JP6483023B2 - 治療用アポトーシス細胞調製物、その製造方法及びその使用 - Google Patents
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Description
幾つかの製造段階中にApoCellを試験した。アポトーシス誘導に先立ち採取した濃縮単核球及び最終ApoCell調製品に関連する品質管理試験、試験方法、試験施設、及び規格を下表3に記載する。
細胞数は白血球(WBC)数から得られる。
細胞生存率をヨウ化プロピジウム染色によりフローサイトメトリーで測定した。
シスメックス(SYSMEX)血球分析装置の百分率数から、採取した濃縮単核球の同一性及び純度を決定した。同一性/純度を白血球数のリンパ球と単球のパーセンテージの和により算出した。血球分析装置により単核球パーセンテージが30%未満であった場合は、別の評価方法を使用することができる。すなわち、特異的認識抗体を用いたフローサイトメトリーでは、CD15及びCD14用の二重染色が実施され、顆粒球のパーセンテージがCD15highCD14low−neg細胞のパーセンテージとして測定されることになる。CD15highCD14low−neg細胞部分が70%未満であった場合、その採取分は以降のプロセスで使用可能ということになる。もし70%を超えた場合は、当該採取分は廃棄される。代替として、顆粒球パーセンテージを測定する同等試験を用いることができる。
アポトーシスは、2色フローサイトメーターによるアッセイでアネキシン及びヨウ化プロピジウムの染色(An+PI−)を評価して測定した。
ドナー細胞の各ロットは、連邦規則集(FDA)の21CFR610.12に則った「直接無菌性試験法」を使用して無菌性について試験する。試料を毎日モニタリングし、測定値を接種後14日目に記録する。
Endosafe−PTSは、FDAの認可を受けたエンドトキシン検出システムであり、携帯型分光光度計とともにLAL試験カートリッジを使用し、測定したその場で結果が得られる。PTSにより、定量的なLAL試験結果が約15分で得られる。
未熟DC(iDC)をApoCell調製6日前にヴェルボヴェツキ(Verbovetski)らの文献(JEM 2002)の記載にあるように調製した。簡単に言うと、細胞調製物のドナー又はレシピエント以外の対象に由来する未熟単球由来樹状細胞を血液バフィーコートのCD14+選択分画から作製した。PBMCをFicoll(GEヘルスケアライフサイエンス社(GE Healthcare Life Sciences)製、米国ニュージャージー州ピスカタウェイ)を用いて単離し、PBMCから単球を単離するために抗CD14磁気のビーズを製造者の指示(BDバイオサイエンス社(BD Biosciences)製、米国カリフォルニア州サンノゼ)に従って使用した。単球を、1%自己由来血漿、GMCSF(0.1μg/ml)、及びIL−4(0.1μg/ml)(ペプロテック社(PeproTech)製、米国ニュージャージー州ロッキー・ヒル)の存在下の培地のウェルに濃度1.25×106/1.5mlで置いた。2日おきに0.15mlを取り除き、血漿、IL−4(0.05μg/ml)、及びGMCSF(0.1μg/ml)含有培地0.25mlを添加した。6日目までに、90%を超える細胞がCD14−で、DR、CD−83、及びCD−86を低発現していた。iDCに対してApoCellをDC:ApoCell比1:2、1:4、及び1:8で一晩(16〜24時間)導入した。処理によっては、抗炎症作用を評価するために、相互作用から2時間後に10ng/mlのLPSを添加した。相互作用後、細胞を回収し、DCsign(iDCの同一性確認用)及びHLA−DR又はCD86(炎症誘発性免疫反応の評価用)の双方で染色した。対照としてアイソタイプ・コントロールを使用した。樹状細胞上のHLA−DR及びCD86の発現(DCsign陽性細胞)をフローサイトメトリー(FACSキャリバー、ベクトン・ディッキンソン社(Becton Dickenson)製、米国カリフォルニア州サンノゼ)を用いて評価した。FCS expressソフトウェアを用いてDCsing陽性細胞(10000イベント)の分析を実施した。
ApoCellの第1/2a相多施設共同臨床試験(clinicaltrials.gov登録番号:NCT00524784)をHLA一致同胞の同種骨髄移植を受ける被検者に実施した。ApoCell投与の安全性忍容性及び予備的有効性を評価するため試験を実施した。
