材４４をランダムな方向に研磨または擦ることにより傷をつけて光散乱照射部４８を作製してもよい。
追加的または択一的には、光照射プローブ４０の先端部にあるクラッド部材４４を構成する樹脂を溶解する可溶性溶媒（たとえばアセトンおよびクロロフォルム等）に浸漬させた後、不溶性溶媒に短時間浸漬させて自然乾燥させることにより、表面を白濁加工して光散乱照射部４８を作製してもよい。このとき光散乱照射部４８のクラッド部材４４を構成する樹脂が部分的に除去され、屈折率低減を含む物理的特性の変化により、光の閉じ込め効果が小さくなるので、光散乱照射部４８の全体から光が全方位周辺に均一な強度で散乱させることができる。
さらに追加的または択一的には、光照射プローブ４０の先端部にあるクラッド部材４４を完全または部分的に除去した後、コア部材４２の側面にあるアクリル樹脂等に、アルミナ、銅、銀、鉄、これらの合金、もしくはその他の任意の金属の粒子（微粉末を含む）、またはセラミック、二酸化チタン、セライト、白土粉末等を適当な濃度で懸濁・分散させてもよい。こうして光散乱照射部４８のコア部材４２から伝播する光が、上記粒子（微粉末を含む）で乱反射して、光散乱照射部４８の全体から光が全方位周辺に均一な強度で散乱させることができる。
図５は、たとえば図４（ｃ）に示す本発明に係る光照射プローブ４０を大腸２００内に挿入し、光増感剤（ＰＳ）を注入した上で大腸２００の表層癌組織２０２および下層癌組織２０４に最適励起波長域を含む光を照射したときの様子を示す概略図である。一般に、下層癌組織２０４は肉眼では確認しにくい腫瘍結節であるが、本発明者は、大腸だけでなく、食道、胃、気管支、膀胱、子宮、胸腔、またはその他の体腔内における下層癌組織２０４も、光増感剤のＥＰＲ効果により蛍光検出が可能であることを確認した。したがって、本発明に係る光照射プローブ４０によれば、肉眼では確認しにくい体腔内の下層癌組織を的確に捕捉し、より効率的に下層癌組織２０４を死滅させることができる。
ところで本発明に係る実施形態によれば、上述のように、ジョイント治具３０は、ファイバーオプティックス２０と光照射治療用光照射プローブ４０との間に、単位面積当たりの光強度を増大させるための光コンデンサアダプタ３２を有してもよい。光コンデンサアダプタ３２は、たとえばガラス等の硬質材料を用いて構成されたガラスコア、およびガラスコアより小さい屈折率を有するクラッド薄膜で構成されている。また光コンデンサアダプタ３２は、図６（ａ）〜（ｄ）に示すように、円筒状の大径部３４と、小径部３６と、これらの間に設けた狭窄部３５とを含み、図中左側にある入射端面３７および図中右側にある出射端面３８を有する。光コンデンサアダプタ３２の大径部３４の入射端面３７は、ファイバーオプティックス（第１の光ファイバー）２０の出射端面（図示せず）と同一の寸法および形状を有して実質的に適合するように接合（カップリング）される一方、光コンデンサアダプタ３２の小径部３６の出射端面３８は、光照射プローブ（第２の光ファイバー）４０の入射端面（図示せず）と同一の寸法および形状を有して実質的に適合するように接合（カップリング）される。
光コンデンサアダプタ３２は、たとえば１０ｍｍ径のパイレックスガラスを狭窄部３５に相当する部分をバーナーで溶融させ、大径部３４および小径部３６を互いに引き離する方向に引っ張ることにより容易に作製することができる。本発明に係る光コンデンサアダプタ３２は、ガラスの他、ルーサイト（登録商標）、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリビニルアルコール、ポリスチレン等の透明度の高いポリマー樹脂を用いて同様に加熱により軟化させて作製することができる。
したがって光コンデンサアダプタ３２は、大径部３４の入射端面３７に伝播された光が大径部３４から狭窄部３５を介して小径部３６に至るまでに、その断面積が縮小することに伴い、単位面積当たりの光強度が増大されるように構成されている。こうして光散乱照射部４８から癌病巣等の病巣治療対象部位の近傍全体に対して、より強い光を３６０度の全方位角で照射することができる。なお図４では、さまざまな端面の径および軸方向の長さを有する光コンデンサアダプタ３２を図示したが、単位面積当たりの光強度が増大されるように構成されたものであれば、任意の端面径および軸方向長さを有する光コンデンサアダプタ３２を用いてもよい。
