JP6473024B2 - メラニン産生抑制剤 - Google Patents
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Description
また、その他のアスコルビン酸誘導体や、コウジ酸、コウジ酸誘導体、ハイドロキノン誘導体なども美白剤として広く利用されている。
したがって、本発明は、新たなメラニン産生抑制剤を提供することを課題とする。
(1)次の特徴を有するティラピアの皮のコラーゲン加水分解物を有効成分とするメラニン産生抑制剤。
(A)HPLCによるゲルろ過平均分子量 :300Da
(B)加水分解物中の乾燥物当たりのジペプチド含有量 :20〜40質量%
(C)加水分解物中の乾燥物当たりのトリペプチド含有量:30〜45質量%
(D)Gly−Pro:10〜12質量%
Pro−Gly:0.4〜0.6質量%
Pro−Hyp:5〜7質量%
Hyp−Gly:2.5〜3.5質量%
(2)(1)に記載のメラニン産生抑制剤を含む美白剤。
(3)(1)に記載のメラニン産生抑制剤を含む美白用化粧料又は美白用医薬部外品。
本発明でいうティラピアとは、ナイルティラピアをいう。
ナイルティラピアは、アフリカ原産の淡水性の食用魚で、シクリッド科(カワスズメ科)のナイルティラピア(Nile tilapia、Oreochromis niloticus)に分類されるものであり、近年日本に導入され、流通名を「イズミダイ」又は「チカダイ」として、食用のために養殖されている。
本発明のメラニン産生抑制剤、美白剤、美白用化粧料又は美白用医薬部外品は、このティラピア魚皮を原料として調製されるものである。
魚類の皮を原料とした酵素分解物は、サメの皮やサケの皮を原料としたものが知られている。また、ウシや豚のコラーゲンを原料とした酵素分解物が知られている。しかし、これらの酵素分解物は上記したように、メラニン産生抑制作用を有しない。
たんぱく質分解酵素には、植物由来のものや微生物由来のものが利用できる。酵素はエンド型、エキソ型いずれのタイプでも利用できる。たんぱく質分解酵素は、適宜選択すればよく、単独でまたは2種以上を組み合わせて使用することができる。たんぱく質分解酵素を2種以上用いる場合、各たんぱく質分解酵素を混合して用いても、別々に用いても、時間差を設けて混合して用いてもよい。
酵素分解や酸による加水分解の終了の目安は、加水分解によって生成するトリペプチドとジペプチドの含有量を指標として判断する。本発明においては、原料とする全たんぱく質あたりジペプチドが20質量%以上、トリペプチドが30質量%以上となったとき、加水分解を終了させることが好ましい。なお、ジペプチド及びトリペプチドの生成量は、HPLCを用いたゲルろ過クロマトグラフィーによって確認することができる。
窒素分 :13.5〜18質量%
HPLCによるゲルろ過平均分子量:300Da
ジペプチド含有量 :20〜40質量%
トリペプチド含有量 :30〜45質量%
また、水に溶けやすく、熱によってゲル化しない。
加水分解物中に存在するジペプチドを分析した場合に、Gly−Pro、Pro−Gly、Pro−Hyp、Hyp−Glyの配列を有するものが多く検出される。またトリペプチドとしては、Gly−Pro−Hyp、Gly−Pro−Ser、Gly−Pro−Alaなどのいわゆるコラーゲントリペプチドの構造を有するものが検出される。各ペプチドのうちジペプチドは、加水分解物の乾燥物中に次の量が含有されている。
Gly−Pro:10〜12質量%
Pro−Gly:0.4〜0.6質量%
Pro−Hyp:5〜7質量%
Hyp−Gly:2.5〜3.5質量%
<メラニン産生抑制試験>
メラニン産生抑制効果を確認するため以下の試験を行った。
1)L−アスコルビン酸2グルコシド溶液の調製(陽性対照の試験溶液)
メラニン産生抑制作用が明らかなL−アスコルビン酸2グルコシドをDulbecco’s Phosphate−BufferedSalines (D−PBS) (Life Technologies) に溶解し、培養時に所定の濃度になるようにあらかじめ希釈した溶液を調製した。
細胞株;マウスメラノーマB16−F10細胞株(理研サイネス)
前記のマウスメラノーマB16−F10細胞は、37℃、5%二酸化炭素、95%空気の雰囲気下にて培養を行った。培地は不活性化したウシ胎児血清(FBS) (Hyclone Laboratories)10%、Penicillin−Streptomycin(Sigma Aldrich)1%を添加したDMEM high glucose, liquid (DMEM) (Life Technologies)を用いた。通常培養には100mmディッシュに細胞を播種し80〜90%コンフルエント時に0.05%Trypsin−EDTA (Sigma Aldrich)にて剥離し継代を行った。
96wellプレートに、マウスメラノーマB16−F10細胞株を8×104cells/wellになるように細胞密度を調整したDMEM100μLを播種した。6時間前培養の後、最終濃度が、0、0.125、0.25、0.5、1mg/mLになるように希釈した3)に記載したL−アスコルビン酸2グルコシドの希釈液を添加して、さらに2日間培養行った。