患者の前処置レジメンは、ブスルファンベース又は全身照射(TBI)ベースのいずれかとした。ブスルファンの場合は、経口ブスルファン16mg/kg×4日とサイトキサン120mg/kg、又はFlu−Bu2−TT2の場合は、フルダラビン30mg/kg/日を5又は6日、ブスルファンI.V3.2mg/kg/日を2日又は4日、チオテパI.V.5mg/kg/日を2日(レジメン名:FBT)とした。TBIベースのレジメンでは、シクロホスファミドI.V.60mg/kgを2日又はエトポシド(VP−16)60mg/kgを、少なくとも1200cGyの分割TBI用量の全身照射とともに投与した。シクロホスファミドとTBIの投与順序は各施設の移植センターの判断によるが、全患者ともシクロホスファミドとTBIを同じ順序で投与を受けることとした。シクロホスファミド又はVP16(エトポシド)の投与が最後になった場合、末梢血幹細胞注入まで少なくとも1日の休薬期間を置かなければならないとした。分割TBIを施設のプロトコルに従い投与した。メスナは可能ではあるが、必須ではない。しかし、各参加施設はその施設のガイドラインに従った前処置レジメンを用いることができたが、骨髄破壊的で、かつそのセンターの試験対象患者全員に対して使用することが条件とされた。抗胸腺細胞(ATG)による前処置レジメンは禁止した(除外基準)。
本試験の被検者は、通常の標準治療に従って処方されたGVHD予防レジメンを受け、IVシクロスポリン用量3mg/kgを処置前(Day−1)(用量は血漿中濃度に応じて調整)に開始し、IVメソトレキセートをDay+1、+3及び+6にそれぞれ用量15mg/m2、10mg/m2、10mg/m2で投与した(各投与後18時間からフォリン酸を3回投与)。
シクロスポリンは、患者が嚥下可能な場合は経口投与し、Day+90まで継続した(疾患ステータスとキメラ状態に従う)。
有害事象(AE)を報告しかつCTCAE(第3版)に従いグレード付けをした。HSCTとGVHDに一般に関連するAEに対する、AEとApoCellとの関係を臨床プロトコルガイダンスに従い慎重に割り付けた。GVHD重症度を臨床的に判定したが、罹患臓器の生検を可能な限り実施することが強く推奨された。
移植に関連した罹患率及び死亡率には、重篤なAE(SAE)報告並びに生着不全、静脈閉塞疾患(VOD)、敗血症又は細菌感染症、非感染性肺炎、出血、難治性GVHD、及び多臓器不全の記録を含めた。非致死的な毒性には、グレードIVのALT、AST、又はビリルビン高値、グレードIIIの血清クレアチニン、可逆性VOD、出血性膀胱炎、心膜液貯留、又は硬膜下血腫のあらゆるSAE又は記録が含まれる。
トーマスED(Thomas ED)らの文献(Thomas ED et al. NEJM 1979)の100日試験に従い、急性GVHDのグレード付けをした。100日〜180日の慢性GVHD(cGHVD)のグレード付けをフィリポビッチAH(Filipovich AH)らの文献(Biol Blood Marrow Transplant 2005)の記載に従い行った。慢性GVHDは大きく分けて、(1)急性GVHDの特徴を有していない古典的慢性GVHD、及び(2)慢性及び急性GVHD双方の特徴が混在する重複症候群が含まれる。慢性GVHDの組織学的又は臨床徴候又は症状が見られない場合、移植後の経過期間を問わず、皮膚、消化管、又は肝臓の特徴的な異常が持続性、再発、又は新規発症であれば急性GVHDとして分類しなければならない。
好中球生着は、異なる測定日の絶対好中球数が3回連続して(ANC)>0.5×109/Lと定義した。第1回目の測定日を好中球生着日とした。血小板生着は、血小板数が、血小板輸血をせずに3日以上に渡る測定で3回連続して>20×109/Lと定義した。第1回目の測定日を血小板生着日とした。被検者は、生着日の3日前から、又は生着日後の7日間は血小板輸血を受けてはならないこととした。血小板数が100×109/Lを超えるまでの期間も計測した。10日目、31日目、45日目、66日目、100日目及び180日目にキメラ状態を評価した。一次的生着不全は、骨髄を侵す進行性悪性疾患不在下で好中球回復が見られない場合と定義した。二次的生着不全は、骨髄を侵す進行性悪性疾患の不在下でドナー生着が見られない(ドナーキメラ状態<5%)場合と定義した。
最初の退院までの期間は、HSCT当日(0日目)から最初の退院の日までの期間とし、初期入院期間を記録した。
ApoCell製品には、HLA一致の同胞ドナーからの濃縮単核球分画で作製したアポトーシス細胞が含有されている。ドナーの適格基準には以下が含まれる:成人の男性又は女性ドナーであること、18〜65歳であること;HLAのA座、B座、C座及びDR座で少なくとも7/8のHLA一致のドナー及びレシピエントであること;40kg以上あること;HSCTへの献血に加え、ApoCell作製のために造血性血液単核球を提供する意志のあること。適格となったドナーはおよそ19日目に診療施設に再来院し、白血球除去法(コーブスペクトラ(Cobe Spectra)(登録商標)、ガンブロBCT社(Gambro BCT)製、アメリカ合衆国コロラド州レイクウッド)を用いて現地のSOPに従い末梢血単核球採取を受けた。