図７〜図８を参照しながら、上記実施形態の変形例について説明する。図７に示す光照射プローブ４０は、上記実施形態に係る光照射プローブ４０の光散乱照射部４８をロッド（または単なる棒状のもの）６０に螺旋状もしくはコイル状に巻くことにより構成されたものである。ロッド６０は、可撓性を有する光照射プローブ４０より比較的に硬いものであることが好ましく、たとえば内視鏡ファイバーオプティックスであってもよい。図８は、図７（ａ）に示す変形例に係る光照射プローブ４０を大腸内に挿入し、光増感剤（ＰＳ）を注入した上で大腸の表層癌組織２０２および下層癌組織２０４に最適励起波長域を含む光を照射したときの様子を示す概略図である。
図７（ａ）に示すように、光散乱照射部４８は、ロッド６０にコイル状に巻かれているため、所望の長手方向の長さにおいて癌病巣等の病巣治療対象部位の近傍全体に導光部４６から伝播した光を３６０度の全方位角で照射することができる。また図７（ａ）に示す変形例に係る光散乱照射部４８は、巻回密度にも依存するが、図５に示す上記実施形態に係る光散乱照射部４８に比べて、より強い（集中した）光を病巣治療対象部位に照射でき、より高い治療効果を期待することができる。さらに上記実施形態に係るロッド６０にコイル状に巻くことにより構成されているので、病巣治療対象部位の長手方向の長さに応じて、その長さを容易に調整できるので、光を照射すべき病巣治療対象部位の長さに適当な光散乱照射部４８をきわめて簡便に作製することができる。
また図７（ｂ）に示すように、光散乱照射部４８をロッド６０にコイル状に巻いた後、熱収縮性樹脂製（たとえばポリビニール系樹脂）のサック（カバーフィルム）６２で覆い、熱風装置（たとえばドライヤー等）で熱を与え、サック６２を熱収縮させることにより、図７（ｃ）に示すように、ロッド６０および光散乱照射部４８を保護膜（サック）６２で一体に固着させてもよい。このとき、ロッド６０ならびに光散乱照射部４８の外側表面またはサック６２の内側表面に予め被膜接着剤を塗布し、両者を確実に密着させることが好ましい。こうして、図７（ｃ）に示す光散乱照射部４８は、大腸等の体腔内に挿入したとき、光散乱照射部４８がロッド６０から離脱することを防止することができ、標的となる病巣治療対象部位に確実に光散乱照射部４８を送達することができる。
さらに光散乱照射部４８は、ロッド６０にコイル状に巻いた後、ポリビニルアルコール系樹脂またはアクリル系樹脂の溶融溶液に浸漬させて、あるいは合成樹脂性の糊溶液に浸漬させて、乾燥させることにより、図７（ｃ）と同様の保護膜６２を容易に作製することができる。
以上説明したように、本発明によれば、いくつかの利点が得られる。
一般の光ファイバーは光を前方へロスなく送ることが重要である。一方、本発明においては、先端部の光が管腔臓器部（たとえば口腔、食道、胃、腸管、腹腔、膀胱腔、腹膜、横隔膜、子宮、胸腔、気管支、上下気道、咽頭、肝表面など）において３６０°の周辺部を光により照射し、ＥＰＲ効果によりその局所の癌組織に選択的に集積しているナノサイズの光増感剤（ＰＳ）分子を励起し、蛍光発光させることにより、肉眼では確認しにくい下層癌組織２０４の位置を容易に特定するとともに、光増感剤（ＰＳ）分子から活性酸素の１つである一重項酸素を生じさせることにより抗癌作用を発揮することができる。
したがって、光照射療法（ＰＤＴ）においては、光は、病変部付近で直進させるより、病変部の後方周辺部の管壁（腸管、腹・胸、壁）に３６０°の全方位角度で放射させることが必要である。そのため、本発明に係る光照射プローブ４０は、柔軟性の高い（可撓性を有する）線状（紐状）の光ファイバーを用いることが好ましい。本発明は、光照射プローブ４０の径に限定されるものではないが、図４（ａ）で図示したものよりさらに細いもの（φ０．３ｍｍ）であってもよく、実質的に０．３ｍｍ〜５ｍｍであってもよい。また光照射プローブ４０のコア部材４２は、上述のアクリル樹脂のほか、ポリエチレン、ポリプロピレン、シリコン、ポリビニルクロリド（ＰＶＣ）、テフロン、ポリビニルアルコール、ポリビニルブチラール、ポリイミド、ポリウレタン、ナイロン、各種ポリエステル、ポリエチレンナフタレート、ポリエチレンフタレート等を用いてもよく、これらに限定されるものではない。