培養終了後に、各wellから上清を取り除き、細胞をD−PBSで洗浄の後、1% sodium dodecyl sulfate(和光純薬工業株式会社製)を含むPBS 150μL添加し、超音波破砕機により細胞を破砕した。次いで、バイオドットを用いて細胞破砕液を全量ニトロセルロース膜で濾過し、メラニンを膜に吸着させた。吸着ブロットされたメラニン量を、画像処理ソフト「imageJ(Rasband, W.S., ImageJ, U. S. National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA参照)」を用いて計測した。この数値を、次に述べる細胞生存率で除して各wellにおけるメラニン産生量として算出した。
3)と同様にしてマウスメラノーマB16−F10細胞株を培養する。
すなわち、96wellプレートに、マウスメラノーマB16−F10細胞を8×104cells/wellになるように調整したDMEM100μLを播種し、6時間前培養の後に、同様に希釈済みL−アスコルビン酸2グルコシド溶液を添加して2日間培養を行った。培養終了後、上清を取り除きD−PBSで洗浄の後、再度D−PBSに5mg/mLに溶解した3−[4,5−dimethylthiazol−2−yl] −2,5−diphenyltetrazolium bromide(以下MTT) (和光純薬工業株式会社製)を20分の1量添加したDMEM100μLを添加し2時間インキュベートした。次いで、MTT混合培地を除去した後、2−プロパノール (和光純薬工業株式会社製)100μLを各wellに添加しマイクロプレートシェーカーにて30分撹拌してホルマザンを溶解し、570nmと630nmの吸光度を測定した。細胞生存率はcontrolの吸光度(A570−A630)を100%とし、サンプル添加時の吸光度 (A570−A630)から百分率を算出した。
L−アスコルビン酸2グルコシド濃度が0のときのメラニン産生量を100%として、各濃度におけるメラニン産生量を百分率で求めた。得られたデータは、L−アスコルビン酸濃度が0のときの値(control)に対する分散性をF検定にて確認後、等分散性と仮定できる場合Student’sのt検定、仮定できない場合にはWelchのt検定を行った。
96wellの平均のメラニン産生量(L−アスコルビン酸2グルコシド無添加時のメラニン産生量を100とする百分率)を図1に示す。
L−アスコルビン酸2グルコシドは、本試験のメラノーマ細胞を用いて試験を行うと、0.25mg/mL以上の濃度において、濃度依存性でメラニン産生を抑制することが確認された。
1)試験試料
・ティラピアの皮のコラーゲン加水分解物
ティラピアの皮のコラーゲン加水分解物として、酵素分解物法によって調製した下記の表1に記載の成分を有する加水分解物を使用した。また比較対照として市販のトリペプチド高含有サメ皮コラーゲン加水分解物CTP−F(一丸ファルコス株式会社製)を用いた。
細胞株;マウスメラノーマB16−F10細胞株(理研サイネス)
前記の試験1と同様にマウスメラノーマB16−F10細胞は、37℃、5%二酸化炭素、95%空気の雰囲気下にて培養を行った。培地は不活性化したウシ胎児血清(FBS) (Hyclone Laboratories)10%、Penicillin−Streptomycin(Sigma Aldrich)1%を添加したDMEM high glucose, liquid (DMEM) (Life Technologies)を用いた。通常培養には100mmディッシュに細胞を播種し80〜90 %コンフルエント時に0.05%Trypsin−EDTA (Sigma Aldrich)にて剥離し継代を行った。
96wellプレートに、マウスメラノーマB16−F10細胞株を8×104cells/wellになるように細胞密度を調整したDMEM100μLを播種した。6時間前培養の後、最終濃度が、0、1.25、2.5、5mg/mLになるように希釈したティラピアの皮のコラーゲン加水分解物、トリペプチド高含有サメ皮コラーゲン加水分解物を添加して、さらに2日間培養を行った。
培養終了後に、各wellから上清を取り除き、細胞をD−PBSで洗浄の後、1% sodium dodecyl sulfate(和光純薬工業株式会社製)を含むPBS 150μL添加し、超音波破砕機により細胞を破砕した。次いで、バイオドットを用いて細胞破砕液を全量ニトロセルロース膜で濾過し、メラニンを膜に吸着させた。吸着ブロットされたメラニン量を、画像処理ソフト「imageJ(Rasband, W.S., ImageJ, U. S. National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA参照)」を用いて計測した。この数値を、次に述べる細胞生存率で除して各wellにおけるメラニン産生量として算出した。
3)と同様にしてマウスメラノーマB16−F10細胞株を培養する。