白血球除去の約2.5時間の間、血液7Lの処理を行い、細胞を室温にて輸送パックに採取した。ドナーからの濃縮単核球分画の推定収量は推定容量100〜140ml中1.0×1010細胞であった。白血球除去で得られた採取細胞中の単核球分画平均パーセンテージは88±8%(65〜96%の範囲)であった。細胞収量はドナーの変動性に応じ異なった。HLA一致ドナーから採取した濃縮単核球分画は、細胞の凍結と融解、及びそれに続くメチルプレドニゾロンとのインキュベーションを含む複数工程による早期アポトーシス誘導のため、順次各工程に供された。ApoCell最終懸濁液は、早期アポトーシス細胞を少なくとも40%含有していた。注入用細胞懸濁液を現行の医薬品等の製造品質管理基準(サイクリックGMP)のもと調製した。注入は、HSCTの24〜30時間前及び調製完了から8時間以内に実施した。細胞は、投与時まで2〜8℃にて保存した。
スクリーニング時及び試験のための受診日の−1日目(ApoCell注入前日)、0日目(HSCT前日)及び3日目、10日目、17日目、31日目、45日目、66日目及び100日目に血漿及び血清試料を採取した。最適な回復を保証するため、血漿及び血清試料を採取後2〜4時間以内に分取し、サイトカイン濃度測定時まで−80℃で保存した。サイトカインは、TNFR1、IL−2Ra、HGF、IL−8、IL−7、IL−15、IL−6及びIL−1βを測定し(IL−7の測定には高感度キットを使用)、いずれもR&Dシステムズ社(R&D systems)(アメリカ合衆国ミネソタ州)より入手した。IL−7及びIL−15をスクリーニング時から試験31目の受診時まで試験し、それ以外のサイトカインは、特に明記しない限り、試験のための100日目受診時まで試験した。ELISAを2連で実施した。プレートをインフィニットF50吸光プレートリーダー(テカン社(Techan)製、オーストリア)を用いマゼラン(Magellan)ソフトウェアにより分析した。結果は濃度レベル中央値として表している。
記述統計を使用し、転帰測定値及びベースライン特性についてまとめた。本分析では、利用可能な全データは、欠損データに外挿せずに示した。被検者は、中止又は試験完了又は死亡までの利用可能なデータで寄与した。平均値、中央値、標準偏差(SD)、最小値及び最高値を含む記述統計を使用し連続変数を要約した。二値変数は計数及びパーセンテージとして表した。スチューデントt検定を使用し、死亡率とGVHD発生率を既存対照及びこれまでの報告と比較した。ApoCell注入を受けた全被検者を安全性分析に含めた。力価評価解析にはスチューデントt検定(両側検定タイプ1)を使用した。
既存対照患者を、ハダサー大学病院(Hadassah University Hospital)の骨髄移植・がん免疫療法センター(Bone Marrow Transplantation & Cancer Immunotherapy Center)のコンピュータに登録されている患者から選択し、その際、一致する同胞ドナーからの同種幹細胞移植を受けていること、及び年齢、性別、疾患、疾患ステータス及び前処置レジメンが現在の試験対象患者と同様であること、という規則に従った。分析前に患者の電子ファイルのデータを確認した。対照群は、25人(男性18人、女性7人)の患者からなり、年齢の中央値は26歳(9〜63歳の範囲)であった。患者は全員、1982年から2009年までに、BMTのためにハダサー病院に紹介されていた。患者選択の際の前提条件であったように、本試験では、すべての患者が完全に一致するHLAクラスI及びIIの家族からの移植を受けた(同胞24人、父親1人)。
細胞を、高グルコース添加(インビトロジェンギブコ(Invitrogen-Gibco)、カリフォルニア州カールスバッド)Dulbeccoの改変イーグル培地(DMEM)に、1%L−グルタミン(バイオロジカルインダストリーズ社(Biological Industries)製、イスラエル)、10%ウシ胎児血清(バイオロジカルインダストリーズ社製)、及び10μg/mlシプロフロキサシン(シグマアルドリッチ社(Sigma Aldrich)製、イスラエル)を添加して培養した。カスパーゼ1阻害薬z−YVAD−fmk、ニゲリシン、及びバフィロマイシンA1をカルビオケム社(Calbiochem)(ドイツ、ダルムシュタット)から購入した。N−アセチル−L−システイン(NAC)及びリポ多糖(LPS)は、シグマアルドリッチ社製であった。DSS試薬は、MPバイオメディカルズ社(MP Biomedicals)製(フランス、イルキルシュ)であった。免疫染色には、以下の抗体を用いた:抗COX2(ケイマンケミカルズ社(Cayman Chemicals)製、アメリカ合衆国ミシガン州アナーバー)、抗ミエロペルオキシダーゼ(サーモサイエンティフィック社(Thermo Scientific)製、アメリカ合衆国マサチューセッツ州ウォルサム)、抗phospho−IκBα及び抗phospho−NF−κB p65(セルシグナリングス社(Cell Signaling)製、アメリカ合衆国マサチューセッツ州ダンバース)。