また本発明に係る光照射プローブ４０は、柔軟性の高い光ファイバーで構成されているので、患者の体腔内に挿入するときの侵襲性が低く、患者に与える負荷を極力抑えることができ、複数回の使用で、せん断または曲折等が生じにくく、長期にわたって使用することができる。さらに、本発明に係る光照射プローブ４０は、上記説明したように、先端部の粗面化等により容易に作製できる。
また本発明に係る光照射治療装置は、ブロードなスペクトル分布を有するキセノン光源またはタングステン光源を用いたとき、出力波長域が限定されるレーザー光源または多色ＬＥＤ光源とは異なり、任意のバンドパスフィルタを用いることにより、光増感剤（ＰＳ）の任意の最適励起波長域をピークに含む波長域を含む光を選択的に出力させることができ、すなわち光増感剤（ＰＳ）に応じた光を出力させることができる。よって、前掲の特許文献１に記載のＰＳ分子プローブに適用することができる。
本発明に係る光照射プローブ４０を有する光照射治療装置１を用いて、光照射療法（ＰＤＴ）により、大腸・直腸がんの自家発癌させた（自然の大腸がんに最も近いもの）マウスの大腸・直腸癌の治療を行った。
図９（ａ）は、ジョイント治具３０から延びる本発明に係る光照射プローブ４０であり、キセノン光源装置１０からの光が伝播して、光散乱照射部４８の長手方向の全体の側面から３６０°の全方位角度で放射している状態を示す。図９（ｂ）は、あらかじめ光増感剤（ＰＳ）を静脈注射したマウスの肛門から光散乱照射部４８を挿入した状態を示す。このとき、キセノン光源装置１０は動作しておらず、光散乱照射部４８は光を照射していない。図９（ｃ）は、図９（ｂ）の状態から、キセノン光源装置１０を動作させ、光散乱照射部４８からマウスの大腸・直腸癌に対して光を照射した状態を示す。このときマウスの腹部全体に光照射されていることが確認される。
このように、大腸・直腸がんに対して光照射療法（ＰＤＴ）を週１回、１０〜２０分間続けると、マウスの大腸・直腸癌が３週間後にほぼ消失したことが確認された。
１０…光源装置、
２０…可撓性ファイバーオプティックス（第１の光ファイバー）、
３０…ジョイント治具、３２…光コンデンサアダプタ、３４…大径部、３５…狭窄部、３６…小径部、３７…入射端面、３８…出射端面、
４０…光照射治療用光照射プローブ（第２の光ファイバー）、４２…コア部材、４４…クラッド部材、４６…導光部、４８…光散乱照射部、
６０…ロッド、６２…サック（カバーフィルム）、
１００…従来の光照射プローブ、１０２…照明レンズ、１０４…対物レンズ（ＣＣＤ素子を含む）、１０６…鉗子口、１０８…ノズル、
２００…大腸、２０２…表層癌組織、２０４…下層癌組織。

Claims (13)

  1. 光照射治療用光照射プローブにおいて、軸方向に延び、光源からの光を伝播させる光ファイバーを備え、光ファイバーは、可撓性コアの側面に薄膜クラッドを設けた導光部および導光部に伝播した光を可撓性コアの軸方向に対し全方位周辺に均一な強度で散乱させる光散乱照射部を有し、
    光散乱照射部が渦巻き状に巻かれた照射光源のロッドを備え、中心部に内視鏡ファイバースコープを有するものであることを特徴とする光照射治療用光照射プローブ。
  2. 光照射治療用光照射プローブにおいて、軸方向に延び、光源からの光を伝播させる光ファイバーを備え、光ファイバーは、可撓性コアの側面に薄膜クラッドを設けた導光部および導光部に伝播した光を可撓性コアの軸方向に対し全方位周辺に均一な強度で散乱させる光散乱照射部を有し、
    光散乱照射部が渦巻き状に巻かれたロッドをさらに備え、
    光散乱照射部およびロッドを覆う被膜部をさらに備えたことを特徴とする光照射治療用光照射プローブ。