すなわち、96wellプレートに、マウスメラノーマB16−F10細胞を8×104cells/wellになるように調整したDMEM100μLを播種し、6時間前培養の後に、同様に希釈済みティラピアの皮のコラーゲン加水分解物、トリペプチド高含有サメ皮コラーゲン加水分解物溶液を添加して2日間培養を行った。培養終了後、上清を取り除きD−PBSで洗浄の後、再度D−PBSに5mg/mLに溶解した3−[4,5−dimethylthiazol−2−yl] −2,5−diphenyltetrazolium bromide(以下MTT) (和光純薬工業株式会社製)を20分の1量添加したDMEM100μLを添加し2時間インキュベートした。次いで、MTT混合培地を除去した後、2−プロパノール (和光純薬工業株式会社製)100μLを各wellに添加しマイクロプレートシェーカーにて30分撹拌してホルマザンを溶解し、570nmと630nmの吸光度を測定した。細胞生存率はcontrolの吸光度(A570−A630)を100%とし、サンプル添加時の吸光度 (A570−A630)から百分率を算出した。
ティラピアの皮のコラーゲン加水分解物又はトリペプチド高含有サメ皮コラーゲン加水分解物濃度が0のときのメラニン産生量を100%として、各濃度におけるメラニン産生量を百分率で求めた。得られたデータは、L−アスコルビン酸濃度が0のときの値(control)に対する分散性をF検定にて確認後、等分散性と仮定できる場合Student’sのt検定、仮定できない場合にはWelchのt検定を行った。
トリペプチド高含有サメ皮コラーゲン加水分解物はメラニン産生に変化がなく、抑制作用は認められなかった。一方ティラピアの皮のコラーゲン加水分解物はメラニン産生抑制が観察された。そこでティラピアの皮のコラーゲン加水分解物の96wellの平均のメラニン産生量(L−アスコルビン酸2グルコシド無添加時のメラニン産生量を100とする百分率)を図2に示す。
ティラピアの皮のコラーゲン加水分解物の5mg/mLが、L−アスコルビン酸2グルコシド0.5mg/mLとほぼ同等のメラニン産生抑制能を有することが確認された。また図2からこの作用はL−アスコルビン酸2グルコシドと同様に濃度依存性があることが明らかとなった。この作用はティラピアの皮のコラーゲン加水分解物に特有の作用であるものと考えられる。
[処方例1]外用クリーム
下記の処方(単位は質量%)により、外用クリームを製造した。
(1)ステアリルアルコール 6
(2)ステアリン酸 2
(3)水添ラノリン 4
(4)スクワラン 9
(5)オクチルドデカノール 10
(6)POE(25)セチルアルコールエーテル 3
(7)モノステアリン酸グリセリン 2
(8)ティラピアの皮のコラーゲン加水分解物 0.1
(9)防腐剤 適量
(10)1,3ブチレングリコール 6
(11)PEG1500 4
(12)精製水 残余
〔製法〕上記成分(1)〜(7)を80℃に加熱溶解し油相とする。成分(8)〜(12)を70℃に加熱溶解し水相とする。油相に水相を徐々に加え乳化し、攪拌しながら40℃まで冷却し、さらに30℃まで撹拌冷却して外用クリームを得た。
下記の処方(単位は質量%)に基づいて常法どおり、経口用錠剤を製造した。
(1)ティラピアの皮のコラーゲン加水分解物 2
(2)乳糖 83
(3)コーンスターチ 14
(4)グアーガム 1
下記の処方(単位は質量%)により、外用乳液を製造した。
(1)ジプロピレングリコール 9
(2)ティラピアの皮のコラーゲン加水分解物 1
(3)(ヒドロキシエチルアクリル酸/アクリルジメチルタウリンNa)
コポリマー 0.188
(4)スクワラン 0.127
(5)ポリソルベート60 0.028
(6)ラウロイルグルタミン酸ジ(フィトステリル/オクチルドデシル)1
(7)グリセリン 5
(8)ジメチコン 3
(9)精製水 74.742
(10)カルボマー 0.2
(11)ベタイン 2
(12)エタノール 3
(13)水酸化カリウム 0.065
〔製法〕上記成分(4)〜(6)、(8)を80℃に加熱溶解し油相とする。成分(1)〜(3)、(7)、(9)〜(11)を70℃に加熱溶解し水相とする。油相に水相を徐々に加え乳化し、(13)を(9)の一部に撹拌溶解したものを加え、攪拌しながら30℃まで冷却する。さらに成分(12)を加え、外用乳液を得た。
Claims (3)
- 次の特徴を有するティラピアの皮のコラーゲン加水分解物を有効成分とするメラニン産
生抑制剤。
(A)HPLCによるゲルろ過平均分子量 :300Da
(B)加水分解物中の乾燥物当たりのジペプチド含有量 :20〜40質量%
(C)加水分解物中の乾燥物当たりのトリペプチド含有量:30〜45質量%
(D)Gly−Pro:10〜12質量%
Pro−Gly:0.4〜0.6質量%
Pro−Hyp:5〜7質量%
Hyp−Gly:2.5〜3.5質量% - 請求項1に記載のメラニン産生抑制剤を含む美白剤。
- 請求項1に記載のメラニン産生抑制剤を含む美白用化粧料又は美白用医薬部外品。
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