ヒトアポトーシス細胞(ApoCell)含有組成物を健常なボランティアドナーの濃縮単核球分画から白血球除去法で作製した。白血球除去中、およそ300mlの自己由来血漿をドナーから採取し、その後、アポトーシス細胞の調製に使用した。血漿を輸送パックに採取し、分取して−80℃で2時間凍結した後、−18〜(−)25℃で製造時まで保存した。採取した細胞は上表3にある回収細胞用の全規格を満たしていた。百分率数をSYSMEX血球分析装置で実施した。細胞生存率をヨウ化プロピジウム染色によるフローサイトメトリーで測定した。採取後、細胞を2mMのL−グルタミン、10mMのHepes及び10U/mlのヘパリン含有5%ACD−A液を添加したRPMI 1640培地で洗浄し、5〜6.5×107細胞/mlで凍結バッグに凍結した。凍結培地の最終配合物は2mMのL−グルタミン、10mMのHepes、5%のHes、並びに20%の自己由来血漿及び10U/mlのヘパリン含有5%ACD−A液含有10%ジメチルスルホキシド(DMSO)を添加したRPMI 1640培地であった。次いで、細胞を融解し、2mMのL−グルタミン、10mMのHepes及び10U/mlのヘパリン含有5%ACD−A液を添加したRPMI 1640培地で洗浄した。その後、細胞を10mMのHepes、2mMのL−グルタミンに加え、10%の自己由来血漿、10U/mlのヘパリン含有5%ACD−A液及び50μg/mlのメチルプレドニゾロンを添加したRPMI 1640培地に最終濃度5×106/mlで再懸濁し、ライフセル社(LifeCell)製フラスコ内で37℃で6時間、5%CO2でインキュベートした。インキュベーション後、細胞を回収し、PBSで洗浄した後、所望の濃度でPBSに再懸濁した。
アポトーシスをアネキシンV及びヨウ化プロピジウム(PI)アポトーシス検出キット(MBLインターナショナル社(MBL International)製、アメリカ合衆国マサチューセッツ州ウーバン)を用いて評価した。細胞をFACSキャリバーフローサイトメーターで取得し、FCSエクスプレス(FCS Express)ソフトウェア(デノボ社(De Novo)製、アメリカ合衆国カリフォルニア州ロサンゼルス)を用いて分析した。アポトーシス細胞は一定して少なくとも40%アネキシンVを含有し、<5%PI陽性細胞をすべての実験で用いた。
WT又はNlrp3−/−マウスの常駐する腹腔内マクロファージ(pMΦ)をほかの記載にある通り(Bauer et al.2010)作製した。簡単に言うと,マウスをイソフルラン麻酔下で頚椎脱臼に供した。次いで、壁側腹膜を暴露させ腹腔内に10mlのトランスピペット2%FBS入PBSで腹腔洗浄を行った。腹腔洗浄液を遠心分離し所望濃度で再懸濁した。接着したpMΦ(F4/80陽性細胞)サブセットはフローサイトメーター分析で観察したところ約20%の腹腔洗浄からなっていた。細胞をその後培養皿にとり一晩置いた。細胞を洗浄し、接着細胞をサイトカインアッセイに使用した。指示がある場合は、細菌叢作用を中和するため、WTとNLRP3欠損マウスの共飼育から4週間後に実験を実施した。
pMΦを96ウェルプレートに密度2×105細胞/ウェルで播種した。1時間のLPSプライミングの後、細胞を異なるアクチベーターで24時間刺激した。細胞培養上清をELISA(バイオレジェンド社(Biolegend)製、アメリカ合衆国カリフォルニア州サンディエゴ)に使用した。その際、製造者のプロトコルに従い実施した。
処理したIL−1βp17サブユニット及び活性化カスパーゼ1p10サブユニット及びそれらの培養上清への放出をウェスタンブロット法で測定した。すなわち、指定アクチベーター添加から12時間後、その上清を採取しSDS−PAGE試料緩衝液に懸濁し、85℃まで10分加熱した。マクロファージを溶解緩衝液(50mMのTris−HCl pH8.0、5mMのEDTA、150mMのNaCl、1%のTriton−X100及びプロテアーゼ阻害薬カクテル(Roche))に溶解し−80℃で分析時まで保存した。1×106マクロファージのタンパク質をウェルあたり15%アクリルアミドゲルで負荷し、電気ブロッティングでPVDF(ポリ(フッ化ビニリデン))膜へ移した。ウェスタンブロット法を希釈倍率1:500の抗マウスIL−1β抗体(クローンB122;バイオレジェンド社製)及び希釈倍率1:1000の抗マウスカスパーゼ1p10抗体(サンタ・クルーズ社(Santa Cruz)製)で実施した。適切なHRP標識二次抗体(ジャクソンイムノリサーチ社(Jackson ImmunoResearch Laboratories)製、アメリカ合衆国ペンシルベニア州ウェストグローブ)を使用し、タンパク質をECL試薬(バイオロジカルインダストリーズ社製)で検出した。抗マウスアクチンは負荷対照とした。