  3. 光散乱照射部は、病巣治療対象部位の軸方向の１ｃｍ以上の長さに対応する長さを有する病巣治療対象部位近傍全体に導光部から伝播した光を３６０度の全方位角で照射し、光源からの光のピーク波長は、光照射療法で用いられる所望の光増感剤の最適励起波長域に含まれることを特徴とする請求項１または２に記載の光照射治療用光照射プローブ。
  4. 光を放射する光源を含む光照射治療装置において、光源からの光を伝播させ、第１の断面積を有する出射端面を含む第１の光ファイバーと、第１の光ファイバーからの光を伝播させ、第１の光ファイバーの出射端面に実質的に適合するコンデンサ入射端面および第１の光ファイバーの出射端面より小さく第２の光ファイバーの入射端面に実質的に適合するコンデンサ出射端面を有する光コンデンサアダプタと、光コンデンサアダプタからの光を伝播させ、光コンデンサアダプタの出射端面の第２の断面積と実質的に適合する入射端面を含む第２の光ファイバーとを備え、第２の光ファイバーは、可撓性コアの側面に薄膜クラッドを設けた導光部および導光部に伝播した光を可撓性コアの軸方向に対し全方位周辺に均一な強度で散乱させる光散乱照射部とを有することを特徴とする光照射治療用装置。
  5. 光散乱照射部は、病巣治療対象部位の軸方向の１ｃｍ以上の長さに対応する長さを有する病巣治療対象部位近傍全体に導光部から伝播した光を３６０度の全方位角で照射し、光源からの光のピーク波長は、光照射療法で用いられる所望の光増感剤の最適励起波長域に含まれることを特徴とする請求項４に記載の光照射治療用装置。
  6. 第１および第２の光ファイバーは、可撓性を有するプラスチック光ファイバーであり、光コンデンサアダプタは、第１の断面積を有する入射端面と第２の断面積を有する出射端面との間において連続的に減少する断面積を有するガラスコアおよびその側面に設けた薄膜クラッドとを有することを特徴とする請求項４または５に記載の光照射治療用装置。
  7. 第２の光ファイバーの光散乱照射部が渦巻き状に巻かれたロッドをさらに備えたことを特徴とする請求項４〜６のいずれか１に記載の光照射治療用装置。
  8. ロッドは、ロッド状の内視鏡ファイバースコープであることを特徴とする請求項１または２に記載の光照射治療用光照射プローブ。
  9. 光散乱照射部およびロッドを覆う被膜部をさらに備えたことを特徴とする請求項７に記載の光照射治療用装置。
  10. 光散乱照射部およびロッドを覆う被膜部をさらに備えたことを特徴とする請求項８に記載の光照射治療用光照射プローブ。
  11. 光照射治療用光照射プローブの製造方法において、可撓性コアの側面に薄膜クラッドを設けた光ファイバーを提供するステップと、光ファイバーに伝播した光を、その先端部において全方位に均一した強度で散乱させるように、光ファイバーの先端部の側面を処理して光散乱照射部を形成するステップと、光散乱照射部をロッドの周りに巻くステップと、
    光散乱照射部およびロッドを樹脂材料で覆うステップと、を有することを特徴とする製造方法。
  12. 光散乱照射部は、病巣治療対象部位の軸方向の１ｃｍ以上の長さに対応する長さを有し、病巣治療対象部位近傍全体に導光部から伝播した光を３６０度の全方位角で照射し、光源からの光のピーク波長は、光照射療法で用いられる所望の光増感剤の最適励起波長域に含まれることを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
  13. 光ファイバーの先端部の側面を処理して光散乱照射部を形成する前記ステップは、光ファイバーの先端部の側面に配置された薄膜クラッドを除去して露出させた可撓性コアを粗面化するステップ、光ファイバーの先端部の側面に配置された薄膜クラッドの側面を溶媒を用いて白濁させるステップ、または光ファイバーの先端部の側面に配置された薄膜クラッドを除去して露出させた可撓性コアの側面に微粉末を付着させるステップのうちのいずれかを含むことを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
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