大腸炎を3%(w/v)DSS溶液(m.w.36,000〜50,000;MPバイオメディカルズ社製)の経口投与により誘導し、屠殺まで7〜9日間水を自由に摂取させた。対照群には同期間、蒸留水(0%のDSS)を与えた。アポトーシス細胞処置をした場合、マウスの尾に25〜30×106細胞/150μlPBSを単回注入した。対照マウスには、150μlのPBSを与えた。
ナイーブCD4+CD45RBhighT細胞を、既述(Izcue, 2008)のように、FACS分取でC57BL/6マウスの脾臓から単離した。すなわち、CD4+リンパ球の陰性濃縮後、単一細胞懸濁液をAPC標識抗CD4及びFITC−抗CD45RBで染色した(いずれもバイオレジェンド社より入手)。ナイーブCD4+CD45RBhighT細胞をFACS Ariaセルソーター(BDバイオサイエンス社製、カリフォルニア州サンノゼ)で精製した(>99%)。CD4+CD45RBlow母集団も分取し、陰性対照とした。性別が一致するRag1−/−レシピエントマウスに、5×105CD4+CD45RBhigh又はCD4+CD45RBlowT細胞を腹腔内(i.p.)注入で与え、腸の炎症の発生について以下に記載のとおり監視した。アポトーシス細胞処置を受けた群に、各マウスの尾に30×106ApoCell/150μlPBSを指定日に注入した。対照群には150μlのPBSのみを注入した。
対照群において臨床疾患症状が明らかになった時点でマウスを調べた。通常、DSSモデルで7〜9日前後、TCTモデルで8週間である。他の文献(Hartmann, 2000)に記載されている通りに(但し変更を加えて)、体重変化、便の硬さ、及び血便を連日測定して標準的なIBD臨床スコアを用いてIBDを評価した。体重減少がない場合を0、体重減少1〜5%を1、5〜10%を2、10〜20%を3、及び20%を超える場合を4ポイントとした。便の硬さについては、形の良いペレット状有形便には0ポイント、ペースト状の半有形便で肛門に付着しない場合は2ポイント、及び肛門に付着しない液体様便には4ポイントを付した。出血スコアは、便潜血が見られない場合は0ポイント、便潜血反応が陽性の場合は2ポイント、及び肉眼的出血が認められる場合は4ポイントとした。これらのスコアを加えて、0(健常)から12(大腸炎の活動性が最大)の総臨床スコアを形成した。動物を屠殺した後、結腸を摘出して4%ホルムアルデヒド内に固定し、パラフィンに包埋してからヘマトキシリン・エオジンで染色した。標本の遠位の結腸部分で、粘膜の損傷、炎症の存在と程度、陰窩の損傷、及び体積比百分率を0から4の範囲で組織学的に定量した。標本及び治療群は、組織学的定量の前に無作為化した。
インフラマソームを誘発する薬剤DSSによるROSの産生をROS検出キット(アメリカ合衆国ニューヨーク州ファーミングデールのエンゾライフサイエンス社(Enzo Life Sciences)製)で測定した。雌のB6マウスからpMΦを8穴チャンバースライドに密度0.1×106細胞/チャンバーで播種し、37℃で一晩培養した。その後、pMΦをPBSで2回洗浄し、アポトーシス細胞とともに1:8の比で2時間処理した後、洗浄してLPSでプライミングし、3%のDSSでさらに30分処理した。陰性対照細胞は培地のみで処理した。洗浄後、細胞を200μlのDMEMに懸濁し、ROS検出試薬(1μM)で30分染色した。DSSで誘導した細胞内ROSを、525nm蛍光フィルターに励起波長488nmを用い蛍光顕微鏡検査で検出した(初期倍率×100)。フローサイトメーターによる検出を使用する場合、処理後MΦをトリプシン−EDTAを用いて剥離、洗浄し、LSRII分析装置(BDバイオサイエンス社製)を用いて分析した。
DSSで誘導したことによるリソソームの損傷を、他の文献(Bauer et al. 2010)に記載されているようなアクリジンオレンジ染色により評価した。簡単に言うと、腹腔マクロファージを24ウェル培養皿に採取して一晩置き、その後、非接着細胞をPBSで洗浄した。残存する接着マクロファージ細胞をアポトーシス細胞(1:8)に2時間導入した。次いで、マクロファージを洗浄し、LPSで1時間プライミング後、DSSで24時間刺激した。続いて、細胞を洗浄し、0.25μg/mlアクリジンオレンジで15分インキュベートしてリソソーム染色を行った。リソソームの損傷は、LSRII(BDバイオサイエンス社製)により蛍光600〜650nmで蛍光強度の欠損部分として測定した。
Balb/cマウスから得たパラフィンで包埋したスライドを脱パラフィンし、3%H2O2でインキュベートした。抗原の脱マスキングは、1mMのEDTA含有10mMのTris緩衝液内でマイクロ波加熱(20分)により実施した。スライドを、CAS−BLOCK(インビトロジェン社製)で希釈した抗COX2、抗MPO、抗pNF−κB、及び抗pIκBα一次抗体と共に、または対照としてCAS−BLOCKのみでインキュベートした。その後、適切な二次抗体(ニチレイ社製)を添加し、スライドを室温にて30分インキュベートした。DAB基質キット(サーモサイエンティフィック社製)を使用して呈色させ、次いで、マイヤーヘマトキシリン液(シグマアルドリッチ社製)で対比染色をした。一次抗体未添加の対照では全例において背景染色は低いか、又はまったく見られなかった。
BALB/cまたはC57BL/6マウスをハーラン社(Harlan Inc.)(イスラエル国エルサレム)から入手した。マウスはいずれも雌で、到着時8〜10週齢であった。指示がある場合は、細菌叢作用を中和するため、WTマウスとNLRP3欠損マウスの共飼育が4週間経過してから実験を実施した。
すべてのデータは平均±標準誤差(SEM)で表される。差異の統計的有意性は、不対t検定(別段の指示がない限り、両側検定)または一元配置分散分析法及びテューキーの多重比較検定により評価した。0.05以下のP値を統計的に有意であると考えた。
骨髄破壊的同種骨髄移植におけるGVHD予防としての同種アポトーシス細胞の注入は安全である
レシピエントに移植した総細胞数及びレシピエントに注入した総CD34+細胞数それぞれの中央値は13.6×108/kg(範囲:9.3〜29.5×108/kg)及び7.2×106/kg(範囲:3.7〜22.4×106/kg)であった(表1)。患者、疾患、及び移植の特徴を表1にまとめている。最も診断頻度の高かったのは、急性リンパ芽球性白血病(ALL;n=7、54%)であり、次いで急性骨髄性白血病(AML;n=5、38%)高く、慢性骨髄性白血病(CML;n=1、7.7%)が1例であった。AML患者では、新規疾患を呈した患者が1例、及び先行する骨髄異形成症候群(MDS)からAMLを発症した患者が4例であった。計5例のALL患者が第1完全寛解(CR1)し、1例が第2完全寛解(CR2)、また1例は第2部分寛解(PR2)であった。計5例のAML患者はCR1であった。CML患者1名は慢性期にあり、移植前のチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)3剤に対し不応答であった。患者はすべて関連ドナー移植片を受けた。患者の年齢の中央値は37歳であった(範囲、20〜59歳)。HLA A、B、C(患者13人中の8人で評価した)及びDR遺伝子座でのHLA一致に加え、DQについても患者13人中の12人で評価した。HLA一致データを表1に示す。
寛容原性DCは、アポトーシス細胞(Verbovetski I J Exp Med 2002)またはアポトーシス細胞製品(Krispin A Blood 2006)との相互作用で作製することができる。各ApoCell調製物に対し、調製したApoCellの寛容原性作用を未熟樹状細胞(iDC)とのインビトロ内相互作用を用いて個別に調べた。iDCはHLA−DR及び共刺激分子を低レベルで発現する。LPSのような成熟化刺激に暴露後、iDCは成熟しHLA−DR及び共刺激分子CD86の発現レベルを上方制御する。
レシピエントの好中球回復までの期間の中央値は13日(範囲、11〜19)、また血小板回復までの期間の中央値は15日(範囲、11〜59)であった。好中球及び血小板生着までの期間の中央値は、第1コホートでそれぞれ13日(13〜14日の範囲)及び17日(範囲11〜59);第2コホートでそれぞれ14日(範囲11〜17)及び14日(範囲11〜18);第3コホートでそれぞれ14日(範囲12〜19)及び15日(範囲13〜54);並びに第4コホートでそれぞれ12日(範囲11〜13)及び15日(範囲13〜17)であった。
SAEが10例報告され、ApoCell注入と無関連であるのが7例、ほとんど関係ないのが3例であった。記録されたSAEは、敗血症性ショック2例、再発2例、出血性膀胱炎1例、アデノウイルス感染症による胃腸炎1例、嘔吐1例、及び発熱3例であった。何百ものAEのうち、ApoCell注入関連の可能性があると報告されたのはわずか3例のみで(いずれもApoCell関連が確実または可能性があると定義されたAEではない);注入当日(day−1)の低血圧1例、注入当日(第1日)の咽喉灼熱感1例、及び試験131日目の再発1例であった。
移植後100日目及び180日目の累積再発率はそれぞれ7.7%(n=1)及び31%(n=4)であった。再発した患者4人中の3人(75%)はALLであった。いずれの患者もシクロスポリンを投与されていた。
45、100及び180日目の全生存率はそれぞれ100%、92.3%及び84.6%であった(図2A)。再発に関連しない生存率は45日目で100%、100日目及び180日目で92.3%であった(図2B)。移植関連死亡率(TRM)は45日目で0%、100日目で77.%及び180日目で77.%であった。治療群中で死亡した患者は1人(7.7%)のみであり(図2Cのカラム1)、これに対し、院内記録にある対応する既存対照では7人(28%)(図2Cのカラム2)、後ろ向き調査(データ図示せず)では16%であった。
全13人の患者の最初の退院までの平均時間は、34.2日(15〜103日の範囲)であった。第1コホート用量(35×106/kg)で治療を受けた3人の患者の最初の退院までの平均時間は46.3日(15〜103日の範囲)であり、第2コホート用量(70×106/kg)で治療を受けた4人の患者の最初の退院までの平均時間は33.5日(20〜87日の範囲)であり、第3コホート用量(140×106/kg)で治療を受けた3人の患者の最初の退院までの平均時間は24.3日(22〜28日の範囲)であり、最終コホート用量(210×106/kg)で治療を受けた3人の患者の最初の退院までの平均時間は18.3日(17〜21日の範囲)であった(図3)。
同種アポトーシス細胞の注入は、骨髄破壊的同種骨髄移植を受ける患者における高グレードのGVHDを低減する
アポトーシス細胞の単回投与を受けた移植患者における肝毒性発生率の低減
急性GVHD(aGVHD)血漿バイオマーカーを用いた臨床試験バリデーション
炎症性大腸炎でのアポトーシス細胞組成物の改善効果
DSSは、NLRP3インフラマソームを介してカスパーゼ−1−依存性プロ−IL−1βプロセシングを誘導する
アポトーシス細胞組成物による治療は、デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)モデルにおいて抗炎症効果を示す
DSS誘導大腸炎におけるアポトーシス細胞によるインビボNF−κB阻害
アポトーシス細胞は、マクロファージ由来のインフラマソーム誘導IL−1β放出を阻害する
アポトーシス細胞抗インフラマソーム効果は、ROS、リソソーム安定化、及びK+流出を介して媒介される
ApoCell細胞調製物は、メチルプレドニゾロンを含む
ApoCell細胞調製物収量での高トリグリセリドレベルを含む血漿の影響
(1)正常なトリグリセリドレベルを有する、自己血漿を含むインキュベーション培地におけるインキュベーション。
(2)正常なトリグリセリドレベルを有する、異種性の血漿を含むインキュベーション培地におけるインキュベーション。
(3)23.5ミリモル/リットルのTGレベルを有する、異種性の高脂血症の血漿を含むインキュベーション培地におけるインキュベーション。
(4)5.6ミリモル/リットルのTGレベルを有する、異種性の高脂血症の血漿を含むインキュベーション培地におけるインキュベーション。
高トリグリセリドレベルを含む血漿の存在下でのApoCell細胞調製物収量に対する抗凝固剤の影響
1.正常なトリグリセリドレベルを有する自己血漿。凍結時またはインキュベーション培地に抗凝固薬をいれない。
2.正常なトリグリセリドレベルを有する健常なドナーからの異種性の血漿。凍結時またはインキュベーション培地に抗凝固薬をいれない。
3.高トリグリセリドレベルを有する異種性の高脂血症の血漿。凍結時またはインキュベーション培地に抗凝固薬をいれない。
4.高トリグリセリドレベルを有する異種性の高脂血症の血漿(3項と同じ)及び5%抗凝固剤溶液(ACD処方A+10U/mlのへパリン)。
ApoCell細胞−調製物の収量は、調製プロセスの各ステージ中の抗凝固剤の添加に影響される
1.センター1−5000Uのヘパリン(ヘパリンナトリウム、フレゼニウス社(Fresenius)製)が酸性のクエン酸デキストロースフォーミュラA(ACDフォーミュラA)のバック内に注入され、小フラクションがドナーと収集バック(細胞及び血漿)に到達するように、ヘパリン及びACDフォーミュラAが白血球除去装置で循環する。
2.センター2−5000Uのヘパリン(ヘパリンナトリウム、フレゼニウス社製)が直接細胞収集バックに注入され、よってヘパリンは白血球除去装置内で循環せず、ドナーに到達せず、血漿収集バックに到達しない。ACDフォーミュラAは、しかしながら、装置内を循環し、ドナーと収集バック(細胞及び血漿)に到達する。
1.F−/Inc−=凍結、インキュベーション、または洗浄ステップ中に抗凝固薬が添加されなかった。
2.F−/Inc+=凍結及び洗浄中に抗凝固薬が添加されなかったが、インキュベーション中には添加された。
3.F+/Inc+=凍結中、凍結後の洗浄ステップ中、及びインキュベーション中に抗凝固薬が添加された。
4.F+/Inc−=凍結中及び凍結後の洗浄ステップ中に抗凝固薬が添加されたが、インキュベーション中には添加されなかった。
ApoCell細胞調製物内の多形核の細胞の特徴づけ
Claims (25)
- 少なくとも30%の初期アポトーシス濃縮単核細胞を含む、安定で高い収率の初期アポトーシス濃縮単核細胞集団を有する医薬組成物の製造方法であって、
前記細胞集団は、細胞凝集物を含まず、
(a)抗凝固剤を含む凍結培地中で濃縮単核細胞集団を凍結させるステップと、
(b)前記濃縮単核細胞集団を解凍するステップと、
(c)解凍された前記濃縮単核細胞集団にアポトーシスを誘導するステップであって、該解凍された前記濃縮単核細胞集団をメチルプレドニゾロンおよび抗凝固剤を含む培地で培養することを含むステップと
を含み、
前記細胞集団は、初期アポトーシス状態で24時間以上安定して維持されることを特徴とする製造方法。 - 前記濃縮単核細胞が、白血球除去法によって回収されたものであることを特徴とする請求項1に記載の製造方法。
- 前記濃縮単核細胞が、自家細胞であることを特徴とする請求項1又は請求項2に記載の製造方法。
- 前記濃縮単核細胞が、同種異系細胞であることを特徴とする請求項1又は請求項2に記載の製造方法。
- 免疫疾患、自己免疫疾患、又は炎症性疾患を治療又は緩和するための医薬を調製するための医薬組成物の使用であって、
前記医薬組成物は、少なくとも30%の初期アポトーシス濃縮単核細胞を含む、安定で高い収率の初期アポトーシス濃縮単核細胞集団を含み、
前記細胞集団は、細胞凝集物を含まず、
(a)抗凝固剤を含む凍結培地中で濃縮単核細胞集団を凍結させるステップと、
(b)前記濃縮単核細胞集団を解凍するステップと、
(c)解凍された前記濃縮単核細胞集団にアポトーシスを誘導するステップであって、該解凍された前記濃縮単核細胞集団をメチルプレドニゾロンおよび抗凝固剤を含む培地で培養することを含むステップと
を含む方法によって前記細胞集団は調製され、
前記細胞集団は、初期アポトーシス状態で24時間以上安定して維持されることを特徴とする使用。 - 前記免疫疾患が、移植片対宿主病(GVHD)であることを特徴とする請求項5に記載の使用。
- 前記GVHDが、グレードII〜IVのGVHDであることを特徴とする請求項6に記載の使用。
- 前記医薬組成物が、グレードII〜IVのGVHDからグレードIのGVHDへのシフトを誘導することを特徴とする請求項6又は請求項7に記載の使用。
- 前記GVHDが、急性GVHDであることを特徴とする請求項6〜請求項8のいずれか1項に記載の使用。
- 前記医薬組成物が、GVHDに関連した肝毒性を減少させることを特徴とする請求項6〜請求項9のいずれか1項に記載の使用。
- 前記GVHDが、造血幹細胞移植(HSCT)の結果として生じたものであることを特徴とする請求項6〜請求項10のいずれか1項に記載の使用。
- 前記HSCTが同種異系のHSCTであり、前記医薬組成物が造血幹細胞の同一ドナーから得られた細胞を含むことを特徴とする請求項11に記載の使用。
- 前記GVHDが、造血器腫瘍を併発することを特徴とする請求項6〜請求項12のいずれか1項に記載の使用。
- 前記造血器腫瘍が、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、リンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群より選択されたものであることを特徴とする請求項13に記載の使用。
- 前記造血器腫瘍が、骨髄異形成症候群(MDS)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、及び慢性骨髄白血病(CML)からなる群より選択されたものであることを特徴とする請求項13に記載の使用。
- 移植片対腫瘍反応効果又は移植片対白血病(GVL)効果が維持されることを特徴とする請求項6〜請求項15のいずれか1項に記載の使用。
- 前記疾患を治療するために固形臓器移植が用いられることを特徴とする請求項5に記載の使用。
- 前記臓器が、肺、心臓、腎臓、膵臓、肝臓及び小腸からなる群より選択されたものであることを特徴とする請求項17に記載の使用。
- 前記炎症性疾患が関節炎であることを特徴とする請求項5に記載の使用。
- 前記炎症性疾患が痛風であることを特徴とする請求項5に記載の使用。
- 前記炎症性疾患が炎症性腸疾患であることを特徴とする請求項5に記載の使用。
- 前記炎症性腸疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、及びそれらの組み合わせからなる群より選択されたものであることを特徴とする請求項21に記載の使用。
- 前記濃縮単核細胞が、白血球除去法によって回収されたものであることを特徴とする請求項5〜請求項22のいずれか1項に記載の使用。
- 前記濃縮単核細胞が、自家細胞であることを特徴とする請求項5〜請求項23のいずれか1項に記載の使用。
- 前記濃縮単核細胞が、同種異系細胞であることを特徴とする請求項5〜請求項23のいずれか1項に記載の使用。
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